DE2711081A1 - TRITIUM DERIVATIVES OF GLYCYRRHETIC ACID AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
TRITIUM DERIVATIVES OF GLYCYRRHETIC ACID AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
Biorex Laboratories
LimitedBiorex Laboratories
Limited
Die Erfindung betrifft Tritiumderivate der Glycyrrhetinsäure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to tritium derivatives of glycyrrhetic acid and a process for their preparation.
Verschiedene Derivate der Glycyrrhetinsäure werden in
großem Umfang zur Behandlung von Geschwüren und Entzündungszuständen verwendet. Eines der bestbekannten und
•am häufigsten verwendeten Derivate der Glycyrrhetinsäure ist sein Hemisuccinat, das zur Behandlung von Magen- und
Zwölffingerdarm-Geschwüren geeignet ist. Das Dinatriumsalz
des Glycyrrhetinsäure-Hemisuccinats, das auch alsVarious derivatives of glycyrrhetic acid are used in
widely used in the treatment of ulcers and inflammatory conditions. One of the best known and most frequently used derivatives of glycyrrhetinic acid is its hemisuccinate, which is suitable for the treatment of gastric and duodenal ulcers. The disodium salt of glycyrrhetinic acid hemisuccinate, also known as
Carbenoxolon-Natrium bekannt ist, kann mit Hilfe vonCarbenoxolone Sodium is known to be able to use with the help of
spektrophotometrischen Methoden (siehe Coleman und Parke, J.Pharm.Pharmacol. 15 (1963) 841 bis 845) oder gaschromatographisch (vg. Rhodes and Wright, J.Pharm.Pharmacol, 26 (1974) 894 bis 898) in biologischen Fluiden nachgewiesen werden.spectrophotometric methods (see Coleman and Parke, J. Pharm. Pharmacol. 15 (1963) 841 to 845) or by gas chromatography (see Rhodes and Wright, J. Pharm. Pharmacol, 26 (1974) 894 to 898) detected in biological fluids will.
In jüngster Zeit sind arzneimittelspezifische Antikörper zur schnellen, empfindlichen und spezifischen immunologischen Bestimmung von verschiedenen Arzneimitteln verwendet worden (siehe Butler, J.Immunol.Methods 7 (1975) 1 bis 24).More recently, drug-specific antibodies are used for fast, sensitive and specific immunological determination of various drugs (see Butler, J. Immunol. Methods 7 (1975) 1 to 24).
Um diese hochentwickelte und elegante Bestimmungsmethode auch für Glycyrrhetinsäurederivate anwendbar zu machen, werden erfindungsgemäß Tritiumderivate der Glycyrrhetinsäure der allgemeinen FormelIn order to make this highly developed and elegant method of determination also applicable for glycyrrhetinic acid derivatives, are according to the invention tritium derivatives of glycyrrhetinic acid the general formula
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in derin the
R für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R' für eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Amidgruppe undR for a free or esterified hydroxyl group, R 'for a free or esterified carboxylic acid group or an unsubstituted or substituted amide group and
X für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom stehen, sowie die Salze jener Verbindungen, die mindestens eine freie Carbonsäuregruppe aufweisen, geschaffen.X for two hydrogen atoms or one oxygen atom stand, as well as the salts of those compounds which have at least one free carboxylic acid group, created.
Durch statistische Anlagerung von Tritium gebildete Tritiumderivate der Glycyrrhetinsäure sind bereits bekannt. Um Tritium-Glycyrrhetinsäure oder ihre Tritiumderivate zur Durchführung von immunologischen Bestimmungsmethoden in zufriedenstellender Weise verwenden zu können, ist es erforderlich, daß mindestens ein spezifisches Wasserstoffatom ( H) durch Tritium ( H) ersetzt wird, um eine Verbindung mit bekannter spezifischer Aktivität zu erhalten.Tritium derivatives of glycyrrhetinic acid formed by the statistical addition of tritium are already known. To tritium glycyrrhetinic acid or its tritium derivatives to carry out immunological To be able to use determination methods in a satisfactory manner, it is necessary that at least a specific hydrogen atom (H) is replaced by tritium (H) to form a compound with known specific activity.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß wenn man 3-Ketoglycyrrhetinsäure oder einen ihrer Ester mit Natrium-It has now been shown that if you 3-ketoglycyrrhetinic acid or one of its esters with sodium
bortritiid (NaB H4) reduziert, die 3ß-Hydroxygruppe der Glycyrrhetinsäure zurückgebildet wird und in dieborotritiid (NaB H 4 ) is reduced, the 3ß-hydroxy group of glycyrrhetinic acid is re-formed and into the
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3 o(-Stellung ein Tritiumatom ( H) eingeführt wird. Die 3ß-Hydroxygruppe der in dieser Weise erhaltenen Tritium-glycyrrhetinsäure kann gewünschtenfalls in üblicher Weise mit Monocarbonsäuren oder Polycarbonsäuren zu den entsprechenden 3-Estern verestert werden oder man kann die Carbonsäuregruppe der 30-Stellung in bekannter Weise verestern oder in das Amid überführen, so daß man die entsprechenden Ester oder Amide erhält.3 o (position a tritium atom (H) is introduced 3ß-Hydroxy group of the tritium-glycyrrhetinic acid obtained in this way can, if desired, in usually be esterified with monocarboxylic acids or polycarboxylic acids to give the corresponding 3-esters or the carboxylic acid group in the 30-position can be esterified in a known manner or converted into the amide, so that the corresponding esters or amides are obtained.
Einzelheiten der Verfahren, die zur Herstellung von Salzen, Säuren und Amiden ausgehend von der 3 d - H-Glycyrrhetinsäure hergestellt werden können, finden sich beispielsweise in den britischen Patentschriften 843 133, 843 135, 870 651, 894 265, 950 777, 1 022 869, 1 022 968, 1 032 710, 1 060 344, 1 212 610, 1 255 098, 1 255 672, 1 273 598, 1 326 962, 1 387 499, 1 433 und 1 438 612 der Anmelderin.Details of the processes that can be prepared for the preparation of salts, acids and amides starting from 3 d - H-glycyrrhetinic acid can be found, for example, in British patents 843 133, 843 135, 870 651, 894 265, 950 777, 1022 869, 1 022 968, 1 032 710, 1 060 344, 1 212 610, 1 255 098, 1 255 672, 1 273 598, 1 326 962, 1 387 499, 1 433 and 1 438 612 of the applicant.
Die Reduktion mit Natriumbortritiid erreicht man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, wäßrigem Methanol, wäßrigem Äthanol oder wäßriger Natriumhydroxidlösung, wobei man als Lösungsmittel vorzugsweise eine etwa 50 volumenprozentige wäßrige Äthanollösung verwendet, die etwa 1 Gew.-% Natriumhydroxid enthält.The reduction with sodium boron tritride can be achieved in a suitable solvent such as methanol, ethanol, aqueous methanol, aqueous ethanol or aqueous sodium hydroxide solution, the preferred solvent being an approximately 50 percent by volume aqueous ethanol solution is used, the approximately 1 wt .-% sodium hydroxide contains.
Die für die Reduktion angewandte Temperatur ist nicht kritisch und kann sich beispielsweise von -100C bis +700C erstrecken, wobei man vorzugsweise bei Raumtemperatur arbeitet und dann die Reaktion durch mäßiges Erwärmen beendet.The applied for the reduction temperature is not critical and can for example extend from -10 0 C to +70 0 C, and is preferably carried out at room temperature and then terminated the reaction by moderate heating.
Um das Natriumbrotritiid so weit wie möglich auszunutzen, ist es von Vorteil, die 3-Keto-glycyrrhetinsäure in geringfügigem Überschuß zu verwenden und anschließendIn order to take advantage of the sodium breadcrumbs as much as possible, it is advantageous to use the 3-keto-glycyrrhetinic acid in a slight excess and then
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— ο —- ο -
überschüssiges Natriumborhydrid zuzusetzen, um die überschüssige 3-Keto-glycyrrhetinsäure zu reduzieren.Add excess sodium borohydride to reduce the excess 3-keto-glycyrrhetinic acid.
Obwohl, wie bereits angegeben wurde, die durch die Reduktion von 3-Keto-glycyrrhetinsäure gebildete 3 o(- H-Glycyrrhetinsäure in üblicher Weise verestert werden kann, führt man die Veresterung vorzugsweise in einem geschlossenen Rohr durch, um die Nebenreaktionen auf einem Minimum zu halten, die bei radioaktiven Verbindungen leichter ablaufen.Although, as already stated, the one formed by the reduction of 3-keto-glycyrrhetinic acid 3 o (- H-glycyrrhetinic acid esterified in the usual way can be carried out, the esterification is preferably carried out in a closed tube to avoid the side reactions to a minimum, which are easier with radioactive compounds.
Da das erhältliche Natriumbortritiid stets eine gewisse Menge Natriumborhydrid enthält, enthält auch die gebildete 3ot-H-Glycyrrhetinsäure stets eine gewisse Menge der 3oC- H-Glycyrrhetinsäure. Ebenso enthalten die daraus gebildeten Ester stets eine gewisse Menge des nichtradioaktiven Materials. So besitzt im Fall des Hemisuccinats das erhaltene Produkt eine spezifische Aktivität von bis zu etwa 10 mCi/mg, während das rein radioaktive Hemisuccinat eine spezifische Aktivität von 47 mCi/mg besitzt.Since the available sodium boron tritride always has a certain Contains a certain amount of sodium borohydride, the 3ot-H-glycyrrhetinic acid formed also always contains a certain amount of 3oC-H-glycyrrhetinic acid. Also contain the esters formed therefrom always contain a certain amount of the non-radioactive material. So possesses in the case of the hemisuccinate the product obtained has a specific activity of up to about 10 mCi / mg, while the pure radioactive hemisuccinate has a specific activity of 47 mCi / mg.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die chemische Identität der Produkte wurde durch Dünnschichtchromatographie im Vergleich mit authentischen,nicht radioaktiv markierten Materialien nachgewiesen.The following examples serve to further illustrate the invention. The chemical identity of the products was compared with authentic, non-radiolabeled materials by thin layer chromatography proven.
3 oC -3H-Glycyrrhetinsäure3 oC - 3 H-glycyrrhetinic acid
Zu einer Lösung von 100 mg 3-Keto-glycyrrhetinsäure in einer Mischung aus 0,7 ml Äthanol und 0,3 ml einer wäßrigen 1n-Natriumhydroxidlösung gibt man eine Lösung von 750 mCi Natriumbortritiid (mit einer spezifischen Aktivität von 390 mCi/mg) in einer Mischung aus 0,4 ml einer wäßrigen 0,1n-Natriumhydroxidlösung und 0,1 ml Äthanol. Man läßt die Reaktionsmischung während einerTo a solution of 100 mg of 3-keto-glycyrrhetinic acid in a mixture of 0.7 ml of ethanol and 0.3 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution is given a solution of 750 mCi sodium boron tritride (with a specific Activity of 390 mCi / mg) in a mixture of 0.4 ml of an aqueous 0.1N sodium hydroxide solution and 0.1 ml Ethanol. The reaction mixture is left for a
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Stunde bei Raumtemperatur stehen und erwärmt dann während 15 Minuten auf 4O0C. Dann gibt man 5 mg Natriumborhydrid zu und hält die Temperatur der Reaktionsmischung während weiterer 15 Minuten auf 40°C. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit 5 ml Chloroform undHour at room temperature and then heated for 15 minutes at 4O 0 C. Then, 5 mg of sodium borohydride, keeping the temperature of the reaction mixture for a further 15 minutes 40 ° C. Then the reaction mixture is mixed with 5 ml of chloroform and
1 ml einer 0,1n-Chlorwasserstoffsäure, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie zweimal mit jeweils1 ml of 0.1N hydrochloric acid, separates the organic Layer off, washes them twice using each
2 ml Wasser und dampft sie dann zur Trockene ein, wobei man die 3<*-3H-Glycyrrhetinsäure erhält.2 ml of water and then evaporated to dryness, the 3 <* - 3 H-glycyrrhetinic acid being obtained.
3
3oC- H-Carbenoxolon3
3oC-H-carbenoxolone
Man erhitzt die gemäß Beispiel 1 erhaltene 3c< - H-Glycyrrhetinsäure während 16 Stunden im Vakuum in einem verschlossenen Rohr mit 100 ml Bernsteinsäureanhydrid und 0,2 ml Pyridin auf 130°C. Dann vermischt man die Reaktionsmischung mit 5 ml Chloroform und 3 ml InChlorwasserstoff säure, trennt die Chloroformschicht ab und wäscht sie dreimal mit jeweils 3 ml Wasser. Man dampft die Chloroformlösung zur Trockene ein und erhält 3 U. - H-Carbenoxolon.The 3c H-glycyrrhetinic acid obtained according to Example 1 is heated to 130 ° C. for 16 hours in vacuo in a sealed tube with 100 ml of succinic anhydride and 0.2 ml of pyridine. The reaction mixture is then mixed with 5 ml of chloroform and 3 ml of hydrochloric acid, the chloroform layer is separated and washed three times with 3 ml of water each time. The chloroform solution is evaporated to dryness and 3 U. - H-carbenoxolone is obtained.
Den erhaltenen Rückstand löst man in der minimalen Menge 50%igen wäßrigen Acetons, das einen geringen Oberschuß Natriumhydroxid enthält. Man gibt weiteres Aceton zu, wodurch 30C-3H-Carbenoxolon-natrium auskristallisiert. Man filtriert das Produkt ab, wäscht und trocknet es und erhält 110 mg 3 o<- H-Carbenoxolon-Natrium, das man in Form einer 0,5%igen Lösung in Äthanol aufbewahren kann.The residue obtained is dissolved in the minimum amount of 50% strength aqueous acetone which contains a slight excess of sodium hydroxide. More acetone is added, whereby 30C- 3 H-carbenoxolone sodium crystallizes out. The product is filtered off, washed and dried and 110 mg of 3 o <- H-carbenoxolone sodium is obtained, which can be stored in the form of a 0.5% solution in ethanol.
Die Identität und die Reinheit des Produkts wird dünnschichtchromatographisch auf einer Siliciumdioxidschicht unter Verwendung einer Mischung aus 5 Volumenteilen -n-Butanol und 1 Volumenteil einer wäßrigen Ammoniaklösung (Dichte 0,88 g/cm3) als Entwicklungslösungsmittel, gefolgt von einer Autoradiographie, bestätigt.The identity and purity of the product is confirmed by thin layer chromatography on a silica layer using a mixture of 5 parts by volume of -n-butanol and 1 part by volume of an aqueous ammonia solution (density 0.88 g / cm 3 ) as the developing solvent, followed by autoradiography.
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Das Produkt besitzt eine Reinheit von mehr als 99%. Die durch Szintillationszählung ermittelte spezifische Aktivität des Produkts beträgt 630/100 =5,7 mCi/mg.The product is more than 99% pure. The specific determined by scintillation counting Activity of the product is 630/100 = 5.7 mCi / mg.
Zur Bereitung des entsprechenden basischen Aluminiumsalzes löst man 3oC- H-Carbenoxolon in warmem n-Propanol. Dann gibt man die doppelte molare Menge frisch destilliertes Aluminiumisopropylat in einer Lösung in warmem Isopropylalkohol zu und gießt die beiden siedenden Lösungen gleichzeitig in ein Becherglas, worauf man das gebildete Gel mit Wasser versetzt. Man dampft die Mischung dann auf einem siedenden Wasserbad zur Trockene ein und erhält das gewünschte basische Aluminiumsalz in Form eines Pulvers.To prepare the corresponding basic aluminum salt, dissolve 3oC-H-carbenoxolone in warm n-propanol. Then double the molar amount of freshly distilled aluminum isopropylate is added to a solution in warm isopropyl alcohol and pour the two boiling solutions into a beaker at the same time, whereupon the gel formed is mixed with water. The mixture is then evaporated on a boiling water bath Dry and get the desired basic aluminum salt in the form of a powder.
Beispiel 3
3 «^ - H-3ß-O-Acetyl-glycyrrhetinsäure Example 3
3 «^ - H-3 [beta] -O-acetyl-glycyrrhetinic acid
Man erhitzt 50 ml 3oi- H-Glycyrrhetinsäure (spezifische Aktivität = 4,7 mCi/mg) mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man zu der heißen Lösung 0,5 ml Essigsäure und 0,2 ml Wasser. Man filtriert das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt ab, wäscht es mit einer geringen Menge Essigsäure und dann mit Wasser und trocknet es, wobei man 45 mg 3o4 - H-3ß-0-Acetyl-glycyrrhetinsäure erhält, die im Vergleich zu Acetyl-glycyrrhetinsäure dünnschichtchromatographisch rein ist. Die spezifische Aktivität des Produkts beträgt 4,3 mCi/mg.50 ml of 3oi-H-glycyrrhetinic acid (specific Activity = 4.7 mCi / mg) with 0.5 ml of acetic anhydride for 1 hour to reflux. then 0.5 ml of acetic acid and 0.2 ml of water are added to the hot solution. That which crystallizes out on cooling is filtered off Product off, wash with a small amount of acetic acid and then with water and dry it, 45 mg of 3o4 - H-3ß-0-acetyl-glycyrrhetinic acid obtained, which is pure by thin-layer chromatography compared to acetyl-glycyrrhetinic acid. the specific activity of the product is 4.3 mCi / mg.
3ß-O-Acetyl-3 o(- H-glycyrrhetinsäure-cinnamylester3β-O-acetyl-3 o (- H-glycyrrhetinic acid cinnamyl ester
Man wandelt 91 mg 3 oC- H-3-O-Acetyl-glycarrhetinsäure in das entsprechende Säurechlorid um, indem man entweder die Säure mit überschüssigem Thionylchlorid91 mg of 3 oC-H-3-O-acetyl-glycarrhetinic acid are converted into the corresponding acid chloride by either mixing the acid with excess thionyl chloride
während 1 Stunde erwärmt und dann das überschüssige verdampft, öder :
709839/0842 heated for 1 hour and then evaporated the excess, or:
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Thionylchlorid verdampft, oder indem man 30(-H-Thionyl chloride evaporated, or by adding 30 (-H-
Glycyrrhetinsäure mit überschüssigem Acetylchlorid zum Sieden am Rückfluß erhitzt, das überschüssige Acetylchlorid verdampft und Petroläther zusetzt.Glycyrrhetinic acid with excess acetyl chloride for Heated to reflux, the excess acetyl chloride evaporated and petroleum ether added.
Dann gibt man 0,2 ml wasserfreies Pyridin und 100 mg Cinnamylalkohol zu und erhitzt die Reaktionsmischung in einem verschlossenen Rohr unter Stickstoff während 4 Stunden auf 130°C. Man löst die Mischung in 3 ml Äthylacetat und wäscht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser. Durch Verdampfen des Äthylacetats erhält man den gewünschten 3ß-O-Acetyl-3c^ - H-glycyrrhetinsäure-cinnamylester, den man durch präparative Dünnschichtchromatographie weiter reinigt (wozu man als Lösungsmittelsystem eine Petroläther/ Aceton/Diäthyläther-Mischung, 8/1/8 verwendet).Then 0.2 ml of anhydrous pyridine and 100 mg of cinnamyl alcohol are added and the reaction mixture is heated in a sealed tube under nitrogen at 130 ° C. for 4 hours. Dissolve the mixture in 3 ml Ethyl acetate and wash with dilute hydrochloric acid and water. By evaporating the ethyl acetate the desired 3β-O-acetyl-3c ^ - H-glycyrrhetinic acid cinnamyl ester is obtained, which is further purified by preparative thin-layer chromatography (for which a petroleum ether / Acetone / diethyl ether mixture, 8/1/8 used).
Das Produkt besitzt eine spezifische Aktivität von 3,5 mCi/mg.The product has a specific activity of 3.5 mCi / mg.
3 OC- H-Glycyrrhetyl-Sß-O-cyclohexan-i,2-dicarboxylat3 OC-H-glycyrrhetyl-Sβ-O-cyclohexane-1,2-dicarboxylate
Diese Verbindung bereitet man in ähnlicher Weise wie das Hemisuccinat (vgl. Beispiel 2) unter Verwendung von cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid anstelle von Bernsteinsäureanhydrid.This compound was prepared in a similar manner as the hemisuccinate (see. Example 2) using cis-1,2-cyclohexanedicarboxylic anhydride in place of succinic anhydride.
Piperazinsalz der 3e<,- H-GlycyrrhetinsäurePiperazine salt of 3e <, - H-glycyrrhetinic acid
Man löst 20 mg Piperazin-hexahydrat in 2 ml siedendem Wasser und gibt dann 90 mg 3o(, - H-Glycyrrhetinsäure, die man mit Wasser angeteigt hat, zusammen mit 2 ml Äthanol zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf einem Wasserbad, filtriert eine geringe Menge eines unlös- liehen Materials ab und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand trocknet man im Vakuum über festem Kalium hydroxid, wobei man das gewünschte Piperazinsalz der Dissolve 20 mg of piperazine hexahydrate in 2 ml of boiling water and then 90 mg 3o (-. H-glycyrrhetinic acid, which have been made into a paste with water, together with 2 ml of ethanol to Heat the reaction mixture on a water bath, filtered, a small The amount of insoluble material is removed and the filtrate is evaporated in. The residue is dried in vacuo over solid potassium hydroxide, the desired piperazine salt being obtained
tinsäure erhält. 709839/0842tinic acid. 709839/0842
3«C-3H-Glycyrrhetinsäure erhält.3 «C- 3 H-glycyrrhetinic acid is obtained.
3 oC - H-Glycyrrhetinsäure-dimethylaminoäthylester3 oC - H-glycyrrhetinic acid dimethylaminoethyl ester
Man löst 17 mg Diäthyläminoäthylchlorid-hydrochlorid in 2 ml kaltem Wasser, gibt 2 ml einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung zu und extrahiert die Mischung mit 2 ml Diäthyläther. Dann filtriert man den Extrakt und trocknet ihn über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man suspendiert 24 mg 3oC- H-Glycyrrhetinsäure in 3 ml kaltem, wasserfreiem Isopropylalkohol und gibt dann die Lösung der Base in Äther zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung zur Entfernung des Äthers auf einem Dampfbad und erhitzt dann während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man dampft die Lösung auf etwa die Hälfte ihres Volumens ein und läßt sie dann über Nacht stehen. Das erhaltene rohe Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt den reinen 3 *L - H-Glycyrrhetinsäure-dimethylaminoäthylester.17 mg of diethylaminoethyl chloride hydrochloride are dissolved in 2 ml of cold water, 2 ml of a saturated aqueous potassium carbonate solution are added and the mixture is extracted with 2 ml of diethyl ether. The extract is then filtered and dried over anhydrous potassium carbonate. 24 mg of 3oC-H-glycyrrhetinic acid are suspended in 3 ml of cold, anhydrous isopropyl alcohol, and the solution of the base in ether is then added. The reaction mixture is heated on a steam bath to remove the ether and then refluxed for 3 hours. The solution is evaporated to about half its volume and then left to stand overnight. The crude product obtained is recrystallized from absolute ethanol and gives the pure 3 * L - H-glycyrrhetinic acid dimethylaminoethyl ester.
3 oC- H-Sß-O-Acetyl-glycyrrhetinsäure-N-methyl-3 oC- H-Sß-O-acetyl-glycyrrhetinic acid-N-methyl-
Beispiel 8
3cC-3H-3ßpiperazinamid
Example 8
3cC- 3 H-3β piperazinamide
Man erhitzt 3 o(.- H-3-O-Acetyl-glycyrrhetinsäurechlorid (das man gemäß der in Beispiel 4 angegebenen Verfahrensweise bereitet hat) während 1 Stunde in Gegenwart eines vierfachen Oberschusses von N-Methyl-piperazin auf 80°C. Dann gießt man die Reaktionsmischung in kaltes Wasser und filtriert das ausgeschiedene Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit kaltem Wasser und trocknet es. Nach der Umkristallisation aus einer Dichlormethan/Petrol-Heat 3 o (.- H-3-O-acetyl-glycyrrhetinic acid chloride (which has been prepared according to the procedure given in Example 4) for 1 hour in the presence of a four-fold excess of N-methyl-piperazine 80 ° C. The reaction mixture is then poured into cold water and the precipitated reaction product is filtered off off, wash it off with cold water and dry it. After recrystallization from a dichloromethane / petroleum
äther-Mischung und aus absolutem Äthanol erhält man reines 3*-3H-piperazinamid. ether mixture and from absolute ethanol you get pure 3 * - 3 H-piperazinamide.
reines 3 K. - H-Sß-O-Acetyl-glycyrrhetinsäure-N-methyl-pure 3 K. - H-Sß-O-acetyl-glycyrrhetinic acid-N-methyl-
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3 <<- H-Glycyrrhetinsäure-N-methyl-piperazinamid Man erhitzt 3oC-3H-3ß-O-Acetyl-glycyrrhetinsäure-N-methylpiperazinamid (das man gemäß Beispiel 8 erhalten hat) während 2 Stunden in 50%igem wäßrigem Äthanol, das Kaliumhydroxid enthält, auf 9O°C. Dann gießt man die Reaktionsmischung in kaltes Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Nach der ümkristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid erhält man reines 3«<- H-Glycyrrhetinsäure-N-methyl-piperazinamid. 3 << - H-glycyrrhetinic acid-N-methyl-piperazinamide Heat 3oC- 3 H-3ß-O-acetyl-glycyrrhetinic acid-N-methylpiperazinamide (which was obtained according to Example 8) for 2 hours in 50% aqueous ethanol, containing potassium hydroxide to 90 ° C. The reaction mixture is then poured into cold water, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. After recrystallization from aqueous dimethylformamide, pure 3 «- H-glycyrrhetinic acid-N-methyl-piperazinamide is obtained.
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Claims (13)
bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen, die mindestens eine freie Carbonsäuregruppe aufweisen. X two hydrogen atoms or one oxygen atom
mean, and the salts of these compounds which have at least one free carboxylic acid group.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0518533A1 (en) * | 1991-05-30 | 1992-12-16 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Glycyrrhetinic acid derivatives and antiviral compositions thereof |
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1977
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Cited By (1)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS52111556A (en) | 1977-09-19 |
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