DE2712086C2 - N-acyl dipeptides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents
N-acyl dipeptides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compoundsInfo
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- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
Description
CO—NH-ACO-NH-A
in der A Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe, an die eine Alkylengruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden ist, und X -CH2- oder -(CHJ2- bedeuten, und in der alle
Aminosäurereste die L-Konfiguration aufweisen,
sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze.in which A is hydrogen, alkyl with up to 10 carbon atoms, or a phenyl group to which an alkylene group with 1 to 4 carbon atoms is bonded, and X is -CH 2 - or - (CHJ 2 -, and in which all amino acid residues the L- Have configuration,
as well as their pharmacologically acceptable salts.
2. L^-Oxotetrahydrofuran-S-carbonyl-L-bistidyl-L-prolmarnid.2. L ^ -oxotetrahydrofuran-S-carbonyl-L-bistidyl-L-prolmarnid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Aminosäure oder ein Peptidfragment, die bzw. das Bestandteil der genannten Verbindung ist, mit dem restlichen Fragment, das zusammen mit der Aminosäure oder dem ersten Fragment die genannte Verbindung bildet, kondensiert.3. Process for the preparation of the compounds according to Claims 1 and 2, characterized in that that in a manner known per se, an amino acid or a peptide fragment that or the component of called compound is, with the remaining fragment, which together with the amino acid or the first fragment forms said compound, condenses.
4. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I) sowie geeignete Hilfs- und Trägerstoffe.4. Medicaments containing compounds of the formula (I) and suitable auxiliaries and carriers.
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 und 2 genannten Peptide der Formel:The invention relates to the peptides of the formula mentioned in claims 1 and 2:
O - ^_χ O - ^ _ χ
to \/OV_co_NH_CH_co_ito \ / O V_ co _ NH _ CH _ co _i
CO—NH-ACO-NH-A
in der A Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe, an die eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden ist, und X -CH2- oder -(CH2)2- bedeuten, und in deralle Aminosäurereste die L-Konfiguration aufweisen,in which A is hydrogen, alkyl with up to 10 carbon atoms, or a phenyl group to which an alkylene group with 1 to 4 carbon atoms is bonded, and X is -CH 2 - or - (CH 2 ) 2 -, and in which all amino acid residues are L. -Configuration,
sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.and their pharmacologically acceptable salts, as well as a process for their preparation and these compounds containing medicinal products.
Ziel der Erfindung ist es, neue Peptide der Formel I zur Verfügung zu stellen, die zwar eine schwächere TSH freisetzende Wirkung haben als das bekannte TRH (L-Pyrogiutamyl-L-histidyl-L-prolinamid), aber einen stärkeren Antagonismus gegen Anästhesie und/oder eine stärkere Stimulierung der spontanen Motilität und/oder eine stärkere Potenzierung der Dopaminwirkung als das bekannte TRH bewirken. TSH ist bekanntlich das thyreoti'ope Hormon, während TRH das Thyreotropin freisetzende Hormon ist.The aim of the invention is to provide new peptides of the formula I which, although a weaker TSH have a releasing effect than the well-known TRH (L-pyrogiutamyl-L-histidyl-L-prolinamide), but a stronger one Antagonism to anesthesia and / or greater stimulation of spontaneous motility and / or cause a stronger potentiation of the dopamine effect than the well-known TRH. TSH is known to be the thyreoti'ope Hormone, while TRH is the thyrotropin-releasing hormone.
In der obigen Formel I ist die durch A wiedergegebene Alkylgruppe eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Die durch A wiedergegebene Phenylgruppe, an die eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden ist, wird bezüglich der Alkylengruppe beispielhaft wie folgt erläutert: Methylen, Ethylen, 1,3-Trimethylen der Formel -CH2CH2CH2-In Formula I above, the alkyl group represented by A is a straight or branched alkyl group having up to 10 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, amyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl. The phenyl group represented by A, to which an unbranched or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms is bonded, is exemplified with regard to the alkylene group as follows: methylene, ethylene, 1,3-trimethylene of the formula -CH 2 CH 2 CH 2 -
Propylen der Formel:
CH3 Propylene of the formula:
CH 3
-CH-CH2--CH-CH 2 -
Gruppen der Formel:Groups of the formula:
CH3 CH 3
-CH2CH2CH2CH2- -CH2-CH-CH2--CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - -CH 2 -CH-CH 2 -
In dieser Patentschrift werden die Aminosäuren, Peptide, Reste von Verbindungen, Schulzgruppen, Lösungsmittel usw. manchmal durch Abkürzungen gemäß den Regeln der IUPAC-IUB Commission on Biological Nomenclature oder durch die vom Fachmann gewöhnlich verwendeten Trivialnamen bezeichnetIn this patent, the amino acids, peptides, residues of compounds, Schulz groups, solvents etc. sometimes by abbreviations according to the rules of the IUPAC-IUB Commission on Biological Nomenclature or by the common names commonly used by those skilled in the art
Es folgt eine Teilliste solcher Abkürzungen und Trivialnamen:The following is a partial list of such abbreviations and common names:
1515th
2C2C
3030th
Die obigen Abkürzungen können für die Reste der entsprechenden Verbindungen stehen, die eine Peptidbindung zu bilden vermögen.The abbreviations above can stand for the residues of the corresponding compounds that form a peptide bond able to form.
Die neuen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Verfahren zur Synthese von Peptiden hergestellt werden. Die Einführung von Schutzgruppen, die Bildung von Peptidbindungen, die Entfernung von Schutzgruppen usw. können in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Verbindungen der Formel I können entweder in flüssiger Phase oder in fester Phase erzeugt werden. Die Verfahren zur Peptidsynthese an sich, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I angewandt werden können, sind z. B. in den folgenden Publikationen beschrieben: The Peptides, Bd. 1 (1966), Schröder und Lubke, Academic Press, New York, U.S.A.: Amino Acids, Peptides and Proteins, Bde. 1 -5, Herausgeber G. T. Young, publiziert von The Chemical Society, London; Peptide Synthesis von Nobuo Izumiya (Maruzen); und US-PS No. 38 70 694 (Fujino et al.). Somit seien z. B. erwähnt: der DCC/HONB-Prozeß, der Azid-Prozeß, der Chlorid-Prozeß, der Säureanhydrid-Prozeß, der Mischanhydrid-Prozeß, der DCC-Prozeß, der aktivierte Esterprozeß, der Prozeß unter Verwendung von Woodward's Reagent K, der Carbodiimidazol-Prozeß, der Redox-Prozeß, der EEDQ-Prozeß usw. EEDQ ist 1 -Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin.The new compounds of the formula I can be prepared by known processes for the synthesis of peptides will. The introduction of protecting groups, the formation of peptide bonds, the removal of Protective groups, etc. can take place in a manner known per se. The compounds of formula I can either be generated in the liquid phase or in the solid phase. The processes for peptide synthesis per se that are used for the preparation of the compounds of formula I can be used, are, for. B. in the following publications described: The Peptides, Vol. 1 (1966), Schröder and Lubke, Academic Press, New York, U.S.A .: Amino Acids, Peptides and Proteins, Vol. 1 -5, editor G. T. Young, published by The Chemical Society, London; Peptide Synthesis by Nobuo Izumiya (Maruzen); and US-PS No. 3870694 (Fujino et al.). So be z. B. Mentioned: the DCC / HONB process, the azide process, the chloride process, the acid anhydride process, the Mixed anhydride process, the DCC process, the activated ester process, the process using Woodward's Reagent K, the carbodiimidazole process, the redox process, the EEDQ process, etc. is EEDQ 1-ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können als Ausgangsmaterialien zwei Teile des Moleküls verwendet werden, die durch Teilung entlang einer der drei gestrichelten Linien in der Formel:In the preparation of the compounds of the formula I, two parts of the molecule can be used as starting materials used by dividing along one of the three dashed lines in the formula:
5050
5555
CH2 α)CH 2 α)
I ! /—x I! / -X
-NH-CH- CO-J-N I-NH-CH- CO-J-N I
C0-J-NH-AC 0 -I-NH-A
gebildet werden; diese Ausgangsmaterialien können in an sich bekannter Weise miteinander umgesetzt werden.
Es folgen typische Beispiele für das Herstellungsverfahren:be formed; these starting materials can be reacted with one another in a manner known per se.
Typical examples of the manufacturing process are as follows:
P—NP-N
+ H2N-A+ H 2 NA
COOHCOOH
Kondensationcondensation
Ρ—His —OH +Ρ — His —OH +
Entblockierung Unblocking
P—NP-N
CONH—ACONH-A
CONH—ACONH-A
Kondensationcondensation
Ρ—His —ίΡ — His —ί
(P)(P)
' ι ' ι
Entblockierung t -M Deblocking t -M
O*—R—OHO * - R - OH
CONH —A CONH —ACONH -A CONH -A
R —His—NR — His — N
(P)-R-HiS—N(P) -R-HiS-N
CO—NH-ACO-NH-A
(P)-R-OH + H-HiS-O-(P) Kondensation -X(P) -R-OH + H-HiS-O- (P) Condensation -X
CONH—ACONH-A
Kondensation (P)—R—His — O—(P)Condensation (P) —R — His — O— (P)
I EntblockierungI unblocking
(P)—R—His—OH + HN(P) -R-His-OH + HN
CO —NH-A KondensationCO —NH-A condensation
R —His —NR —His —N
(P)-R-HiS-N(P) -R-HiS-N
CONH —A CO —NH-ACONH -A CO -NH-A
(P)-R-HiS-OH(P) -R-HiS-OH
COO(P)COO (P)
(P)-R-HiS-N(P) -R-HiS-N
COO(P) EntblockierungCOO (P) deblocking
(P)-R-HiS-N' I + H2N-A COOH(P) -R-HiS-N 'I + H 2 NA COOH
R —His —NR —His —N
(P)-R-LWs-N(P) -R-LWs-N
CONH-ACONH-A CONH —ACONH -A
(P)(P)
P—His —OH + HNP-His -OH + HN
(4)(4)
COO-(P!COO- (P!
Kondensationcondensation
(P)(P)
Ρ—His—NΡ — His — N
COO-(PJCOO- (PJ
EntblockierungUnblocking
(P)
(P)-R-OH + Η —His —(P)
(P) -R-OH + Η —His -
+ Η —His—N I+ Η —His — N I
COO-(PCOO- (P
Kondensationcondensation
(P)(P)
(P)-R-(P) -R-
R —His—N IR — His — N I
coo—(p;coo- (p;
H2N-AH 2 NA
(P)(P)
-R —His—N-R -His-N
CONH —A Entblockierung /—XCONH —A deblocking / —X
R —His—NR — His — N
CONH—ACONH-A
In den obigen Formeln bedeutet P eine Schutzgruppe; (P) bedeutet, daß eine Schutzgruppe nicht unbedingtIn the above formulas, P represents a protecting group; (P) means that a protecting group is not necessarily
60 erforderlich ist; P in einem Kreis bedeutet ein Harz für die Verwendung bei der Synthese in fester Phase; der Ausdruck »Kondensation bedeutet nicht nur die Kondensation unter Verwendung eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels, sondern auch die Kondensation über ein Zwischenprodukt, wie das Azid, das Chlorid, den aktivierten Ester oder dergleichen.60 is required; P in a circle represents a resin for use in solid phase synthesis; the The phrase »condensation does not just mean condensation using a dehydrating agent Condensation agent, but also condensation via an intermediate product, such as the azide, the chloride, the activated ester or the like.
Vor der Umsetzung zwecks Bildung einer Peptidbindung bei der Herstellung der Verbindung der Formel I 65 können die funktionellen Gruppen, wie Amino-, Imino- und Carboxylgruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen bzw. nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, in bekannter Weise mit Schutzgruppen geschützt werden. Die für die Peptidbildungsreaktionen erforderlichen Amino-, Imino- und Carboxylgruppen können durch bekannte Aktivierungsmeihoden aktiviert werden.Before reacting to form a peptide bond in the preparation of the compound of formula I. The functional groups such as amino, imino and carboxyl groups that do not take part in the reaction can be used or should not take part in the reaction, are protected in a known manner with protective groups. The amino, imino and carboxyl groups required for the peptide formation reactions can through known activation methods are activated.
Als Schutzgruppen für die ar-Aminogruppe eines beliebigen Ausgangsmaterials, z. B. die a-Aminogruppe des Histidins, die nicht an der Reaktion teilnimmt, seien herkömmliche Schutzgmppen, wie Z, BOC, tert.-Amyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phthaloyl, Trifluoracctyl, Formyl usw., genannt. Als Schutzgruppe für den Imidazolkern des Histidinresles kommen bekannte Gruppen, wie Tosyl, Benzyl, 2,4-Dinitrophenyl usw., in Frage, obgleich dieser Schutz nicht unbedingt erforderlich zu sein braucht. _As protecting groups for the ar-amino group of any starting material, e.g. B. the a-amino group des Histidins that do not take part in the reaction are conventional protective groups, such as Z, BOC, tert-amyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, phthaloyl, trifluoroacctyl, formyl, etc., called. As a protecting group for the The imidazole nucleus of the histidine resles includes known groups such as tosyl, benzyl, 2,4-dinitrophenyl, etc., in Question, although this protection need not be absolutely necessary. _
Die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindung, die an der beabsichtigten Reaktion nicht teilnimmt, kann vorher mit einer bekannten Schutzgruppe geschützt werden. So kann sie z. B. in Form eines Esters, z. B. des Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, tert.-Butyl- oder tert.-Amylesters, oder eines Metallsalzes, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, geschützt werden.The carboxyl group of the starting compound that does not take part in the intended reaction can be previously protected with a known protecting group. So she can z. B. in the form of an ester, e.g. B. des Methyl, ethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, tert-butyl or tert-amyl ester, or a metal salt, e.g. B. des Sodium or potassium salt.
Die Carboxylgruppe, die an der beabsichtigten Reaktion teilnimmt, kann vorher aktiviert werden, z. B. in Form bekannter aktivierter Ester, z. B. der Pentachlorphenol-, 2,4,5-Trichlorphenol-, 2,4-Dinitrophenol-, Cyanomethylalkohol-, p-NitrophenoI-, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid-, N-Hydroxysuccinimid-, N-Hydroxyphthalimid- und N-Hydroxy-l^-benzotriazolester, oder in Form der Carbonsäureanhydride, Azide usw., die den Ausgangscarbonsäuren entsprechen. Unter den oben erwähnten aktivierten Estern sind die N-Hydroxy-S-norbornen^-dicarboximidester, die N-Hydroxy-l^-benzotriazolester, die N-Hydroxysuccinimidester usw. in bestimmten Fällen vorteilhafter für die Kondensation der Histidingruppe, weil sie eine verhältnismäßig geringe Neigung zur Herbeiführung der Racemisierung haben.The carboxyl group which takes part in the intended reaction can be activated beforehand, e.g. Am Form of known activated esters, e.g. B. pentachlorophenol, 2,4,5-trichlorophenol, 2,4-dinitrophenol, cyanomethyl alcohol, p-Nitrophenol, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide and N-hydroxy-l ^ -benzotriazolester, or in the form of carboxylic acid anhydrides, azides, etc., which correspond to the starting carboxylic acids. Among the activated esters mentioned above are the N-hydroxy-S-norbornene ^ -dicarboximide esters, the N-hydroxy-1 ^ -benzotriazol esters, the N-hydroxysuccinimide esters etc. in certain cases more advantageous for the condensation of the histidine group because it is a relatively have little tendency to induce racemization.
Die vorliegende Kondensationsreaktion kann in einem Lösungsmittel, das die gewünschte Reaktion nicht stört, ausgeführt werden, z. B. ir. DMF, Chloroform, Dicxan und Tetrahydrofuran.The present condensation reaction can be carried out in a solvent which does not produce the desired reaction disturbs to be carried out, e.g. B. ir. DMF, chloroform, dicxane and tetrahydrofuran.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer können in geeigneter Weise aus den Bereichen gewählt werden, die bei der herkömmlichen Peptidsynthese angewandt werden, und betragen vorzugsweise ca. -30 bis ca. +6O0C bzw. ca. 2 bis ca. 24 Stunden.The reaction temperature and the reaction time can be suitably selected from the ranges which are employed in the conventional peptide synthesis, and are preferably from about -30 to about + 6O 0 C, or about 2 to about 24 hours.
Wenn das durch diese Kondensation gebildete Peptid eine Schutzgruppe aufweist, kann die Schutzgruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden. Beispiele von solchen Entblockierungsverfahren sind die katalytische Reduktion mit einem Katalysator, z. B. Palladiumschwarz, Palladium auf Kohle, Platin usw., die Solvolyse mit Hilfe eines sauren Reagenzes, z. B. Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Trifluoressigsäure usw., und die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak.If the peptide formed by this condensation has a protecting group, the protecting group can can be removed by a conventional method. Examples of such deblocking methods are catalytic reduction with a catalyst, e.g. B. palladium black, palladium on carbon, platinum, etc., the Solvolysis using an acidic reagent, e.g. B. hydrogen fluoride, hydrogen bromide, hydrogen chloride, trifluoroacetic acid etc., and the reduction with sodium in liquid ammonia.
Am Ende der Reaktion kann die erzeugte Verbindung der Formel I in Form der freien Verbindung oder in Form eines Säuresalzes mit Hilfe von an sich bekannten Verfahren, z. B. Phasenübertragung, Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Umfällung usw., aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.At the end of the reaction, the compound of formula I produced can be in the form of the free compound or in Form of an acid salt using methods known per se, e.g. B. phase transfer, extraction, chromatography, Crystallization, reprecipitation, etc., are separated from the reaction mixture.
Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Formel I können ebenfalls mit Hilfe von bekannten Verfahren oder diesen bekannten Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden.The starting materials for the preparation of the compounds of the formula I can also be prepared with the aid of known processes or processes analogous to these known processes.
Die erzeugten Verbindungen der Formel I vermögen mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure und Weinsäure, Salze zu bilden.The compounds of the formula I produced are able to work with pharmacologically acceptable inorganic compounds Acids, e.g. B. hydrochloric acid, or organic acids, e.g. B. acetic acid and tartaric acid to form salts.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I sind wertvoll, da sie Antagonismus gegen Anästhesie und/oder Antagonismus gegen Schlaf und/oder Stimulierung der spontanen Motilität und/oder Pontenzierung der Dopaminwirkung bei Tieren, z. B. Mäusen, Ratten, Katzen, Hunden und Affen, bewirken. Da ferner diese Verbindung wenig oder keine TSH freisetzende Wirkung haben, sind sie auch in dieser Hinsicht wertvoll. Von den Verbindungen der Formel I sind die L-Isomeren am vorteilhaftesten und das racemische Gemisch am zweitvorteilhaftesten. Die Verbindungen der Formel I können an Tiere, z. B. Mäuse, Ratten, Katzen, Hunde und Affen, oder an Menschen als Mittel zum Beschleunigen des Erwachens aus der Narkose, als Stimulantien für die spontane Motilität oder als Potenziatoren für die Dopaminwirkung verabreicht werden.The compounds of formula I prepared according to the invention are valuable because they antagonism against Anesthesia and / or antagonism to sleep and / or stimulation of spontaneous motility and / or Pontenzation of dopamine effect in animals, e.g. B. mice, rats, cats, dogs and monkeys. There Furthermore, if these compounds have little or no TSH releasing effect, they are also in this regard valuable. Of the compounds of formula I, the L-isomers and the racemic are most advantageous Mixture second most beneficial. The compounds of formula I can be applied to animals, e.g. B. mice, rats, cats, Dogs and monkeys, or on humans as a means of hastening awakening from anesthesia, as stimulants for spontaneous motility or as potentiators for the effect of dopamine.
Die Verbindungen der Formel I sind auch brauchbar bei der Behandlung von Schlafmittelvergiftungen, Bewußtseinstrübungen, Hyperkinesie, Schizophrenie, Depressionen und Parkinson-Syndrom.The compounds of formula I are also useful in the treatment of intoxication poisoning, Clouds of consciousness, hyperkinesia, schizophrenia, depression and Parkinson's syndrome.
Mögliche Verabreichungswege sind parenterale, z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane, orale, rektale, nasale Verabreichung und dergleichen.Possible routes of administration are parenteral, e.g. B. intravenous, intramuscular or subcutaneous, oral, rectal, nasal administration and the like.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I, die zur Erzielung der oben erwähnten Wirkungen erforderlich ist, hängt von der speziellen Art der Verbindung der Formel I, der Art und dem Gesundheitszustand des Tieres bzw. des Menschen, der Art der Verabreichung usw. ab. Zum Beispiel kann man eine geeignete Dosis im Bereich von ca. 0,1 mg pro kg bis 10 mg pro kg (pro Dosis) im Falle der parenleralen Verabreichung und im Bereich von ca. 5 mg pro kg bis 500 mg pro kg (pro Dosis) bei der oralen Anwendung wählen.The dosage of the compounds of formula I required to achieve the above-mentioned effects depends on the specific nature of the compound of formula I, the species and the state of health of the animal or of humans, the type of administration, etc. For example you can get a suitable dose in the range from about 0.1 mg per kg to 10 mg per kg (per dose) in the case of parenleral administration and in the range of Select approx. 5 mg per kg to 500 mg per kg (per dose) for oral use.
Die Verbindungen der Formel I können zwar als solche verabreicht werden, aber sie können auch in ähnliche Darreichungsformen wie das bekannte TRH formuliert werden, z. B. als injizierbare Präparate, Pulver und Tabletten.Although the compounds of the formula I can be administered as such, they can also be administered in a similar manner Dosage forms are formulated like the well-known TRH, e.g. B. as injectable preparations, powders and Tablets.
In allen Beispielen und pharmakologischen Testdaten beziehen sich alle Hinweise auf Aminosäuren, Peptide und andere Verbindungen, die optische Isomere haben, auf die L-Verbindungen, wenn nichts anderes angegeben ist.In all examples and pharmacological test data, all references to amino acids, peptides and other compounds having optical isomers to the L compounds unless otherwise specified is.
Synthese von Cbl.His-Pro.NH2
(a) Synthese von y-Carboxy-y-butyrolactonSynthesis of Cbl.His-Pro.NH 2
(a) Synthesis of γ-carboxy-γ-butyrolactone
29,4 g (0,2 Mol) H.GIU.OH werden in 200 ml Wasser suspendiert, und eine Lösung von 16,8 g (0,24 Mol) Natriumnitrit in 120 ml Wasser und 120 ml 2-normale Schwefelsä-ire werden bei Raumtemperatur innerhalb eines Zeitraums von ca. 90 Minuten gleichzeitig zugetropft Man läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang ste-29.4 g (0.2 mol) of H.GIU.OH are suspended in 200 ml of water, and a solution of 16.8 g (0.24 mol) Sodium nitrite in 120 ml of water and 120 ml of 2 normal sulfuric acid are at room temperature within over a period of about 90 minutes is added dropwise at the same time. The reaction mixture is allowed to stand for 12 hours.
hen. Das Wasser wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit heißem Aceton versetzt. Das Aceton wird aus dem Extrakt abdestilliert und der ölige Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Die gewünschte Verbindung wifd als Destillat bei 0,5 mm Quecksilbersäule zwischen 170,0 und 175,00C erhalten. Ausbeute 14,3 g (55,0%); Schmelzpunkt 500C; optische Drehung [a]2J -11,4° (c = 0,77, in 2-normalem Natriumhydroxyd).hen. The water is distilled off under reduced pressure and hot acetone is added to the residue. The acetone is distilled off from the extract and the oily residue is purified by distillation under reduced pressure. The desired compound wifd obtained as a distillate at 0.5 mm Hg from 170.0 to 175.0 0 C. Yield 14.3 g (55.0%); Melting point 50 ° C .; optical rotation [a] 2 J -11.4 ° (c = 0.77, in 2 normal sodium hydroxide).
Elementaranalyse für C5H6O4 · 0,5 H2O:
Berechnet: C 44,61; H 4,87; N 0,00.
Gefunden: C 44,69; H 4,77; N 0,00.Elemental analysis for C 5 H 6 O 4 · 0.5 H 2 O:
Calculated: C, 44.61; H 4.87; N 0.00.
Found: C, 44.69; H 4.77; N 0.00.
(b) Synthese von CbI ■ His-Pro · NH2 (b) Synthesis of CbI ■ His-Pro · NH 2
1,43 g (0,011 Mol) y-Carboxy-y-butyrolacton und 3,46 g (0,013 Mol) Pentachlorphenol werden in N,N-Dimethylformaniid gelöst, worauf die Lösung mit Eis gekühlt wird. Dann werden 2,37 g (0,0115 Mol) DCC zugegeben, worauf die Lösung 4 Stunden lang gerührt wird. Getrennt werden 3,85 g (0,01 Mol) Z · His-Pro ■ NHj in 46 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure gelöst, worauf man die Lösung bei Raumtemperatur 40 min lang stehen läßt. Nach Zugabe von 450 ml Ether wird der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen und in einem Exsikkator über Natriumhydroxid 12 h lang getrocknet. Das getrocknete Pulver wird in 60 ml N,N-Dirr.ethylformamid gelöst. Die obigen beiden Lösungen werden vereinigt und bei 4°C 48 Stunden lang gerührt Das Nebenprodukt Dicycloheaylharnstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben und das resultierende Pulver durch Filtration gewonnen. Das Pulver wird zweimal mit heißem Acetonitril und dann mit Äthylacetat gewaschen. Das resultierende Pulver wird in Wasser gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird gefriergetrocknet. Ausbeute 3,80 g; optische Drehung [aYo -53,4° (c = 0,56, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rf| = 0,43.1.43 g (0.011 mol) of γ-carboxy-γ-butyrolactone and 3.46 g (0.013 mol) of pentachlorophenol are dissolved in N, N-dimethylformamide, whereupon the solution is cooled with ice. Then 2.37 g (0.0115 mol) of DCC are added and the solution is stirred for 4 hours. Separately, 3.85 g (0.01 mol) of Z · His-Pro · NHj are dissolved in 46 ml of 25% strength hydrobromic acid in acetic acid, whereupon the solution is left to stand at room temperature for 40 minutes. After adding 450 ml of ether, the resulting precipitate is collected by filtration and dried in a desiccator over sodium hydroxide for 12 hours. The dried powder is dissolved in 60 ml of N, N-dirr.ethylformamide. The above two solutions are combined and stirred at 4 ° C. for 48 hours. The by-product dicycloheaylurea is filtered off and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is triturated with ethyl acetate and the resulting powder collected by filtration. The powder is washed twice with hot acetonitrile and then with ethyl acetate. The resulting powder is dissolved in water and the insoluble material is filtered off. The filtrate is freeze-dried. Yield 3.80 g; optical rotation [aYo -53.4 ° (c = 0.56, in water); Thin layer chromatography Rf | = 0.43.
Elementaranalyse für Ci6H21O5N5 · 5,5 H2O:
Berechnet: C 41,56; H 7,17; N 15,15.
Gerunden: C 41,55; H 5,41; N 15,02.
30 Elemental analysis for Ci 6 H 21 O 5 N 5 5.5 H 2 O:
Calculated: C 41.56; H 7.17; N 15.15.
Rounded: C 41.55; H 5.41; N 15.02.
30th
Beispiel 2
Synthese von CbI ■ His-Pip · NH2 Example 2
Synthesis of CbI ■ His-Pip · NH 2
390 mg (0,003 Mol) y-Carboxy-y-butyrolacton werden wie in Beispiel 1 (b) beschrieben behandelt, um den Pentachlorphenylester herzustellen.390 mg (0.003 mol) of γ-carboxy-γ-butyrolactone are treated as described in Example 1 (b) to obtain the Prepare pentachlorophenyl ester.
Getrennt werden 1,20 g (0,003 Mol) öliges Z ■ His-Pip · NH2110 Minuten lang mit i2 mi 25%igem Bromwasserstoffin Essigsäure behandelt; danach werden 100 ml Äther zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und in einem Exsikkator mit Natriumhydroxyd 12 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Pulver wird in 15 ml N,N-Dimethy!formamid gelöst.Separately 1.20 g (0.003 mol) of oily Z ■ His-Pip · NH 2 for 110 minutes with i2 mi of 25% hydrogen bromide acetic acid treated; then 100 ml of ether are added. The resulting precipitate is collected by filtration and dried in a desiccator with sodium hydroxide for 12 hours. The dried powder is dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide.
Die beiden Lösungen werden vereinigt, worauf das Gemisch bei 4°C 12 Stunden lang gerührt wird. Das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben und das resultierende Pulver zweimal mit heißem Acetonitv.:' gewasehen und in 0,1-normaler Essigsäure gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat durch Leiten durch eine Säule (5,5 x 40,0 cm) mit Sephadex LH-20 gereinigt. Die an dergewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 400 mg; optische Drehung [a]2 D' -49,1° (c = 0,86, in Wasser). Dünnschichtchromatographie Rf) = 0,45.The two solutions are combined and the mixture is stirred at 4 ° C for 12 hours. The by-product dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is distilled under reduced pressure. The residue is triturated with ethyl acetate and the resulting powder is washed twice with hot acetonite and dissolved in 0.1 normal acetic acid. The insoluble material is filtered off and the filtrate is purified by passing it through a column (5.5 x 40.0 cm) of Sephadex LH-20. The fractions rich in the desired compound are combined and freeze-dried. Yield 400 mg; optical rotation [a] 2 D ' -49.1 ° (c = 0.86, in water). Thin layer chromatography Rf) = 0.45.
Elementaranalyse für C17H23O5N5 · 0,5CH3COOH · 3H2O:
Berechnet: C 46,85; H 6,77"; N 15,18.
Gefunden: C 46,62; H 5,68; N 15,35.Elemental analysis for C 17 H 23 O 5 N 5 · 0.5CH 3 COOH · 3H 2 O:
Calculated: C, 46.85; H 6.77 "; N 15.18.
Found: C, 46.62; H 5.68; N 15.35.
Synthese von Cbl-His-Pro-NH-CH3 Synthesis of Cbl-His-Pro-NH-CH 3
Nach dem in Beispiel 1 (b) beschriebenen Verfahren werden 520 mg (0,004 Mol) y-Carboxy-y-butyrolacton in den Pentachlorphenylester übergeführt. Getrennt werden 1,46 g (0,004 Mol) BOC-HiS-PrO-NH-CH3 in 15 ml 25%igem Bromwasserstoff in Essigsäure gelöst, worauf man die Lösung 20 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen läßt Nach Zugabe von 150 ml Äther wird der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen und in einem Exsikkator mit Natriumhydroxyd 12 Stunden lang getrocknet. Das so erhaltene trockene Pulver wird in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst.520 mg (0.004 mol) of γ-carboxy-γ-butyrolactone are converted into the pentachlorophenyl ester by the process described in Example 1 (b). Separately, 1.46 g (0.004 mol) of BOC-HiS-PrO-NH-CH 3 are dissolved in 15 ml of 25% hydrogen bromide in acetic acid, whereupon the solution is left to stand for 20 minutes at room temperature resulting precipitate was collected by filtration and dried in a desiccator with sodium hydroxide for 12 hours. The dry powder obtained in this way is dissolved in 15 ml of Ν, Ν-dimethylformamide.
Die beiden Lösungen werden vereinigt und 12 Stunden lang bei 4°C gerührt. Das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert, per Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben. Das resultierende Pulver wird zweimal aus Acetonitril und Äthyiacetat umgefällt und in einer kleinen Menge 0,1-normaler Essigsäure gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird durch LeitenThe two solutions are combined and stirred for 12 hours at 4 ° C. The by-product dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is distilled in vacuo, the residue is triturated with ethyl acetate. The resulting powder is reprecipitated twice from acetonitrile and ethyl acetate and in a small one Dissolved amount of 0.1 normal acetic acid. The insoluble material is filtered off. The filtrate is passed through
durch eine Säule (5,5 Χ 40,0 cm) mit Sephadex LH-20 gereinigt. Die Hauptfraktionen werfen vereinigt und gefriergetrocknet Ausbeute 860 mg; optische Drehung [atf, -68,0° (c = 0,63; in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rf1 = 0,35.Purified through a column (5.5 40.0 cm) with Sephadex LH-20. The main fractions are combined and freeze-dried, yield 860 mg; optical rotation [atf, -68.0 ° (c = 0.63; in water); Thin layer chromatography Rf 1 = 0.35.
Berechnet C 46,85; H 6,77; N 15,18. Gefunden: C 46,88; H 5,79; N 15,17.Calculated C, 46.85; H 6.77; N 15.18. Found: C, 46.88; H 5.79; N 15.17.
schichtchromatographie Rfi = 0,60. 3layer chromatography Rfi = 0.60. 3
unter Verwendung von 520 mg (0,004 Mol) y-Carboxy-jj-butyrolacton und 1,82 g (0,004 Mol) BOC-His-Pro- 'using 520 mg (0.004 mol) γ-carboxy-jj-butyrolactone and 1.82 g (0.004 mol) BOC-His-Pro- '
NHCH2CH2C6H5 wird die obige Verbindung in der gleichen Weise synthetisiert, wie in Beispiel 3 für die Synthese der Methylverbindung beschrieben. Ausbeute 517 mg; optische Drehung [α]2ό -78,8° (c = 0,52, in Was- 30 ser); Dünnschichtchromatographie Rf) = 0,63.NHCH 2 CH 2 C 6 H 5 , the above compound is synthesized in the same manner as described in Example 3 for the synthesis of the methyl compound. Yield 517 mg; optical rotation [α] 2 ό -78.8 ° (c = 0.52, in water); Thin layer chromatography Rf) = 0.63.
Elementaranalyse fur C24H29O5N5 · 0,5CH3COOH - 6H2O: Berechnet: C 49,58; H 7,16; N 11,57. Gefunden: C 49,63; H 5,43; N 11,96. 35Elemental analysis for C 24 H 29 O 5 N 5 · 0.5CH 3 COOH-6H 2 O: Calculated: C 49.58; H 7.16; N 11.57. Found: C, 49.63; H 5.43; N 11.96. 35
(1) TSH freisetzende Wirkung(1) TSH releasing effect
Unter Verwendung von Ratten wurde ein Test nach der Methode von Schally et al. [J. Biol. Chem. 244,4077 U 969)] ausgeführt. 45Using rats, a test according to the method of Schally et al. [J. Biol. Chem. 244,4077 U 969)]. 45
(2) Antagonismus gegen Anästhesie (Antidepressorwirkung)(2) Antagonism to anesthesia (antidepressor effect)
55 mg pro kg Pentobarbitalnatrium wurden intraperitoneal an 4 Wochen alte, männliche Mäuse (ICR/JCL) 50 verabreicht; als der Aufrichtereflex verschwunden war, nämlich nach 10 Minuten, wurden die Verbindungen der Formel 1 und TRH (physiologische Kochsalzlösung zum Vergleich) intravenös verabreicht. Die Zeiten, die ver- 2 55 mg per kg of pentobarbital sodium was administered intraperitoneally to 4 week old male mice (ICR / JCL) 50; when the righting reflex disappeared, namely after 10 minutes, the compounds of formula 1 and TRH (physiological saline for comparison) were administered intravenously. The times that 2
liefen, ehe der Aufrichtereflex wieder auftrat, wurden bestimmt [Prange et al., Life Sei 14, 447-455 (1974)].ran before the righting reflex reappeared were determined [Prange et al., Life Sci. 14, 447-455 (1974)].
(3) Die Aktivität steigernde Wirkung };(3) The activity enhancing effect};
ein Aktivitätsrad gesetzt, worauf die die Aktivität steigernde Wirkung der Medikation auf die Mäuse beobachtet % an activity wheel is set, whereupon the activity-increasing effect of the medication on the mice is observed %
wurde. Die kumulierte Anzahl Rotationen, die durch die spontane Aktivität der Mause im Vertauf von 3 Stunden 60 |became. The cumulative number of rotations caused by the spontaneous activity of the mouse every 3 hours 60 |
nach der intravenösen Verabreichung der Verbindungen der Formel I verursacht wurden, wurde mit der Anzahl |after intravenous administration of the compounds of the formula I, was assigned the number |
der Rotationen fur die Vergleichsgruppe verglichen. 1of rotations for the comparison group were compared. 1
(4) Die Dopaminwirkung potenzierende Wirkung 65 |(4) The dopamine potentiating effect 65 |
midalen Systems durch Saugen zerstört worden war, wurden die Wirkungen von Verbindungen der Formel 1 aufThe midalen system had been destroyed by suction, the effects of compounds of formula 1 were on
die Anzahl und die prozentuale Häufigkeit der Kopfdrehungen, die durch 0,25 mg pro kg Apomorphin (intraperitoneal), d. h. eines Stimulans fur die Dopaminrezeptoren, unter dem Einfluß einer Prämedikation (18 bis 22 Stunden) mit 2 mg pro kg Reserpin (intraperitoneal) verursacht wurden, untersucht.the number and percentage of head rotations caused by 0.25 mg per kg of apomorphine (intraperitoneal), d. H. a stimulant for the dopamine receptors, under the influence of premedication (18 to 22 Hours) with 2 mg per kg reserpine (intraperitoneal) were investigated.
Somit wurde eine Verbindung der Formel 130 Minuten vor der Verabreichung von Apomorphin verabreicht, und das Ergebnis wurde mit demjenigen fur die unbehandelten Mäuse (Vergleichsgruppe) verglichen. Dieser Test wurde ausgeführt, um die potenzierende Wirkung der Verbindung auf die Wirkung von Dopamin auf das zentrale Nervensystem zu bestimmen; das Prinzip des Tests ist gleich wie das Prinzip des von Everett et al. [Fed. Proc. 23,198 (1964)] ausgeführten Versuchs zum Testen der DOPA-synergistischen Wirkung ausgeführt wurde und die Verabreichung von DL-DOPA umfaßte.Thus, a compound of the formula was administered 130 minutes prior to the administration of apomorphine, and the result was compared with that for the untreated mice (control group). This Test was carried out to determine the potentiating effects of the compound on the effects of dopamine on the determine central nervous system; the principle of the test is the same as the principle of Everett et al. [Fed. Proc. 23, 198 (1964)] was carried out to test the DOPA synergistic effect and administration of DL-DOPA.
ίο Die relativen Wirkungen der Verbindungen der Formel I nach den obigen vier Verfahren wurden ausgedrückt anhand der Verhältnisse der Wirkung von gleichen Dosen der Verbindungen der Formel I und TRH, wobei die Wirkungen von TRH gleich 1 gesetzt wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.ίο The relative effects of the compounds of Formula I by the above four methods were expressed based on the ratios of the effect of equal doses of the compounds of the formula I and TRH, the Effects of TRH were set equal to 1. The results are summarized in the table below.
is Tabelle is table
Wirkungeffect
- -
TRH 111 ITRH 111 I.
CbI-His-Pro-NH2 0,01-0,02 1,25 1,0 16,00Cbl-His-Pro-NH 2 1.25 0.01-0.02 1.0 16.00
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