DE2707915A1 - ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE - Google Patents
ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USEInfo
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Description
LörrachLoerrach
Die Erfindung bezieht sich auf Prostaglandine, insbesondere Ergolin-8-yl-alkylester, -thioester und -amide von Prostansäuren.The invention relates to prostaglandins, in particular ergolin-8-yl-alkyl esters, thioesters and amides of Prostanoic acids.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, The invention relates in particular to compounds of the formula I,
D' ^Y Z-COWR X R1 D '^ Y Z-COWR XR 1
worin, in dem Prostansäureteil, D für eine Gruppe der Formelwherein, in the prostanoic acid moiety, D is a group of the formula
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100-4544100-4544
DlDl
D2D2
OR1 OR 1
OHOH
D3D3
D4D4
D7D7
D5D5
oderor
D8D8
D6D6
steht, worin A einen Rest der Formel a)stands, in which A is a radical of the formula a)
α βα β
a)a)
S tS t
worin 1 bis 3 der mit α, β, Γ oder S bezeichneten Methingruppen durch Stickstoff ersetzt sind oder einen Rest der Formel b)wherein 1 to 3 of the methine groups denoted by α, β, Γ or S have been replaced by nitrogen or a radical of the formula b)
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100-4544100-4544
b)b)
bedeutet, worin entweder eines der Ringglieder L und N für Stickstoff und das andere für Methin stehen, oder L und M jeweils Stickstoff bedeuten, 1 bis 3 der mit α, β,γ oder <£" bezeichneten Methingruppen durch Stickstoff ersetzt sein können, und der sechsgliedrige Ring unsubstituiert oder durch Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkylthio oder Halogen monosubstituiert sein kann, wobei die Alkylgruppen unabhängig voneinander 1-5 Kohlenstoffatome besitzen,means, wherein either one of the ring members L and N represents nitrogen and the other represent methine, or L and M each represent nitrogen, 1 to 3 of with α, β, γ, or <£ "methine groups indicated can be replaced by nitrogen, and the six-membered ring can be unsubstituted or monosubstituted by alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio or halogen , the alkyl groups independently of one another having 1-5 carbon atoms,
^2
Z für -CH2-CH2- oder -CH-^>CH- (eis oder trans)
stehen, R1 eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff,
eine Alkanoylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe, w Sauerstoff, Schwefel oder die -NH-Gruppe
bedeuten, und der Alkylergolinteil R für den Rest der Formel II^ 2
Z stands for -CH 2 -CH 2 - or -CH - ^> CH- (cis or trans), R 1 is an alkyl group with 1-10 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3-9 carbon atoms, R 2 is hydrogen or an alkyl group with 1 -7 carbon atoms, R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen, an alkanoyl group with 1-20 carbon atoms or the benzoyl group, w oxygen, sulfur or the -NH group, and the alkylergoline part R represents the remainder of the formula II
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- Jf- - Jf- 100-4544100-4544
IIII
steht, worin η für 1 oder 2 steht, R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, Rg und R.. unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen, R_ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, jedoch nicht tert. Butyl bedeutet,where η is 1 or 2, R 5 is hydrogen, an alkyl group with 1-4 carbon atoms or the benzyl group, R g and R .. are independently hydrogen or halogen, R_ is an alkyl group with 1-4 carbon atoms, however not tert. Butyl means
1) Rg und R9 jeweils für Wasserstoff, oder1) Rg and R 9 each for hydrogen, or
2) Rg und R- zusammen eine Bindung bilden, oder2) Rg and R- together form a bond, or
3) Rg für Wasserstoff und Rg für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.3) Rg is hydrogen and R g represent an alkoxy group having 1-4 carbon atoms.
In der Formel I liegen die 15-OR--Gruppe in α- oder ß-Konfiguration und die 8-Ergolinseitenkette in α- oder ß-Konfiguration vor.In formula I, the 15-OR group is in the α or β configuration and the 8-ergoline side chain is in the α or β configuration.
Es wird darauf hingeweisen, dass die hier verwendete Bezeichnung Prostansäure natürliche oderIt should be noted that the term prostanoic acid used here is natural or synthetische Prostaglandine umfasst. Die hier verwendete Bezeichnung Ergolin umfasst natürliche oder synthetische Ergolinderivate.includes synthetic prostaglandins. The term ergoline used here includes natural or synthetic ergoline derivatives.
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-><- lCO-4544-> <- ICO-4544
AlAl
Falls A für einen Rest der Formel a) steht, so bedeutet dieser beispielsweise Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-Triazol-l-yl, oder Tetrazolyl, z.B. 1,2,3,4-Tetrazol-1-yl.If A stands for a radical of the formula a), this means, for example, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, e.g. 1,2,4-triazol-1-yl, or tetrazolyl, e.g. 1,2,3,4-tetrazol-1-yl.
Falls A für einen Rest der Formel b) steht, so sind vor-* zugsweise O bis 2 Methingruppen des sechsgliedrigen Ringes durch Stickstoff ersetzt. Vorzugsweise steht M für Stickstoff und der Rest der Formel b) steht bevorzugt für Benzimidazolyl oder Purinyl. Der Rest der Formel b)If A stands for a radical of the formula b), then - * preferably 0 to 2 methine groups of the six-membered ring are replaced by nitrogen. Preferably M is represents nitrogen and the remainder of the formula b) preferably represents benzimidazolyl or purinyl. The rest of formula b) ist vorzugsweise unsubstituiert und, falls dieser monosubstituiert ist, so befinden sich die Ringsubstituenten vorzugsweise in den Stellungen α oder S. Die Alkylgruppe der Ringsubstituenten besitzt vorzugsweise 1-2 Kohlenstoff atome und steht insbesondere für die Methylgruppe.is preferably unsubstituted and, if this is monosubstituted, the ring substituents are preferably in the α or S positions . The alkyl group of the ring substituents preferably has 1-2 carbon atoms and in particular represents the methyl group.
Falls R. für eine Alkylgruppe steht, so besitzt diese vorzugsweise 5-8 Kohlenstoffatome. Die α-Stellung kann verzweigt sein. Geeignete Beispiele sind die 1-Pentyl-, 1-Heptyl-, 2-Methyl-2-hexyl-, 2-Hexyl- oder die 2-Octylgruppe.If R. stands for an alkyl group, this has preferably 5-8 carbon atoms. The α-position can be branched. Suitable examples are the 1-pentyl, 1-heptyl, 2-methyl-2-hexyl, 2-hexyl or the 2-octyl group.
Falls R, eine Cycloalkylgruppe bedeutet, so steht diese beispielsweise für Cyclopentyl oder Cyclohexyl.If R 1 denotes a cycloalkyl group, then this stands for example for cyclopentyl or cyclohexyl.
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- 100-4544- 100-4544
AUAU
Falls R für eine Alkanoylgruppe steht, so besitzt diese zweckmässigerweise 2-5 Kohlenstoffatome und bedeutet z.B. die Acetylgruppe.If R stands for an alkanoyl group, it has conveniently 2-5 carbon atoms and means e.g. the acetyl group.
Falls R. für eine Alkanoylgruppe steht, so besitzt diese zweckmässigerweise 8-20 Kohlenstoffatome und steht z.B. für die n-Octanoyl- oder Lauroylgruppe.If R. stands for an alkanoyl group, this conveniently has 8-20 carbon atoms and is e.g. for the n-octanoyl or lauroyl group.
Falls R5 eine Alkylgruppe bedeutet, so steht diese zweckmässigerweise für Methyl.If R 5 is an alkyl group, this conveniently stands for methyl.
Die Alkylgruppe des Substituenten R_ besitzt zweckmässigerweise 1-3 Kohlenstoffatome und steht z.B. für Methyl oder Isopropyl.The alkyl group of the substituent R_ conveniently has 1-3 carbon atoms and is, for example, methyl or isopropyl.
Falls Rg eine Alkoxygruppe bedeutet, so.steht diese zweckmässigerweise für Methoxy.If Rg denotes an alkoxy group, then this stands conveniently for methoxy.
Als Halogen kommt Chlor oder Brom, insbesondere Brom in Betracht.A suitable halogen is chlorine or bromine, in particular bromine.
Die folgenden einzelnen Bedeutungen in dem Prostansäureteil sind bevorzugt:The following individual meanings in the prostanoic acid part are preferred:
D vorzugsweise für D4 oder D6> A vorzugsweise für Imidazolyl; X vorzugsweise für -CH=CH- (trans);D preferably for D4 or D6> A preferably for imidazolyl; X preferably for -CH = CH- (trans);
Υ vorzugsweise für -CH=CH-(eis) oder -CH2-CH2-?Υ preferably for -CH = CH- (cis) or -CH 2 -CH 2 -?
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100-4544100-4544
R- vorzugsweise für Alkyl JR- preferably for alkyl J
R-, R- und R. vorzugsweise für WasserstoffJR-, R- and R. preferably for hydrogenJ
die -OR3-GrUpPe ist vorzugsweise in α-Konfiguration } W vorzugsweise für Sauerstoff oder insbesondere -NH-. the -OR 3 -GrUpPe is preferably in the α-configuration } W, preferably for oxygen or in particular -NH-.
Folgende einzelne Bedeutungen in dem Alkylergolinteil R sind bevorzugt:The following individual meanings in the alkylergoline part R are preferred:
η vorzugsweise für 1}η preferably for 1}
R5 für Wasserstoff oder Methyl;R 5 represents hydrogen or methyl;
R.^ für Me thy IjR. ^ for Me thy Ij
(i) R8, R9, R6 und R10 jeweils für Wasserstoff»(i) R 8 , R 9 , R 6 and R 10 each represent hydrogen »
(ii) R8 und R9 bilden zusammen eine Bindung, R6 und R10 jeweils für Wasserstoff»(ii) R 8 and R 9 together form a bond, R 6 and R 10 each represent hydrogen »
(iii) R8, R9 und R10 jeweils für Wasserstoff, Rg für Brom; (iii) R 8 , R 9 and R 10 each represent hydrogen, R g represents bromine;
(iv) Rß und R9 jeweils für Wasserstoff, Rß und R10jeweils für Brom}(iv) R ß and R 9 each for hydrogen, R ß and R 10 each for bromine}
(v) Rg und R9 bilden zusammen eine Bindung, R6 für Brom und R.. für Wasserstoff.(v) Rg and R 9 together form a bond, R 6 for bromine and R .. for hydrogen.
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100-4544100-4544
Abaway
Die vorliet, ln Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der bereits erwähnten Ester, Thioester und Amide, indem man eine entsprechende Prostansäure oder deren reaktives Säurederivat mit einem entsprechenden 8-Hydroxyalkylergolin, 8-Thioalkylergolin oder 3-Aminoalkylercolin umsetzt.The vorliet, ln invention relates to a process for preparing the above-mentioned esters, thioesters and amides by reacting a corresponding prostanoic acid or its reactive acid derivative with a corresponding 8-Hydroxyalkylergolin, 8-Thioalkylergolin or 3 Aminoalkylercolin.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein VerfahrenThe invention particularly relates to a method
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel III,a) for the preparation of compounds of the formula I by adding compounds of the formula III,
D' Y Z-COOH ___D 'Y Z-COOH ___
\ III \ III
"X"1 "X" 1
worin D, R., R_, R_, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, oder dessen reaktive Säurederivate mit Verbindungen der Formel IV,where D, R., R_, R_, X, Y and Z have the above meaning, or its reactive acid derivatives with compounds of the formula IV,
H-WR IVH-WR IV
worin R und W obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder wherein R and W have the above meaning, converts, or
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, b) for the preparation of compounds of the formula Ia,
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- γ - 100-4544- γ - 100-4544
/Π/ Π
IaYes
worin R, R., R-, R3/ W1 X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, indem man aus Verbindungen der Formel Ib,in which R, R., R-, R 3 / W 1 X, Y and Z have the above meaning by starting from compounds of the formula Ib,
Z-CCWRZ-CCWR
IbIb
worin A, R, R1, R2, R3, W, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, den Rest A abspaltet.in which A, R, R 1 , R 2 , R 3 , W, X, Y and Z have the above meanings, the radical A splits off.
Das Verfahren a) kann in der für die Herstellung von Estern, Thioestern und Amiden der Prostansäure bekannten Weise unter Berücksichtigung der übrigen Substituenten durchgeführt werden. Es wird zweckmässigerweise ein reaktives Säurederivat der Prostansäure in situ unter Verwendung von Carbonyldiimidazol gebildet. Zur Aktivierung insbesondere des Hydroxyalkylergolins bzw. Thioalkylerfolins werden zweckmässigerweise katalytische Mengen einer Lösung von Imidazol-Natrium in Tetrahydrofuran zugegeben. Bei Verwendung einer Verbindung der Formel III, worin D für D2 steht, findet eine Anlagerung des gebildeten Imidazole statt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin D für D6 und A für Imidazol-1-yl stehen. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D für D2 steht und zur alternativen HerstellungProcess a) can be used for the preparation of esters, thioesters and amides of prostanoic acid Manner can be carried out taking into account the other substituents. It is conveniently a reactive acid derivative of prostanoic acid formed in situ using carbonyldiimidazole. To activate Hydroxyalkylergoline and thioalkylerfoline in particular are expediently catalytic Quantities of a solution of imidazole sodium in tetrahydrofuran were added. When using a connection of the Formula III, in which D stands for D2, an addition of the imidazole formed takes place with the formation of a compound of the formula I, in which D is D6 and A is imidazol-1-yl stand. For the preparation of compounds of the formula I in which D stands for D2 and for the alternative preparation
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100-4544100-4544
AtAt
von Amiden können daher vorzugsweise andere reaktive Säurederivate, z.B. 2-Thiopyridylderivate, verwendet werden,of amides can therefore preferably be other reactive Acid derivatives, e.g. 2-thiopyridyl derivatives, are used,
Das Verfahren b) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanols, z.B. Methanol, durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen beispielsweise zwischen etwa 0° und 50°C, beispielsweise Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen im allgemeinen bis zu 30 Stunden. Das Verfahren kann in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, durchgeführtProcess b) is preferably carried out in the presence of an alkanol, e.g. methanol. Suitable temperatures are, for example, between about 0 ° and 50 ° C, for example room temperature. The reaction times are generally up to 30 hours. The process can be carried out in the presence of an inert organic solvent, for example Tetrahydrofuran or methylene chloride werden. Das Verfahren kann auch im Wasser als Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei pH-Werten von mehr als 7,0 z.B. bis 9,0 kann die Reaktionszeit verkürzt werden. Ihn die Abspaltung zu beschleunigen, kann Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natriumacetat oder ein tert. Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, verwendet werden.will. The process can also be carried out in water as a solvent. At pH values greater than 7.0 e.g. to 9.0 the response time can be shortened. To accelerate the cleavage, sodium or Potassium bicarbonate, sodium acetate or a tert. Amine, such as pyridine or triethylamine, can be used.
Verfahren b) ist das vorteilhaftere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, insbesondere wenn W Sauerstoff oder Schwefel ist.Process b) is the more advantageous process for the preparation of compounds of the formula Ia, in particular when W is oxygen or sulfur.
Die Erfindung betrifft auch die für das Verfahren a) als Ausqangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IHa,The invention also relates to the compounds of the used as starting compounds for process a) Formula IHa,
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."Ά - 100-4544 . "Ά - 100-4544
-COOH-COOH
HIaHIa
worin A, R-, R , R_, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, zu den man gelangen kann, indem manwhere A, R-, R, R_, X, Y and Z have the above meaning, to which one can get by
c) Verbindungen der Formel IHb,c) compounds of the formula IHb,
IHbIHb
worin R., R-, R-, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit den Rest A einführenden Aminen umsetzt.in which R., R-, R-, X, Y and Z have the above meanings, with amines introducing the radical A.
Das Verfahren c) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen von 0 bis 400C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.Process c) can be carried out in a manner known per se. The reaction is expediently carried out at temperatures from 0 to 40 ° C., preferably at room temperature, in an inert organic solvent.
In gewissen Fällen, z.B. bei der Umsetzung mit Purin, findet eine Isomerisierung des Amins statt, so dass man 2 Endprodukte der Formel IHa erhält (s. z.B. Beispiel 4)In certain cases, e.g. in the reaction with purine, an isomerization of the amine takes place, so that one 2 end products of the formula IHa are obtained (see e.g. Example 4)
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel III, worin D für D8 steht, zu den man beispielsweiseThe invention also relates to the compounds of the formula III in which D is D8, to which one can, for example
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gelangen kann, indem mancan get by
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin D für D8 steht, und einer der Substituenten R_ und RA Wasserstoff und der andere dieser Substituenten eine Alkanoylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen· oder Benasyl bedeuten, aus Verbindungen-der Formel V,d) for the preparation of compounds of the formula III, in which D is D8, and one of the substituents R_ and R A is hydrogen and the other of these substituents is an alkanoyl group with 1-20 carbon atoms or benasyl, from compounds of the formula V,
OR1 OR 1
Z-COOHZ-COOH
worin A, R-, R-, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, und einer der Substituenten R11 und R12 für eine Alkanoylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl und der andere für eine Schutzgruppe stehen, die Schutzgruppe abspaltet, oder wherein A, R-, R-, X, Y and Z are as defined above, and one of the substituents R 11 and R 12 is an alkanoyl group having 1-20 carbon atoms or benzoyl and the other is a protecting group which splits off the protecting group, or
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin D für D8 steht, und zumindest einer der Substituenten R3 und R4 eine Alkanoylgruppe oder Benzoyl bedeutet, Verbindungen der Formel III, worin D für D8 steht, und zumindest einer der Substituenten R, und R. Wasserstoffe) for the preparation of compounds of the formula III in which D is D8 and at least one of the substituents R 3 and R 4 is an alkanoyl group or benzoyl, compounds of the formula III in which D is D8 and at least one of the substituents R, and R. hydrogen
3 43 4
bedeutet, acyliert, oder £) zur Herstellung von Verbindungen der Formel niemeans acylated, or £) for the preparation of compounds of the formula never
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■Μ■ Μ
- 100-4544- 100-4544
Z-COOHZ-COOH
HlCHlC
worin A, R., R2/ R_, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, in Verbindungen der Formel IHa die Carbonylgruppe in Stellung 9 selektiv reduziert.in which A, R., R 2 / R_, X, Y and Z have the above meanings, the carbonyl group in position 9 is selectively reduced in compounds of the formula IHa.
Das Verfahren d) kann in einer für die Abspaltung von geeigneten Schutzgruppen, beispielsweise der Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-Gruppe, in der Prostaglandinchemie üblichen Weise durchgeführt werden. Die für das Verfahren geeigneten Reaktionsbedingungen sind im Beispiel 6e) beschrieben. The process d) can be carried out in a suitable for the cleavage of protective groups, for example the tetrahydro-2H-pyran-2-yl group, can be carried out in the manner customary in prostaglandin chemistry. The ones suitable for the procedure Reaction conditions are described in Example 6e).
Die Acylierung des Verfahrens e) kann in einer für die Acylierung solcher Verbindungen bekannten Weise unter Berücksichtigung der übrigen Substituenten durchgeführt werden. Im Beispiel 6d) sind geeignete Reaktionsbedingungen beschrieben.The acylation of process e) can be carried out in a manner known for the acylation of such compounds Consideration of the other substituents can be carried out. In example 6d) are suitable reaction conditions described.
~Die Reduktion des Verfahrens f) kann unter Verwendung geeigneter Reduktionsmittel, die auf die übrigen Substituenten nicht einwirken, durchgeführt werden. Beispielsweise kann Natriumborhydrid verwendet werden.~ The reduction of method f) can be done using suitable reducing agents which do not act on the other substituents are carried out. For example sodium borohydride can be used.
7098A6/067S7098A6 / 067S
- >r- 100-4544-> r- 100-4544
Geeignete Reaktionsbedingungen sind im Beispiel 6c) beschrieben. Die erhaltenen α- und ß-Isomeren können in an sich bekannter Weise getrennt werden.Suitable reaction conditions are described in Example 6c). The α- and β-isomers obtained can be separated in a manner known per se.
Es wird darauf hingewiesen, dass die genannten Verfahren vorzugsweise unter Verwendung reiner Ausgangsverbindungen und Reagenzien, z.B. wasserfrei, durchgeführt werden. Die Verfahren werden vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.It should be noted that the processes mentioned are preferably carried out using pure starting compounds and reagents, for example anhydrous. The methods are preferably carried out in a nitrogen atmosphere.
Die Prostaglandine werden in an sich bekannter Heise gereinigt. The prostaglandins are cleaned in a manner known per se.
Die in Form von freien Basen auftretenden Verbindungen der Formel I und Verbindungen der Formel III, worin D für D6 oder D8 steht, können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Unter den zur Salzbildung geeigneten Säuren sei die Weinsäure und Methansulfonsäure erwähnt. The compounds appearing in the form of free bases of the formula I and compounds of Formula III wherein D represents D6 or D8 can be converted into their acid addition salts and vice versa. Tartaric acid and methanesulfonic acid should be mentioned among the acids suitable for salt formation.
Die Prostaglandine können in racemischer oder in einer der beiden optisch aktiven Formen vorliegen. Die optisch aktiven Formen können in an sich bekannter Weise, z.B. aus optisch aktiven Ausgangsverbindungen, hergestellt werden.The prostaglandins can be racemic or in one of the both optically active forms are present. The optically active forms can be used in a manner known per se, e.g. from optically active starting compounds.
709846/0675709846/0675
100-4544100-4544
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen (z.B. in den Beispielen) oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.If the production of the starting products is not described, these are by processes known per se or analogously to those described here (e.g. in the examples) or analogously to processes known per se manufacturable.
Die Ergolin-8-yl-alkyl-ester, -thioester und -amide von Prostansäuren zeigen vorteilhaftere pharmakologische prostaglandinähnliche Wirkungen als die entsprechenden Prostansäuren. Sie bewirken insbesondere eine Erniedrigung des arteriellen Blutdruckes.The ergolin-8-yl-alkyl esters, thioesters and amides of Prostanoic acids show more beneficial pharmacological prostaglandin-like effects than their counterparts Prostanoic acids. In particular, they bring about a decrease in arterial blood pressure.
Die Ergolin-8-yl-alkyl-ester, -thioester und -amide, insbesondere, worin D für D6 oder D8 steht, bewirken überdies eine Hemmung der Blutplättchenaggregation.The ergolin-8-yl-alkyl esters, thioesters and amides, in particular, where D stands for D6 or D8, moreover, have the effect of inhibiting platelet aggregation.
Die Verbindungen der Formel III, worin D für D6 oder D8 steht, bewirken ebenfalls eine Erniedrigung des arteriellen Blutdruckes und eine Hemmung der Blutplättchenaggregation in den für die Ester, Thioester und Amide angegebenen Dosen.The compounds of the formula III in which D stands for D6 or D8 also cause a lowering of the arterial Blood pressure and an inhibition of platelet aggregation in those for the esters, thioesters and amides specified doses.
Die Ergolin-8-yl-alkylester, -thioester und -amide sowie die Verbindungen der Formel III, worin D für D6 oder D8 steht, können in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verabreicht werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit haben wie die entsprechenden freien Basen. Die Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. The ergolin-8-yl-alkyl esters, thioesters and amides as well as the compounds of the formula III, in which D stands for D6 or D8, can be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, the salts having the same potency as the corresponding ones free bases. The salts can be prepared in a manner known per se.
709846/0675709846/0675
300-4544300-4544
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die Ergolen-8-yl-alkylester, -thioester oder -amide wie oben definiert, oder Verbindungen der Formel III, worin D für D6 oder D8 steht, in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sowie pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungs- oder Trägermittel, enthalten. Die Zubereitungen können z.B. in Form einer Lösung verabreicht werden.The invention also relates to pharmaceutical preparations, the ergolen-8-yl alkyl esters, thioesters or -amides as defined above, or compounds of the formula III in which D is D6 or D8, in free form or in the form their pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable diluents or carriers, contain. The preparations can be administered, for example, in the form of a solution.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung miher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.The following examples illustrate the invention explain, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
IR bezieht sich auf das IR-Spektrum einer in Meüiylenchlorid gelösten Probe, falls nicht anders angegeben.IR refers to the IR spectrum of one in methylene chloride dissolved sample, unless otherwise stated.
Die NMR-Daten stimmen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.The NMR data are consistent with the proposed structures match.
Das üblicherweise angewendete Vakuum beträgt 10 mm Hg und das Hochvakuum 0,1 mm Hg. Der hier verwendete Begriff Lysergyl steht für 6-Methyl-9,10-didehydro-8ß-hydroxymethyl-ergolin. The vacuum commonly used is 10 mm Hg and the high vacuum 0.1 mm Hg. The term used here Lysergyl stands for 6-methyl-9,10-didehydro-8ß-hydroxymethyl-ergoline.
Falls nicht anders angegeben, sind die im folgenden hergestellten Verbindungen optisch aktiv und die absoluten Konfigurationen am C-8 oder C-12 entsprechen denen der Prostansäure.Unless otherwise indicated, the compounds prepared below are optically active and the absolute ones Configurations on the C-8 or C-12 correspond to those of the Prostanoic acid.
Der im folgenden verwendete Begriff "eis- oder trans-(+)- oder (-)-methylen" bezieht sich auf die jeweiligen (+) oder (-) optisch aktiven Formen der eis- oder trans-2-(2'-Brom-The term used in the following "eis- or trans - (+) - or (-) - methylene "refers to the respective (+) or (-) optically active forms of the cis- or trans-2- (2'-bromine-
7098*6/06757098 * 6/0675
100-4544100-4544
äthyl)cycloprop-l-yl-carbonsäure, die zur Herstellung der entsprechenden optisch aktiven Verbindung derethyl) cycloprop-l-yl-carboxylic acid used for production the corresponding optically active compound of
Formel III, worin Z für -CH—CH- steht, in an sich bekannter Weise verwendet werden kann.Formula III, in which Z is -CH-CH-, in per se known manner can be used.
709846/0675709846/0675
3 00-45443 00-4544
Beispiel 1; 11α,15S-Dihydroxy-9-keto-13-trans~pröstensäure-dihydroisolysergylamid [Verfahren a)] Example 1; 11α, 15S-dihydroxy-9-keto-13-trans ~ pröstenic acid-dihydroisolysergylamide [method a)]
Eine Lösung von 150 mg reinem Prostaglandin E. in 4 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 76 mg Carbonyldiimidazol versetzt und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 3l/2Stunden gerührt. Hierauf werden 130 mg feinpulverisiertes Dihydroisolysergylamin, zugegeben. Nach 7 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Hochvakuum abgedampft und der ölige Rückstand an 250 g Sephadex LH 20 mit Methylenchlorid unter Zusatz von 1 % Methanol chronatographiert, wobei man zur Titelverbindung gelangt.A solution of 150 mg of pure prostaglandin E. in 4 ml of absolute dimethylformamide is made with 76 mg of carbonyldiimidazole added and stirred under nitrogen at room temperature for 3 1/2 hours. Thereupon 130 mg of finely powdered Dihydroisolysergylamine, added. After stirring for 7 days at room temperature, the solvent becomes at room temperature evaporated under high vacuum and the oily residue on 250 g of Sephadex LH 20 with methylene chloride Addition of 1% methanol chronographed, whereby one arrives at the title compound.
IR: 1740, 1660, 1520 cm"1 IR: 1740, 1660, 1520 cm " 1
Die freie Base wird durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das Methansulfonat überführt.The free base is converted into the methanesulfonate by reaction with methanesulfonic acid.
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Prostaglandine der Formel III und Verbindungen der Formel IV, worin W für Sauerstoff steht, die zusammen mit einer frisch bereiteten katalytischen Menge von Imidazol-Natrium in Tetrahydrofuran zugesetzt werden, gelangt man zu folgenden Estern der Formel I:Analogously to Example 1 and using corresponding prostaglandins of the formula III and compounds of the formula IV, wherein W is oxygen, which together with a Freshly prepared catalytic amount of imidazole sodium in tetrahydrofuran is added to the following esters of the formula I:
a) Sa^l^lSS-Trihydroxy-Scis^lStrahs-proetadiensäurelysergylester, Smp. des Hydrogentartrats 117-120° C,a) Sa ^ l ^ lSS-Trihydroxy-Scis ^ lStrahs-proetadienoic acid lysergylester, Melting point of the hydrogen tartrate 117-120 ° C,
b) lla,15S-Dihydroxy-9-keto-13' ans-prostensäurelysergyl-b) lla, 15S-dihydroxy-9-keto-13'ans-prostenic acid lysergyl-
ester, Smp. des Hydrogentartrats 158-160° C, 709846/0675ester, m.p. of hydrogen tartrate 158-160 ° C, 709846/0675
;.00-4544; .00-4544
c) 11α, lSS-Dihydro-^-keto-lStrans-prostensäure- (2', 13L dibromo)dihydrolysergylester,c) 11α, lSS-dihydro - ^ - keto-lStrans-prostenic acid- (2 ', 13 L dibromo) dihydrolysergyl ester,
IR: 1740 cm""1 (breit)IR: 1740 cm "" 1 (wide)
d) 11α, lSS-Dihydroxy-iJ-keto-SciSflStrans-prostadiensäurelysergylester, d) 11α, lSS-dihydroxy-iJ-keto-SciSflStrans-prostadienic acid lysgyl ester,
IR: 1740 cm""1 (breit)IR: 1740 cm "" 1 (wide)
e) 11α, 15S-Dihydroxy-9-keto-13trans-prostensäure-(l'-methyl) lysergylester,e) 11α, 15S-dihydroxy-9-keto-13-trans-prostenic acid- (l'-methyl) lysergyl ester,
IR: 1740, 1735 (Schulter) cm"1 IR: 1740, 1735 (shoulder) cm " 1
f) Ha, 15S-Dihydroxy-9-keto-13trans-prostensäure (10'amethoxy)dihydrolysergylester IR: 1740 cm"1 (breit)f) Ha, 15S-dihydroxy-9-keto-13-trans-prostenic acid (10'amethoxy) dihydrolysis ergyl ester IR: 1740 cm " 1 (wide)
g) lla,15S-Dihydroxy-9-keto-13trans-prostensäure-2-(2·-g) lla, 15S-dihydroxy-9-keto-13-trans-prostenoic acid-2- (2 · -
chloro-6'-methylergolin-81ß-yl)äthylester, IR:1740, 1735 cm"1 chloro-6'-methylergoline-8 1 ß-yl) ethyl ester, IR: 1740, 1735 cm " 1
h) 11a,15S-Dihydroxy-9-keto-15-methyl-2,3trans-(-)-methylen-13trans-prostensäurelysergylester, IR: 1740, 1730 cm"1 h) 11a, 15S-dihydroxy-9-keto-15-methyl-2,3-trans - (-) - methylene-13-trans-prostenic acid lysergylester, IR: 1740, 1730 cm " 1
i)i)
prostadiensäurelysergylester, IR: 1745, 1735 (Schulter) cm"1 Prostadic acid lysgyl ester, IR: 1745, 1735 (shoulder) cm " 1
j ) lla^SS-Dihydroxy^-keto-prostansäurelysergylester, IR: 1740 (breit) cm"1 j) lla ^ SS-Dihydroxy ^ -keto-prostanoic acid lysgyl ester, IR: 1740 (broad) cm " 1
k) lla^SR-Dihydroxy^-keto-ieR-methyl-Scis-prosteneäurelysergylester, k) lla ^ SR-dihydroxy ^ -keto-ieR-methyl-scis-prosteneic acid lysergylester,
IR: 1740, 1735 (Schulter) cm"1 IR: 1740, 1735 (shoulder) cm " 1
1) lla,15R-Dihydroxy-9-keto-16R-methyl-2,3-trans-(+)-1) lla, 15R-dihydroxy-9-keto-16R-methyl-2,3-trans - (+) -
methylen-5cis-prostensäurelysergylester,methylene-5cis-prostenic acid lysgyl ester,
(Schulter) cm" 709846/0675 (Shoulder) cm " 709846/0675
IR: 1740, 1735 (Schulter) cm"1 IR: 1740, 1735 (shoulder) cm " 1
:·οο-4544: · Οο-4544
m) 15-Cyclohexyl-lla,15R-dihydroxy-9-keto-16,17,18,19,
20-pentan Scis-prostensäurelysergylester,
IR: 1740 (breit) cm"1 m) 15-cyclohexyl-lla, 15R-dihydroxy-9-keto-16,17,18,19, 20-pentane scis-prostenic acid lysgyl ester,
IR: 1740 (wide) cm " 1
η) ll<x,15R-Dihydroxy-9-keto-16R-methyl~2,3-trans-(-)-methylen-Scis-prostansäurelysergylester,
IR: 1740, 1735 (Schulter) cm"1 η) ll <x, 15R-dihydroxy-9-keto-16R-methyl ~ 2,3-trans - (-) - methylene-scis-prostanoic acid lysgyl ester,
IR: 1740, 1735 (shoulder) cm " 1
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung von Prostaglandinen der Formel III, worin D für D2 steht, oder der entsprechenden
Prostaglandine der Formel III, worin D für D6 steht, und entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin W
Sauerstoff bedeutet, zusammen mit einer katalytischen
Menge von Imidazol-Natrium in Tetrahydrofuran.Analogously to Example 1 and using prostaglandins of the formula III, in which D is D2, or the corresponding prostaglandins of the formula III, in which D is D6, and corresponding compounds of the formula IV, in which W is oxygen, together with a catalytic one
Amount of Imidazole Sodium in Tetrahydrofuran.
aa) 15S-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl~9-keto-5cis,13transprostadiensäurelysergylester, aa) 15S-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl ~ 9-keto-5cis, 13-transprostadienoic acid lysgyl ester,
IR: 3450, 1740, 1730 cm"1 IR: 3450, 1740, 1730 cm " 1
ab) lSR-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl^-keto-Scis^Stransprostadiensäurelysergylester, ab) lSR-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl ^ -keto-Scis ^ Stransprostadiensäurelysergylester,
IR: 3550, 3450, 1745 - 1740 cm"1 IR: 3550, 3450, 1745-1740 cm " 1
ac) lSS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-^-keto-lStrans-prosten-ac) lSS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl - ^ - keto-lStrans-prosten-
säurelysergylester, Smp. des Hydrogentartrats 104-106° C,acid lysgyl ester, melting point of the hydrogen tartrate 104-106 ° C,
ad) lSS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis,13transprostadiensäuredihydroisolysergylester, ad) lSS-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis, 13transprostadienäuredihydroisolysergylester,
IR: 3450,. 1740, 1720, 1500 cm"1 IR: 3450. 1740, 1720, 1500 cm " 1
ae) 15S-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis,13trans-ae) 15S-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis, 13trans-
prostadiensäure-(2·,13'-dibromo) dihydrolysergylester, IRj 3450, 1740, 1715, 1500 cm"1 Prostadienoic acid (2x, 13'-dibromo) dihydrolysis ergyl ester, IRj 3450, 1740, 1715, 1500 cm " 1
af) 15S-Hydroxy-9-keto-lla-l',21,4'-triazol-l'-yl-Scis,af) 15S-hydroxy-9-keto-lla-l ', 2 1 , 4'-triazol-l'-yl-scis,
13trans-prostadiensäurelysergylester, cm 709846/067513 trans-prostatic acid lysgyl ester, cm 709846/0675
IR: 1740, 1720 cm"1 IR: 1740, 1720 cm " 1
10ö-*54410ö- * 544
ag) lSR-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl^-keto-ieR-methyl-Scisprostensäurelysergylester, IR: 1740, 1720, 1500 cm"1 ag) lSR-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl ^ -keto-ieR-methyl-scisprostenic acid lysgyl ester, IR: 1740, 1720, 1500 cm " 1
ah) 15S-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis,13transprostadiensäure-(l'-methyl)-lysergylester, ah) 15S-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis, 13-transsprostadienoic acid- (l'-methyl) -lysergylester,
IRs 1740, 1725 cm"1 IRs 1740, 1725 cm " 1
ai) 15-Cyclohexyl-15R-hydroxy-lla-imidazol-ll-yl-9-keto-16, 17,18,19,20-pentanor-5cis,13trans-prostadiensäurelysergy1-ai) 15-Cyclohexyl-15R-hydroxy-lla-imidazol-l l -yl-9-keto-16, 17,18,19,20-pentanor-5cis, 13trans-prostadienoic acid lysergy1-
ester,
IR: 1740, 1720 cm"1 ester,
IR: 1740, 1720 cm " 1
aj) 15R-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-16R-methyl-2,3-trans-(-J-methylen-Scis-prostensäurelysergylester, IR: 1740, 1720 cm"1,aj) 15R-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-16R-methyl-2,3-trans - (- J-methylen-scis-prostenic acid lysergylester, IR: 1740, 1720 cm " 1 ,
ak) 15S-Hydroxy-lla-imidazol-ll-yl-9-keto-13trans-prostensäure-(21,13'-dibrono)-dihydrolysergylester, IR:1740, 1715, 1500 cm"1,ak) 15S-Hydroxy-lla-imidazol-l l -yl-9-keto-13-trans-prostenoic acid- (2 1 , 13'-dibrono) -dihydrolysergylester, IR: 1740, 1715, 1500 cm " 1 ,
al) 15R-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis,13transprostadiensäuredihydroisolysergylester, IR: 3450, 1740, 1720, 1500 cm"1.al) 15R-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis, 13transprostadienäuredihydroisolysergylester, IR: 3450, 1740, 1720, 1500 cm " 1 .
Herstellung von Thioestern der Formel-I:Preparation of thioesters of formula I:
Analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung geeigneter Prostaglandine und geeigneter Thiole der Fornel IV zusammen mit katalytischen Mengen Imidazol-Natrium in Tetrahydrofuran gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:Analogous to Example 1, but using suitable prostaglandins and suitable thiols from Fornel IV together the following compounds are obtained with catalytic amounts of sodium imidazole in tetrahydrofuran of formula I:
ba) lla,15S-Dihydroxy-9-keto-13.trans-prostensäurelysergylthioester,
IR: 1740, 1695 cm"1 ba) lla, 15S-dihydroxy-9-keto-13.trans-prostenic acid lysergylthioester,
IR: 1740, 1695 cm " 1
709846/0675709846/0675
100-4544100-4544
ίοίο
bb) 15S-Hydroxy-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis/13trans-prosta-bb) 15S-hydroxy-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis / 13trans-prosta-
diensäurelysergylthioester (ausgehend von Prostaglandin A9), IR: 1740, 1700 cm"1 dienoic acid lysergylthioester (based on prostaglandin A 9 ), IR: 1740, 1700 cm " 1
Analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung geeigneter Prostaglandine und geeigneter Amine der Formel IV gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel IiAnalogous to Example 1, but using suitable prostaglandins and suitable amines of the formula IV the following compounds of the formula Ii are obtained
ca) 11a,15S-Dihydroxy-9-keto-13trans-prostensäurelysergylamid,ca) 11a, 15S-dihydroxy-9-keto-13-trans-prostenic acid lysgylamide,
cb) 11a, lSS-Dihydroxy-SJ-keto-lStrans-prostensäuredihydrolysergylamid, ( cb) 11a, lSS-dihydroxy-SJ-keto-lStrans-prostenic acid dihydrolysergylamide, (
IR: 1740, 1665, 1520 cm"1 IR: 1740, 1665, 1520 cm " 1
cc) Ha7l5S-Dihydroxy-9-keto-13trans-prostensäure-2- (6 ·- methylergolin-8'ß-y^-äthylamid,cc) Ha7l5S-dihydroxy-9-keto-13-trans-prostenoic acid-2- (6 · - methylergoline-8'ß-y ^ -ethylamide, IR: 3400, 1740, 1660, 1520 cm"1 IR: 3400, 1740, 1660, 1520 cm " 1
cd) 11a,15R-Dihydroxy-9-keto-16R-methyl-2,3-trans- (-)-methylen-Scis-prostensäurelysergylamid,cd) 11a, 15R-dihydroxy-9-keto-16R-methyl-2,3-trans- (-) - methylene-scis-prostenic acid lysgylamide,
IR: 1740, 1665, 1520 cm"1 IR: 1740, 1665, 1520 cm " 1
ce) 9a,lla,15S-Trihydroxy-5cis,13trans-prostadiensäure-Iy se rgy 1 ami d, IR: 1660, 1520 cm"1 ce) 9a, lla, 15S-trihydroxy-5cis, 13trans-prostadienoic acid lysis 1 ami d, IR: 1660, 1520 cm " 1
cf) 11a,15S-Dihydroxy-9-keto-prostansäurelysergylamid,c f ) 11a, 15S-dihydroxy-9-keto-prostanoic acid lysgylamide,
cg) 15S-Hydroxy-9-keto-5cis,13trans-prostadiensäurelysergylamid, IR: 1740, 1660, 1520 cm"1 cg) 15S-Hydroxy-9-keto-5cis, 13trans-prostadienoic acid lysergylamide, IR: 1740, 1660, 1520 cm " 1
709846/.0675709846 / .0675
100-4544100-4544
ch) ISS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis,13transprostadiensäure-(I1-methyl)-Iysergylamid, IR: 1725, 1660, 1520 cm"1 ch) ISS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis, 13-transsprostadienoic acid- (I 1 -methyl) -ysergylamide, IR: 1725, 1660, 1520 cm " 1
ei) ISS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis,13transprostadiensäure-2-(6'-methyl-ergolin-8lß-yl)-äthylamid, IR: 1725, 1665, 1525 cm"1 EI) ISS-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis, 13transprostadiensäure-2- (6'-methyl-ergoline-8 ß l-yl) -äthylamid, IR: 1725, 1665, 1525 cm " 1
cj) lSS-Acetoxy-lloc-imidazol-l'-yl-S-keto-Scis^Stransprostadiensäurelysergylamid,
IR: 1730 (breit), 1660, 1520 cm"1 cj) lSS-acetoxy-lloc-imidazol-l'-yl-S-keto-Scis ^ Stransprostadiensäurelysergylamid,
IR: 1730 (wide), 1660, 1520 cm " 1
ck) 15S-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis,13transprostadiensäurelysergylamid,
IR: 3450, 1740, 1665, 1520 cm"1 ck) 15S-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-9-keto-5cis, 13-transprostadienoic acid lysgylamide,
IR: 3450, 1740, 1665, 1520 cm " 1
el) lSS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-g-keto-lS-transprostan-el) lSS-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-g-keto-lS-transprostan-
säurelysergylamid,
IR: 1725, 1665, 1525 cm"1,acid lysergylamide,
IR: 1725, 1665, 1525 cm " 1 ,
wobei für die Beispiele ch) bis el) ein geeignetes Prostaglandin der Formel I, worin D für D2 steht, verwendet wird.where for the examples ch) to el) a suitable prostaglandin of the formula I, in which D is D2, is used.
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens gelangt man zu folgenden Estern, Thioestern und Amiden der Formel I, worin der Teil R die Bedeutungen Lysergy], Dihydrolysergyl, Isolysergyl, Dihydroisolysergyl, 2-Bromlysergyl 13-Bromdihydrolysergyl, 2,13-Dibromdihydrolysergyl, 1Oa-MethoxydihydroIysergy1, lOa-Methoxydihydroisolysergy1, 2,13-Dibrom-lOa-methoxydihydrolysergyl, 2- oder 13-Brom-10amethoxydihydrolysergyl besitzt und der Prostansäureteil die BedeutungenUsing the method described in Example 1, the following esters, thioesters and amides of the formula I are obtained, in which the part R has the meanings Lysergy], Dihydrolysergyl, Isolysergyl, Dihydroisolysergyl, 2-Bromlysergyl, 13-Bromdihydrolysergyl, 2,13-Dibromdihydrolysergyl, 10a -MethoxydihydroIysergy1, lOa-Methoxydihydroisolysergy1, 2,13-dibromo-lOa-methoxydihydrolysergyl, 2- or 13-bromo-10amethoxydihydrolysergyl and the prostanoic acid part has the meanings
709846/0675709846/0675
100-4544100-4544
16,16-Dimethyl
16,16-Dimethyl
15-Methyl
15-Methyl 30 16,16-dimethyl
16,16-dimethyl
15-methyl
15-methyl 30
16R- und S-Methyl-13,14-dihydro PGE3 16R- and S-methyl-13,14-dihydro PGE 3
11-Desoxy-PGE , dessen 15epi-Isomer sowie dessen 5,6-Dihydro- und 5,6,13,14-Tetrahydroderivat11-deoxy-PGE, its 15epi-isomer and its 5,6-dihydro- and 5,6,13,14-tetrahydro derivative
PGE,/ dessen 15epi-Isomer sowie dessen 5,6-Dihydro- und 5,6,13,14-TetrahydroderivatPGE, / its 15epi isomer and its 5,6-dihydro- and 5,6,13,14-tetrahydro derivative
PGF1 , dessen 15epi-Isomer sowie dessen 13,14-Dihydroderivat hat.PGF has 1 , its 15epi-isomer and its 13,14-dihydro derivative.
Beispiel 2; lSS-Hydroxy-g-keto-Scis.!Pci s.13trans-prostatriensäurelyserqylamid Example 2 ; lSS-Hydroxy-g-keto-Scis.! Pci s.13 trans-prostatrienoic acid lysylamide
a) 159 mg Prostaglandin A, werden mit 167 mg 2,2-Dithiodipyridin und 199 mg Triphenylphosphin in 5 ml Xylol bei 20° C 24 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Iiösungsmittels wird das verbleibende OeI an 100 g Sephadex LH 20 mit Methylenchlorid + 2 % Methanol chromatographiert, wobei man den 2-Thiopyridylester des Prostaglandins A2 erhält.a) 159 mg of prostaglandin A are stirred with 167 mg of 2,2-dithiodipyridine and 199 mg of triphenylphosphine in 5 ml of xylene at 20 ° C. for 24 hours. After evaporation of the solvent, the remaining oil is chromatographed on 100 g of Sephadex LH 20 with methylene chloride + 2% methanol, the 2-thiopyridyl ester of prostaglandin A 2 being obtained.
b) 131 mg Prostaglandin A3-2-thiopyridy!ester werden mit
93 mg Lysergylamin in 5 ml Tetrahydrofuran bei 20° C 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird an
100 g Sephadex LH 20 mit Methylenchlorid + 0,5 % Methanol chromatographiert, wobei man die Titelverbindung
erhältt
IR: 3450, 1730, 1710 cm"1 b) 131 mg of prostaglandin A 3 -2-thiopyridyl ester are stirred with 93 mg of lysergylamine in 5 ml of tetrahydrofuran at 20 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is chromatographed on 100 g Sephadex LH 20 using methylene chloride + 0.5% methanol to give the title compound t
IR: 3450, 1730, 1710 cm " 1
709846/0675709846/0675
100-4544100-4544
Analog Beispiel 2 gelangt roan zuAnalogously to Example 2, roan is added
a) 15S-Hydroxy-9-keto-10cis,13trans-prostadiensMuredihydrolysergylamid,
(IR: 3450, 1705, 1665, 1520 cm"1)a) 15S-Hydroxy-9-keto-10cis, 13trans-prostadiensMuredihydrolysergylamid,
(IR: 3450, 1705, 1665, 1520 cm " 1 )
b) 15R-Hydroxy-9-keto-16R-methyl-2,3-trans-(-)-methylen-5,10cis-prostadiensäurelysergylamid, (IR: 3450, 1700, 1665, 1520 cm"1)b) 15R-Hydroxy-9-keto-16R-methyl-2,3-trans - (-) - methylene-5,10cis-prostadienoic acid lysgylamide, (IR: 3450, 1700, 1665, 1520 cm " 1 )
sowie zu Verbindungen der Beispiele 1 und I ca) bis eg).as well as to compounds of Examples 1 and I ca) to eg).
Beispiel 3: lSS-Hydroxy-g-keto-Scis , lOcis,13trans-prosta- · triensäurelysergy!ester [Verfahren b)] Example 3: lSS-Hydroxy-g-keto-Scis , lOcis, 13trans-prostate trienoic acid lysergy ester [method b)]
248 mg 15S-Hydroxy-lla-imidazol-ll-yl-9-keto-5cis,13transprostadiensäurelysergylester werden in 9 ml Methanol bei Raumtemperatur 30 Stunden stehen gelassen und danach das Methanol bei Raumtemperatur verdampft. Der methanolfreie ölige Rückstand wird unverzüglich mit Methylenchlorid +248 mg of 15S-hydroxy-lla-imidazol-l l -yl-9-keto-5cis, 13-transprostadienoic acid lysgyl ester are left to stand in 9 ml of methanol at room temperature for 30 hours and then the methanol is evaporated at room temperature. The methanol-free oily residue is immediately treated with methylene chloride +
0,25 % Methanol an 100 g Sephadex LH 20 chromatographiert, wobei man zur Titelverbindung gelangt^ IR: 3450, 1730, 1710 cm"1 0.25% methanol chromatographed on 100 g of Sephadex LH 20, giving the title compound ^ IR: 3450, 1730, 1710 cm " 1
Analog Beispiel 3 und unter Verwendung entsprechender Verbindungen der Formel IHa, worin A für Imidazolyl steht, gelangt man zumAnalogously to Example 3 and using appropriate compounds of the formula IHa, in which A is imidazolyl, one arrives at
triensäurelysergylester (IR: 3560, 3350, 1720, 1695, 1600 cm"1) und zum lSS-Hydroxy-y-keto-Scis^OciSilStrans-prostatriensäuredihydrolysergylester (IR: 3555, 3350, 1730, 1705 cm"1) y und den Beispielen 2, 2a) und 2b).trienoic acid lysgyl ester (IR: 3560, 3350, 1720, 1695, 1600 cm " 1 ) and to the 1SS-Hydroxy-y-keto-Scis ^ OciSilStrans-prostatrienic acid dihydrolyser (IR: 3555, 3350, 1730, 1705 cm" 1 ) y and the examples 2, 2a) and 2b).
709846/0 675709846/0 675
100-4544100-4544
Beispiel 4; ISS-Hydroxy-g-keto-purin-T'-yl-ScTsylStrans·- ■ prostadiensäure und 15s-Hydroxy-9-keto-11α- Example 4; ISS-Hydroxy-g-keto-purin-T'-yl-ScTsylStrans · - ■ prostadienoic acid and 15s-hydroxy-9-keto-11α-
[Verfahren c)][Method c)]
356 mg reines Prostaglandin A2 und 127 mg Purin werden in 4 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und 6 Wochen bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei man den Reaktionsverlauf mittels DünnschichtChromatographie auf Kieselgelfolien kontrolliert (Fliessmittel CHCl.j/20 % CH3OH + 1 %356 mg of pure prostaglandin A 2 and 127 mg of purine are dissolved in 4 ml of absolute dimethylformamide and left to stand for 6 weeks at room temperature, the course of the reaction being checked by means of thin-layer chromatography on silica gel sheets (flow agent CHCl.j / 20% CH 3 OH + 1%
Eisessig), Nach vollständiger Umsetzung wird das Dimethylformamid bei Raumtemperatur im Hochvakuum abgedampft und das erhaltene OeI an 80 g Sephadex LH 20 mit Methylenchlorid + 1 % Methanol chromatographiert, wodurch eine Trennung in ein Gemisch der lla-Purin-7'-yl- und lla-Purin-9'-yl-derivate [Gemisch a)] und ein Gemisch des llo-Purin-9'-yl-derivats und Prostaglandins A2fGemisch b)] erreicht wird.Glacial acetic acid), After the reaction is complete, the dimethylformamide is evaporated at room temperature in a high vacuum and the oil obtained is chromatographed on 80 g of Sephadex LH 20 with methylene chloride + 1% methanol, resulting in a separation into a mixture of Ila-purin-7'-yl- and Ila Purin-9'-yl derivatives [mixture a)] and a mixture of the llo-purin-9'-yl derivative and prostaglandin A 2 f mixture b)] is achieved.
Das Gemisch a) wird 2 mal an Sephadex chromatographiert, wobei man 15S-Hydroxy-9-keto-lla-purin-7'-yl-5cis/13transprostadiensäure als dasjenige mit stärkerer Polarität gewinnt. The mixture a) is chromatographed twice on Sephadex, whereupon 15S-hydroxy-9-keto-lla-purin-7'-yl-5cis / 13transprostadienoic acid is obtained as that with a stronger polarity.
IR: 1745, 1705, 1600, 1560 cm"1 IR: 1745, 1705, 1600, 1560 cm " 1
709846/0675709846/0675
- *7 - 100-^544- * 7-100- ^ 544
Isolierung von 15S-Hydroxy-9-keto-lla-purin-9*-yl-5eisf 13trans-prostadiensäureIsolation of 15S-hydroxy-9-keto-lla-purin-9 * -yl-5eis f 13trans-prostadienoic acid
148 mg des oben definierten Gemisches b) werden mit 23 mg Imidazol versetzt und bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden stehengelassen. Danach wird das Reaktionsprodukt in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 ml ca. 0,01 N Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die reine Titelverbindung erhält. 148 mg of the mixture b) defined above are mixed with 23 mg of imidazole and left to stand at room temperature for 1 1/2 hours. The reaction product is then dissolved in 100 ml of methylene chloride and shaken with 20 ml of approx. 0.01 N hydrochloric acid. The organic phase is separated off, dried, filtered and evaporated to give the pure title compound.
IR: 1745, 1705, 1600, 1580, 1500 cm"1 IR: 1745, 1705, 1600, 1580, 1500 cm " 1
Beispiel· 5; TSS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-g-keto-Scis, • IStrans-prostadiensäure [Verfahren c)3 Example · 5 ; TSS-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-g-keto-Scis, • IStrans-prostadienoic acid [method c) 3
315 mg Prostaglandin A2 sowie 96 mg Imidazol werden in 3 ml Methylenchlorid vereinigt, so dass eine klare Lösung entsteht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur lässt man das verbleibende OeI drei Tage bei Raumtemperatur stehen und chromatographiert das Reaktionsprodukt an 100 g Sephadex LK 20 mit Methylenchlorid + 1 % Methanol, wobei die Titelverbindung erhalten wird.315 mg of prostaglandin A 2 and 96 mg of imidazole are combined in 3 ml of methylene chloride, so that a clear solution is formed. After evaporation of the solvent at room temperature, the remaining oil is left to stand for three days at room temperature and the reaction product is chromatographed on 100 g of Sephadex LK 20 with methylene chloride + 1% methanol, the title compound being obtained.
IR: 3350, 3300, 1740, 1710, 1695 (Schulter), 1600 cm"1 UV: 208 nm (= 6500), 276 nm (= 800)IR: 3350, 3300, 1740, 1710, 1695 (shoulder), 1600 cm " 1 UV: 208 nm (= 6500), 276 nm (= 800)
709846/0675709846/0675
IGO-4544IGO-4544
Analog Beispxei 5 gelangt man zuAnalogous to example 5 one arrives at
a) lSS-Hydroxy-lloc-imidazol-l'-yl-S-keto-lStrans-prostensäure,
IR: 3450, 1740, 1710, 1695 (Schulter) cm"1 a) lSS-hydroxy-lloc-imidazol-l'-yl-S-keto-lStrans-prostenic acid,
IR: 3450, 1740, 1710, 1695 (shoulder) cm " 1
b) lSS-Hydroxy^-keto-lla-l1,21,41^rIaZoI-I'-yl-5cis,
13trans-prostadiensäure,
IR: 1745, 1705, 1505 cm"1 b) lSS-Hydroxy ^ -keto-lla-l 1 , 2 1 , 4 1 ^ rIaZoI-I'-yl-5cis, 13trans-prostadienoic acid,
IR: 1745, 1705, 1505 cm " 1
c) lSS-Hydroxy^-keto-llcc-pyrazol-l'-yl-5cis, 13transprostadiensäure, c) LSS-Hydroxy ^ -keto-llcc-pyrazol-l'-yl-5cis, 13transprostadienoic acid,
ir· 1745, 1705, 1505 (klein) cm"1 ir 1745, 1705, 1505 (small) cm " 1
d) ISR-Hydroxy-g-keto-lla-(6'-dimethylamine)-purin-9·-yl-5cis,13trans-prostadiensäure d) ISR-hydroxy-g-keto-lla- (6'-dimethylamine) -purine-9-yl-5cis, 13-trans-prostadic acid
IR: 1745, 1705, 1600, 1560 cm"1 IR: 1745, 1705, 1600, 1560 cm " 1
e) lSR-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-g-keto-SciSjlStransprostadiensäure, IR 1740, 1700, 1500 cm" ,e) lSR-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-g-keto-SciSjlStransprostadienäure, IR 1740, 1700, 1500 cm ",
f) 16,16-Dimethyl-15 R-hydroxy-lla-imidazol-1'-yl-9-keto-2,3-trans-(-)-methylen-5cis,13trans-prostadiensäure IR: 1740, 1700 cm"1 . .f) 16,16-Dimethyl-15 R-hydroxy-lla-imidazol-1'-yl-9-keto-2,3-trans - (-) - methylene-5cis, 13trans-prostadic acid IR: 1740, 1700 cm " 1 .
g) 15S-Hydroxy-9-keto-lla-(6I-dimethylamino)-purin-9'-yl-SciSjlStrans-prostadiensäure, g) 15S-hydroxy-9-keto-IIIa- (6 I -dimethylamino) -purin-9'-yl-SciSjlStrans-prostadienoic acid,
IR: 1745, 1705, 1600, 1565 cm"1 IR: 1745, 1705, 1600, 1565 cm " 1
h) llR-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-g-keto-ieR-methyl-SciST
prostensäure,
IR: 1745, 1705, 1500 cm"1 h) llR-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-g-keto-ieR-methyl-SciST prostenic acid,
IR: 1745, 1705, 1500 cm " 1
7098A6/06757098A6 / 0675
lOG-^544lOG- ^ 544
i) ISS-Acetoxy-llcc-imidazol-l'-yl-9-keto-Scis, 13transprostadiensäure,
IR: 1745, 1735 (Schulter), 1700 cm"1 i) ISS-Acetoxy-llcc-imidazol-l'-yl-9-keto-Scis, 13transprostadienoic acid,
IR: 1745, 1735 (shoulder), 1700 cm " 1
j) 15-Cyclohexy1-lla-imidazol-l'-yl-lSR-hydroxy^-keto-16,17,18,19,20-pentanor-5cis,13trans-prostadiensäure, IR: 1740, 1700 cm"1 j) 15-Cyclohexy1-lla-imidazol-l'-yl-lSR-hydroxy ^ -keto-16,17,18,19,20-pentanor-5cis, 13trans-prostadienoic acid, IR: 1740, 1700 cm " 1
k) 15R-Hydroxy-lla-imidazol-ll-yl-9-keto-16R-methyl-2,3-trans (-O-nethylen-Scis-prostadiensäure, IR: 1740, 1700 cm"1 k) 15R-Hydroxy-lla-imidazol-l l -yl-9-keto-16R-methyl-2,3-trans (-O-nethylene-scis-prostadic acid, IR: 1740, 1700 cm " 1
" Beispiel 6; ' l-SS-Hydroxy-lla-iWidazol-l'-yl-^g- und 9ß-n- " Example 6; 'l-SS-Hydroxy-lla-iWidazol-l'-yl- ^ g- and 9ß-n-
• octanoyl-5cis,13trans-prostadiensäure• octanoyl-5cis , 13trans-prostadienoic acid
a) 150 mg Prostaglandin A2 werden mit einem Aequivalent Dihydropyran und einer katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Methylenchlorid bei 0° C versetzt und in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wobei man den Prostaglandin A2-15-Tetrahydropyran-2'-yläther erhält.a) 150 mg of prostaglandin A 2 are mixed with one equivalent of dihydropyran and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in 10 ml of methylene chloride at 0 ° C. and worked up in a manner known per se, the prostaglandin A 2 -15-tetrahydropyran-2'- ylether receives.
b) Unter Verwendung des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wird der unter a) erhaltene Aether in die lla-Imidazol-l'-yl-9-keto-15S-tetrahydropyran-2*-yloxy-5cis, 13trans-prostadiensäure übergeführt.b) Using the method described in Example 5, the ether obtained under a) is converted into the lla-imidazol-l'-yl-9-keto-15S-tetrahydropyran-2 * -yloxy-5cis, 13trans-prostadic acid transferred.
c) 180 mg der unter b) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dioxan mit 35 mg Natriumborhydrid bei Raumtemperatur reduziert und aufgearbeitet, wobei man 9<x-Hydroxy- sowie 9ß-Hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-15S-tetrahydropyran-2'-yloxy-5cis,13trans-prostadiensäure erhält.c) 180 mg of the compound obtained under b) are dissolved in 10 ml of dioxane with 35 mg of sodium borohydride at room temperature reduced and worked up, with 9 <x-hydroxy and 9β-hydroxy-lla-imidazol-l'-yl-15S-tetrahydropyran-2'-yloxy-5cis, 13trans-prostadienoic acid receives.
709846/0675709846/0675
- ICO- 4544- ICO- 4544
IBIB
d) 300 mg des unter c) erhaltenen Gemisches der 9α- und 9ß-Hydroxyderivate in 10 ml Aceton und 3 ml Pyridin werden bei -10° C mit 0,4 ml n-Octanoylchlorid in 10 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen gelassen, sodann mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässerigem Phosphatpuffer (pH 7,5) gewaschen und konzentriert, wobei man ein Gemisch der 9a- und 9ß-n-Octanoyloxyderivate erhält.d) 300 mg of the mixture of 9α- and 9β-hydroxy derivatives obtained under c) in 10 ml of acetone and 3 ml of pyridine are at -10 ° C with 0.4 ml of n-octanoyl chloride in 10 ml Acetone added. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 16 hours, then with Dilute methylene chloride, wash with aqueous phosphate buffer (pH 7.5) and concentrate to give a mixture the 9a- and 9β-n-octanoyloxyderivate obtained.
e) die Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe der 9a- und 9ß-n-Octanoyloxyderivate [erhalten unter d)] erfolgt unter Verwendung von 4,5 ml eines Gemisches Essigsäure/Wasser/Aceton (1:1:1) und Erhitzen auf 6O°C während 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise unter Verwendung von Chromatographie an Sephadex LH 20 (Eluiermittel Methylenchlorid + 1 % Methanol) aufgearbeitet, wobei man die reinen α- und ß-Titelverbindungen getrennt erhält.e) the cleavage of the tetrahydropyranyl group of the 9a- and 9β-n-octanoyloxy derivatives [obtained under d)] takes place using 4.5 ml of a mixture of acetic acid / water / acetone (1: 1: 1) and heating to 60 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is prepared in a conventional manner using chromatography Sephadex LH 20 (eluent methylene chloride + 1% methanol) worked up, using the pure α- and ß-title compounds receives separately.
70984 67 067570984 67 0675
Claims (7)
OH/
OH
α β a residue of the formula a)
α β
(d) η für 2 steht;(c) R is dihydrolysergyloxy;
(d) η is 2;
(k) R- eine Alkanoy!gruppe bedeuten.(i) the 8-ergoline side chain is in the α configuration} (j) R. an alkyl group and / or
(k) R- mean an alkanoy group.
CH-R stands for Dihydrolysergylamino}
CH-
Y für -CH2-CH2-stehen.D for Dl, D2, D5, D6 and / or
Y stands for -CH 2 -CH 2 -.
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