DE2708864A1

DE2708864A1 - ERGOSIN AND ITS PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITION SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT

Info

Publication number: DE2708864A1
Application number: DE19772708864
Authority: DE
Inventors: Nebojsa Dr Djordjevic; Ivica Dipl Ing Horvat; Joze Hribernik; Rado Dipl Ing Kocjan; Dusan Dr Sket
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1976-03-02
Filing date: 1977-03-01
Publication date: 1977-09-08
Also published as: FR2342978A1; YU52776A; HU173617B; BE851997A; DD128613A5; SE7702330L; JPS52154510A; NL7702247A; ATA134477A; IT1072832B

Description

DEUR=LDEUR = L ^LL.

SCHÖN -HERTEL <,SCHÖN -HERTEL <,

8 MUUCM^N β6· SIEBERTSTR 4 97(1QQk/ 8 MUUCM ^ N β6 SIEBERTSTR 4 97 (1QQk /

TEL. (039) 474005 -TELEX 5-24285 £ / U O O O *TEL. (039) 474005 -TELEX 5-24285 £ / U O O O *

TEL. (039) 474005 -TELEX 5-24285TEL. (039) 474005 -TELEX 5-24285

ERGOSIN UND SEINE PHYSIOLOGISCH VERTRAGLICHEN SAUREADDITIONSSALZE, VERFAHBEN ZU DEREN HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTELERGOSIN AND ITS PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ACID ADDITIONAL SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND ITS USE AS A MEDICINAL PRODUCT

Die vorliegende Erfindung betrifft reines Ergosin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Migräne.The present invention relates to pure ergosine and its physiologically acceptable acid addition salts, processes for their manufacture and their use as medicaments for the treatment of migraines.

Es ist bekannt, dass die Trennung von Mutterkornalkaloiden wegen sehr kleinen Differenzen in physikalischen und chemischen Eigenschaften ein schwer lösbares Problem darstellt. Die Arbeit mit diesen Alkaloiden wird durch die Tatsache erschert, dass sie auf alle Ausseneinflüsse sehr empfindlich sind. Ihr Abbau und Isomerisation von aktiven linksdrehenden Isomeren in weniger aktive rechtsdrehende Isomere werden durch Einfluss von Licht, Luftsauerstoff, Wärme, verschiedenen Chemikalien, Änderung der pH-Werte u.a. beeinflusst.It is known that the separation of ergot alkaloids poses a problem that is difficult to solve because of very small differences in physical and chemical properties. the Working with these alkaloids is made difficult by the fact that they are very sensitive to all external influences. you Degradation and isomerization of active levorotatory isomers into less active dextrorotatory isomers are influenced by influenced by light, atmospheric oxygen, heat, various chemicals, changes in pH values, etc.

Deswegen sind in der Literatur wenige Angaben über die Gewinnung von reinem Ergosin zu finden. Insbesondere sind diese Angaben nicht zu finden über die Gewinnung von reinem Ergosin aus Abfällen, die sich bei der regelmässigen Herstellung von Ergotoxinalkaloiden anhäufen, weil diese ausser Ergosin noch den Ergotoxinrückstand, Ergotamin und eine ganze Reihe von Abfallprodukten enthalten, die während des Herstellungsvorgangs aus Alkaloiden entstehen.That is why there is little information about the in the literature To find the extraction of pure ergosine. In particular, this information cannot be found on the extraction of pure Ergosine from waste that results from regular production accumulate of ergotoxine alkaloids, because these besides ergosine still contain the ergotoxine residue, ergotamine and a whole Contain a range of waste products that are formed from alkaloids during the manufacturing process.

Aus der Literatur ist ein Verfahren zur Gewinnung von Ergosin bekannt, wobei das Ergosin mit der Methode der Gegenstromverteilung von Ergotoxinalkaloiden getrennt werden kann (vgl. Czech. 113% 109, 1965), während das nicht erreicht wird, wenn auch Ergotamin anwesend ist (vgl. M. Beran, M. Semoneky, Cesk. Farm. 11, 440, 1962).A process for the production of ergosine is known from the literature, whereby the ergosine can be separated from ergotoxine alkaloids using the countercurrent distribution method (cf. Czech. 113 % 109, 1965), whereas this is not achieved if ergotamine is also present (cf. . M. Beran, M. Semoneky, Cesk. Farm. 11, 440, 1962).

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Die Aufgabe der Erfindung ist es, Ergosin in einfacher Weise, die in indutriellen Ilasstab geeignet ist, nicht nur vom Ergotoxingemisch sondern mit derselben Methode auch von Ergotamin zu trennen.The object of the invention is to provide ergosine in a simple manner that is suitable in industrial Ilasstab, not only from Ergotoxin mixture but with the same method also from Separate Ergotamine.

Erfindungsgemäss wird das dadurch erreicht, dass das Alkaloidengemisch auf Aluminiumoxyd chromatographiert wird, wobei als Eluierungsmittel eine Mischung von 1,2-Dichloräthan und Butanol verwendet wird, und dann Ergosin vom Eluierungsmittel getrennt und gegebenenfalls in seine physiologisch vertraglichen Säureadditionssalze überführt wird.According to the invention this is achieved in that the alkaloids mixture is chromatographed on aluminum oxide, with as The eluent is a mixture of 1,2-dichloroethane and Butanol is used, and then ergosine is separated from the eluent and optionally in its physiologically compatible Acid addition salts is transferred.

Dabei wird eine etwa 30-fache Menge des basischen Aluminiumoxyds mit Bezug auf das Alkaloidengemisch verwendet.About 30 times the amount of the basic aluminum oxide is used in relation to the alkaloids mixture.

Für die Eluierung wird eine Mischung von 1,2-Dichloräthan/Butanol von etwa 98:2 verwendet.A mixture of 1,2-dichloroethane / butanol is used for the elution of about 98: 2 is used.

Mit der Methode der Adsorptionschromatographie auf einer Kolonne aus basischem Aluminiumoxyd und Verwendung von 1,2-Dichloräthan/Butan als Eluierungsmittel wird Ergosin getrennt, und zwar ohne vorherige Reinigung des Ausgangsstoffes von übrigen Alkaloiden. Nach der Kristallisation wird Ergosin in sehr reiner Form, die der Qualität zur Herstellung von halbsynthetischen Derivaten entsprichtj erhalten.With the method of adsorption chromatography on a column of basic aluminum oxide and the use of 1,2-dichloroethane / butane as the eluent, ergosine is separated, without first cleaning the starting material from other alkaloids. After crystallization, ergosine becomes in very pure form, which corresponds to the quality obtained for the production of semi-synthetic derivatives.

Der Stoff wurde mit Dünnschichtchromatographie auf einer Zelluloseplatte, z.B. Zellulosepulver MN 300 G der Firma Mackerey-Nagel & Co., BBD, identifiziert, wobei sie mit einer 15 Vol.-%igen FormamidlSsung in Aceton imprägniert wurde und das Eluierungssystem aus JCthylacetat/n-Heptan/Diäthylamin 50:60:0,5 bestand.The fabric was tested by thin layer chromatography on a cellulose plate, e.g. cellulose powder MN 300 G from the company Mackerey-Nagel & Co., BBD, identified them with a 15% by volume formamide solution in acetone was impregnated and the elution system consisted of ethyl acetate / n-heptane / diethylamine 50: 60: 0.5.

Durch die Bestimmung des Schmp. 222⁰C (Zers·), der spezifischen Drehung a^°- -181° (o -1,0 in Chloroform) und durch die Vergleichung der IR-Spektra wurde gefunden, dass es sich um einen reinen Stoff, der auch für pharmakologische Prüfungen dienen kann, handelt.. By determining the melting point 222 ⁰ C (dec ·), specific rotation a ^ ° - -181 ° (o -1.0 in chloroform) and by the comparison of the IR spectra, it was found that it was a pure Substance that can also be used for pharmacological tests.

Das gewonnene Ergosin kann durch übliche Methoden in seine physiologisch verträglichen Säureadditionsealze überführt werden.The ergosine obtained can be converted into his transferred physiologically compatible acid addition salts will.

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Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnene Ergosinmethansulfonat hat die im Weiteren beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Wirkungen.The ergosine methanesulfonate obtained by the process according to the invention has the toxicological and pharmacological effects described below.

1. Akute Toxizität 1. Acute toxicity

MäuseMice i.p.
S)ip
S) Ratten i.Rats i. P·P (18-24(18-24 XX (200-260(200-260 e)e) 2O₁XX2O ₁ XX 193^X 193 ^X 4₇₅xx4 ₇₅ xx 238^X 238 ^X über 500over 500 162^X 162 ^X etwa 400about 400

Die letale Dosis DL^₀ wurde an Mäusen und Ratten nach den Methoden von J.T. Litchfield und F. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. Theor. 2§, 99 (1949) sowie von G. Kärber, Arch. exp. Path. Pharmacol. 162, 480 (1931) bestimmt. Im Vergleich mit einigen anderen Mutterkornalkaloiden sind die Ergebnisse in der folgenden Tabelle angegeben.The lethal dose DL ^ ₀ was determined in mice and rats by the methods of JT Litchfield and F. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. Theor. 2§, 99 (1949) and by G. Kärber, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 162, 480 (1931) determined. In comparison with some other ergot alkaloids, the results are given in the following table.

-j in mg/kg-j in mg / kg

Ergotamin-methansulfonat
Ergotoxin-methansulfonat
Ergocristin-methansulfonat
Ergosin-methansulfonatErgotamine methanesulfonate
Ergotoxin methanesulfonate
Ergocristine methanesulfonate
Ergosine methanesulfonate

^xLitchfield & Wilcoxon
Färber ^x Litchfield & Wilcoxon
Dyer

2. Wirkung auf arteriellen Blutdruck 2. Effect on arterial blood pressure

Die Wirkung von Ergosin-methansulfonat auf arteriellen Blutdruck wurde auf 180-240 g schweren Ratten in Urethannarkose analysiert. Die Arterie Carotis communis wurde kanüliert und mittels Blutdruck-Transducer wurde auf dem Dynograph der arterielle Druck registriert. In Dosen bis zu 0,02 mgAg intravenös injiziertes Ergosin-methansulfonat verursachte die Senkung des mittleren arteriellen Druckes um etwa 15 %· Die Senkung dauerte wenigstens 1 Stunde. In Dosen von 0,05-0,15 mgAg bewirkte Ergosin-methansulfonat zuerst die Senkung des mittleren arteriellen Drucks um höchstens etwa 25 %, dann die Erhöhung des Drucks um höchstens etwa 40 %. In Dosen über 0,15 mg/kg bewirkteThe effect of ergosine methanesulfonate on arterial blood pressure was analyzed in rats weighing 180-240 g under urethane anesthesia. The common carotid artery was cannulated and the arterial pressure was recorded on the dynograph using a blood pressure transducer. Ergosine methanesulfonate injected intravenously in doses up to 0.02 mgAg caused a decrease in mean arterial pressure of about 15 %. The decrease lasted at least 1 hour. In doses of 0.05-0.15 mgAg, ergosine methanesulfonate first lowered the mean arterial pressure by a maximum of about 25%, then increased the pressure by a maximum of about 40%. At doses above 0.15 mg / kg

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-Hf--Hf-

Ergosin-methansulfonat die Erhöhung des arteriellen Drucks um etwa 40 %.Ergosine methanesulfonate increases arterial pressure by about 40%.

Die Senkung des arteriellen Drucks ist zentraler Genese, weil am Spinaltier "bei allen Dosen nur die Erhöhung des arteriellen Drucks registriert wird. Die Wirkungen aller beschriebenen Dosen werden durch Bradykardie begleitet. Der hypertensive Reflex auf die Okklusion der Arterie Carotis communis ist unverändert oder nur teilweise schwächer.The lowering of the arterial pressure is of central origin, because in the spinal animal "at all doses only the increase in arterial pressure is registered. The effects of all described doses are accompanied by bradycardia. The hypertensive reflex on the occlusion of the carotid artery communis is unchanged or only partially weaker.

3. Wirkung auf Herz 3. Effect on heart

Am isolierten Herz des Meerschweinchens (modifiziertes Langendorf fpräparat, Zalar et al., BoIl. Chim. Pharm. 114, 146 (1975)) bewirkt Ergosin-methansulfonat in einer Dosis von 0,001-0,002 mg/g des Herzens eine Vergrösserung der Kontraktionenamplitude um etwa 30 %, senkt die Herzfrequenz um etwa 20 % und den Durchfluss durch Koronargefasse um etwa 10 %, während im EKG keine Veränderungen vorkommen. Die Dosen von 0,005-0,025 mg/g des Herzens bewirken im Vergleich mit Kontrollwert zuerst eine Vergrösserung der Kontraktionenamplitude um mehr als 100 %, dann aber eine Verminderung um höchstens 30 %, eine Senkung der Herzfrequenz um etwa 40 % und eine Verringerung des Durchflusses durch Koronargefässe um etwa 50 %. Es kommen auch Veränderungen im EKG (geringere Spannung) vor. Bei noch grösseren Dosen von Ergosin-methansulfonat erscheinen im EKG die Zeichen der Beschädigung des Herzmuskels.In the isolated heart of the guinea pig (modified Langendorf preparation, Zalar et al., BoIl. Chim. Pharm. 114 , 146 (1975)), ergosine methanesulfonate in a dose of 0.001-0.002 mg / g of the heart increases the contraction amplitude by about 30%, lowers the heart rate by about 20 % and the flow through the coronary vessels by about 10%, while there are no changes in the ECG. The doses of 0.005-0.025 mg / g of the heart, compared with the control value, first increase the contraction amplitude by more than 100%, but then reduce it by at most 30%, lower the heart rate by about 40 % and reduce the flow through Coronary vessels by about 50%. There are also changes in the EKG (lower voltage). With even larger doses of ergosine methanesulfonate, the signs of damage to the heart muscle appear on the ECG.

4. Antiadrenalinwirkung 4. Anti-adrenaline effect

a) Protektive Wirkung gegen die letale Dosis von Adrenalina) Protective effect against the lethal dose of adrenaline

Antiadrenalinwirkung wurde an 180-240 g schweren Ratten bestimmt, denen 70-90 Minuten vor i.v. Adrenalininjektion in einer Dosis von 1 mg/kg, was UW entspricht, Ergosinmethansulfonat p.o. appliziert wurde. Im Vergleich mit einigen anderen Mutterkornalkaloiden sind die Ergebnisse in der folgenden Tabelle angegeben.Antiadrenaline activity was observed in rats weighing 180-240 g determined 70-90 minutes before i.v. Adrenaline injection at a dose of 1 mg / kg, which corresponds to UW, ergosine methanesulfonate p.o. was applied. In comparison with some other ergot alkaloids are the results indicated in the table below.

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in mg/kgin mg / kg

Ergotamin-methansulfonat 30,0Ergotamine Methanesulfonate 30.0

Ergocristin-methansulfonat 20,0^x Ergocristine methanesulfonate 20.0 ^x

Ergosin-methansulfonat 6,5^X Ergosine methanesulfonate 6.5 ^X

^x Färber (s. oben) ^x dyer (see above)

b) Bei Prüfungen des arteriellen Drucks an Batten nach der im Punkt 2 beschriebenen Methode schwächte Ergosin-methansulfonat schon in einer Dosis von 0,02 mg/kg i.v. die hypertensive Reaktion auf die i.v. Injektion von Adrenalin oder Angiotensin.b) When testing arterial pressure on batteries according to the The method described in point 2 weakened ergosine methanesulfonate already at a dose of 0.02 mg / kg i.v. the hypertensive response to i.v. Injection of adrenaline or angiotensin.

c) Antiadrenalinwirkung am isolierten Vas deferens wurde nach der Methode von G.D.H. Leach, J. Pharm. Pharmacol. 8, 501 (1956) analysiert. Ergosin-methansulfonat verhinderte Kontraktionen, die durch Adrenalin oder Noradrenalin bewirkt wurden. Der Antagonismusgrad wurde nach der Methode der Bestimmung der pA₂-Werte nach H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 2_y 189 OW) bestimmt.c) Antiadrenaline effect on the isolated vas deferens was determined by the method of GDH Leach, J. Pharm. Pharmacol. 8, 501 (1956). Ergosine methanesulfonate prevented contractions caused by adrenaline or noradrenaline. The degree of antagonism was determined by the method of determining the pA ₂ values according to HO Schild, Brit. J. Pharmacol. 2 _y 189 OW).

Wenn Adrenalin als Agonist fungiert, beträgt der pAp-Wert für Ergosin-methansulfonat 7»66, und wenn Noradrenalin als Agonist fungiert, beträgt dieser Wert 7»87· Das bedeutet, dass in Anwesenheit von Ergosin-methansulfonat als AntagonistWhen adrenaline is acting as an agonist, the pAp is for ergosine methanesulfonate 7 »66, and if norepinephrine than Acts as an agonist, this value is 7 »87 · This means that in the presence of ergosine methanesulfonate as an antagonist

8 —9/8-9 /

in einer Konzentration von 1,4 χ 10 g/ml bzw. 8,4 χ 10 ^y g/ml dieselbe Reaktion des Organs durch eine doppelte Dosis des Agonisten (Adrenalin bzw. Noradrenalin) bewirkt wird als in seiner Abwesenheit. Im Vergleich mit einigen anderen Mutterkornalkaloiden sind die Ergebnisse in der folgenden Tabelle angegeben.is effected in a concentration of 1.4 χ 10 g / ml or 8.4 χ ^y 10 g / ml, the same reaction of the organ by a double dose of agonist (epinephrine and norepinephrine) than in its absence. In comparison with some other ergot alkaloids, the results are given in the following table.

Antagonist Agonist pApAntagonist agonist pAp

Dihydroergo^-^-methansulfonat Adrenalin 7,82Dihydroergo ^ - ^ - methanesulfonate adrenaline 7.82

Dihydroergocristin-methansulfonat Adrenalin 7 »4-2Dihydroergocristine methanesulfonate adrenaline 7 »4-2

Ergosin-methansulfonat Adrenalin 7 »66Ergosine methanesulfonate adrenaline 7 »66

Ergosin-methansulfonat Noradrenalin 7 »87Ergosine methanesulfonate norepinephrine 7 »87

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d) In Versuchen am isolierten Herz des Meerschwein-chens (modifiziertes Langendorff präparat, Zalar et al., Boll. Chim. Pharm. 114. 146 (1975)) senkte Ergosin-methansulfonat, appliziert mit langsamer Infusion von 0,005 mg/min in einer Dosis von 0,002^-0,005 mg/g des Herzens, die inotrope Wirkung des Noradrenalins und Isoprenalins, die in einer Dosis von 0,00005-0,0001 mg/g des Herzens appliziert wurden, um 50-100 %. Ergosin-methansulfonat hatte jedoch in gleicher Dosis keinen Einfluss auf die chronotrope Wirkung von Noradrenalin und Isoprenalin·d) In experiments on the isolated heart of the guinea pig (modified Langendorff preparation, Zalar et al., Boll. Chim. Pharm. 114. 146 (1975)) lowered ergosine methanesulfonate, administered with a slow infusion of 0.005 mg / min in one Dose of 0.002 ^ -0.005 mg / g of the heart, the inotropic effect of noradrenaline and isoprenaline, which were applied in a dose of 0.00005-0.0001 mg / g of the heart, by 50-100 %. Ergosine methanesulfonate, however, had no influence on the chronotropic effects of noradrenaline and isoprenaline in the same dose.

5· Wirkung auf Bronchientonus 5 · Effect on bronchial tone

Diese Wirkung wurde nach der Methode von Konzett und Bossier, Arch. exp. Path. Pharmak. 195 « 71 (194-0) sun Meerschweinchen in Urethannark03e analysiert. Intravenös injiziertes ErgO3inmethansulfonat bewirkte einen mehr als 60 Minuten andauernden Bronchospasmus (EDc₀ « 0,13 mgAg)· Eine intravenöse Injektion des Methisergid-bimaleats in einer Dosis von 0,1 mg/kg verhindert den Broncho spasmus nach einer Dosis von 1 mg/kg i.v. Ergosin-methansulfonat. In Dosen von 0,03-1,0 mgAg i.v. verhindert Ergosin-methansulfonat den Bronchospasmus, bewirkt durch die Injektion von 0,005-0,06 mg/kg i.v. Serotonin. In beschriebenen Versuchen wirkt Ergosin-methansulfonat als ein Stoff, der die Serotoninrezeptoren besetzt und allein den Bronchospasmus bewirkt, während der Antiserotoninwirkstoff Methisergid-bimaleat die spasmogene Wirkung des Ergosinmethansulfonats verhindert.This effect was determined according to the method of Konzett and Bossier, Arch. Exp. Path. Pharmac. 195 «71 (194-0) sun guinea pigs analyzed in urethane mark03e. Intravenously injected ErgO3inmethansulfonat resulted in a more than 60 minutes sustained bronchospasm (EDC ₀ «0.13 MgAg) · An intravenous injection of Methisergid-bimaleats in a dose of 0.1 mg / kg prevented the Broncho spasm mg / kg after a dose of 1 iv ergosine methanesulfonate. In doses of 0.03-1.0 mgAg iv, ergosine methanesulfonate prevents bronchospasm caused by the injection of 0.005-0.06 mg / kg iv serotonin. In the experiments described, ergosine methanesulfonate acts as a substance that occupies the serotonin receptors and alone causes bronchospasm, while the antiserotonin agent methisergide bimaleate prevents the spasmogenic effect of ergosine methanesulfonate.

Die Ergebnisse wurden mit Wirkungen des Ergotamin-methansulfonats verglichen. Auch Ergotamin-methansulfonat bewirkt nach intravenöser Injektion den Bronchospasmus (ED₁-Q -0,14 mg/kg) und unterscheidet sich nicht signifikant vom Ergosin-methansulfonat (EDc₀ » 0*13 mg/kg). Auch der Bronchospasmus, bewirkt durch Ergotamin-methansulfonat, wM durch eine vorherige Injektion von 0,1 mg/kg Methisergid-bimaleat verhindert.The results were compared with the effects of ergotamine methanesulfonate. Ergotamine methanesulfonate also causes bronchospasm after intravenous injection (ED ₁ -Q -0.14 mg / kg) and does not differ significantly from ergosine methanesulfonate (EDc ₀ »0 * 13 mg / kg). The bronchospasm, caused by ergotamine methanesulfonate, was prevented by a previous injection of 0.1 mg / kg methisergide bimaleate.

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6. Antiserotoninwirkung von Ergosin-methansulfonat drückte sich auch in der Inhibition der hypertensiven Serotoninwirkung bei Spinalratten aus. Ergosin-methansulfaat verhinderte in einer Dosis von 0,005-0,15 mgAg i.v. die Erhöhung des Arterialdrucks und verursachte bei höherer Dosis die Wirkungsinversion, d.h. cfie Drucksenkung nach Applikation von 0,075-0,115 mg/kg i.v.6. Squeezed antiserotonin effects of ergosine methanesulfonate also in the inhibition of the hypertensive serotonin effect in spinal rats. Ergosine methanesulfate at a dose of 0.005-0.15 mgAg i.v. increasing the Arterial pressure and caused the inversion of action at a higher dose, i.e. cfie pressure reduction after application of 0.075-0.115 mg / kg i.v.

Aufgrund der beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften wurde gefunden, dass Ergosin als Katecholaminantagoni3t an a-adrenergen Rezeptoren, als Serotoninantagonist an D-Rezeptoren für Serotonin, als ein Stoff, der den Tonus der Glattmuskeln erhöht, indem er sich als Teilagonist an die Rezeptoren für Serotonin bindet, und als ein Stoff, der eine positive inotrope Wirkung auf Herz hat, wirkt.Due to the pharmacological properties described it was found that ergosine acts as a catecholamine antagonist a-adrenergic receptors, as a serotonin antagonist to D-receptors for serotonin, as a substance that increases the tone the smooth muscles increased by acting as a partial agonist binds to the receptors for serotonin, and acts as a substance that has a positive inotropic effect on the heart.

Aufgrund dieser Eigenschaften kann Ergosin als Arzneimittel zur Behandlung von Migräne verwendet werden.Because of these properties, ergosine can be used as a medicinal product used to treat migraines.

Ergosin kann in der Form seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Arzneimittel zur enteralen und parenteralen Anwendung verwendet werden. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen werden sie mit anorganischen oder organischen Adjuvantien versetzt. Für Tabletten oder Dragees werden z.B. Laktose, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. zugegeben. Für Lösungen und Suspensionen werden z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche Öle usw. zugegeben. Für Suppositorien werden z.B. natürliche und erhärtete Öle sowie Wachse zugegeben. Die Zubereitungen können noch geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Löslichkeitsvermittler, Vernetzungsmittel, Süssmittel und Farbstoffe enthalten.Ergosin can be used in the form of its physiologically compatible acid addition salts as a medicament for enteral and parenteral use Application can be used. For the production of pharmaceutical preparations they are made with inorganic or organic adjuvants offset. For tablets or dragees, for example, lactose, starch, talc, stearic acid etc. are added. For Solutions and suspensions are added to e.g. water, alcohols, glycerine, vegetable oils, etc. For suppositories e.g. natural and hardened oils and waxes are added. The preparations can also contain suitable preservatives, Stabilizers, solubilizers, crosslinking agents, Contains sweeteners and colorings.

Eine geeignete Dosis für Ergosin in der Form von seinen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen beträgt 1-10 mg/70 kg täglich.A suitable dose for ergosine in the form of its physiologically acceptable acid addition salts is 1-10 mg / 70 kg daily.

Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel dargestellt, jedoch nicht beschränkt.The invention is illustrated but not limited by the following example.

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- sr- - sr-

example

4 g Abfallgemisch der Alkaloide, das 65 % Alkaloide enthält, wird in 20 ml einer Mischung von 1,2-Dichloräthan/Butanol gelöst. Die Alkaloidenlösung vfird auf eine Glaskolonne mit einem Durchmesser von 40 mm gebracht, die mit einer 30-fachen Menge von basischem Aluminiumoxyd der Firma Merck, Darmstadt, BRD, der Aktivität II (nach Brockmann) gefüllt ist. Es wird mit einer Mischung von 1,2-Dichloräthan/Butanol 98:2 Vo 1/VoI eluiert. Die reine Ergosinfraktion wird mittels Dünnschichtchromatographie von anderen Alkaloiden getrennt. Es werden zuerst das Ergotoxingemisch und überwiegende Teil des rechtsdrehenden Ergosine (etwa 120 ml Eluat) getrennt, dann folgen die Fraktionen von reinem Ergosin (etxfa 300 ml Eluat). Nach Eluierung des Ergosine werden die Alkaloide, die polarer als Ergosin sind, und Zersetzungprodukte eluiert.4 g of alkaloids waste mixture, which contains 65% alkaloids, is dissolved in 20 ml of a mixture of 1,2-dichloroethane / butanol. The alkaloid solution is brought to a glass column with a diameter of 40 mm, which is filled with a 30-fold amount of basic aluminum oxide from Merck, Darmstadt, FRG, activity II (according to Brockmann). It is eluted with a mixture of 1,2-dichloroethane / butanol 98: 2 volume 1 / volume. The pure ergosine fraction is separated from other alkaloids by means of thin-layer chromatography. First the ergotoxin mixture and the major part of the clockwise ergosine (approx. 120 ml eluate) are separated, then the fractions of pure ergosine (approx. 300 ml eluate) follow. After the ergosine has eluted, the alkaloids, which are more polar than ergosine, and decomposition products are eluted.

Aus den vereinigten Ergosinfraktionen wird unter vermindertem Druck das Lösungsmittel getrennt und der Rest in Butylacetat bei 50⁰C gelöst. Nach Abkühlen werden 1,28 g kristallines Produkt mit einem Schmp. von 222°G erhalten.From the combined Ergosinfraktionen the solvent is separated and dissolved the residue in butyl acetate at 50 ⁰ C under reduced pressure. After cooling, 1.28 g of crystalline product with a melting point of 222 ° G are obtained.

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Claims

PATENT CLAIMS

1. Process for the production of pure ergosine from waste mixtures of alkaloids, which are obtained as a by-product of the production of ergotoxic alkaloids, and its Physiological compatible acid addition salts, characterized in that the alkaloids mixture on Alumina is chromatographed, using as the eluant a mixture of 1,2-dichloroethane and butanol is used, then the ergosine is separated from the eluent and optionally into its physiologically acceptable acid addition salts is convicted.

2. The method according to claim 1, characterized in that about 50 times the amount of basic aluminum oxide with respect to the Mixture of alkaloids is used.

3 · The method according to claim 1, characterized in that a Mixture of 1,2-dichloroethane / butanol of about 98: 2 used will.

4. Beines ergosin or its physiologically compatible acid addition salts, obtained by the method according to claims 1-3.

5. Medicines for treating migraines, characterized in that that there is a pharmacologically effective amount of ergosine or of its physiologically compatible acid addition salts.

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ORiQlNALlNSPECTEDORiQlNALlNSPECTED