DE2715184A1 - DIARYLAETHERS AND THIOAETHERS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE - Google Patents

DIARYLAETHERS AND THIOAETHERS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE

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DE2715184A1
DE2715184A1 DE19772715184 DE2715184A DE2715184A1 DE 2715184 A1 DE2715184 A1 DE 2715184A1 DE 19772715184 DE19772715184 DE 19772715184 DE 2715184 A DE2715184 A DE 2715184A DE 2715184 A1 DE2715184 A1 DE 2715184A1
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acid
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dithia
alk
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Louis Lafon
Victor Lafon
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Cephalon France SAS
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
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Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT1 DIPLOMCHEMIKERPATENT ADVOCATE DR. HANS-GUNTHER EGGERT 1 DIPLOMA CHEMIST

3 KÖLN 51, OBERLÄNDER UFER 90 Z / I b I O H3 COLOGNE 51, OBERLÄNDER UFER 90 Z / I b I O H

Köln, den 4.4.1977 Eg/Ax/36Cologne, April 4th, 1977 Eg / Ax / 36

S.A. Laboratolre L. Lafon, 1, rue Georges Mederlc, 947(X) Maisons-Alfort (Frankreich) . SA Laboratolre L. Lafon, 1, rue Georges Mederlc, 947 (X) Maisons-Alfort (France).

Diarylather und -thloäther und diese enthaltendeDiaryl ethers and thloethers and containing them HeilmittelRemedies

(Zusatz zu Patent ...\.... (Patentanmeldung P 25 43 179.2))(Addition to patent ... \ .... (patent application P 25 43 179.2))

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Diarylether und -thioäther und diese enthaltende Heilmittel Diaryl ethers and thioethers and medicaments containing them

(Zusatz zu Patent .(Patentanmeldung P 25 43 179.2)) (Addition to patent. (Patent application P 25 43 179.2))

Die Erfindung betrifft neue schwefelhaltige und/oder sauerstoffhaltige Diary!verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, insbesondere für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.The invention relates to new sulfur-containing and / or oxygen-containing diary compounds and pharmaceuticals, containing these compounds, particularly for the treatment of cardiovascular diseases.

Gegenstand des Hauptpatents (PatentanmeldungSubject of the main patent (patent application

P 25 43 179.2) sindP 25 43 179.2) are

a) schwefelhaltige und/oder sauerstoffhaltige Diarylverbin dungen der allgemeinen Formela) sulfur-containing and / or oxygen-containing diaryl compounds formulations of the general formula

B-AIk-RB-AIk-R

in derin the

einer der Reste A und B für 0, S, So, SO2 und der andere für 0,one of the radicals A and B for 0, S, So, SO 2 and the other for 0,

Alk für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C.-Kohlenwasserstoffrest, Alk for a straight-chain or branched C 1 -C. Hydrocarbon radical,

R für COOH, eine Carbonsäureestergruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, OH, 0-SO2CH3, NH2, NHR1, NR1R3, NHZOH, NHZNR1R3, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, 2-Δ2-Imidazolinyl, Z für einen kettenförmigen oder verzweigten C2-C*-Kohlenwasserstoffrest undR for COOH, a carboxylic acid ester group, a carboxamide group, OH, 0-SO 2 CH 3 , NH 2 , NHR 1 , NR 1 R 3 , NHZOH, NHZNR 1 R 3 , C (= NH) NH 2 , C (= NH) NHOH, 2-Δ 2 -imidazolinyl, Z for a chain-like or branched C 2 -C * hydrocarbon radical and

R1 und R2 jeweils für einen Cj-C^-Alkylrest stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern, der ein weiteres Heteroatom wie 0 und N enthalten und substituiert sein kann, bilden, und R 1 and R 2 each represent a Cj-C ^ -alkyl radical or, together with the nitrogen atom to which they are bonded, an N-heterocycle with 5 to 7 chain members, which can contain a further heteroatom such as 0 and N and can be substituted , form, and

b) die Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit Basen, wenn R für COOH steht, und mit Säuren, wenn R für C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH oder 2- A2-imidazolinyl steht oder eine aminierte Gruppe trägt. b) the addition salts of the compounds of the formula I with bases when R is COOH , and with acids when R is C (= NH) NH 2 , C (= NH) NHOH or 2-A 2 -imidazolinyl or an aminated one Group carries.

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Die vorliegende Erfindung betrifft einerseits neue Verbindungen, die unter die vorstehenden Definitionen fallen, und andererseits Verbindungen, die ebenfalls unter die Formel (I) fallen, in der jedoch B für S, SO und SO2 ohne Rücksicht auf die Bedeutung von A steht, sowie ihre Salze.The present invention relates on the one hand to new compounds which come under the above definitions, and on the other hand to compounds which also come under the formula (I), but in which B stands for S, SO and SO 2 regardless of the meaning of A, as well as their salts.

Unter dem Sammelbegriff "Amidin" sind nicht nur die Gruppe Ct=NH)NH2, sondern auch die Amidoximgruppe C(=NH)NHOH und die cyclischen AraLdingruppen, z.B. die 2- Δ -Imidazolinylgruppe, zu verstehen.The collective term “amidine” is to be understood as meaning not only the group Ct = NH) NH 2 , but also the amidoxime group C (= NH) NHOH and the cyclic araldin groups, for example the 2- Δ -imidazolinyl group.

Die Bezeichnung "Alk" kennzeichnet insbesondere die Gruppen CH2, CH(CH3)2, CH(CH3J2, C(CH3)CH2, C(CH3)2CH2, CH2CH (CH3 )und CH3C (CH3J3. Die Gruppe Z ist insbesondere eine Gruppe der Formel CH3CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3J2CH2, CH2CH(CH3) und CH2C(CH3J2.The term "Alk" denotes in particular the groups CH 2 , CH (CH 3 ) 2 , CH (CH 3 J 2 , C (CH 3 ) CH 2 , C (CH 3 ) 2 CH 2 , CH 2 CH (CH 3 ) and CH 3 C (CH 3 J 3. The group Z is in particular a group of the formula CH 3 CH 2 , CH (CH 3 ) CH 2 , C (CH 3 J 2 CH 2 , CH 2 CH (CH 3 ) and CH 2 C (CH 3 J 2 .

Mit dem Ausdruck "Carbonsäureester" wird jede Gruppe COOX bezeichnet, in der X entweder ein niederer C1-C3-Alkylrest (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl) oder eine Gruppe CHjCHjNR-Rj (wobei NR1R2 die oben genannte Bedeutung hat) und andererseits ein Esterrest, der aus der Veresterung eines Bis/Ts-hydroxyalkyl)-thio7alkans gemäß der GB-PS 1 307 227 entsteht, ist.The term "carboxylic acid ester" denotes any group COOX in which X is either a lower C 1 -C 3 -alkyl radical (for example methyl, ethyl, propyl or isopropyl) or a group CHjCHjNR-Rj (where NR 1 R 2 is the above-mentioned Has meaning) and on the other hand is an ester residue which is formed from the esterification of a bis / Ts-hydroxyalkyl) thio7alkane according to GB-PS 1 307 227.

Zu den Säureadditionssalzen der Säuren der Formel I (R=COOH) gehören einerseits die Salze, die mit üblichen organischen Basen erhalten werden, und andererseits die Salze, die mit Basen aus den Bis-/TN-hydroxyalkyl)aminoalkylthio7alkanen der FormelThe acid addition salts of the acids of the formula I (R = COOH) include, on the one hand, the salts with conventional organic bases are obtained, and on the other hand the salts with bases from the bis- / TN-hydroxyalkyl) aminoalkylthio7alkanes the formula

Bo-NRo-Ao-SO-(CH9) -SO -Ao-NRo-Bo. IXBo-NRo-Ao-SO- (CH 9 ) -SO -Ao-NRo-Bo. IX

abgeleitet werden, die in der französischen Patentanmeldung Nr. 75 02 307 vom 24. Januar 1975 beschrieben sind, in der Bo ein Cj-C.-Hydroxyalkylrest oder C2-C^- Dihydroxyalkylrest, Ao ein C2-Cg-Alkylenrest, Ro H, Alkyl, Acyl oder Bo ist und χ für O, 1 oder 2 steht.are derived, which are described in French patent application No. 75 02 307 of January 24, 1975, in which Bo is a Cj-C hydroxyalkyl radical or C 2 -C ^ dihydroxyalkyl radical, Ao is a C 2 -C g alkylene radical, Ro is H, alkyl, acyl or Bo and χ is O, 1 or 2.

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Unter dem Ausdruck "Carbonsäureamid" ist eine Gruppe der Formel CONH2, CONHR1, CONR1R3, CONHZOH oder CONHZNR1R2 zu verstehen, worin R-j, R2 und Z die oben genannten Bedeutungen haben, sowie die Amide, die aus der Kondensation einer Säure I (R=COOH) in Form des Säurechlorids mit einem Amin der Formel IX stammen.The term “carboxamide” is to be understood as meaning a group of the formula CONH 2 , CONHR 1 , CONR 1 R 3 , CONHZOH or CONHZNR 1 R 2 , in which Rj, R 2 and Z have the meanings given above, and the amides from originate from the condensation of an acid I (R = COOH) in the form of the acid chloride with an amine of the formula IX.

Von den N-heterocyclischen Gruppen NR1R3, die vorstehend genannt wurden, sind insbesondere die Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, 4-Methylpiperidin-, 4-Methylpiperazin-, 4-p-Chlorphenylpiperazin- und die Azepingruppe zu nennen. Die bevorzugten Gruppen NR1R3 sind die Dimethylamin- und Diäthylaminogruppe.Of the N-heterocyclic groups NR 1 R 3 mentioned above, particular mention should be made of the morpholine, pyrrolidine, piperidine, 4-methylpiperidine, 4-methylpiperazine, 4-p-chlorophenylpiperazine and the azepine group. The preferred groups NR 1 R 3 are the dimethylamine and diethylamino groups.

Unter die vorstehenden Definitionen fallen die folgenden hauptsächlichen Verbindungen:The following main compounds fall under the above definitions:

a) Säuren der Formela) acids of the formula

B-Y-COOH IaB-Y-COOH Ia

in der A und B, die gleich oder verschieden sind, jeweils für 0, S, SO, SO2, Y für CH3, CH(CH3) und C(CH^)3 stehen, sowie die durch Umsetzung der genannten Säuren mit organischen Basen, insbesondere mit Bis-/TN-hydroxyalkyl)amino-alkylthio7alkanen der oben genannten Formel IX erhaltenen Additionssalze.in which A and B, which are identical or different, each represent 0, S, SO, SO 2 , Y represents CH 3 , CH (CH 3 ) and C (CH ^) 3 , as well as those obtained by reacting the acids mentioned with organic bases, in particular addition salts obtained with bis- / TN-hydroxyalkyl) amino-alkylthio7alkanes of the above formula IX.

b) Ester der Formelb) esters of the formula

B-Y-COOX IbB-Y-COOX Ib

in der A und B die oben genannten Bedeutungen haben, Y für CH3, CH(CH3) oder C(CH3J3 steht und X die oben genannte Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze, wenn X eine Aminogruppe trägt.in which A and B have the meanings given above, Y stands for CH 3 , CH (CH 3 ) or C (CH 3 J 3) and X has the meanings given above, and their acid addition salts if X bears an amino group.

c) Alkohole der Formelc) alcohols of the formula

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B-Y1-OHBY 1 -OH

IcIc

worin A und B die oben genannten Bedeutungen haben und Y eine Gruppe der Formel CH3CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3J2CH CH2CH(CH3) oder CH2C(CH3)2 ist, und ihre durch Umwandlung der OH-Gruppe in eine Gruppe 0-SO2CH3 gebildeten Derivate.where A and B have the meanings given above and Y is a group of the formula CH 3 CH 2 , CH (CH 3 ) CH 2 , C (CH 3 J 2 CH CH 2 CH (CH 3 ) or CH 2 C (CH 3 ) 2 , and their derivatives formed by converting the OH group into a group O-SO 2 CH 3.

d) Amide der Formeld) amides of the formula

B-Y-COXB-Y-COX

worin A und B die oben genannten Bedeutungen haben, Y für CH2, CH(CH3) oder C(CH3J2 und X1 für NH3, NHCH0CH-OH, NHCH0CH0N(CH,J0 oder NHCH0CH0N(C0H-J0 steht, und gegebenenfalls ihre Additionssalze. in which A and B have the meanings given above, Y for CH 2 , CH (CH 3 ) or C (CH 3 J 2 and X 1 for NH 3 , NHCH 0 CH-OH, NHCH 0 CH 0 N (CH, J 0 or NHCH 0 CH 0 N (C 0 HJ 0 , and optionally their addition salts.

e) Amine der Formele) amines of the formula

B-Y1-X2 BY 1 -X 2

worin A und B die oben genannten Bedeutungen haben,wherein A and B have the meanings given above,

Y1 für CH2CH , CH(CH3)CH2, C(CW3),CH2, CH2CH(CH3)Y 1 for CH 2 CH, CH (CH 3 ) CH 2 , C (CW 3 ), CH 2 , CH 2 CH (CH 3 )

oder CH3C(CH3J2, X für NH2, NHCH2CH3OH, NHCH(CH3JCH3OH, NHC(CH3J3CH3OH, NHCH3CH3N(CH3J2, NHCH2CH2N(C2H5J2, N(CH3J2, N(C3H5J3 oder NHCH(CH3J2 steht, und ihre Additionssalze.or CH 3 C (CH 3 J 2 , X for NH 2 , NHCH 2 CH 3 OH, NHCH (CH 3 JCH 3 OH, NHC (CH 3 J 3 CH 3 OH, NHCH 3 CH 3 N (CH 3 J 2 , NHCH 2 CH 2 N (C 2 H 5 J 2 , N (CH 3 J 2 , N (C 3 H 5 J 3 or NHCH (CH 3 J 2) , and their addition salts.

f) Amidine der Formelf) amidines of the formula

B-Y-X,B-Y-X,

IfIf

in der A und B die oben genannten Bedeutungen haben, Y für CH2, CH(CH3), C(CH3) 3, X für Ci=NH)NH3, C(=NH)NHOH und 2- A2-Imidazolinyl steht, und ihre Säureadditionssalze.in which A and B have the meanings given above, Y for CH 2 , CH (CH 3 ), C (CH 3 ) 3 , X for Ci = NH) NH 3 , C (= NH) NHOH and 2- A 2 - Imidazolinyl, and their acid addition salts.

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Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Verfahren unter Anwendung klassischer Reaktionsmechanistnen hergestellt werden. Die folgenden, in der Hauptanmeldung beschriebenen Verfahren können angewendet werden:The compounds of formula I can be prepared by known methods using classical reaction mechanisms getting produced. The following methods described in the parent application can be used:

Verfahren AProcedure A

Man setzt ein Diphenylderivat der FormelA diphenyl derivative of the formula is used

ClCl

^ /V_BH II^ / V_BH II

in der A und B die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem halogenierten Derivat der Formel Hal-Alk-R· (III) um, in der Hai für Brom oder Chlor und R* für COOC2H5, OH, NH2, NHR1, NR1R2, NZOH, NHZNR1R3 und CN stehen, und erhält hierbei eine Verbindung der Formel Ql-J V-A-/ V-B-Alk-R in which A and B have the meanings given above, with a halogenated derivative of the formula Hal-Alk-R · (III) um, in which Hai stands for bromine or chlorine and R * stands for COOC 2 H 5 , OH, NH 2 , NHR 1 , NR 1 R 2 , NZOH, NHZNR 1 R 3 and CN, and this gives a compound of the formula Ql-J VA- / V- B - Alk - R

Falls erforderlich, wird anschließendIf necessary, then

a) das Carboxylat (IV, «R' = COOC2H5) durch Hydrolyse zum entsprechenden Säurederivat umgesetzt, das gegebenenfalls anschließend einer Amidbildungs- und Veresterungsreaktion zur Bildung der Amide und der anderen Ester unterworfen wird;a) the carboxylate (IV, «R '= COOC 2 H 5 ) converted by hydrolysis to the corresponding acid derivative, which is optionally then subjected to an amide formation and esterification reaction to form the amides and the other esters;

b) der Alkohol (IV, R« = OH) durch Umsetzung mit Methansulf onylchlorid zum entsprechenden Mesylatderivat I, R = O-SO_CH~) umgesetzt undb) the alcohol (IV, R «= OH) by reaction with methanesulf onyl chloride to the corresponding mesylate derivative I, R = O-SO_CH ~) implemented and

c) das Cyanderivat (IV, R1 = CN) durch Umsetzung mit NH-, NH2OH bzw. H2NCH2CH2NH2 in Gegenwart eines Alkohols zum entsprechenden "Amidin"-Derivat /Ϊ, R=Ci=NH)NH2, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, 2- A,2-Imidazolinyl7 umgesetzt.c) the cyan derivative (IV, R 1 = CN) by reaction with NH-, NH 2 OH or H 2 NCH 2 CH 2 NH 2 in the presence of an alcohol to the corresponding "amidine" derivative / Ϊ, R = Ci = NH ) NH 2 , C (= NH) NH 2 , C (= NH) NHOH, 2- A, 2- imidazolinyl7 reacted.

Es ist zu bemerken, daß zur Durchführung der Reaktion II+ III vorzugsweise ein Bromderivat (ill, Hai β Br) verwendet wird, wenn R1 für COOC2H steht. Wenn ferner R1 für CN, OH oder Amino steht, kann man ein Chlor- oder Bromderivat III verwenden, wobei in diesem Fall mit dem Chlorderivat im allgemeinen bessere Ausbeuten als mit dem Bromderivat erhalten werden. It should be noted that when R 1 is COOC 2 H, a bromine derivative (III, Hai β Br) is preferably used to carry out the reaction II + III. If, furthermore, R 1 stands for CN, OH or amino, a chlorine or bromine derivative III can be used, in which case better yields are generally obtained with the chlorine derivative than with the bromine derivative.

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2715m2715m

Von den Varianten des Verfahrens A sind zu nennen:Of the variants of method A, the following are to be mentioned:

Herstellung der Amine durch Reduktion der entsprechenden Amide;Preparation of the amines by reducing the corresponding amides;

Herstellung der Amine aus den Alkoholen oder ihren Mesylaten (R=O-SOCH3);Preparation of the amines from the alcohols or their mesylates (R = O-SOCH 3 );

Herstellung anderer Ester durch Umesterung der Verbindung IV (R' * COOC2H5);Preparation of other esters by transesterification of compound IV (R '* COOC 2 H 5 );

Herstellung der Amide aus dem Ester IV (R1 = COOC H5) durch Umsetzung mit Aminen;Preparation of the amides from the ester IV (R 1 = COOC H 5 ) by reaction with amines;

direkte Herstellung der Amide durch Umsetzung der Verbindungen II mit einem Bromalkylamid der Formel III (R1 = Carboxamido);direct preparation of the amides by reacting the compounds II with a bromoalkylamide of the formula III (R 1 = carboxamido);

Herstellung des Alkohols durch Reduktion der entsprechenden Säure (R = COOH) undProduction of the alcohol by reducing the corresponding acid (R = COOH) and

Oxydation der Sulfidgruppe S zur SuIfinylgruppe SO und zur SuIfonylgruppe SO^durch Oxydation des Sulfids mit H_0_ in Gegenwart von Essigsäure. Diese Oxydation wird nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Hierfür wird empfohlen, für die Herstellung des Sulfinyls bei einer Temperatur von 50°C oder darunter und für die Herstellung des SuIfinylderivats bei einer Temperatur oberhalb von 55°C (55° bis 1000C) mit konzentrierter Wasserstoffperoxydlösung von wenigstens 110 Raumteilen (d.h. mit Wasser, das wenigstens 33 Gew.-% Wasserstoffperoxyd enthält, zu arbeiten. Die Oxydation mit H 2°2 kann in einer beliebigen Stufe des Verfahrens A durchgeführt werden.Oxidation of the sulfide group S to the sulfinyl group SO and to the sulfonyl group SO ^ by oxidation of the sulfide with H_0_ in the presence of acetic acid. This oxidation is carried out according to a method known per se. For this purpose, it is recommended that for the production of Sulfinyls at a temperature of 50 ° C or below, and for the preparation of the SuIfinylderivats at a temperature above 55 ° C (55 ° to 100 0 C) with concentrated hydrogen peroxide of at least 110 parts by volume (with Water containing at least 33% by weight of hydrogen peroxide to work The oxidation with H 2 ° 2 can be carried out in any stage of process A.

Verfahren BProcedure B

Das Verfahren B, das weniger allgemein als des vorstehend genannte Verfahren anwendbar ist, umfasst die Umsetzung eines Kupfer(I)-salzes der FormelMethod B, which is less general than the above method, comprises the reaction of a copper (I) salt of the formula

A'-Cu (V)A'-Cu (V)

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in der A' für O oder S steht, mit einem Bromderivat der Formelin which A 'stands for O or S, with a bromo derivative of formula

Br —ζ \— B-Y-COOC2H5 (VI)Br - ζ \ - BY-COOC 2 H 5 (VI)

in der B für 0 oder S und Y für CH3, CH(CH3) oder C(CH3) steht, zu einem Ester der Formelin which B is 0 or S and Y is CH 3 , CH (CH 3 ) or C (CH 3 ), to an ester of the formula

a._/~Vb-y-cooc2h5 , (VII) a ._ / ~ Vb-y-cooc 2 h 5 , (VII)

der hydrolysiert wird, wobei die entsprechende Säure erhalten wird:which is hydrolyzed to give the corresponding acid:

B-Y-COOH (VIII)B-Y-COOH (VIII)

Die Säure VIII wird anschließend gegebenenfalls den folgenden Reaktionen unterworfen:The acid VIII is then optionally subjected to the following reactions:

Reduktion der Säure zum entsprechenden Alkohol und gegebenenfalls anschließende Behandlung des Alkohols mit Cl-O-SO2-CH3, wobei das entsprechende Mesylat erhalten wird;Reduction of the acid to the corresponding alcohol and, if appropriate, subsequent treatment of the alcohol with Cl-O-SO 2 -CH 3 , the corresponding mesylate being obtained;

Veresterung der Säure zur Bildung der anderen Ester;Esterification of the acid to form the other esters;

Amidierung der Säure zur Bildung der Amide und gegebenenfalls anschließende Reduktion der Amide zur Bildung der entsprechenden Amine undAmidation of the acid to form the amides and optionally subsequent reduction of the amides to form the corresponding amines and

gegebenenfalls Oxydation der Sulfidgruppe S zur Sulfinylgruppe SO und Sulfonylgruppe SO2 mit H20_ in der oben beschriebenen Weise.optionally oxidation of the sulfide group S to the sulfinyl group SO and sulfonyl group SO 2 with H 2 O_ in the manner described above.

Von den Varianten des Verfahrens B sind die Umesterung und die Amidierung des Esters VlI zu nennen.Of the variants of process B, the transesterification and amidation of the ester VI are to be mentioned.

Die Säureadditionssalze, die aus Basen der Formel I hergestellt werden können, werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, beispielsweise durch Umsetzung der freien Base mit einer organischen oder anorganischen Säure. Als Beispiele geeigneter Säuren seien insbesondereThe acid addition salts which can be prepared from bases of the formula I are made according to known methods Process obtained, for example by reacting the free base with an organic or inorganic one Acid. Examples of suitable acids are in particular

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genannt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure.called: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, Sulfuric acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, ascorbic acid, citric acid, acetic acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lactic acid, Succinic acid, benzoic acid, salicylic acid, acetylsalicylic acid, malic acid, tartaric acid, glutamic acid and Aspartic acid.

Die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind einerseits die Säuren der FormelThe preferred compounds according to the invention are on the one hand the acids of the formula

B-AIk-COOHB-AIk-COOH

worin Alk für CH2, CH(CH3) oder C(CH2)2 und B für S steht und, wenn Alk für CH2 steht, 0 sein kann, und andererseits die aus Bis-(hydroxyalkylthio)-alkanen erhaltenen Ester der Formelwherein Alk stands for CH 2 , CH (CH 3 ) or C (CH 2 ) 2 and B stands for S and, when Alk stands for CH 2 , can be 0, and on the other hand the esters obtained from bis (hydroxyalkylthio) alkanes of formula

(CH,) [S-CH-CH.-0-C-AIk-B-"(CH,) [S-CH-CH.-0-C-AIk-B- "

2. η , I „ T 02. η, I "T 0

worin η eine ganze Zahl von 5 bis 15, vorzugsweise mit einem Wert von 10 ist und A und B, die gleich oder verschieden sind, jeweils für 0 oder S stehen, Alk für CH2, CH(CH3) oder C(CH3J3 und T für H oder CH3 steht, wobei das bereits in der Hauptanmeldung beschriebene Di-i2-/^4-(4-chl or phenyl thio)-phenoxyJ7-2-me thy lpropionat}· von l,14-Dithia-l,16-hexadecyl (n = 10, A=S, B=O, Alk = C(CH^)2, T = H) ausgenommen ist.where η is an integer from 5 to 15, preferably with a value of 10 and A and B, which are identical or different, each represent 0 or S, Alk represents CH 2 , CH (CH 3 ) or C (CH 3 J 3 and T stands for H or CH 3 , the di-i2 - / ^ 4- (4-chl or phenyl thio) -phenoxyJ7-2-methyl propionate} from 1,4-dithia already described in the main application -l, 16-hexadecyl (n = 10, A = S, B = O, Alk = C (CH ^) 2 , T = H) is excluded.

Eine gewisse Zahl von Säuren und Estern ist in der Tabelle I bzw. Tabelle II genannt, in denen die auf dem Koflerblock gemessenen Schmelzpunkte angegeben sind.A certain number of acids and esters are given in Table I and Table II, in which the on the Melting points measured by Kofler's block are given.

Die schwefelhaltigen und sauerstoffhaltigen Diarylverbin dungen gemäß der Erfindung sind wertvoll in der Therapie für die Behandlung von Kreislaufstörungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen. Einige dieser Verbindungen sind Mittel gegen Hyperlipidämie und Hyper-7098A3/0733 The sulfur-containing and oxygen-containing diaryl compounds according to the invention are valuable in therapy for the treatment of circulatory disorders, in particular cardiovascular diseases. Some of these compounds are anti-hyperlipidemia agents and hyper- 7098A3 / 0733

271518A271518A

cholesterinämie. Einige der Verbindungen sind Mittel gegen Agglomeration der Blutplättchen und andere schließlich sind gleichzeitig Mittel gegen Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie und Agglomeration der Blutplättchen. Die gemeinsame Eigenschaft aller dieser Verbindungen ist die vorteilhafte Wirkung auf Kreislaufstörungen, insbesondere auf kardiovaskuläre Erkrankungen.cholesterolemia. Some of the links are medium against agglomeration of blood platelets and others, finally, are also agents against hyperlipidemia, Hypercholesterolemia and platelet agglomeration. The common property of all these compounds is the beneficial effect on circulatory disorders, especially cardiovascular diseases.

Die Erfindung umfasst ferner für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen bestimmte Arzneimittel-Zubereitungen, die jeweils wenigstens eine Verbindung gemäß der Erfindung in Kombination mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten.The invention further comprises pharmaceutical preparations intended for the treatment of cardiovascular diseases, each at least one compound according to the invention in combination with a physiological contain harmless excipients.

709843/0733709843/0733

Tabelle ITable I.

-AIk-R-AIk-R

O OO 00O OO 00

CO OCO O

Beispielexample KurzbezeichnungShort name AA. BB. AlkAlc RR. SchmelzpunktMelting point 11 CRL 40351CRL 40351 SS. SS. CH(CH3)CH (CH 3 ) COOHCOOH 71°C71 ° C 22 CRL 40356CRL 40356 SS. SS. C(CH3>2 C (CH 3 > 2 COOHCOOH 1400C140 0 C 33 CRL 40363CRL 40363 SS. SS. CH2 CH 2 COOHCOOH 1100C110 0 C 44th CRL 40386CRL 40386 SS. 00 CH2 CH 2 COOHCOOH <50°C<50 ° C

cncn OOOO

TabelleTabel

IIII

(CH0).(CH 0 ).

[-S-CH-CH.-O-C-Alk-B-[-S-CH-CH.-O-C-Alk-B-

, i , i IiIi

O CO GOO CO GO

Beispielexample KurzbezeichnungShort name AA. BB. AlkAlc TT SchmelzpunktMelting point 55 CRL 40284CRL 40284 00 SS. CH2 CH 2 HH 70-71"C70-71 "C 66th CRL 40368CRL 40368 00 00 CH(CH3)2 CH (CH 3 ) 2 HH (a)(a) 77th CRL 40374CRL 40374 00 00 CH(CH^)2 CH (CH ^) 2 CH3 CH 3 (a)(a) 88th CRL 40377CRL 40377 00 00 C(CH3)C (CH 3 ) HH (a)(a) 99 CRL 40378CRL 40378 00 00 C(CH3)C (CH 3 ) CH3 CH 3 (a)(a) 1010 CRL 40379CRL 40379 00 00 CH2 CH 2 HH 590C59 0 C 1111 CRL 40380CRL 40380 00 00 CH2 CH 2 CH3 CH 3 45°C45 ° C 1212th CRL 40387CRL 40387 SS. 00 C(CKC (CK CH3 CH 3 (a)(a) 1313th CRL 40388CRL 40388 SS. 00 CH2 CH 2 HH 72 0C72 0 C 1414th CRL 40389CRL 40389 SS. 00 CH2 CH 2 CH3 CH 3 52eC52 e C 1515th CRL 40390CRL 40390 SS. 00 CH(CH3 CH (CH 3 HH (a)(a) 1616 CRL 40391CRL 40391 SS. 00 CH(CH3.CH (CH 3 . CH3 CH 3 (a)(a) 1717th CRL 40394CRL 40394 SS. SS.
ιι CH2 CH 2 HH .55eC.55 e C

TabelleTabel

II (Forts.)II (cont.)

Beispielexample KurzbezeichnungShort name AA. BB. AlkAlc TT SchmelzpunktMelting point 1818th CRL 40395 CRL 40395 SS. SS. CH2 CH 2 CH3 CH 3 <40ec<40 e c 1919th CRL 40398 CRL 40398 SS. SS. CH(CH3)CH (CH 3 ) HH (a)(a) 2020th CRL 40399CRL 40399 SS. SS. CH(CH3)CH (CH 3 ) CH3 CH 3 (a)(a) 2121 CRL 40402 CRL 40402 SS. SS. C(CH3)2 C (CH 3 ) 2 HH (a)(a) 2222nd CRL 40403CRL 40403 SS. SS. C(CH3)2 C (CH 3 ) 2 CH3 CH 3 (a)(a) 2323 CRL 40405CRL 40405 00 SS. CH2 CH 2 CH3 CH 3 (a) V(a) V. 2424 CRL 40408CRL 40408 00 SS. CH(CH3)CH (CH 3 ) HH (a) *(a) * 2525th CRL 40409CRL 40409 00 SS. CH(CH3)CH (CH 3 ) CH3 CH 3 (a)(a) 2626th CRL 40413CRL 40413 00 SS. C(CH3)2 C (CH 3 ) 2 HH (a)(a) 2727 CRL 40414CRL 40414 00 SS. C(CH3)2 C (CH 3 ) 2 CH3 CH 3 (a)(a)

Anmerkung: (a) ■ ÖlNote: (a) ■ Oil

Beispiel 1
(+^)-2-/p-(p-Chlorphenylthio)-phenylthi£7-propionsäure example 1
(+ ^) - 2- / p- (p-Chlorophenylthio) -phenylthi £ 7-propionic acid

Kurzbezeichnung: CRL 40.351Short designation: CRL 40.351

5 a) Herstellung von Kupfer(I)-p-chlorphenylthlolat 5 a) Production of copper (I) -p-chlorophenylthlolate

Eine Suspension von 115 g (0,760 Mol) p-Chlorthiophenol, gerechnet als 95%ig, und 35,8 g (0,250 Mol) Kupfer(I)-oxyd in 600 ml 95%igem Äthanol wird 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und gut mit Alkohol gewaschen, wobei 103,7 g eines gelben Pulvers erhalten werden.
Ausbeute = 100%.A suspension of 115 g (0.760 mol) of p-chlorothiophenol, calculated as 95% strength, and 35.8 g (0.250 mol) of copper (I) oxide in 600 ml of 95% strength ethanol is refluxed for 20 hours. The precipitate formed is filtered off and washed well with alcohol, 103.7 g of a yellow powder being obtained.
Yield = 100%.

b) Herstellung von Äthyl-(+)-2-(p-bromphenylthio)-propionat b) Production of ethyl - (+) - 2- (p-bromophenylthio) propionate

In eine als 98%ig gerechnete Lösung von 29 g (0,150 Mol) p-Bromthiophenol und 6 g (0,150 Mol) Natriumhydroxyd in Tablettenform in 100 ml wasserfreiem Äthanol wird in 30 Minuten eine Lösung von 30 g (0,165 Mol) Äthyl-2-brompropionat gegossen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Mineralsalze werden abfiltriert, worauf der Alkohol abgedampft wird. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen. Die erhaltene organische Phase wird nacheinander mit ln-Natrium hydroxyd und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels werden 44,6 g eines klaren blaßgelben Öls erhalten. Durch Reinigung dieses Öls durch Destillation unter vermindertem Druck werden 37,1 g eines klaren farblosen Öls erhalten. Siedepunkt 143 bis 145°C/4 mm HgIn a 98% solution of 29 g (0.150 mol) of p-bromothiophenol and 6 g (0.150 mol) of sodium hydroxide in Tablet form in 100 ml of anhydrous ethanol is a solution of 30 g (0.165 mol) of ethyl 2-bromopropionate in 30 minutes poured. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The formed mineral salts are filtered off, whereupon the alcohol is evaporated. The residue is taken up in diethyl ether. The received The organic phase is washed successively with sodium hydroxide and water. After drying and Evaporation of the solvent gives 44.6 g of a clear pale yellow oil. By purifying this oil by distillation under reduced pressure, 37.1 g of a clear, colorless oil are obtained. Boiling point 143 to 145 ° C / 4 mm Hg

30 Ausbeute » 85,3%30 yield »85.3%

709843/0733709843/0733

c) Herstellung von Äthyl-(jO-2-/p-(p-chlorphenylthio)-phenylthlo/-proplonat c) Production of ethyl- (jO-2- / p- (p-chlorophenylthio) - phenylthlo / proplonate

Eine Suspension von 29,8 g (0,144 Mol) Kupfer (I)-p-chlorphenylthiolat, hergestellt gemäß Abschnitt (a), und 37 g (0,128 Mol) des gemäß Abschnitt (b) hergestellten Esters in 96 ml Chinolin und 26,5 ml Pyridin wird 3 Stunden auf 170°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert. Nach Extraktion der unlöslichen Bestandteile mit Diäthyläther, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels werden 48 g eines braunen Öls erhalten. Ausbeute = 100%.A suspension of 29.8 g (0.144 mol) of copper (I) p-chlorophenyl thiolate, prepared according to section (a), and 37 g (0.128 mol) of the ester prepared according to section (b) in 96 ml of quinoline and 26.5 ml of pyridine is heated to 170 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is then Poured onto ice and acidified with concentrated hydrochloric acid until it turns Congo red. After extracting the insoluble components with diethyl ether, drying and evaporation of the solvent are 48 g of a brown Obtain oil. Yield = 100%.

d) CRL 40351d) CRL 40351

Eine Lösung von 48 g (etwa 0,128 Mol) des vorstehend genannten Produkts und 12 g (0,216 Mol) KOH in Tablettenform in 150 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man dampft den Alkohol ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Die Fällung wird mit Diäthyläther extrahiert und die erhaltene organische Phase ihrerseits mit einer Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern der wäßrigen Phase mit Salzsäure werden 40 g eines orangefarbenen Öls freigesetzt, das mit Diäthyläther extrahiert wird.A solution of 48 g (about 0.128 moles) of the above product and 12 g (0.216 moles) of KOH in tablet form in 150 ml of ethanol and 50 ml of water is refluxed for 1.5 hours. The alcohol is evaporated off and diluted the reaction mixture with water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitation is done with diethyl ether extracted and the organic phase obtained in turn extracted with a potassium bicarbonate solution. By acidification the aqueous phase with hydrochloric acid 40 g of an orange oil are released, which with diethyl ether is extracted.

Dieses Öl wird durch zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen in Cyclohexan und eine Kristallisation in einem Heptan-Benzol-Gemisch (Volumenverhältnis 50:50) gereinigt, wobei 25 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich ist, erhalten werden.This oil is produced by two successive crystallizations in cyclohexane and one crystallization in one Heptane-benzene mixture (volume ratio 50:50) purified, taking 25 g of a white powder that is dissolved in water is insoluble, can be obtained.

30 Scharfer Schmelzpunkt (Kofier) - 71°C Ausbeute der Stufe (d) » 61,3% Gesamtausbeute = 52,3%30 Sharp melting point (Kofier) - 71 ° C Yield of stage (d) »61.3% Total yield = 52.3%

709843/0733709843/0733

Beispiel 2
2-/p-(p-Chlorphenylthio)-phenylthi£7-2-methylpropionsäure Example 2
2- / p- (p-Chlorophenylthio) -phenylthi £ 7-2-methylpropionic acid

Kurzbezeichnung: CRL 40.356Short designation: CRL 40.356

Auf die in Beispiel Kb) beschriebene Weise werden ausIn the manner described in Example Kb), from

29 g (0,150 Mol) p-Bromthiophenol und 32,2 g (0,165 Mol) 2-Brom-2-methyläthylpropionat 47 g eines klaren blaßgelgen Öls hergestellt. Durch Reinigung dieses Öls (Destillation unter vermindertem Druck) werden 40,8 g Äthyl-2-(p-bromphenylthio)-2-methylpropionat erhalten. Siedepunkt 142-143°C/2r3 mm Ausbeute = 90%29 g (0.150 mol) of p-bromothiophenol and 32.2 g (0.165 mol) of 2-bromo-2-methylethylpropionate 47 g of a clear pale yellow oil. Purification of this oil (distillation under reduced pressure) gives 40.8 g of ethyl 2- (p-bromophenylthio) -2-methylpropionate. Boiling point 142-143 ° C / 2 r 3 mm yield = 90%

Durch Umsetzung von Kupfer(I)-p-chlorphenylthiolat mit Äthyl-2-(p-bromphenylthio)-methylpropionat auf die in Beispiel Kc) beschriebene Weise wird Äthyl-2-/p-(pchlorphenylthio)-phenylthio/-2-methylpropionat in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.By reacting copper (I) -p-chlorophenylthiolate with Ethyl 2- (p-bromophenylthio) methyl propionate in the manner described in Example Kc) becomes ethyl 2- / p- (p-chlorophenylthio) phenylthio / -2-methylpropionate obtained in the form of an orange oil.

Dieser Ester wird auf die in Beispiel Kd) beschriebene Weise hydrolysiert. Durch anschließende Reinigung (Behandlung mit Aktivkohle und Umkristallisation ausThis ester is hydrolyzed in the manner described in Example Kd). By subsequent cleaning (Treatment with activated charcoal and recrystallization

Diisopropyläther) wird die Verbindung CRL 40.356 erhalten Scharfer Schmelzpunkt (Koflerblock) = 140°CDiisopropyl ether) the compound CRL 40.356 is obtained. Sharp melting point (Kofler block) = 140 ° C

Beispiel 3 p-(p-Chlorphenylthio)-phenylthJoessigsäureExample 3 p- (p-Chlorophenylthio) phenylthjoacetic acid

25 π // \\ ς // w S-CH--COOH25 π // \\ ς // w S-CH - COOH

Kurzbezeichnung: CRL 40.363 Short designation: CRL 40.363

Auf die in Beispiel Kb) beschriebene Weise wird Äthylp-bromphenylthioacetat (Siedepunkt 163-165°C/7 mm Hg) hergestellt. Dieser Ester wird auf die in Beispiel Kc)In the manner described in Example Kb) , ethyl p-bromophenylthioacetate (boiling point 163-165 ° C / 7 mm Hg) is prepared. This ester is based on the in Example Kc)

709843/0733709843/0733

beschriebene Weise mit Kupfer(I)-p-chlorphenylthiolat umgesetzt, wobei Äthyl-p-(p-chlorphenylthio)-phenylthioacetat erhalten wird, aus dem durch Hydrolyse und anschließende Reinigung (Aktivkohle, Umkristallisation aus Diisopropyläther) die Verbindung CRL 40.363 erhalten wird, Scharfer Schmelzpunkt (Koflerblock) = 1100Cdescribed manner reacted with copper (I) p-chlorophenylthiolate, ethyl p- (p-chlorophenylthio) phenylthioacetate is obtained, from which the compound CRL 40.363 is obtained by hydrolysis and subsequent purification (activated carbon, recrystallization from diisopropyl ether), Scharfer melting point (Kofler block) = 110 0 C.

Beispiel 4 p-(P-Ch1orphenylthio)-phenoxyessigsäure Example 4 p- (P-chlorophenylthio) -phenoxyesetic acid

-A y-s-\ \-o-ch2-cooh-A y- s - \ \ -o-ch 2 -cooh

10 Kurzbezeichnung: CRL 40.38610 Abbreviation: CRL 40.386

a) Kupfer(I)-p-chlorphenylthiolat a) Copper (I) p-chlorophenyl thiolate

Ein Gemisch von 265 g (1,83 Mol) p-Chlorthiophenol und 8O g (0,55 Mol) frisch hergestelltem (durch Umsetzung von Kupfer(II)-acetat mit Glucose) Kupfer (I)-oxyd in 1500 ml wasserfreiem Xthanol wird 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Filtration und Wäsche der Fällung mit Alkohol werden 214 g eines gelben Pulvers erhalten. A mixture of 265 g (1.83 mol) of p-chlorothiophenol and 8O g (0.55 mol) of freshly prepared (by reacting copper (II) acetate with glucose) copper (I) oxide in 1500 ml of anhydrous ethanol is used Heated on the reflux condenser for 24 hours. After filtration and washing of the precipitate with alcohol, 214 g of a yellow powder are obtained.

b) Äthyl-p-bromphenoxyacetat b) ethyl p-bromophenoxyacetate

Man löst 2,76 g Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol und gibt 20,8 g (0,120 Mol) p-Bromphenol zu. Dieser2.76 g of sodium are dissolved in 100 ml of anhydrous ethanol and 20.8 g (0.120 mol) of p-bromophenol are added. This Lösung werden in 20 Minuten 22,1 g (0,132 Mol) Äthylbromacetat zugegossen,worauf 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Diäthylather gelöst. Nach einer Wäsche mit Wasser und dann mit einer Kaliumcarbonatlösung und Abdampfen des Lösungsmittels werden 30,2 g eines weißen Pulvers erhalten. Nach Reinigung dieses Produkts durch Kristallisation in Petroläther werden 23 g eines in Wasser unlöslichen weißen Pulvers erhalten. Scharfer Schmelzpunkt unter 50°C Ausbeute - 74%Solution are poured in 22.1 g (0.132 mol) of ethyl bromoacetate in 20 minutes, followed by 1 hour on the reflux condenser is heated. The ethanol is evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in diethyl ether. To a wash with water and then with a potassium carbonate solution and evaporation of the solvent are 30.2 g obtained from a white powder. After purifying this product by crystallization in petroleum ether 23 g of a white powder insoluble in water were obtained. Sharp melting point below 50 ° C Yield - 74%

709843/0733709843/0733

I»I »

c) Äthyl-p-(p-chlorphenylthio)-phenoxyacetat c) ethyl p- (p-chlorophenylthio) phenoxyacetate

Ein Gemisch von 21,9 g (0,0845 Mol) Äthyl-p-bromphenoxyacetat und 20,7 g (0,1000 Mol) Kupfer(I)-p-chlorphenylthiolat in 65 ml Chinolin und 21,5 ml wasserfreiem Pyridin wird 6 Stunden auf 1700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 175 g Eis und 70 ml konzentrierte Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur (15 - 25°C) gerührt. Der unlösliche Bestandteil wird mit Diäthyläther extrahiert, der nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen wird· Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 27,3 g eines braunroten Öls erhalten. Ausbeute etwa 100%.A mixture of 21.9 g (0.0845 mol) of ethyl p-bromophenoxyacetate and 20.7 g (0.1000 mol) of copper (I) p-chlorophenylthiolate in 65 ml of quinoline and 21.5 ml of anhydrous pyridine is 6 Heated to 170 0 C hours. The reaction mixture is then poured onto 175 g of ice and 70 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is stirred at room temperature (15-25 ° C.) for 2 hours. The insoluble constituent is extracted with diethyl ether, which is washed successively with dilute hydrochloric acid and water. After evaporation of the solvent, 27.3 g of a brown-red oil are obtained. Yield about 100%.

d) CRL 40.386 d) CRL 40.386

Eine Lösung von 27,3 g (etwa 0,0845 Mol) des vorstehend genannten Produkts und 7,1 g (0,1270 Mol) KOH in Tablettenform in 90 ml Äthanol und 45 ml Wasser wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Äthanol wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der unlösliche Bestandteil mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 24,7 g eines beigefarbenen Pulvers erhalten, das durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt wird. Hierbei werden 19,5 g der Verbindung CRL 40.386 erhalten.A solution of 27.3 g (about 0.0845 moles) of the above product and 7.1 g (0.1270 moles) of KOH in tablet form in 90 ml of ethanol and 45 ml of water is refluxed for 2 hours. The ethanol is then evaporated under reduced pressure and the residue diluted with 100 ml of water. The aqueous phase is concentrated with Hydrochloric acid acidified and the insoluble component extracted with ethyl acetate. The received organic phase is washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 24.7 g of a beige powder are obtained, which is obtained by recrystallization from benzene is cleaned. This gives 19.5 g of the compound CRL 40,386.

Scharfer Schmelzpunkt (Koflerblock) = 155°C Ausbeute der Stufe (d) «= 81% 30 Gesamtausbeute = 60%Sharp melting point (Kofler block) = 155 ° C Yield of stage (d) «= 81% 30 Total yield = 60%

709843/0733709843/0733

Beispiel 5Example 5

3,14-DithIa-I,16-hexadecyl-di-/p-(p-chlorphenoxy)-phenylthioacetat 3,14-DithIa-I, 16-hexadecyl-di- / p- (p-chlorophenoxy) -phenyl thioacetate

5 Kurzbezeichnung: CRL 40.2845 Abbreviation: CRL 40.284

a) p-(p-Chlorphenoxy)-phenylthloacetylchlorid a) p- (p-Chlorophenoxy) phenylthloacetyl chloride

Ein Gemisch von 17,5 g (0,0595 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenylthioessigsäure (CRL 40.271) und 21,6 ml (0,3000 Mol) Thionylchlorid wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Benzol aufgenommen, die Lösung in Gegenwart von Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Hierbei werden 18,5 g eines klaren gelb-orangefarbenen Öls erhalten. Ausbeute 99,5%.A mixture of 17.5 g (0.0595 mol) of p- (p-chlorophenoxy) phenylthioacetic acid (CRL 40.271) and 21.6 ml (0.3000 mol) thionyl chloride is refluxed for 30 minutes heated. The reaction mixture is taken up in benzene, the solution is filtered in the presence of activated charcoal and the Solvent evaporated. This gives 18.5 g of a clear yellow-orange oil. Yield 99.5%.

b) CRL 40.284 b) CRL 40.284

Zu einer heißen Lösung von 4 g (0,0136 Mol) 3,14-Dithia-1,16-hexadecandlol (Kurzbezeichnung LL 1.558) in 25 ml Benzol wird in 40 Minuten eine Lösung von 9,5 g (0,0303 Mol) des vorstehend genannten Produkts in 20 ml Benzol gegossen. Man erhitzt 2 Stunden am Rückflußkühler, läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Chloroform, wäscht mit Wasser und Kaliumcarbonat und dampft das Lösungsmittel ab,wobei man ein gelbliches kristallsiertes Produkt erhält. Man reinigt dieses Produkt durch Waschen mit Diethylether und erhält 9,7 g eines in Wasser unlöslichen weißen Pulvers.To a hot solution of 4 g (0.0136 mol) of 3,14-dithia-1,16-hexadecanedol (Short name LL 1.558) in 25 ml of benzene, a solution of 9.5 g (0.0303 Mol) of the above product poured into 20 ml of benzene. The mixture is heated under the reflux condenser for 2 hours Stand for 48 hours at room temperature and evaporate to dryness under reduced pressure. Dissolve the residue in chloroform, washed with water and potassium carbonate and evaporated the solvent, giving a yellowish crystallized product is obtained. This product is purified by washing with diethyl ether and 9.7 g are obtained a white powder insoluble in water.

Scharfer Schmelzpunkt (Koflerblock) = 70 - 71°C Ausbeute der Stufe (b) ■ 84,4% Gesamtausbeute = 84%Sharp melting point (Kofler block) = 70 - 71 ° C Yield of stage (b) ■ 84.4% overall yield = 84%

709843/07 3 3709843/07 3 3

Beispiele 6 bis 27Examples 6 to 27

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise erhält man aus 2-/p-(p-Chlorphenoxy)-phenox^7-2-methyIpropionsäure (CRL 40.308), (^)-2-Zp-Cp-Chlorphenoxy)-phenox^T-propionsäure (CRL 40.299), p-(p-Chlorphenoxy^phenoxyessigsäure (CRL 40.333), 2-Zp-(p-Chlorphenylthio)-phenoxy7-2-methylpropionsäure (CRL 40.201), p-(p-Chlorphenylthio)-phenoxyessigsäure (CRL 40.386), (+^-/p-(p-Chlorphenylthio)-phenoxyj-propionsäure (CRL 40.246), p-(p-Chlorphenylthio) phenylthioessigsäure (CRL 40.363), (+^)-2-/p-(p-Chlorphenylthio)-phenylthio7-propionsäure (CRL 40.351), 2-/p-(p-Ch1orphenylthio)-phenylthio7-2-methyIpropionsäure (CRL 40.356), p-(p-Chlorphenoxy)-phenylthioessigsäure (bereits vorstehend für die Synthese des Produkts von Beispiel 5 verwendet), (jO-2-Zp-(p-Chlorphenoxy)-phenylthio7-propionsäure (CRL 40.281), 2-/p-(p-Chlorphenoxy)-phenylthio7-2-methylpropionsäure (CRL 40.275), die in Form der Säurechloride mit 3,14-Dithia-l,16-hexadecandiol (Kurzbezeichnung LL 1.558) oder (+.)-2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandiol (CRL 40.122) umgesetzt werden, die (in Tabelle II genannten) Ester, nämlich:In the manner described in Example 5, 2- / p- (p-chlorophenoxy) -phenox ^ 7-2-methylpropionic acid is obtained (CRL 40.308), (^) - 2-Zp-Cp-chlorophenoxy) -phenox ^ T-propionic acid (CRL 40.299), p- (p-Chlorophenoxy ^ phenoxyacetic acid (CRL 40.333), 2-Zp- (p-Chlorophenylthio) -phenoxy7-2-methylpropionic acid (CRL 40.201), p- (p-Chlorophenylthio) -phenoxyacetic acid (CRL 40.386), (+ ^ - / p- (p-chlorophenylthio) -phenoxyj-propionic acid (CRL 40.246), p- (p-chlorophenylthio) phenylthioacetic acid (CRL 40.363), (+ ^) - 2- / p- (p-chlorophenylthio) -phenylthio7-propionic acid (CRL 40.351), 2- / p- (p -chlorophenylthio) -phenylthio7-2-methylpropionic acid (CRL 40.356), p- (p-chlorophenoxy) phenylthioacetic acid (already above for the synthesis of the product used by Example 5), (jO-2-Zp- (p-chlorophenoxy) -phenylthio7-propionic acid (CRL 40.281), 2- / p- (p-chlorophenoxy) -phenylthio7-2-methylpropionic acid (CRL 40.275), which in the form of acid chlorides with 3,14-dithia-l, 16-hexadecanediol (Short name LL 1.558) or (+.) - 2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 16-hexadecanediol (CRL 40.122) are implemented, the (listed in Table II) esters, namely:

Beispiel 6; 3,14-Dithia-l,16-hexadecyl-di-[2-/p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy_7-2-methylpropionat} (CRL 40.368) Example 6; 3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-di- [2- / p- (p-chlorophenoxy) -phenoxy_7-2-methylpropionate} (CRL 40.368)

Beispiel 7: U)-2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecyldi {2-/"p-( chlor phenoxy) -phenoxy_7-2-methylpropionatJ (CRL 40.374) Example 7: U) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 16-hexadecyldi {2 - / "p- (chlorophenoxy) -phenoxy_7-2-methylpropionateJ (CRL 40.374)

Beispiel 8:. 3,14-Dithia-l, 16-hexadecyl-di (+_)- £-/p-(pchlorphenoxy)-phenoxy_7-propionat\ (CRL 40.377) Example 8:. 3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-di (+ _) - £ - / p- (pchlorphenoxy) -phenoxy_7-propionate \ (CRL 40.377)

Beispiel 9; U)-2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecyldi(+^)-{2-/p-(p-chlorphenoxy)-phenox^7-propionat} (CRL 40378) Example 9; U) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 16-hexadecyldi (+ ^) - {2- / p- (p-chlorophenoxy) -phenox ^ 7-propionate} (CRL 40378)

Beispiel 10: 3,14-Dithia-l,16-hexadecyl-di-/p-(p-chlorphenoxy)-phenoxy-acetajt7 (CRL 40.379) Example 10: 3,14-Dithia-l, 16-hexadecyl-di- / p- (p-chlorophenoxy) -phenoxy-acetajt7 (CRL 40.379)

709843/0733709843/0733

Beispiel 11: U)-2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecyl-di-Zp-ip-chlorphenoxyi-phenoxy-acetaf? (CRL 40.380) Example 11: U) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-di-Zp-ip-chlorophenoxyi-phenoxy-acetaf? (CRL 40,380)

Beispiel 12; U)-2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l,16-hexadecy1-cl if 2—£p— t p—chi or phenyl thio) — ph enoxy7 — 2 — methyl propionate (CRL 40.387 Example 12; U) -2,15-Dimethy1-3,14-dithia-1, 16-hexadecy1-cl if 2 - £ p - tp - chi or phenyl thio) - ph enoxy7 - 2 - methyl propionate (CRL 40.387

Beispiel 13; 3,14-Dithia-l,16-hexadecyl-di-Zp-(p-chlorphenylthio)-phenoxy-acetat7(CRL 40.388) Example 13; 3,14-Dithia-l, 16-hexadecyl-di-Zp- (p-chlorophenylthio) -phenoxy-acetate7 (CRL 40.388)

Beispiel 14; U) -2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecyl-di-/p-(p-chlorphenylthio)-phenoxy-acetat7 (CRL 40389) Example 14; U) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-di- / p- (p-chlorophenylthio) -phenoxy-acetate7 (CRL 40389)

Beispiel 15: 3,14-Dithia-l,16-hexadecyl-diU)-{2-/p-(pchlorphenylthio)-phenoxy_7-propionat (CRL 40.390) Example 15: 3,14-Dithia-l, 16-hexadecyl-diU) - {2- / p- (pchlorphenylthio) -phenoxy_7-propionate (CRL 40.390)

Beispiel 16; U)-2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l,16-hexadecyl-di (+ ) - {2-/p-( p-chlorpheny 1 thio) -phenoxy_7-propionat}· (CRL 40.391) Example 16; U) -2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-di ( +) - {2- / p- (p-chloropheny 1 thio) -phenoxy_7-propionate} · (CRL 40.391)

Beispiel 17; 3,14-Dithia-l,16-hexadecyl-di-£p-(p-chlorphenylthio)-phenylthioTacetatJ(CRL 40.394) Example 17; 3,14-Dithia-l, 16-hexadecyl-di- £ p- (p-chlorophenylthio) -phenylthio T acetate (CRL 40.394)

Beispiel 18; U)-2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l,16-hexadecyl-di-y^p— (p-chl or phenyl thio) -phenyl thio-aceta^/ (CRL-40.395) Example 18; U) -2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-di-y ^ p- (p-chl or phenyl thio) -phenyl thio-aceta ^ / (CRL-40.395)

20 Beispiel 19; 3,14-Dithia-l, 16-hexadecyl-diU)- {2-/p-20 Example 19; 3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-diU) - {2- / p-

(p-chlorphenylthio)-phenylthio7-propionat} (CRL 40.398)(p-chlorophenylthio) -phenylthio7-propionate} (CRL 40.398)

Beispiel 20: U)-2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l,16-hexadecy1-di (+^)-{2-/p-(p-chlorphenylthio)-phenylthio_~-propionatV Example 20: U) -2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l, 16-hexadecy 1- di (^ +) - {2- / p- (p-chlorophenylthio) -phenylthio_ ~ -propionatV

Beispiel 21: 3,14-Dithia-l,16-hexadecyl-di {2-/p-(p-chlorphenylthi£7-2-methylpropionat^ (CRL 4O.402) Beispiel 22: U)-2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l,16-hexadecyldi {2-/p-(p-chlorphenylthio)-phenylthio7-2-methylpropionat} (CRL 40.403) Example 21: 3,14-dithia-1,16-hexadecyl-di {2- / p- (p -chlorophenylthi £ 7-2-methylpropionate ^ (CRL 40.402) Example 22: U) -2,15-dimethyl -3,14-dithia-l, 16-hexadecyldi {2- / p- (p-chlorophenylthio) -phenylthio7-2-methylpropionate} (CRL 40,403)

Beispiel 23: U)-2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l,16-hexadecy1-di-/~p-(p-chlorphenoxy)-phenylthio-acetat (CRL 40.405) Example 23: U) -2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l, 16-hexadecy1-di- / ~ p- (p-chlorophenoxy) -phenylthio-acetate (CRL 40.405)

Beispiel 24: 3,14-Dithia-1,16-hexadecyl-diU)-{2-Zp-(pchlorphenoxy)-phenylthi£7-propiona^ (CRL 40.408) Example 24: 3,14-Dithia-1,16-hexadecyl-diU) - {2-Zp- (pchlorphenoxy) -phenylthi £ 7-propiona ^ (CRL 40,408)

709843/0733709843/0733

Beispiel 25; U)-2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecy 1 -di U) -\2-/_ p- (p-ch lor phenoxy) -pheny 1 thio/-propionatt (CRL-4O.4O9) Example 25; U) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 16-hexadecy 1 -di U) - \ 2 - / _ p- (p-chlorophenoxy) -pheny 1 thio / -propionate (CRL- 4O.4O9)

Beispiel 26: 3,14-Dithia-1,16-hexadecyl-di{2-/~p-(p-chlorphenoxy)-phenylthio7-2-methylpropionat^ (CRL 40.413) Example 26: 3,14-Dithia-1,16-hexadecyl-di {2- / ~ p- (p-chlorophenoxy) -phenylthio7-2-methylpropionate ^ (CRL 40.413)

Beispiel 27; U)-2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l,16-hexadecyl-di {2-/JD- (p-ch lor phenoxy ) -pheny 1 thijo/-2-me thy 1-propionat) (CRL 40.414) Example 27; U) -2,15-Dimethy1-3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-di {2- / JD- (p-chlorophenoxy) -pheny 1 thijo / -2-methyl 1-propionate) ( CRL 40,414)

Nachstehend wird ein Teil der Ergebnisse der an Ratten durchgeführten pharmakologischen Versuche genannt.Some of the results of the pharmacological tests carried out on rats are given below.

CRL 40.386 (Produkt von Beispiel 4) CRL 40.386 (product of example 4)

Normal gefütterte Ratten erhalten für eine Zeit von 3 und 5 Tagen oral eine Tagesdosis von 50 mg/kg. Eine Senkung der Konzentration von Cholesterin und Lipiden des Plasmas um etwa 20% wird festgestellt.Normally fed rats are given an oral daily dose of 50 mg / kg for a period of 3 and 5 days. One It is found that the concentration of cholesterol and lipids in the plasma is reduced by about 20%.

Bei einer anderen Gruppe von Ratten wird mit einer Tagesdosis von 100 mg/kg, die oral für 4 Tage verabreicht wird, eine Senkung des Cholesterins um 26% und eine Senkung der Gesamtlipide des Plasmas um 42% erzielt.In another group of rats, a daily dose of 100 mg / kg is administered orally for 4 days is achieved, a 26% reduction in cholesterol and a 42% reduction in total plasma lipids.

20 CRL 40.387 (Produkt von Beispiel 12)20 CRL 40.387 (product of example 12)

Normal gefütterte Ratten erhalten während einer Zeit von 3 und 5 Tagen oral eine Tagesdosis von 10 mg, 20 mg bzw. 50 mg/kg. Es wird festgestellt, daß die Verminderung des Cholesterins und der Lipide bei den drei Dosen nach den drei ersten Tagen der Behandlung etwa 25% beträgt. Ferner wird festgestellt, daß die Verbindung CRL 40.387 bei den untersuchten Dosen keine Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen hat.Normally fed rats are given an oral daily dose of 10 mg, 20 mg or 50 mg / kg. It is found that the reduction in cholesterol and lipids at the three doses after the first three days of treatment is about 25%. It is also noted that connection CRL 40,387 has no effect on platelet agglomeration at the doses tested.

CRL 40.388 (Produkt von Beispiel 13) CRL 40.388 (product of example 13)

Eine Verminderung der Lipide um 33% und des Cholesterins um 18% wird bei Dosen von 5O und 100 mg/kg oral nach einer Behandlungsdauer von 4 Tagen festgestellt. A reduction in lipids by 33% and in cholesterol by 18% is found at doses of 50 and 100 mg / kg orally after a treatment period of 4 days.

709843/Ό733709843 / Ό733

CRL 40.389 (Produkt von Beispiel 14) CRL 40,389 (product of example 14)

Bei einer einer Dosis von 50 mg/kg oral wird eine Verminderung der Lipide um 35% und des Cholesterins um 35% nach einer Behandlungsdauer von 4 Tagen festgestellt.A dose of 50 mg / kg orally results in a 35% reduction in lipids and 35% in cholesterol. found after a treatment period of 4 days.

5 CRL 40.390 (Produkt von Beispiel 15) 5 CRL 40.390 (product of example 15)

Nach einer Behandlungsdauer von 4 Tagen wird bei einer Dosis von 20 mg/kg oral eine Verminderung der Lipide und des Cholesterins um 25% und bei Dosen von 50 mg/kg und 100 mg/kg eine Verminderung der Lipide um 40% und des Cholesterins um 55% festgestellt.After a treatment period of 4 days, a dose of 20 mg / kg orally leads to a decrease in lipids and of cholesterol by 25% and at doses of 50 mg / kg and 100 mg / kg a reduction in lipids by 40% and des Cholesterol was found to be 55%.

CRL 40.391 (Produkt von Beispiel 16) CRL 40.391 (product of example 16)

Während einer Behandlungsdauer von 3 bis 5 Tagen wird bei oral verabreichten Dosen von 10, 20 bzw. 50 mg/kg festgestellt, daß die Verbindung eine Verminderung der Lipide und des Cholesterins bewirkt. Bei diesen Dosen beträgt nach einer Behandlungsdauer von 3 Tagen die Verminderung der Lipide 17%, 21% bzw. 29% und die Verminderung des Cholesterins 32, 43 bzw. 42%.During a treatment period of 3 to 5 days with orally administered doses of 10, 20 or 50 mg / kg, that the compound causes a reduction in lipids and cholesterol. At these doses is after a treatment period of 3 days the reduction in lipids 17%, 21% and 29% and the reduction in Cholesterol 32, 43 and 42%, respectively.

Die Wirkung gegen Zusammenballung der Blutplättchen wurde in zwei Versuchen untersucht. Bei einer Dosis von 100 mg/ kg für 4 Tage wird festgestellt, daß beim Kollagentest die Latenzzeit +40 und die Geschwindigkeit -32 und beim ADP~Test die Hemmung der Transmission 19% beträgt.The action against platelet aggregation was investigated in two experiments. At a dose of 100 mg / kg for 4 days is found to be in the collagen test the latency time +40 and the speed -32 and in the ADP ~ test the inhibition of the transmission is 19%.

CRL 40.394 (Produkt von Beispiel 17) CRL 40.394 (product of example 17)

Nach 5-tägiger Behandlung bei einer Dosis von 50mg/kg beträgt die Verminderung des Cholesterins 16% und die der Lipide 33%.After 5 days of treatment at a dose of 50mg / kg, the decrease in cholesterol is 16% and the of lipids 33%.

CRL 40.395 (Produkt von Beispiel 18) CRL 40,395 (product of Example 18)

Nach 4-tägiger Behandlung mit einer Dosis von 1OO mg/kg oral beträgt die Verminderung des Cholesterins 27% und die der Lipide 18%.After 4 days of treatment with a dose of 100 mg / kg orally, the decrease in cholesterol is 27% and that of the lipids 18%.

7098U/07337098U / 0733

CRL 40.398 (Produkt von Beispiel 19) CRL 40,398 (product of example 19)

Nach 4-tägiger Behandlung bei einer Dosis von 100 mg/kg oral beträgt die Verminderung der Lipide 17%. Dagegen wird ein unveränderter Cholesteringehalt festgestellt.After 4 days of treatment at a dose of 100 mg / kg orally, the reduction in lipids is 17%. Against it an unchanged cholesterol content is found.

5 CRL 40.402 (Produkt von Beispiel 21)5 CRL 40.402 (product of example 21)

Bei einer Dosis von 10 mg/kg, 20 mg/kg und 50 mg/kg oral ist nach 3- bis 5-tägiger Behandlung eine Verminderung des Gehalts an Cholesterin und an Lipiden, insbesondere nach 3-tägiger Behandlung mit einer Dosis von 20 mg/kg eine Verminderung des Cholesterins um 14% und der Lipide um 17% festzustellen.At doses of 10 mg / kg, 20 mg / kg and 50 mg / kg orally there is a decrease after 3 to 5 days of treatment the content of cholesterol and lipids, especially after 3 days of treatment at a dose of 20 mg / kg found a 14% decrease in cholesterol and 17% in lipids.

Ferner wird festgestellt, daß das Produkt der Agglomeration der Blutplättchen entgegenwirkt. Beim ADP-Test mit einer Dosis von 100 mg/kg oral beträgt die Hemmung der Transmission nach 4-tägiger Behandlung 25%.It is also found that the product counteracts the agglomeration of the platelets. In the ADP test with at a dose of 100 mg / kg orally, the transmission inhibition after 4 days of treatment is 25%.

CRL 40.403 (Produkt von Beispiel 22) CRL 40,403 (product of example 22)

Bei einer Dosis von 100 mg/kg oral ist nach 4-tägiger Behandlung eine Verminderung des Cholesterins um 32% und der Lipide um 10% festzustellen.At a dose of 100 mg / kg orally there is a 32% reduction in cholesterol after 4 days of treatment of lipids by 10%.

20 CRL 40.405 (Produkt von Beispiel 23)20 CRL 40,405 (product of example 23)

Bei einer Dosis von 100 mg/kg oral wird nach 4-tägiger Behandlung eine Verminderung des Cholesterins um 44% und der Lipide um 35% festgestellt. Bei einer Dosis von 20 mg/kg beträgt nach 5-tägiger Behandlung die Verminderung des Cholesterins 30% und die der Lipide 12%.At a dose of 100 mg / kg orally there is a 44% reduction in cholesterol after 4 days of treatment of lipids was found to be 35%. At a dose of 20 mg / kg, the reduction is after 5 days of treatment of cholesterol 30% and that of lipids 12%.

Das Produkt verändert die Agglomeration der Blutplättchen beim Kollagentest (Latenzzeit +10; Geschwindigkeit -17; Durchlässigkeit -10%) bei einer Dosis von 100 mg/kg bei einer Behandlungszeit von 4 Tagen.The product changes the agglomeration of the blood platelets in the collagen test (latency +10; speed -17; Permeability -10%) at a dose of 100 mg / kg with a treatment time of 4 days.

30 CRL 40.408 (Produkt von Beispiel 24)30 CRL 40,408 (product of example 24)

Bei einer Dosis von 100 mg/kg oral wird nach 4 Tagen Behandlung eine Verminderung des Cholesterins um 20% undAt a dose of 100 mg / kg orally it becomes after 4 days Treatment a decrease in cholesterol by 20% and

709843/0733709843/0733

eine Verminderung der Lipide um 17% fest estellt.a reduction of lipids by 17% established.

CRL 40.409 (Produkt von Beispiel 25) CRL 40,409 (product of example 25)

Bei einer Dosis von 100 mg/kg oral wird nach 4-tägiger Behandlung eine Verminderung der Lipide um 9 bis 10% festgestellt.At a dose of 100 mg / kg orally, after 4 days of treatment a decrease in lipids by 9 to 10% established.

CRL 40.414 (Produkt von Beispiel 27) CRL 40.414 (product of example 27)

Bei einer Dosis von 100 mg/kg oral wird nach 4-tägiger Behandlung eine Verminderung der Lipide um 12% festgestellt. At a dose of 100 mg / kg orally, a decrease in lipids of 12% is found after 4 days of treatment.

Die durchgeführten klinischen Versuche ließen die Schlußfolgerung zu, daß die therapeutische Indikation der Produkte gemäß der Erfindung die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere die Behandlung der Hyperlipämie ist.The clinical trials carried out led to the conclusion that the therapeutic indication of the Products according to the invention the treatment of cardiovascular diseases, in particular the treatment the hyperlipemia is.

Diese Verbindungen können oral in Form von Kapseln oder Oblatenkapseln, die 200 bis 600 mg aktives Ingrediens enthalten, verabreicht werden. Die Verbindung CRL 40.389 wurdebeim Menschen erfolgreich als Mittel gegen Hyperlipämie in einer Dosis von 2 bis 4 Kapseln oder Oblatenkapseln (mit je 500 mg Wirkstoff) pro Tag verabreicht Die Verbindung CRL 40.386 wurde ebenfalls erfolgreich als Mittel gegen Hyperlipämie in einer Dosis von 2 bis 6 Kapseln (300 mg Wirkstoff je Kapsel) pro Tag verabreicht. Auch die Verbindung CRL 40.414 wurde erfolgreich zum gleichen Zweck, jedoch in einer Dosis von 3 Oblatenkapseln (mit 300 mg Wirkstoff je Kapsel) pro Tag verabreicht. These compounds can be taken orally in the form of capsules or cachets containing 200 to 600 mg of active ingredient contain, are administered. The compound CRL 40.389 has been shown to be successful in humans as an anti-hyperlipemia agent administered in a dose of 2 to 4 capsules or cachets (each with 500 mg of active ingredient) per day The compound CRL 40.386 has also been used successfully as an anti-hyperlipemia agent at a dose of 2 to 6 capsules (300 mg active ingredient per capsule) administered per day. The connection CRL 40.414 was also successful for the same purpose, but in a dose of 3 cachets (with 300 mg active ingredient per capsule) administered per day.

709843/0733 , 709843/0733 ,

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

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PatentansprücheClaims P 25 43 179.2), dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden Verbindungen umfassen:P 25 43 179.2), characterized in that they comprise the following compounds: a) schwefelhaltige und/oder sauerstoffhaitige Diarylverbindungen der allgemeinen Formela) sulfur-containing and / or oxygen-containing diaryl compounds the general formula worin A und B, die gleich oder verschieden sind, jeweils für 0, S, SO und S0_ stehen, Alk ein C1-C4-Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette ist, R für COOH, eine Carbonsäureestergruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, OH, 0-SO2CH-, NH3, NHR., NR1R2, NHZOH, NHZNR.R^ C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, 2-&^-Imidazolinyl, Z für einen linearen oder verzweigten C^-C.-Kohlenwasserstoffrest, R1 und R_ jeweils für einen niederen C.-C,,-Alkylrest stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein zweites Heteroatom wie 0 und N enthalten und substituiert sein kann, undwhere A and B, which are identical or different, each stand for 0, S, SO and S0_, Alk is a C 1 -C 4 hydrocarbon radical with a straight or branched chain, R for COOH, a carboxylic ester group, a carboxamide group, OH, 0-SO 2 CH-, NH 3 , NHR., NR 1 R 2 , NHZOH, NHZNR.R ^ C (= NH) NH 2 , C (= NH) NHOH, 2 - & ^ - imidazolinyl, Z for a linear or branched C ^ -C.-hydrocarbon radical, R 1 and R_ each represent a lower C.-C ,, - alkyl radical or together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5- to 7-membered heterocycle which a second heteroatom such as 0 and N may contain and be substituted, and b) Additionssalze der Verbindungen (I) mit Basen wenn R für COOH steht, und mit Säuren, wenn R für CUNH)NH2, C(=NH)NHOH oder 2-£^2-Imidazolinyl steht oder eine aminierte Gruppe enthält.b) Addition salts of the compounds (I) with bases when R is COOH, and with acids when R is CUNH) NH 2 , C (= NH) NHOH or 2- £ ^ 2 -imidazolinyl or contains an aminated group. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel2. Compounds according to claim 1 with the general formula -AIk-COOH-AIk-COOH in der Alk für CH31 CH(CH3) oder C(CH2J3 und B für S steht und, wenn Alk für CH2 steht, 0 sein kann.in which Alk is CH 31 CH (CH 3 ) or C (CH 2 J 3 and B is S and, when Alk is CH 2 , 0 can be. 3. Ester von Bis-(hydroxyalkylthio)-alkanen nach Anspruch mit der Formel3. Esters of bis (hydroxyalkylthio) alkanes according to claim with the formula 709843/0733709843/0733 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED -\V- \ V ■ \ / C1]2■ \ / C1] 2 worin η eine ganze Zahl von 5 bis 15, vorzugsweise mit einem Wert von 10 ist, A und B, die gleich oder verschieden sind, jeweils für 0 oder S stehen, Alk für CH CH(CH3) oder C(CH3J3 und T für H oder CH3 steht, wobei das l,14-Dithia-l,16-hexadecyl-di-/2-/4-(4-chlorphenylthio)-phenoxy_/-2-methylpropionat (n = 10, A = S, B=O, Alk = C(CH3J2, T = H) ausgenommen ist.where η is an integer from 5 to 15, preferably with a value of 10, A and B, which are identical or different, each represent 0 or S, Alk represents CH CH (CH 3 ) or C (CH 3 J 3 and T is H or CH 3 , where the 1,4-dithia-1,46-hexadecyl-di- / 2- / 4- (4-chlorophenylthio) -phenoxy _ / -2-methylpropionate (n = 10, A = S, B = O, Alk = C (CH 3 J 2 , T = H) is excluded. 4. U) -2-/p-( p-Ch lorphenylthio)-phenyl thioZ-propionsäure.4. U) -2- / p- (p-chlorophenylthio) -phenyl thioZ-propionic acid. 5. 2-/p-( p-Ch lorphenylthio) -phenyl thi£7-2-me thy !.propionsäure. 5. 2- / p- (p-chlorophenylthio) -phenyl thi £ 7-2-methyl propionic acid. 6. p-(p-Chlorphenylthio)-phenylthioessigsäure.6. p- (p-Chlorophenylthio) phenylthioacetic acid. 7. p-(p-Chlorphenylthio)-phenoxyessigsäure.7. p- (p-Chlorophenylthio) phenoxyacetic acid. 8. (:iL)-2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecyl-di-/p-(p-ch lorphenylthio')-phenoxy aceta_t/ .8. ( : i L ) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 16-hexadecyl-di- / p- (p-chlorophenylthio ') - phenoxy aceta_t /. 9. U)-2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecy1-di-■[2-/p-(p-chl or phenoxy )-phenylthi£7-2-me thy lpropionat^9. U) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 16-hexadecy1-di- ■ [2- / p- (p-chl or phenoxy) -phenylthi £ 7-2-me thy propionate ^ 10. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 in Verbindung mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff.10. Medicinal preparations containing at least one compound according to claim 1 to 9 in conjunction with a physiologically harmless excipient. 709843/0733709843/0733
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