DE2714676A1 - EYE DROP SOLUTION - Google Patents
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Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. FinckePatent attorneys Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. HuberDipl.-Ing. F. A. Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
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AugentropfenlösungEye drop solution
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Die vorliegende Erfindung betrifft eine Augentropfenlösung mit Doppelfunktion, die für die Verwendung im menschlichen Auge als Befeuchtungslösung für Kontaktlinsen oder als künstliche Tränenflüssigkeit verwendet werden kann. Sie betrifft insbesondere eine Augentropfenlösung, die von der Hornhaut des Auges adsorbiert werden kann und gleichzeitig auch von einer Kontaktlinse adsorbiert wird, die auf der Hornhaut liegt. Die erfindungsgemäße Augentropfenlösung ist besonders geeignet für harte Kontaktlinsen. Sie kann als Befeuchtungslösung für die Hornhaut und als künstliches Tränenmaterial zur Behandlung von Patienten verwendet werden, denen es an der natürlichen Tränensubstanz oder Bestandteilen davon mangelt, und die an einem Syndrom leiden, das allgemein als "trockene Augen" bezeichnet wird.The present invention relates to a dual-function eye drop solution for use in human Eye can be used as a moisturizing solution for contact lenses or as artificial tear fluid. She concerns in particular, an eye drop solution that can be adsorbed by the cornea of the eye and at the same time is also adsorbed by a contact lens placed on the cornea. The eye drop solution according to the invention is particularly suitable for hard contact lenses. It can be used as a moisturizing solution for the cornea and as an artificial one Tear material can be used to treat patients who have it in the natural tear substance or components lack thereof, and who suffer from a syndrome commonly referred to as "dry eyes".
Augentropfenlösungen, die in Kombination mit Kontaktlinsen verwendet werden, sind gut bekannt. Es ist bekannt, verschiedene Polymere in den Augentropfenlösungen zu verwenden, um deren Wirksamkeit und Fähigkeit durch eine Kontaktlinse adsorbiert zu werden, zu verbessern. Beispielsweise offenbart die US-PS 3 311 577 eine Augentropfenlösung, die unter Wasser für Kontaktlinsen von Tauchern verwendet wird. Es ist auch angegeben, daß diese Lösungen für Kontaktlinsen geeignet sind. Die Lösungen nach diesem Patent enthalten ein Polymeres, das aus der Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Propylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenglykol und Polyvinylalkohol umfassenden Gruppe ausgewählt ist.Eye drop solutions that are used in combination with contact lenses are well known. It is known to use various polymers in the eye drop solutions to improve their effectiveness and ability to be adsorbed by a contact lens. For example disclosed U.S. Patent 3,311,577 an eye drop solution used underwater for contact lenses by divers. It is also stated that these solutions are suitable for contact lenses. The solutions according to this patent contain a polymer that from methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, propylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyalkylene glycol and polyvinyl alcohol is selected.
Im allgemeinen dient die Anwendung eines Polymeren in einer Augentropfenlösung dem Zweck, die Viskosität der Lösung zu erhöhen. Es wurde angenommen, daß die erhöhte Viskosität die Retention der Augentropfenlösung im Auge verlängern und damit ihre Wirksamkeit verbessern würde. Es wurde ferner angenommen, daß eine Zunahme der Viskosität einer Augentropfenlösung erwünscht ist, um einen Kisseneffekt zu verursachen, wennIn general, the purpose of using a polymer in an eye drop solution is to increase the viscosity of the solution raise. It was believed that the increased viscosity prolonged the retention of the eye drop solution in the eye and thus would improve their effectiveness. It was also believed that an increase in the viscosity of an eye drop solution is desirable to create a pillow effect when
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die Augentropfenlösung zusammen mit harten oder gelartigen Kontaktlinsen verwendet wird, um hierdurch die Unannehmlichkeiten einer traumatischen Schädigung oder einer Operation zu lindern.the eye drop solution along with hard or gel-like Contact lenses are used to avoid the inconvenience of traumatic injury or surgery to alleviate.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Augentropfenlösung , die ein erstes Polymeres, das selektiv von der Hornhaut des Auges adsorbiert wird, und ein zweites Polymeres, das selektiv von einer harten Kontaktlinse adsorbiert wird, enthält, eine verbesserte Augentropfenlösung ergibt, die während längerer Zeitdauern in Kontakt mit der Hornhaut und der harten Kontaktlinse bleibt.The present invention is based on the finding that eye drop solution, which is a first polymer, selectively adsorbed by the cornea of the eye, and a second polymer that is selectively by a hard contact lens adsorbed contains, results in an improved eye drop solution that is in contact for extended periods of time with the cornea and the hard contact lens remains.
Demzufolge besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine Augentropfenlösung anzugeben, die ganz allgemein für die Augen von Menschen und Haustieren geeignet ist, die die Reizungen lindert, die durch das Tragen von harten Kontaktlinsen hervorgerufen werden, die sowohl an der Hornhautoberfläche als auch der Oberfläche der harten Kontaktlinsen anhaftet, wenn die harte Kontaktlinse auf das Auge des Benutzers aufgelegt wird, und die als künstliche Tränenflüssigkeit wirkt, welche durch Anhaften an der Hornhautoberfläche von dem Auge zurückgehalten wird.Accordingly, the object of the present invention is to provide an eye drop solution that is very general Suitable for human and pet eyes, which relieves the irritation caused by wearing hard contact lenses on both the corneal surface and the surface of the hard contact lens adheres when the hard contact lens is placed on the user's eye and acts as artificial tear fluid acts, which is retained by the eye by adhering to the corneal surface.
Diese Aufgabe wird nun durch die erfindungsgemäße Augentropfenlösung gelöst, die als Befeuchtungslösung für Kontaktlinsen oder als künstliche Tränenflüssigkeit verwendet werden kann, die gekennzeichnet ist durch eine wäßrige Lösung, die ein aus der Dextran und Arabinogalaktan umfassenden Gruppe ausgewähltes erstes Polysaccharid, ein zweites Polyvinylalkoholpolymeres und Benzalkoniumchlorid enthält.This object is now achieved by the eye drop solution according to the invention which are used as a moisturizing solution for contact lenses or as artificial tear fluid which is characterized by an aqueous solution which comprises a group consisting of dextran and arabinogalactan selected first polysaccharide, a second polyvinyl alcohol polymer and benzalkonium chloride.
Ganz allgemein betrifft die Erfindung eine Augentropfenlösung bzw. eine Lösung zur Benutzung im Bereich des Auges, die eine wäßrige Lösung darstellt, in der ein erstes Polymeres, nämlich ein besonderes Polysaccharid, und ein zweites Polymeres, nämlich Polyvinylalkohol (PVA), enthalten ist. Die Augentropf enl£sung .enthält» fierner Benzalkaniumchlorid undIn general, the invention relates to an eye drop solution or a solution for use in the area of the eye, which is an aqueous solution in which a first polymer, namely a special polysaccharide, and a second polymer, namely polyvinyl alcohol (PVA), is included. the Eye drop solution .contains benzalkanium chloride and
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vorzugsweise weiterhin einwertige Kationen enthaltende Salze in einer solchen Menge, daß sich eine isotonische Lösung ergibt, wobei die Lösung frei ist von Salzen zweiwertiger Kationen, die offenbar die Adsorptionsphänomene beeinträchtigen und damit das doppelte Benetzungsvermögen bzw. Befeuchtungsvermögen der Augentropfenlösung. Als Rest enthält die Augentropfenlösung Wasser. Die erfindungsgemäße Augentropfenlösung ist besonders geeignet zusammen mit harten Kontaktlinsen verwendet zu werden, die aus Polymethylmethacrylat gebildet sind.preferably also salts containing monovalent cations in such an amount that an isotonic solution results, the solution being free from salts of divalent cations, which apparently affect the adsorption phenomena and thus twice the wetting capacity or moistening capacity of the eye drop solution. The remainder contains the Eye drop solution water. The eye drop solution according to the invention is particularly suitable for use with hard contact lenses made of polymethyl methacrylate are formed.
Das als erstes Polymeres vorhandene Polysaccharid ist in der Augentropfenlösung in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2 Gew.-% vorhanden. Das zweite Polymere, d. h. der Polyvinylalkohol ist in der Augentropfenlösung in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-% enthalten. Die Augentropfenlösung enthält das Benzalkoniumchlorid in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 0,1 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,004 bis etwa 0,02 Gew.-%.The polysaccharide present as the first polymer is in the eye drop solution in an amount of from about 0.001 to about 5% by weight, preferably in an amount of about 0.01 present up to about 2% by weight. The second polymer, i.e. H. the polyvinyl alcohol is in the eye drop solution in one Amount of about 0.5 to about 5% by weight, preferably in an amount of about 1% by weight to about 3% by weight. The eye drop solution contains the benzalkonium chloride in an amount of about 0.001 to about 0.1% by weight, preferably in an amount of from about 0.004 to about 0.02 percent by weight.
Die für die erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen geeigneten Polysaccharide sind aus der Dextrane und Arabinogalaktane umfassenden Gruppe ausgewählt. Dextrane sind verzweigte Glukose-Polysaccharide, die durch Bakterien aus Saccharoselösungen synthetisiert werden. Dextrane werden überwiegend durch Bakterien gebildet, die den genera Leuconostoc, Streptococcus und Acetobacter angehören. Die Dextrane sind mit Glykogen und Amylopektin verwandt, unterscheiden sich jedoch von diesen Materialien dadurch, daß die Hauptbindung zwischen den Anhydroglukoseeinheiten der Dextrane eine 1,6-Bindung ist, während die Bindungen des Glykogens und des Amylopektins 1,4- oder 1,3-Bindungen sind. Die Dextrane sind im Handel erhältlich und werden mit verschiedenen Molekulargewichten vertrieben. Die für die erfindungsgemäßenThe polysaccharides suitable for the eye drop solutions according to the invention are selected from the dextrans and arabinogalactans comprehensive group selected. Dextrans are branched glucose polysaccharides made by bacteria from sucrose solutions can be synthesized. Dextrans are mainly formed by bacteria that produce the genera Leuconostoc, Belong to Streptococcus and Acetobacter. The dextrans are related to glycogen and amylopectin, differ however, of these materials in that the main bond between the anhydroglucose units of the dextrans is a 1,6 bond, while the bonds of glycogen and amylopectin are 1,4 or 1,3 bonds. The dextrans are commercially available and sold in various molecular weights. The for the invention
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Augentropfenlösungen geeigneten Dextrane besitzen ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 10000 bis etwa 1000000 und vorzugsweise im Bereich von etwa 20000 bis etwa 200000.Dextrans suitable for eye drop solutions have a molecular weight in the range from about 10,000 to about 1,000,000, and preferably in the range from about 20,000 to about 200,000.
Die erfindungsgemäß geeigneten Arabinogalaktane sind Holzzucker, die man aus der Lärche extrahieren kann, und sind auch als Lärchengummi bekannt. Die Arabinogalaktane sind kompliziert aufgebaute, hochverzweigte Polymere aus Arabinose und Galaktose in einem Verhältnis von etwa 1:3 bis etwa 1:10. Die für die erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen geeigneten Arabinogalaktane besitzen ein Molekulargewicht im Bereich von 10000 bis etwa 250000 und sind im Handel unter dem Warennamen "Stractan" erhältlich.The arabinogalactans suitable according to the invention are wood sugar, which can be extracted from larch and are also known as larch gum. The arabinogalactans are complicated highly branched polymers composed of arabinose and galactose in a ratio of about 1: 3 to about 1:10. The arabinogalactans suitable for the eye drop solutions according to the invention have a molecular weight in the range from 10,000 to about 250,000 and are commercially available under the trade name "Stractan".
Der Ausdruck "Polyvinylalkohol" schließt sämtliche Harze ein, die man durch Hydrolyse von Polyvinylacetat erhält. Die Eigenschaften dieses Materials variieren mit dem Molekulargewicht der als Ausgangsmaterialien eingesetzten Polyvinylacetate (das im Bereich von etwa 10000 bis etwa 600000 liegen kann) und dem Ausmaß der Hydrolyse. Die Struktur des durch eine vollständige Hydrolyse gebildeten Polyvinylalkohols kann durch die folgende allgemeine FormelThe term "polyvinyl alcohol" includes all resins obtained by hydrolyzing polyvinyl acetate. The properties of this material vary with the molecular weight of the polyvinyl acetates used as starting materials (which can range from about 10,000 to about 600,000) and the extent of hydrolysis. The structure of the Complete hydrolysis of polyvinyl alcohol formed can be expressed by the following general formula
-CH0CHOH(Ch9CHOH) --CH 0 CHOH (Ch 9 CHOH) -
wiedergegeben werden, in der η einem Wert entspricht, der von dem Molekulargewicht des aus Ausgangsmaterial eingesetzten Harzes abhängt. Bei einer nur teilweisen Hydrolyse sind anstelle der OH-Gruppen entsprechende Mengen restlicher CH,COO-Gruppen längs der Polymerkette verteilt, wobei die Menge dieser Acetatgruppen, ausgedrückt als Prozentsatz der Gesamtmenge der in dem als Ausgangsmaterial eingesetzten Harz vorhandenen Acetatgruppen, als Acetatgehalt bezeichnet wird. Im Fall von kommerziell erhältiLchem Polyvinylalkohol steht die Bezeichnung "geringer Acetatgehalt" für einen Bereich von bis zu 15 %, der Ausdruck "mittlerer Acetatgehalt11 für einen Bereich von 15 bis 45 % und der Ausdruck "hoher Acetatgehalt" für einen Acetatgehalt von mehr als 45 %. Die erfindungsgemäß geeig-are reproduced, in which η corresponds to a value that depends on the molecular weight of the resin used from the starting material. In the case of only partial hydrolysis, instead of the OH groups, corresponding amounts of residual CH, COO groups are distributed along the polymer chain, the amount of these acetate groups, expressed as a percentage of the total amount of acetate groups present in the resin used as the starting material, being referred to as the acetate content. In the case of commercially erhältiLchem polyvinyl alcohol, the term "low acetate content" for a range of up to 15%, the term "average acetate content 11 for a range of 15 to 45% and the term" high acetate content "for an acetate content of more than 45 %. The suitable according to the invention
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neten Polyvinylalkohole besitzen ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 22000 bis etwa 220000 und weisen eine Acetatgehalt von etwa 17 % bis etwa 24 % auf. Eine Lösung, die 2 Gew.-% des erfindungsgemäß geeigneten Polyvinylalkohol enthält, besitzt bei 2O0C eine Viskosität im Bereich von etwa 2 cP (Centipoise) bis etwa 25 cP.Neten polyvinyl alcohols have a molecular weight in the range from about 22,000 to about 220,000 and have an acetate content of about 17% to about 24%. A solution containing 2 wt .-% by weight of the polyvinyl alcohol useful in this invention, at 2O 0 C has a viscosity in the range of about 2 cP (centipoise) to about 25 cP.
Benzalkoniumchlorid ist der übliche Name zur Bezeichnung von Monoalkyldimethylbenzylammoniumchloridverbindungen der allgemeinen FormelBenzalkonium chloride is the common name used to designate monoalkyldimethylbenzylammonium chloride compounds of the general formula
in der R für eine Mischung von Alkylgruppen mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen steht. Das der US-Pharmacopöe entsprechende Benzalkoniumchlorid enthält eine bestimmte Mischung von Alkylgruppen. Der hierin verwendete Ausdruck "Benzalkoniumchlorid" schließt irgendwelche quartären Benzylammoniumverbindungen ein, die eine oder zwei langkettige Alkylgruppen mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen aufweisen.in which R stands for a mixture of alkyl groups with 8 to 18 carbon atoms stands. The US Pharmacopoeia compliant benzalkonium chloride contains a specific mixture of Alkyl groups. The term "benzalkonium chloride" as used herein includes any benzyl quaternary ammonium compounds one having one or two long chain alkyl groups of 8 to 18 carbon atoms.
Das Einarbeiten von Benzalkoniumchlorid in verschiedene Augentropf enlösungen als biozides Mittel ist bekannt. Es hat sich jedoch gezeigt, daß Benzalkoniumchlorid ein kritischer Bestandteil der erfindungsgemäßen Augentropfenlösung insofern ist, als er sich in bestimmter Weise mit dem ersten Polysaccharid-Polymeren kombiniert und/oder komplexiert und dadurch bewirkt, daß das Polysaccharid an der Oberfläche der Hornhaut adsorbiert bleibt, wodurch der Tränenfilm auf der Hornhaut (der präcorneale Tränenfilm) stabilisiert wird. Somit führt die Verwendung des ersten Polysaccharidpolymeren in Kombination mit dem Benzalkoniumchlorid in der erfindungsgemäßen Augentropfenlösung zu der erwünschten Adsorption an der Hornhaut. Die Anwesenheit des Benzalkoniumchlorids bewirkt, daß das Polysaccharid an der Oberfläche der Hornhaut anhaftet und dort verbleibt, wobei das Polysaccharid offenbar die Destabilisierungsneigung des Benzalkoniumchlorids auf dem nor-Incorporating benzalkonium chloride into various eye drops solution as a biocidal agent is known. However, it has been found that benzalkonium chloride is a critical component the eye drop solution according to the invention is to the extent that when it combines and / or complexes in a certain way with the first polysaccharide polymer and thereby causes that the polysaccharide remains adsorbed on the surface of the cornea, creating the tear film on the cornea (the precorneal tear film) is stabilized. Thus, the use of the first polysaccharide polymer in combination works with the benzalkonium chloride in the eye drop solution according to the invention to the desired adsorption on the cornea. The presence of the benzalkonium chloride causes the polysaccharide to adhere to the surface of the cornea and remains there, the polysaccharide apparently having the tendency to destabilize of benzalkonium chloride on the normal
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malen Tränenfilm auf der Hornhaut vermindert.paint tear film on the cornea diminished.
Es ist bekannt, daß die Hornhaut hydrophob ist. Die natürliche Tränenflüssigkeit enthält Mucin, das von der Oberfläche der Hornhaut adsorbiert ist und die Oberfläche hydrophil und damit verträglich mit wäßrigen Bestandteilen des Tränenfilms macht. Die erfindungsgemäß als erstes Polymeres eingesetzten Polysaccharide sind als solche nicht dazu geeignet, von der Hornhaut adsorbiert zu werden und können sie daher nicht während längerer Zeit hydrophil machen. Es ist jedoch bekannt, daß Benzalkoniumchlorid von der Hornhaut adsorbiert wird. Das Benzalkoniumchlorid kann jedoch, wie es im folgenden erläutert wird, aufgrund seiner stark oberflächenaktiven Wirkung eine schädliche Wirkung auf die Stabilität des Tränenfilms ausüben, so daß sich eine DeStabilisierung des vor der Hornhaut liegenden Tränenfilms ergibt.It is known that the cornea is hydrophobic. The natural tear fluid contains mucin, which is collected from the surface of the Cornea is adsorbed and the surface is hydrophilic and therefore compatible with aqueous components of the tear film power. The polysaccharides used according to the invention as the first polymer are not suitable as such for the Cornea to be adsorbed and therefore cannot make it hydrophilic for a long time. However, it is known that benzalkonium chloride is adsorbed by the cornea. However, the benzalkonium chloride can be as follows explained, due to its strong surface-active effect, a detrimental effect on the stability of the tear film exercise, so that a de-stabilization of the tear film lying in front of the cornea results.
Es wird angenommen, daß sich das erfindungsgemäß als erstes Polymeres eingesetzte Polysaccharid mit dem Benzalkoniumchlorid über eine elektrostatische Anziehung kombiniert, wodurch ein makromolekularer Komplex gebildet wird, der eine erwünschte Elektronenladungsverteilung aufweist, die zur Folge hat, daß das Makromolekül von der Oberfläche der Hornhaut adsorbiert wird und diese gleichzeitig hydrophil macht, wodurch sie mit der wäßrigen Phase der Lösung und dem natürlichen Tränenfilm verträglich wird. Es wird angenommen, daß das Makromolekül über mehrere physikalische Adsorptionspunkte an der Hornhautgrenzfläche adsorbiert wird, was zu einer längeren Verweilzeit des Materials im Auge führt. Aufgrund seiner Fähigkeit, über eine Vielzahl von Punkten adsorbiert zu werden, neigt der makromolekulare Komplex weniger stark zu Desorption als kleinere Moleküle, die keine ausreichende Anzahl von Adsorptionsstellen aufweisen. Nachdem der makromolekulare Komplex von der hydrophoben Augenoberfläche adsorbiert worden ist, wird die Augenoberfläche hydrophil und kann dadurch durch die wäßrige Phase des Tränenfilms benetzt werden.It is assumed that the polysaccharide used as the first polymer according to the invention reacts with the benzalkonium chloride combined via electrostatic attraction, thereby forming a macromolecular complex called the has a desired electron charge distribution that has the consequence that the macromolecule is adsorbed by the surface of the cornea and this is hydrophilic at the same time makes, making it compatible with the aqueous phase of the solution and the natural tear film. It is believed, that the macromolecule adsorbs via several physical adsorption points at the corneal interface which leads to a longer dwell time of the material in the eye. Because of its ability to have a wide variety being adsorbed by points, the macromolecular complex is less prone to desorption than smaller molecules, which do not have a sufficient number of adsorption sites. After the macromolecular complex of the hydrophobic If the surface of the eye has been adsorbed, the surface of the eye becomes hydrophilic and can thereby pass through the aqueous Phase of the tear film are wetted.
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Es ist als überraschendes Ergebnis anzusprechen, daß, wenn man das zweite Polyvinylalkoholpolymere mit dem ersten Polysaccharidpolymeren
und dem Benzalkoniumchlorid kombiniert, keine Änderung der Adsorptionseigenschaften der Hornhaut eintritt.
Es ist ferner überraschend, daß die Anwesenheit des ersten Polysaccharidpolymeren und des Benzalkoniumchlorids
die Fähigkeit des Polyvinylalkohole, an der Oberfläche der Kontaktlinse adsorbiert zu werden oder daran anzuhaften,
nicht beeinträchtigt, wenn die Kontaktlinse auf das
Auge des Benutzers aufgelegt ist. Die erfindungsgemäße Augentropfenlösung
zeigt eine einzigartige Wirkung, indem sie
selektiv die Hornhautoberfläche des Auges und gleichzeitig
selektiv die Oberfläche der Kontaktlinse benetzt, ohne daß diese selektiven Netzwirkungen das Benetzen der anderen
Oberfläche behindern oder beeinträchtigen.It can be said as a surprising result that if the second polyvinyl alcohol polymer is combined with the first polysaccharide polymer and the benzalkonium chloride, there is no change in the adsorption properties of the cornea. It is also surprising that the presence of the first polysaccharide polymer and the benzalkonium chloride reduce the ability of the polyvinyl alcohol to be adsorbed or attached to the surface of the contact lens,
not affected when the contact lens is on the
Eye of the user is placed. The eye drop solution according to the invention shows a unique effect by
selectively wets the corneal surface of the eye and at the same time selectively wets the surface of the contact lens without these selective network effects wetting the other
Obstruct or impair the surface.
Wie von M. Lemp et al. (Investigative Ophthalmology, März 1975)
berichtet wurde, werden verschiedene Techniken zur Untersuchung der Retentionszeit von Lösungen im Auge angewandt. Wenn
das normale Zwinkern verhindert wird, zerreißt der auf der Hornhaut liegende Tränenfilm und es ergeben sich statistisch
angeordnete trockene Flecken. Das Intervall zwischen dem
letzten vollständigen Zwinkervorgang und dem Auftreten des ersten trockenen Fleckens, das als Reißzeit des Tränenfilms
(BUT) bezeichnet wird, ist abnorm kurz im Fall des Syndroms des trockenen Auges und spiegelt die verminderte Stabilität
des Tränenfilms wieder. Normalerweise beträgt die Reißzeit des Tränenfilms bei den untersuchten Patienten 15 bis 25 Sekunden,
welche Reißzeit durch die Behandlung des Auges mit einer potentiellen künstlichen Tränenflüssigkeit verlängert
werden kann, wobei diese verlängerte Reißzeit des Tränenfilms als das Ergebnis der Verbesserung der Stabilität des
Tränenfilms angesprochen werden kann. Wenn diese Verlängerung der Reißzeit des Tränenfilms während einer längeren
Zeitdauer beobachtet werden kann, ist dies ein Hinweis darauf, daß eine gute Adsorption der Augentropfenlösung an der
Hornhaut erfolgt ist. Wenn die Reißzeit des Tränenfilms anfänglich verbessert wird und dann jedoch schnell mit der ZeitAs reported by M. Lemp et al. (Investigative Ophthalmology, March 1975), various techniques are used to study the retention time of solutions in the eye. If normal blinking is prevented, the tear film on the cornea will tear and randomly arranged dry spots will result. The interval between the
The last complete blink and the appearance of the first dry spot, referred to as the tear film tear time (BUT), is abnormally short in the case of dry eye syndrome and reflects the decreased stability of the tear film. Normally the tear film tear time in the examined patients is 15 to 25 seconds, which tear time can be extended by treating the eye with a potential artificial tear fluid, this prolonged tear film tear time being addressed as the result of the improvement in the stability of the tear film. When this prolongation of the tear film tearing time during a prolonged period
Can be observed for a period of time, this is an indication that a good adsorption of the eye drop solution on the cornea has taken place. When tear film break time improves initially and then rapidly with time
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nachläßt, weist dies daraufhin, daß die Augentropfenlösung nicht ausreichend von der Hornhaut adsorbiert wird.wears off, this indicates that the eye drop solution is not sufficiently adsorbed by the cornea.
Das erste Polysaccharidpolymere ist erfindungsgemäß in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.-% in der Augentropfenlösung enthalten, während das zweite Polyvinylalkohol polymere in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-% vorliegt. Bei dieser Anwendungsmenge zeigen die Augentropfenlösungen im allgemeinen eine Viskosität bei 250C im Bereich von etwa 1 cP bis etwa 25 cP. Die Viskosität der Augentropfenlösungen wird mit Hilfe eines Wells-Brookfield-Mikroviskosimeters (mit Konus und Platte) (Modell LVT) bestimmt. Die erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen zeigen keine gelartigen Eigenschaften, und ihre Viskosität ist niedrig im Vergleich zu anderen polymerhaltigen Augentropfenlösungen, die als künstliche Tränenflüssigkeiten entwickelt wurden. Die Viskosität kann jedoch auf einen innerhalb des angegebenen Bereiches liegenden Wert gebracht werden, indem man geeignete wasserlösliche Mittel zur Verbesserung bzw. Erhöhung der Viskosität zusetzt. Geeignete Mittel zur Steigerung der Viskosität sind Naturgummen, wie Guargum und Traganthgummi; Gelatine; Stärkederivate; polymere Glykole; und Cellulose-Polymere, wie Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose.According to the invention, the first polysaccharide polymer is present in the eye drop solution in an amount of about 0.001 to about 5% by weight, while the second polyvinyl alcohol polymer is present in an amount of about 0.5 to about 5% by weight. At this application level, the eye drop solutions generally have a viscosity at 25 ° C. in the range from about 1 cP to about 25 cP. The viscosity of the eye drop solutions is determined with the aid of a Wells-Brookfield microviscometer (with cone and plate) (model LVT). The eye drop solutions of the present invention do not show any gel-like properties, and their viscosity is low compared to other polymer-containing eye drop solutions developed as artificial tear fluids. However, the viscosity can be brought to a value within the specified range by adding suitable water-soluble agents to improve or increase the viscosity. Suitable agents for increasing the viscosity are natural gums, such as guar gum and gum tragacanth; Gelatin; Starch derivatives; polymeric glycols; and cellulosic polymers such as hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and carboxymethyl cellulose.
Wenn solche Mittel zur Steigerung der Viskosität verwendet werden, sind sie in den erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 1,0 Gew.-% enthalten. Der genaue Prozentsatz hängt von dem Molekulargewicht des eingesetzten Polymeren und der angestrebten Viskosität ab und kann ohne weiteres von dem Fachmann ermittelt werden. Wenn ein Mittel zur Steigerung der Viskosität verwendet wird, kann die Viskosität der Augentropfenlösung in einem Bereich von etwa 1 cP bis etwa 25 cP, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 3 cP bis etwa 15 cP liegen.When such agents are used to increase viscosity, they are in the eye drop solutions according to the invention contained in amounts from about 0.001 to about 1.0% by weight. The exact percentage depends on the molecular weight of the one used Polymers and the desired viscosity and can easily be determined by the person skilled in the art. if an agent for increasing the viscosity is used, the viscosity of the eye drop solution can be in a range from about 1 cP to about 25 cP, preferably in a range from about 3 cP to about 15 cP.
Für die meisten Zwecke verursacht das in der Augentropfenlösung vorhandene Benzalkoniumchlorid die angestrebte biozideFor most purposes, the benzalkonium chloride present in the eye drop solution causes the desired biocidal
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- yt - ** 27H676 - yt - ** 27H676
Konservierungswirkung. Man kann jedoch gewünschtenfalls zusätzliche Biozide einarbeiten. Im allgemeinen ist es erwünscht, einen geeigneten Chelatbildner zuzusetzen, um die Konservierungswirkung des Benzalkoniumchlorids zu steigern. Geeignete Chelatbildner sind Di-, Tri- oder Tetranatriumäthylendiamintetraacetat, die auch als EDTA bekannt sind, wobei man das Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure bevorzugt verwendet. Man kann gegebenenfalls auch andere Biozide in die Augentropfenlösung einarbeiten, wie andere quartäre Amine, quecksilberhaltige Mittel, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol und Sorbinsäure.Preservative effect. However, additional Incorporate biocides. In general, it is desirable to add a suitable chelating agent to prevent the To increase the preservative effect of the benzalkonium chloride. Suitable chelating agents are di-, tri- or tetrasodium ethylenediamine tetraacetate, which are also known as EDTA, being the disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid preferably used. You can also incorporate other biocides into the eye drop solution, such as other quaternary amines, agents containing mercury, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol and sorbic acid.
Für die meisten Anwendungszwecke im Bereich des Auges ist es erwünscht, daß die Augentropfenlösung isotonisch ist. Üblicherweise werden die Augentropfenlösungen dadurch zu isotonischen Lösungen umgewandelt, daß man geeignete Salze, beispielsweise Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid und verschiedene Nitrate, Citrate, Acetate etc. zusetzt. Bislang wurde angenommen, daß die Auswahl der besonderen Salze keinerlei Konsequenzen hat, so daß der Auswahl zwischen einwertigen und zweiwertigen Salzen keinerlei Bedeutung beigemessen wurde. Im Gegensatz zu der üblichen Praxis hat es sich jedoch nunmehr gezeigt, daß die besonderen Salze, die dazu verwendet werden, die erfindungsgemäße Augentropf enlösung in eine isotonische Lösung umzuwandeln, von Bedeutung sind, wobei es zur Erzielung der angestrebten Adsorption an der Hornhaut, die sich durch die Stabilität des Tränenfilms manifestiert, notwendig ist, daß die Lösung im wesentlichen frei ist von zweiwertigen Kationen. Untersuchungen der Reißzeit des Tränenfilms, wie sie hierin beschrieben sind, unter Verwendung von Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten, die beispielsweise in Form von Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid zugeführt wurden, lassen erkennen, daß diese Lösungen eine geringere Stabilität des Tränenfilms und eine schlechtere Rückhaltung der Lösung auf der Hornhaut zeigen. Im Gegensatz dazu zeigen identisch aufgebaute Lösungen, die jedoch frei sind von zweiwertigen Kationen, eine verbesserte Stabilität des Trä- For most ocular applications, it is desirable that the eye drop solution be isotonic. Usually, the eye drop solutions are converted into isotonic solutions by adding suitable salts, for example sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride and various nitrates, citrates, acetates, etc. So far it has been assumed that the selection of the particular salts has no consequences, so that the selection between monovalent and divalent salts was not given any importance. In contrast to usual practice, however, it has now been shown that the particular salts which are used to convert the eye drop solution according to the invention into an isotonic solution are important, and it is necessary to achieve the desired adsorption on the cornea, which are Manifested by the stability of the tear film, it is necessary that the solution be essentially free of divalent cations. Investigations of the tear time of the tear film, as described herein, using solutions containing divalent cations, which were supplied, for example, in the form of calcium chloride or magnesium chloride, show that these solutions have a lower stability of the tear film and a poorer retention of the solution point on the cornea. In contrast to this, solutions with an identical structure, but which are free of divalent cations, show an improved stability of the carrier.
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27U67627U676
nenfilms, welcher positive Effekt während längerer Zeitdauern aufrechterhalten wird. Demzufolge sollten die zur Ausbildung isotonischer Bedingungen verwendeten Salze einwertige Salze sein, d. h. Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder Mischungen davon. Im allgemeinen werden die einwertigen Salze in einer Menge zugesetzt, die zur einer Gefrierpunktserniedrigung oder zu einem osmotischen Druck führen, die bzw. der einem Gehalt von 0,5 bis 1,5 % Natriumchlorid äquivalent ist.nenfilms, which positive effect is sustained over longer periods of time. As a result, they should go to training salts used under isotonic conditions be monovalent salts, d. H. Sodium chloride, potassium chloride, or mixtures thereof. In general, the monovalent salts are added in an amount that lowers the freezing point or lead to an osmotic pressure which is equivalent to a content of 0.5 to 1.5% sodium chloride.
Zusätzlich zu ihrer Eignung als Lösungen für Kontaktlinsen und als Zusatzmaterial zur Ausbildung des Tränenfilms sind die erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen geeignet als Trägermaterialien für Arzneimittel zur Behandlung des Auges, beispielsweise für Mydriatika, wie Tropicamid, Atropin und Epinephrin; Miotika, wie Pilocarpin und Carbachol; Cycloplegika, wie Cyclopentolate; antiinflammatorische Mittel, wie Dexamethason und Prednisolon; Mittel gegen Infektionen, wie SuIfacetamid, Polymyxin und andere Antibiotika; und gefäßverengende Mittel, wie Phenylephrin und Naphazolin. Die Arzneimittelwirkstoffe können in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Ester vorliegen.In addition to their suitability as solutions for contact lenses and as additional material for the formation of the tear film are the eye drop solutions according to the invention are suitable as carrier materials for drugs for the treatment of the eye, for example for mydriatics such as tropicamide, atropine and Epinephrine; Miotics such as pilocarpine and carbachol; Cycloplegics, such as cyclopentolates; anti-inflammatory agents, like dexamethasone and prednisolone; Anti-infection agents such as sulfacetamide, polymyxin, and other antibiotics; and vasoconstrictors, such as phenylephrine and naphazoline. The active pharmaceutical ingredients can be in the form of their pharmaceutical compatible salts or esters are present.
Gewünschtenfalls kann der pH-Wert der erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen mit Hilfe von einer oder mehrerer Säuren oder Basen, die zur Verwendung in Augentropfenlösungen bekannt sind, eingestellt werden. Die Augentropfenlösungen können durch die Anwendung üblicherweise für diesen Zweck verwendeter Puffer einen sauren, basischen oder neutralen pH-Wert aufweisen. Die Anwendung geeigneter Säuren, Basen und Puffersysteme zur Einstellung eines pH-Wertes im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 8,5 ist gut bekannt und erfordert keine nähere Erläuterung. Typischerweise liegt der pH-Wert der erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 8,0 und vorzugsweise im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,0.If desired, the pH of the eye drop solutions according to the invention can be adjusted using one or more acids or bases known for use in eye drop solutions are to be set. The eye drop solutions can be more commonly used for this purpose by the application Buffers have an acidic, basic or neutral pH. The use of suitable acids, bases and buffer systems adjustment to a pH in the range of about 3.0 to about 8.5 is well known and does not require one Further explanation. Typically, the pH of the eye drop solutions according to the invention is in the range of about 5.0 to about 8.0, and preferably in the range of about 5.5 to about 7.0.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
Man bereitet erfindungsgemäße Augentropfenlösungen der in der folgenden Tabelle I angegebenen Zusammensetzung. Die Formulierungen Nr. 1, 2, 3, 6, 7 und 8 enthalten kein Benzalkoniumchlorid. In der folgenden Tabelle II sind weitere Augentropfenlösungen angegeben, die eine andere Zusammensetzung aufweisen und Polymere enthalten, die von den erfindungsgemäß verwendeten Polysacchariden verschieden sind.One prepares eye drop solutions according to the invention in the composition given in Table I below. Formulation Nos. 1, 2, 3, 6, 7 and 8 do not contain benzalkonium chloride. In the following table II further eye drop solutions are given which have a different composition have and contain polymers which are different from the polysaccharides used according to the invention.
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
ridpolymeres ill 11 11 ridpolymeres ill 11 11
Dextran 3 0,1 0,5 - 0,5 - 0,5 - - Ο,ΐ'ο,δ1 - - Ο,ΐ'Ο,δ1 - - Ο,ΐ'θ,1 - Dextran 3 0.1 0.5 - 0.5 - 0.5 - - Ο, ΐ'ο, δ 1 - - Ο, ΐ'Ο, δ 1 - - Ο, ΐ'θ, 1 -
Arabinogalaktan - - 0,5 - 0,5 - 0,1 0,5 - - 0,1 0,5 - - 0,1 0,5 - - 0,1 Arabinogalactan - - 0.5 - 0.5 - 0.1 0.5 - - 0.1 0.5 - - 0.1 0.5 - - 0.1
""·* Zweites Polymeres"" · * Second polymer
** Polyvinylalko-** polyvinyl alcohol
hol 2,0 - 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 hol 2.0 - 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
*·. Benzalkoniumchlo-* ·. Benzalkonium chloride
^ rid - 0,01 0,01 - - - 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01^ rid - 0.01 0.01 - - - 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
** Dinatriumathylen- ** disodium ethylene
J^ diamintetraacetat ----------- - 0,10 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 "J J ^ diamine tetraacetate ----------- - 0.10 0.10 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 "J
Natriumchlorid 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 0,80 Kaliumchlorid ________--- - q,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 Sodium chloride 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.80 0.80 0.80 0.80 0 .80 0.80 0.80 potassium chloride ________--- - q, 12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
methylcellulose -___>__-__- ___ __ q,3 0,3 0,3methyl cellulose -___> __-__- ___ __ q, 3 0.3 0.3
Wasser in der erforderlichen Mange in der erforderliche Menge in der erforderlichen MengeWater in the required quantity in the required quantity in the required quantity
11
Molekulargewicht von 200000 Im Handel erhältlich unter der BezeichnungMolecular weight of 200,000 Commercially available under the designation
2 "POLYOX WSR 301" von der Firma Union Carbide Co. Molekulargewicht von 70000 , 2 "POLYOX WSR 301" from Union Carbide Co. molecular weight of 70,000,
3 —> r? Im Handel unter der Bezeichnung "STRACEAN" von der ^ —Ϊ3 -> r? In trade under the name "STRACEAN" by the ^ —Ϊ
Firma Stein Hall Company. q^ ^ Stein Hall Company. q ^ ^
cn cn cc
Bestandteile, % (w/v)Components,% (w / v)
Formulierung, Nr. 21 22 23Formulation, No. 21 22 23
Polyäthylenoxid2
Polyethylene oxide
erfor
derli
chen
Mengein the
research
derli
chen
lot
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chen
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erfor
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chen
Mengein the
research
derli
chen
lot
Carbowax 4000 erhältlich von der Firma Carbide and Carbon chemicals CompanyCarbowax 4000 available from Carbide and Carbon chemicals Company
Polyox WSR 301 erhältlich von der Firma Union Carbide Co.Polyox WSR 301 available from Union Carbide Co.
Es ist eine Methode entwickelt worden, zur Bestimmung der Adsorption von gelösten Polymeren an der Hornhautoberfläche. Mit Hilfe dieser Methode können die Adsorptionseigenschaften von Augentropfenlösungen und von Mucin bestimmt werden. Die Methode besteht darin, die Hornhaut des Auges von Kaninchen zu präparieren und festzulegen und den Berührungswinkel eines Tropfens einer Salzlösung auf der Oberfläche der festgelegten Hornhaut unter verschiedenen Bedingungen zu bestimmen. Die Methode ist von Lemp et al. in Arch. Ophthalmol. Vol. 93 (Februar 1975) Seite 134 beschrieben worden.A method has been developed to determine the adsorption of dissolved polymers on the corneal surface. With the help of this method, the adsorption properties of eye drop solutions and of mucin can be determined. the Method consists in dissecting and defining the cornea of the rabbit eye and the angle of contact of one To determine the drop of a saline solution on the surface of the established cornea under different conditions. the Method is from Lemp et al. in Arch. Ophthalmol. Vol. 93 (February 1975) page 134.
Nach dieser Methode werden frisch enukleierte Kaninchenaugen verwendet. Im Verlaufe von 30 Minuten nach dem Herauslösen werden die Augen in umgedrehte Deckel von Schraubdeckelflaschen eingebracht, die eine mittlere Öffnung mit einem Durchmesser von 11 mm aufweisen, wobei die Hornhaut aus diesem Loch herausragt. Dann gießt man flüssiges Paraffin über die Außenseite des Auges bis der Deckel gefüllt ist. Dann kühlt man dasAccording to this method, freshly enucleated rabbit eyes are made used. In the course of 30 minutes after removal, the eyes are placed in the inverted lids of screw-top bottles introduced, which have a central opening with a diameter of 11 mm, the cornea protruding from this hole. Then you pour liquid paraffin over the outside of the eye until the lid is filled. Then you cool that
70Θ884/064670Θ884 / 0646
27Η67627Η676
Paraffin ab, so daß man nach der Verfestigung des Paraffins das gesamte Paraffin mit dem Augapfel herausschrauben und aus dem Schraubdeckel entnehmen kann. Der erhaltene Hornhaut-Paraffin-Block stellt eine stabile Festlegung des Augapfels dar, die in wirksamer Weise die Hornhaut von dem umgebendem Bindehaut abschirmt und Messungen an der Hornhautoberfläche ermöglicht, ohne daß eine Verunreinigung durch mucinbildende Elemente der Bindehaut auftreten.Paraffin, so that after the paraffin has solidified, unscrew all of the paraffin with the eyeball and can be taken from the screw cap. The corneal paraffin block obtained provides a stable fixation of the eyeball that effectively separates the cornea from the surrounding one Shields the conjunctiva and enables measurements on the corneal surface without contamination occur through mucin-forming elements of the conjunctiva.
Unter Anwendung der montierten Hornhäute werden vier Bestimmungen des Berührungswinkels durchgeführt, um festzustellen, ob die Adsorption des in einer Augentropfenlösung enthaltenen Polymeren an die Hornhaut erfolgt ist, und, wenn ja, in welchem Ausmaß das adsorbierte Polymere zurückgehalten wird.Using the assembled corneas, four determinations of the contact angle are made to determine whether the polymer contained in an eye drop solution has been adsorbed onto the cornea, and, if so, to what extent the adsorbed polymer is retained.
Die erste Bestimmung ermittelt einen Vergleichs-Berührungswinkel, der dadurch ermittelt wird, daß man den Berührungswinkel eines Tropfens einer Salzlösung(einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung in destilliertem Wasser) auf der sauberen, mucinfreien Hornhautoberfläche mißt. Die hierbei erhaltenen Meßergebnisse sind in der folgenden Tabelle III für sämtliche Formulierungen von Augentropfenlösungen in der Spalte C1 angegeben.The first determination is a comparative contact angle which is determined by measuring the contact angle of a drop of saline solution (a 0.9% sodium chloride solution in distilled water) on the clean, mucin-free corneal surface. The measurement results obtained in this way are given in Table III below for all formulations of eye drop solutions in column C 1 .
Man bringt einen Tropfen einer jeden Formulierung der Augentropfenlösung auf die saubere, mucinfreie Hornhautoberfläche. Der Berührungswinkel dieses Tropfens der Augentropfenlösung wird bestimmt und ist in der Spalte C2 in der Tabelle III angegeben.One drop of each formulation of the eye drop solution is placed on the clean, mucin-free corneal surface. The contact angle of this drop of eye drop solution is determined and is given in column C 2 in Table III.
Dann wird die Hornhaut umgedreht, worauf die Hornhautoberfläche während 15 Minuten in eine gegebene Augentropfenlösung eingetaucht wird, die ständig gerührt wird. Nach der Adsorptionsdauer von 15 Minuten entnimmt man die Hornhaut aus der Lösung, taucht sie in eine Salzlösung zur Entfernung der überschüssigen Lösung und trocknet sie in der staubfreien Umgebung einer Behandlungsstation mit laminarer und periphe-Then the cornea is turned over, whereupon the corneal surface is in a given eye drop solution for 15 minutes is immersed, which is constantly stirred. After the adsorption period of 15 minutes, the cornea is removed out of the solution, dips it in a saline solution to remove the excess solution and dries it in the dust-free Environment of a treatment station with laminar and peripheral
700884/06*6700884/06 * 6
-flf 27H676-flf 27H676
rer Strömung. Nach dem Trocknen (während etwa 30 Minuten) bestimmt man den Berührungswinkel eines Tropfens der Salzlösung auf der Hornhautoberfläche, die zuvor der Polymerlösung ausgesetzt worden ist. Dieser Winkel ist in der folgenden Tabelle III in der Spalte C3 aufgeführt.rer current. After drying (for about 30 minutes), the contact angle of a drop of the saline solution on the corneal surface which has previously been exposed to the polymer solution is determined. This angle is listed in column C 3 in Table III below.
Nach der Bestimmung des Berührungswinkels der normalen Salzlösung auf der Hornhautoberfläche, die der Polymerlösung ausgesetzt worden ist, wird die festmontierte Hornhaut 2 mm unterhalb der Öffnung einer Bürette angeordnet und während 60 Sekunden mit einer normalen Salzlösung gespült, die mit einer konstanten Strömungsgeschwindigkeit von 50 ml/ 60 see zugeführt wird. Dann wird der Berührungswinkel eines Tropfens einer normalen Salzlösung auf der Oberfläche der Hornhaut gemessen. Dieser Wert ist in der folgenden Tabelle III in der Spalte C4 aufgeführt.After determining the contact angle of the normal saline solution on the corneal surface that has been exposed to the polymer solution, the permanently mounted cornea is placed 2 mm below the opening of a burette and rinsed for 60 seconds with a normal saline solution which is fed at a constant flow rate of 50 ml / 60 see is fed. Then the contact angle of a drop of normal saline solution on the surface of the cornea is measured. This value is listed in column C 4 of Table III below.
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Berührungswinkel auf Polynethylinethacrylat (e)Contact angle on polyethylene ethacrylate ( s ) P1 P2 P3 P4 P 1 P 2 P 3 P 4
1. 46 57 46 541. 46 57 46 54
2. 48 39 43 592. 48 39 43 59
3. kein Benzalkcnium- 49 52 61 673. no Benzalkcnium- 49 52 61 67
6. Chlorid 47 37 26 346. Chloride 47 37 26 34
7. 49 48 51 497. 49 48 51 49
8. 47 46 51 47 8. 47 46 51 47
4. 51 29 18 204. 51 29 18 20
5. Benzallconiurachlorid 48 41 25 245. Benzallconiurachlorid 48 41 25 24
9. in einer Menge von 46 38 15 159. in an amount of 46 38 15 15
10. 0,01 Gew.-% vorhan- 57 53 27 3110. 0.01 wt% present 57 53 27 31
11. den. 48 39 42 4111. the. 48 39 42 41
12. 47 36 22 2512. 47 36 22 25
13. 51 40 34 3213. 51 40 34 32
14. 49 37 19 2414. 49 37 19 24
15. 53 50 31 4415. 53 50 31 44
16. 53 44 31 4416. 53 44 31 44
17. 51 35 16 1617. 51 35 16 16
18. 48 21 15 25 19. 48 37 15 18 18. 48 21 15 25 19. 48 37 15 18
20. 53 31 15 3520. 53 31 15 35
21. 50 43 18 1621. 50 43 18 16
22. Fornulierungen 47 49 31 6522. Formulations 47 49 31 65
23. des Standes der 47 46 30 3023. of the stand of 47 46 30 30
24. Technik 51 42 31 4224. Technology 51 42 31 42
cn -j cncn -j cn
271A676271A676
Der in der Spalte C1 angegebene Berührungswinkel stellt den Kontrollwert dar. Er repräsentiert den Berührungswinkel einer normalen Salzlösung auf einer sauberen Hornhautoberfläche, bevor diese mit irgendeiner Augentropfenlösung in Kontakt gekommen ist. Dieser Winkel variiert um 4 bis 5° in Abhängigkeit von der verwendeten Kaninchenhornhaut. Wenn während der Behandlungsdauer irgendein Polymeres an der Hornhautoberfläche adsorbiert wird, spiegelt sich dies in einem Berührungswinkel, der in den Spalten C3 und C4 angegeben ist wieder, der einen geringeren Wert besitzt als der Berührungswinkel der Kontrollbestimmung.The contact angle given in column C 1 represents the control value. It represents the contact angle of a normal saline solution on a clean corneal surface before it came into contact with any eye drop solution. This angle varies by 4 to 5 ° depending on the rabbit cornea used. If any polymer is adsorbed on the corneal surface during the treatment period, this is reflected in a contact angle, which is given in columns C 3 and C 4 , which has a lower value than the contact angle of the control determination.
In der Spalte C- ist der Berührungswinkel angegeben, den man an einem Tropfen der Polymerlösung auf der Hornhautoberfläche ermittelt. Ein geringer Wert für diesen Winkel weist daraufhin, daß die Augentropfenlösung sich schnell ausbreitet. Wenn die Augentropfenlösung einen großen Berührungswinkel zeigt (4 5° oder mehr) kann ein Widerstand gegen das Ausbreiten oder eine gewisse Komfortbeeinträchtigung dadurch auftreten, daß das Augenlid die Augentropfenlösung mechanisch verteilen muß. Noch wichtiger ist die Tatsache, daß, wenn trockene Bereiche oder Flecken auf der Hornhautoberfläche vorliegen, die Augentropfenlösung schnell auf die trockenen Flecken verteilt werden muß, da die Lösung sonst nicht als Tränenersatzmaterial zur Behandlung des Syndroms des "trockenen Auges" geeignet ist.In the column C- the contact angle is given, the is determined from a drop of the polymer solution on the corneal surface. A small value for this angle indicates that the eye drop solution is spreading rapidly. When the eye drop solution has a wide angle of contact shows (4 5 ° or more) may be a resistance to spreading or a certain impairment of comfort occur in that the eyelid must mechanically distribute the eye drop solution. It is even more important The fact that if there are dry areas or spots on the corneal surface, the eye drop solution must be spread quickly on the dry spots, otherwise the solution cannot be used as a tear substitute for treatment of "dry eye" syndrome.
Aus der Spalte C, geht hervor, ob das Polymere der Augentropfenlösung an der Hornhautoberfläche adsorbiert worden ist. Je geringer der in der Spalte C3 angegebene Wert ist, um so größer ist die Adsorption des Polymeren.Column C shows whether the polymer of the eye drop solution has been adsorbed on the corneal surface. The lower the value given in column C 3 , the greater the adsorption of the polymer.
Der in der Spalte C4 angegebene Berührungswinkel stellt den kritischsten Wert dar. Er gibt einen Hinweis auf den Widerstand des Polymeren gegen ein Abspülen oder auf die Festigkeit der Adsorption des Polymeren an der Hornhautoberfläche. Wie oben bereits beschrieben wurde, wurden die Hornhautpro- The contact angle given in column C 4 represents the most critical value. It gives an indication of the resistance of the polymer to rinsing off or of the strength of the adsorption of the polymer on the corneal surface. As already described above , the corneal pro-
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24 27U676 24 27U676
ben nach Bestimmung der in der Tabelle C3 angegebenen Werte mit einer Salzlösung gespült, um irgendwelches nichtadsorbiertes Polymeres zu entfernen. Wenn das Polymere vollständig von der Oberfläche der Hornhaut abgespült wird, ändert sich der Berührungswinkel eines Tropfens der Salzlösung gegenüber dem in der Spalte C3 angegebenen Wert und niimtt wieder den Wert an, der in der Spalte C1 aufgeführt ist. Wenn in der Spalte C. ein höherer Wert angegeben ist als in der Spalte C1 kann das Polymere in der Tat die Hornhautoberfläche unterbrochen haben. Die Polymeren, die physikalisch fest adsorbiert werden, werden zurückgehalten, so daß der in der Spalte C4 angegebene Berührungswinkel ähnlich ist wie der in der Spalte C3 angegebene Wert für den Berührungswinkel. ben after determining the values given in Table C 3 , rinsed with a saline solution in order to remove any unadsorbed polymer. When the polymer is completely rinsed off the surface of the cornea, the contact angle of a drop of the saline solution changes from the value given in column C 3 and returns to the value given in column C 1 . If a higher value is given in column C. than in column C 1 , the polymer may in fact have interrupted the corneal surface. The polymers which are firmly adsorbed physically are retained so that the contact angle given in column C 4 is similar to the value given for the contact angle in column C 3.
Es wurde ein Modellversuch entwickelt, um die Adsorption des Polymeren an Polymethylmethacrylatoberflächen und die feststellbare Adsorptionsfestigkeit zu ermitteln. Man verwendet im Handel erhältliches Polymethylmethacrylat (PMMA) einer optischen Qualität in Form von rechteckigen Probestücken, die die Kontaktlinsen repräsentieren. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind ebenfalls in der Tabelle III aufgeführt.A model experiment was developed to monitor the adsorption of the polymer on polymethyl methacrylate surfaces and the to determine detectable adsorption strength. Commercially available polymethyl methacrylate (PMMA) is used an optical quality in the form of rectangular specimens representing the contact lenses. The results of this study are also listed in Table III.
Für jedes verwendete Polymethylmethacrylatprobestück führt man eine Vergleichsmessung durch, bei der man den Berührungswinkel eines Tropfens einer Salzlösung auf dem reinen Polymethylmethacrylat ermittelt. Der hierbei erhaltene Wert ist in der Spalte P- der Tabelle III aufgeführt. Nachdem dieser Vergleichs-Berührungswinkel ermittelt worden ist, bestimmt man einen zweiten Berührungswinkel (der in der Spalte P-der Tabelle III aufgeführt ist), der den Berührungswinkel wiedergibt, den die untersuchte Lösung auf der trockenen, sauberen Oberfläche des Polymethylmethacrylat-Probestückes ergibt. Nach dieser Bestimmung bringt man das Polymethylmethacrylat-Probestück während 15 Minuten in eine ständigFor each polymethyl methacrylate test piece used, a comparative measurement is carried out in which the contact angle of a drop of a salt solution on the pure polymethyl methacrylate is carried out determined. The value obtained in this way is listed in column P- in Table III. After this Comparative contact angle has been determined, one determines a second contact angle (the one in the column P-der Table III), which shows the contact angle that the tested solution on the dry, clean surface of the polymethyl methacrylate specimen. After this determination, bring the polymethyl methacrylate test piece during 15 minutes in one continuous
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gerührte Lösung des gegebenen Polymeren ein. Nach einer Adsorptionsdauer von 15 Minuten entnimmt man das Polymethylmethacrylat-Probestück, taucht es zur Entfernung der überschüssigen Lösung in eine Salzlösung und trocknet es in einer staubfreien Umgebung einer Arbeitsstation mit laminarer und/oder peripherer Strömung. Nach dem Trocknen (während etwa 30 Minuten) bestimmt man den Berührungswinkel von auf dem Polymethylmethacrylat-Probestück, das der Lösung des Polymeren ausgesetzt worden· ist, anhaftenden Tropfen der Salzlösung (die hierbei erhaltenen Werte sind in der Spalte P, der Tabelle III aufgeführt).stirred solution of the given polymer. After an adsorption period The polymethyl methacrylate specimen is removed after 15 minutes and immersed in order to remove the excess Dissolve in a saline solution and dry it in a dust-free environment of a laminar workstation and / or peripheral flow. After drying (for about 30 minutes), the contact angle is determined from on the Polymethyl methacrylate specimen exposed to the solution of the polymer, adhering drops of the saline solution (The values obtained here are listed in column P of Table III).
Nach der Bestimmung des Berührungswinkels einer normalen Salzlösung auf dieser Polymethylmethacrylatoberflache, die der Polymerlösung ausgesetzt worden ist, wird das Polymethylmethacrylat-Probestück 2 mm unterhalb der öffnung einer Bürette angeordnet und während 60 Sekunden mit einer normalen Salzlösung gespült, die mit einer konstanten Strömungsgeschwindigkeit von 50ml /60 Sekunden zugeführt wird. Dann wird nach dem Trocknen erneut der Berührungswinkel von anhaftenden Tropfen einer normalen Salzlösung auf der Polymethylmethacrylat-Oberflache bestimmt. Die hierbei erhaltenen Werte sind in der Spalte P. der Tabelle III angegeben.After determining the contact angle of a normal saline solution on this polymethyl methacrylate surface that has been exposed to the polymer solution, the polymethyl methacrylate specimen becomes Arranged 2 mm below the opening of a burette and with a normal saline solution for 60 seconds rinsed, which is fed at a constant flow rate of 50ml / 60 seconds. Then after after drying, again the contact angle of adhering drops of a normal saline solution on the polymethyl methacrylate surface certainly. The values obtained in this way are given in column P. of Table III.
Wie aus den obigen Tabellen zu ersehen ist, ergeben die erfindungsgemäßen Formulierungen (die Benzalkoniumchlorid enthalten) kleine Berührungswinkel der Salzlösung, wie es aus den Spalten C3 und P3 hervorgeht und zeigen eine gute Haftung des Polymeren sowohl an der Hornhaut als auch an dem Polymethylmethacrylat, wie es aus den Werten des Berührungswinkels hervorgeht, die in den Spalten C4 und P4 angegeben sind. Die Werte sind ebenso gut oder besser als die Werte, die man mit herkömmlichen Augentropfenlösungen erzielt. Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen einen niedrigen Eigenberührungswinkel, wie aus den Spalten C2 und P2 hervorgeht, was darauf hinweist, daß die erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen sich leicht auf der Oberfläche der Hornhaut ausbreiten.As can be seen from the tables above, the formulations according to the invention (which contain benzalkonium chloride) result in small contact angles of the saline solution, as can be seen from columns C 3 and P 3 , and show good adhesion of the polymer both to the cornea and to the polymethyl methacrylate as can be seen from the values of the contact angle given in columns C 4 and P 4. The values are just as good or better than the values obtained with conventional eye drop solutions. Furthermore, the eye drop solutions according to the invention show a low self-contact angle, as can be seen from columns C 2 and P 2 , which indicates that the eye drop solutions according to the invention spread easily on the surface of the cornea.
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27U67627U676
Es wurde eine zweite Methode zur Bestimmung der Adsorption von Polymerlösungen an Polymethylmethacrylat entwickelt.A second method of determining adsorption was used developed from polymer solutions on polymethyl methacrylate.
Nach dem Eintauchen von Zylindern aus Polymethylmethacrylat einer optischen Qualität in eine Mischung aus Eis und flüssigem Stickstoff, um das Material zu verspröden, werden die Polymethylmethacrylat-Zylinder zu einem feinen Pulver vermählen und dann in einer Strahlmühle (Jet Micronizer Mill) zu einem sehr feinen Pulver feinstvermahlen, das für Adsorptionsuntersuchungen geeignet ist. Das Polymethylmethacrylatpulver wird dann in eine Meßvorrichtung eingebracht, in der die spezifische Oberfläche des Pulvers durch Adsorption von Stickstoff bestimmt werden kann (Orr-BET-Vorrichtung). Dann wird das Polymethylmethacrylatpulver der gleichen spezifischen Oberfläche in verschiedene polymere Formulierungen eingetaucht, und es wird die Adsorption der verschiedenen polymeren Formulierungen an dem Polymethylmethacrylat nach verschiedenen Zeiträumen bestimmt, indem man den Unterschied des Brechungsindex der Polymerlösung ermittelt, wozu man geeignete Eichkurven verwendet, die die Änderung des Brechungsindex in Abhängigkeit von der Konzentration der Polymerformulierung wiedergeben. Für diese Bestimmungen wird ein Differenzrefraktometer nach Hilger und Watts verwendet. Die Ergebnisse können entweder als relative Adsorption in Abhängigkeit von der Zeit oder als mg des adsorbierten Polymeren pro Gramm des Polymethylmethacrylatpulvers in Abhängigkeit von der Zeit ausgedrückt werden. Sämtliche Untersuchungen werden bei 370C durchgeführt.After dipping cylinders made of polymethyl methacrylate of an optical quality in a mixture of ice and liquid nitrogen to embrittle the material, the polymethyl methacrylate cylinders are ground to a fine powder and then in a jet mill to a very fine powder finely ground, which is suitable for adsorption studies. The polymethyl methacrylate powder is then placed in a measuring device in which the specific surface area of the powder can be determined by adsorption of nitrogen (Orr BET device). The polymethyl methacrylate powder of the same specific surface area is then immersed in different polymeric formulations, and the adsorption of the different polymeric formulations on the polymethyl methacrylate is determined after different periods of time by determining the difference in the refractive index of the polymer solution, using suitable calibration curves that show the change the refractive index as a function of the concentration of the polymer formulation. A Hilger and Watts differential refractometer is used for these determinations. The results can be expressed either as relative adsorption versus time or as mg of polymer adsorbed per gram of polymethyl methacrylate powder versus time. All assays are performed at 37 0 C.
In der folgenden Tabelle IV sind die bei dieser Untersuchungsmethode ermittelten Ergebnisse zusammengestellt. In der Tabelle V sind die relativen Adsorptionswerte dieser Formulierungen nach einer Behandlungszeit von 24 Stunden angegeben.In the following Table IV are those in this test method compiled results. In Table V are the relative adsorption values of these Formulations indicated after a treatment time of 24 hours.
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Bestandteile der Formulierung (%) 27 28 29 Formulierung Nr.
32 33Components of the formulation (%) 27 28 29 Formulation no.
32 33
35 36 3735 36 37
Erstes PolysaccharidpolymeresFirst polysaccharide polymer
Dextran 70000 Dextran 200000Dextran 70,000 dextran 200,000
Zweites Polymeres Polyvinylalkohol 20-60 Polyvinylalkohol 20-90Second polymer polyvinyl alcohol 20-60 polyvinyl alcohol 20-90
Herkcmnliche Polymere Hydcoxypropylmethylcellulose Polyvinylpyrrolidon Polyox WSR 301 Carbowax 4000Conventional Polymers Hydcoxypropylmethyl Cellulose Polyvinylpyrrolidone Polyox WSR 301 Carbowax 4000
BenzalkoniuirchloridBenzalkonyl chloride
Dinatriumäthylendiandntetraessigsäure Disodium ethylenediandetetraacetic acid
NatriumchloridSodium chloride
KaliumchloridPotassium chloride
Wasserwater
2,02.0
2,02.0
2,02.0
2,02.0
0,50.5
2,02.0
0,1 0,1 0,10.1 0.1 0.1
0,5 0,50.5 0.5
0,01 0,010.01 0.01
in der erforderlichen Mengein the required amount
- - - 0,05 0,05- - - 0.05 0.05
0,9 0,9 0,90.9 0.9 0.9
- 0,12 in der erforderlichen Menge- 0.12 in the required amount
Formulierung Nr. Relative Adsorption der Formulierung an Polymethylmethacrylat (mg/g nach 24 Stunden) Formulation No. Relative adsorption of the formulation on polymethyl methacrylate (mg / g after 24 hours)
27 0,0027 0.00
28 0,0028 0.00
29 0,1029 0.10
30 0,6030 0.60
31 0,4031 0.40
32 0,6432 0.64
33 0,0333 0.03
34 0,1734 0.17
35 0,1235 0.12
36 0,2036 0.20
37 0,3637 0.36
Wie aus den Ergebnissen der experimentellen Untersuchungen zu erkennen ist, zeigen die Formulierungen 27 und 28, die das erste Polysaccharidpolymere jedoch das zweite Polymere, nämlich Polyvinylalkohol, nicht enthalten, keine Adsorption an Polymethylmethacrylat. Dies ergibt sich auch aus der Tabelle III bei der Anwendung eines anderen Bestimmungsmodells. Wenn man das zweite Polymere, nämlich Polyvinylalkohol, zusetzt (Formulierung Nr. 37), so ergibt sich ein Adsorptionswert, der repräsentativ ist für andere derzeit erhältliche Lösungen, die Polymethylmethacrylat benetzen und die nicht das erste Polysaccharidpolymere enthalten, das ein Adsorptionsvermögen an der Hornhaut besitzt, wie es aus der Tabelle III hervorgeht. Dies bedeutet in der Tat, daß erfindungsgemäß eine Formulierung bereitgestellt wird, die in ähnlicher Weise von Polymethylmethacrylat adsorbiert wird wie die üblichen Netzmittel für Polymethylmethacrylat und die zusätzlich eine gesteigerte Fähigkeit zur Adsorption an der Hornhaut aufweisen. Weiterhin zeigen die erfindungsgemäß verwendeten ersten Polysaccharidpolymere eine Adsorption an der Hornhaut und nicht an dem Polymethylmethacrylat und sind daher für die Hornhaut selektiv. Hierdurch wird jedoch dieAs can be seen from the results of the experimental investigations, Formulations 27 and 28 show that however, the first polysaccharide polymer does not contain the second polymer, namely polyvinyl alcohol, no adsorption on polymethyl methacrylate. This can also be seen from Table III when using a different determination model. Adding the second polymer, polyvinyl alcohol (Formulation No. 37), gives an adsorption value which is representative of others currently available Solutions that wet polymethyl methacrylate and that do not contain the first polysaccharide polymer that has adsorptive capacity on the cornea, as shown in Table III. Indeed, this means that according to the invention a formulation is provided which is adsorbed by polymethyl methacrylate in a similar manner as that usual wetting agents for polymethyl methacrylate and the additional increased ability to adsorb on the Have cornea. Furthermore, the first polysaccharide polymers used according to the invention show adsorption the cornea and not the polymethyl methacrylate and are therefore selective for the cornea. This, however, is the
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normale Benetzung des Polymethylmethacrylats durch das zweite Polymere nicht beeinträchtigt.normal wetting of the polymethyl methacrylate by the second polymer is not impaired.
Man bereitet Befeuchtungslösungen für Kontaktlinsen oder künstliche Tränenflüssigkeiten der folgenden Zusammensetzungen: Prepare moisturizing solutions for contact lenses or artificial tear fluids with the following compositions:
Formulierung Nr. Bestandteil 38 39 40Formulation No. Ingredient 38 39 40
pH-Wert von
7,0Sodium hydroxide up to one
pH of
7.0
pH-Wert von pH-Wert ι
7,0 7,0up to one up to e:
pH value from pH value ι
7.0 7.0
Hydroxypropylmethylcellulose - 0,3 % 0,3 %Hydroxypropyl methyl cellulose - 0.3% 0.3%
gereinigtes Wasser in der erfor- in der erfor- in der erforderlichen derlichen derlichen Menge Menge Mengepurified water in the necessary in the necessary in the necessary such such amount amount amount
Jede dieser Formulierungen wird an Menschen untersucht, um die Reißzeit des Tränenfilms und die Dauer der Wirkung auf die Reißzeit des Tränenfilms durch das Auftragen dieser Formulierungen auf das Auge zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt. Each of these formulations is tested on humans to determine the tear time of the tear film and the duration of the effect determine the tear time of the tear film by applying these formulations to the eye. The results of this Investigations are compiled in Table VII below.
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46764676
Patientennumber of
Patient
90
4535
90
45
rung Nr.Formulie
tion no.
8
84th
8th
8th
- 100
- 60- 40
- 100
- 60
39
4038
39
40
filmsStability of the tear-duration
films
positive Stabilisierungswirkung
positive Stabilisierungswirkungnegative stabilizing effect
positive stabilizing effect
positive stabilizing effect
Die negative Stabilisierungswirkung auf den Tränenfilm der Formulierung 38, die zweiwertige Salze enthält, führt zu einer Reißzeit des Tränenfilms, die bei Anwesenheit der künstlichen Tränenflüssigkeit kürzer ist als bei deren Abwesenheit, Die positive Stabilisierungswirkung auf den Tränenfilm der Formulierungen Nr. 39 und 40, die keine zweiwertigen Salze enthalten, führen zu einer Verlängerung der Reißzeit des Tränenfilms.The negative stabilizing effect on the tear film of the formulation 38, which contains divalent salts, leads to one Tear time of the tear film, which is shorter in the presence of the artificial tear fluid than in its absence, The positive stabilizing effect on the tear film of formulations No. 39 and 40, which do not contain divalent salts contain, lead to an increase in the tear time of the tear film.
Weiterhin zeigen die Formulierungen Nr. 39 und 40 eine verbesserte Stabilität des Tränenfilms. Dies weist daraufhin, daß Formulierungen, die keine zweiwertigen Kationen enthalten, den Tränenfilm stabilisieren und gleichzeitig in wirksamer Weise durch Adsorption von der Hornhaut zurückgehalten werden.Furthermore, Formulations Nos. 39 and 40 show an improved one Tear film stability. This indicates that formulations which do not contain divalent cations stabilize the tear film and at the same time effectively retained it by the cornea by adsorption will.
Schließlich wurden die erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen mit herkömmlichen bekannten Befeuchtungslösungen für Kontaktlinsen verglichen, die nicht in besonderer Weise entwickelt wurden, um ein Polymersystem zu enthalten, das an der Hornhaut adsorbiert wird. Die Formulierung Nr. 40 wurde an 200 Kontaktlinsen-tragenden Personen im Vergleich zu Kontaktlinsen-tragenden Personen untersucht, die ein üblicherweise verwendetes Produkt benützten, das nur Polymere enthält, das harte Kontaktlinsen benetzt oder befeuchtet.Finally, the eye drop solutions according to the invention with conventional known moistening solutions for Compared to contact lenses, which were not specifically designed to contain a polymer system that could adsorbed to the cornea. Formulation # 40 was used on 200 contact lens wearers compared to Examined contact lens wearers who used a commonly used product containing only polymers that wets or moisturizes hard contact lenses.
Die bei dieser Untersuchung ermittelten Bewertungen zeigen, daßThe ratings obtained in this investigation show that
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- yr-- yr-
1212th 271A676271A676
40 % der Benutzer eine längere Befeuchtung der Kontaktlinsen feststellten, 40 % der Benutzer einen höheren Tragekomfort erkennen ließen und40% of users have prolonged wetting of their contact lenses found that 40% of users found it to be more comfortable to wear let and
die erfindungsgemäße Augentropfenlösung von 86 % der Benutzer als besser oder ebenso gut bezeichnet wurde wie die übliche Befeuchtungslösung.the eye drop solution according to the invention by 86% of users was rated as better or as good as the usual humidifying solution.
T0IM4/0UIT0IM4 / 0UI
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