DE2660667C1

DE2660667C1 - Crystalline methanol solvate of sodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate and process for its preparation

Info

Publication number: DE2660667C1
Application number: DE2660667A
Authority: DE
Inventors: Kuo Shang Indianapolis Ind. Yang
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1975-12-22
Filing date: 1976-12-02
Publication date: 1982-07-01

Description

Interplanarabstände d Interplanar distances d

15,22 14,24 12,99 8,75 7,92 7,65 7,16 6,93 6,62 5,48 5,30 5,11 4,98 4,79 4,64 4,22 4,1515.22 14.24 12.99 8.75 7.92 7.65 7.16 6.93 6.62 5.48 5.30 5.11 4.98 4.79 4.64 4.22 4.15

Relative Intensitäten I/IiRelative intensities I / Ii

0,06 1,000.06 1.00

Λ "ICΛ "IC

0,18 0,19 0,45 0,46 0,25 0,18 0,15 0,07 0,26 0,47 0,40 0,19 0,08 0,070.18 0.19 0.45 0.46 0.25 0.18 0.15 0.07 0.26 0.47 0.40 0.19 0.08 0.07

15·15 ·

2020th

3,76 3,89 3,70 3,58 3,49 3,35 3,12 2,93 2,89 2.79 2,76 2,66 2,563.76 3.89 3.70 3.58 3.49 3.35 3.12 2.93 2.89 2.79 2.76 2.66 2.56

Relative Intensitäten I/I,Relative intensities I / I,

0,11 0,28 0,18 0,19 0,22 0,13 0,09 0,06 0,17 0,10 0,08 0,09 0,070.11 0.28 0.18 0.19 0.22 0.13 0.09 0.06 0.17 0.10 0.08 0.09 0.07

2. Verfahren zur Herstellung des kristallinen2. Process for the preparation of the crystalline

Methanol-Solvats von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-Methanol solvate of sodium 7- (D-2-hydroxy-2-

phenylacetamido)-3-( 1 -methyl-1H -tetrazol-5-ylihio-phenylacetamido) -3- (1 -methyl-1H -tetrazol-5-ylihio-

JO methyl)-3-cephem-4-carboxylat feeniSÜ Anspruch I,JO methyl) -3-cephem-4-carboxylate feeniSÜ claim I,

dadurch gekennzeichnet, daß mancharacterized in that one

a) entweder 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-U-meihyl-lH-tetrazol-S-ylthlomethyDO-cephem-4-carbonsäure mit Methanol und dem Natrium-a) either 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3-U-methyl-1H-tetrazol-S-ylthlomethyDO-cephem-4-carboxylic acid with methanol and the sodium

' salz einer schwachen Säure oder'salt of a weak acid or

b) amorphes Natrlum-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-( 1 -methyl-1 H-teirazol-5-ylihiomethyD-3-cephem-4-carboxylat mit Methanolb) amorphous sodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1 -methyl-1H-teirazol-5-ylihiomethyD-3-cephem-4-carboxylate with methanol

•»o jeweils bei einer Temperatur von 0 bis 50° C umsetzt.• »o converts at a temperature of 0 to 50 ° C in each case.

Das Cephalosporinantibloticum 7-(D-2-Hydroxy-2- -¹^ methyl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel 1 phenylacetamldoJO-d-methyl-IH-leirazol-S-ylthlo-The cephalosporin antiblotic 7- (D-2-hydroxy-2- - ¹ ^ methyl) -3-cephem-4-carboxylic acid of the formula 1 phenylacetamldoJO-d-methyl-IH-leirazol-S-ylthlo-

f V-CH-C —Nf V-CH-C —N

wird In US-PS 3641021 beschrieben. Dieses Antibioticum, das hierin als Cefamandol bezeichnet wird, ist ein starkes parenteral wirksames Ureltbandantlbiotkum mit hervorragender Wirksamkeit gegenüber Infektlösen gramnegativen Mikroorganismen. Cefamandol läßt sich ohne weiteres herstellen.is described in U.S. Patent 3,641,021. This antibiotic, referred to herein as cefamandol, is a strong parenterally effective Ureltbandantlbiotkum with excellent effectiveness against infection solving gram-negative microorganisms. Cefamandol can be without further ado.

Schwierigkelten bereitet jedoch die Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes von Cefamandol In einer kristallinen Form mit einer zur parenteralen Verabreichung ausreichenden Stabilität und Reinheit.However, the formation of a pharmaceutically acceptable salt of Cefamandol In is difficult a crystalline form with sufficient stability and purity for parenteral administration. Umfangreiche Forschungsarbeiten mit diesem Antiblotlcum haben schließlich zum O-Formylester von Cefa- mandolnatrium in der gamma-kristallinen Form geführt, und hierzu wird auf BE-PS 8 40 179 verwiesen. Diese kristalline Form des O-Formylderlvats von Cefamandolnatrium eignet sich zwar für eine parenteral Verabrel- *>5 chung, doch erfolgt seine Verabfolgung am besten In Formulierung mit einer milden Base, wie Natriumcarbonat. Formulierungen dieser Art gehen aus US-PS 28 592 hervor.Extensive research work with this antiblotlcum finally led to the O-formyl ester of Cefa- mandol sodium in the gamma-crystalline form, and reference is made to BE-PS 8 40 179. This crystalline form of the O-formyl derivative of cefamandol sodium is suitable for parenteral Verabrel- *> 5 chung, but its administration is best done in Formulated with a mild base such as sodium carbonate. Formulations of this type are based on US-PS 28 592 emerges.

Eine stabile kristalline Form von Natriumcefamandoi, die sich in großem Umfang für eine.Herstellung und Verabreichung eignen würde, würde daher die Notwendigkeit einer Herstellung der Form des O-Formylderivats umgehen und hierdurch die Produktion des Antibioticums vereinfachen.A stable crystalline form of sodium cefamandoi, which would lend itself to manufacture and administration on a large scale, would therefore eliminate the need to prepare the form of the O-formyl derivative bypass and thereby simplify the production of the antibiotic.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen kristallinen Zwischenprodukts, aus dem sich ohne weiteres kristallines Anhydrat von Natriumcefamandoi herstellen läßt, das über die für Formulierungen eines solchen Antibloticums gewünschte Stabilität verfügt.The object of the invention is therefore to create a new crystalline intermediate that easily becomes crystalline anhydrate of sodium cefamandoi can produce that about the one for formulations such antiblotic has the desired stability.

Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch das aus den Ansprüchen hervorgehende kristalline Methanol-Solvat von Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamIdo)-S-d-methyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethyD-S-cephem^-carboxylat und Verfahren zu dessen Herstellung gelöst.This object is now achieved according to the invention by the crystalline methanol solvate of sodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamine) -Sd-methyl-1H-tetrazol-S-ylthiomethylD-S-cephem ^ -carboxylate, which emerges from the claims and method for its production solved.

Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt, nämlich das kristalline Methanol-Solvat von Cefamandol, enthält etwa 6.0 Gew.-% Methanol, was einem Molverhältnis von Methanol zu Natriumcefamandoi von 1 : 1 entspricht. Dieses Methanol-Sol vat läßt sich herstellen, indem man praktisch reines amorphes Natriumccfamandol aus Methylalkohol kristallisiert Wahlwelse kann das Methanolat auch ausgehend von Cefamandolsäure hergestellt werden. indem man diese Säure unter Verwendung des Natriumsalzes einer schwachen Säure in Methylalkohol in Natriumcefamandoi Oberführt. Da Natriumcefamandoi fällt dabei aus der Lösung als kristallines Methanolat aus. Hierzu geeignete Salze schwacher Säuren sind beispielsweise Natriumacetat, Natrlumpropionat, Natrlum-2-äthylhexanoat oder ähnliche Natriumsalze schwacher Carbonsäure. JIe in Methanol löslich sind.The intermediate product according to the invention, namely the crystalline methanol solvate from cefamandol, contains about 6.0% by weight of methanol, which corresponds to a molar ratio of methanol to sodium cefamandoi of 1: 1. This methanol sol vate can be prepared by crystallizing practically pure amorphous sodium cfamandol from methyl alcohol. Optionally, the methanolate can also be prepared starting from cefamandolic acid. by converting this acid to sodium cefamandoi using the sodium salt of a weak acid in methyl alcohol. Since sodium cefamandoi falls out of the solution as crystalline methanolate. Salts of weak acids suitable for this purpose are, for example, sodium acetate, sodium propionate, sodium 2-ethylhexanoate or similar sodium salts of weak carboxylic acid. JIe are soluble in methanol.

Die kristalline Form des Methanol-S^'vats wird vorzugsweise ausgehend von praktisch reinem Cefamandol In Form der freien Säure wie folgt rwrges»-~Ui. Man löst die Cefamandolsäure In Methylalkohol uno versetzt die so erhaltene Lösung dann mit einer Lösung von überschüssigem Natriumacetat Im Methylalkohol. Die Zugabe der Natriumacetatlösung erfolgt so langsam, daß eine Gelbildung vermieden wird, wobei man mit der Zugabe aufhört, sobald ein pH-Wert von etwa 6 erreicht Ist. Die auf diese Welse erhaltene Lösung (Kristallisationslösung) läßt man dann zur völligen Auskristallisation stehen. Sodann filtriert man die Kristalle des Methanol-Sol vals ab, wäscht sie anschließend mit einem geeigneten trockenen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Äthanol oder Diäthyläther, und läßt sie sodann trocknen.The crystalline form of the methanol S ^ 'vats is preferably based on practically pure cefamandole In the form of the free acid as follows. One solves the cefamandolic acid in methyl alcohol uno added the so obtained solution then with a solution of excess sodium acetate in methyl alcohol. The addition the sodium acetate solution is carried out so slowly that gel formation is avoided, with the addition stops as soon as a pH value of around 6 is reached. the The solution obtained in this way (crystallization solution) is then left to stand for complete crystallization. The crystals of the methanol sol vals are then filtered off , then washes them with a suitable dry organic solvent such as, for example Ethanol or diethyl ether, and then let it dry.

Das Kristalllsatlonsverfahren des Methanol-Solvats wird bei Temperaturen von 0 bis 50" C durchgeführt. Vorzugsweise wird hierzu bei Temperaturen von 15 bis 40° C gearbeitet. Bei einem Arbeiten Im bevorzugten Temperaturbereich erhält man die kristalline Form des Methanolats Im allgemeinen In einer Ausbeute von etwa 90 bis 95%. Bei Temperaturen von wesentlich über 40° C sind die Ausbeuten gewöhnlich niedriger. Eine Krlstaillsationstemperatur von etwa 50° C ergibt beispielsweise eine Ausbeute an Methanolat von nur etwa 60%.The crystal isolation process of the methanol solvate is carried out at temperatures from 0 to 50 "C. This is preferably done at temperatures from 15 to 40 ° C worked. When working in the preferred temperature range, the crystalline form of the is obtained Methanolate Generally in a yield of about 90 to 95%. At temperatures significantly above 40 ° C the yields are usually lower. For example, a cooling temperature of about 50 ° C results a methanolate yield of only about 60%.

Die Kristallisation des Methanol-Solvats wird vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Spuren oder kleinere Mengen Wasser In der KrI-Stalllsallonslösung beeinflussen die Ausbeute an Methanolatkrlstallen zwar nicht ernsthaft, größere Wassermengen können jedoch zur Bildung hydratwasserhaltiger kristalliner Formen zusammen mit der Form des Methanol-Solvats führen. Beste Ergebnisse bei dieser Kristallisation erhält man daher unter Verwendung von trockenem Methanol und wasserfreiem Natriumacetat. Man arbeitet ferner vorzugsweise auch unter Einsatz von reagensreinem Methanol und wasserfreiem Natriumacetat anstelle entsprechend weniger reiner derartiger Materialien.The crystallization of the methanol solvate is preferably carried out under practically anhydrous conditions. Traces or smaller amounts of water in the KrI-Stalllsallonslösung do not seriously affect the yield of methanolate crystals, but larger amounts of water can lead to the formation of hydrated crystalline forms together with the form of the methanol solvate. Best results with this crystallization is therefore obtained using dry methanol and anhydrous sodium acetate. One works also preferably using reagent-grade methanol and anhydrous sodium acetate instead correspondingly less pure such materials.

Die höchste Ausbeute an Methanol-Solvat ergibt sich aus einer konzentrierten Kristallisationslösung. Zur BH-dung der konzentrierten Kristallisationslösung von Natri umcefamandoi wird daher mit konzentrierten Lösungen der freien Säure von Cefamandol In Methanol und von wasserfreiem Acetat in Methanol gearbeitet. Eine zweckmäßige Konzentration von Cefamandolsäure in MethanolThe highest yield of methanol solvate results from a concentrated crystallization solution. For BH-dung the concentrated crystallization solution of Natri umcefamandoi is therefore made with concentrated solutions of the free acid of cefamandol in methanol and of anhydrous acetate worked in methanol. A convenient concentration of cefamandolic acid in methanol

ίο liegt bei etwa einem Gramm der antibiotischen Säure auf 2 bis 3 ml Methanol. Eine konzentrierte Lösung von Natriumacetat In Methanol, die etwa 1 g wasserfreies Natriumacetat auf 12 ml Methanol enthält, läßt sich bei Raumtemperatur ohne weiteres wie folgt herstellen. Manίο is about one gram of the antibiotic acid 2 to 3 ml of methanol. A concentrated solution of sodium acetate in methanol, which contains about 1 g of anhydrous sodium acetate per 12 ml of methanol, can be added Establish room temperature easily as follows. Man rührt überschüssiges wasserfreies Natriumacetat fiber eine Ztitspanne von mehreren Minuten in Methanol und filtriert dann das nicht gelöste Salz ab. Das dabei erhaltene Salz läßt sich dann zur Bildung der Kristallisationslösung zusammen mit der Methanollösung der freienstir in excess anhydrous sodium acetate a period of several minutes in methanol and then filtered off the undissolved salt. The salt obtained in this way can then be used to form the crystallization solution together with the methanol solution of the free

Säure von Cefamandol verwenden.Use acid from Cefamandol.

Methylalkohol stellt hinsichtlich seiner Fähigkeit zur Bildung eines kristallinen Soivais von Natriumcefamandoi ein einzigartiges Mittel dar. Versuche zur Herstellung kristalliner Formen von Natriumcefamandoi mit anderenMethyl alcohol is a unique agent in its ability to form a crystalline soivai of sodium cefamandoi. Attempts at manufacture crystalline forms of sodium cefamandoi with others Alkoholen führten zur Bildung eines amorphen Salzes. Ersetzt man beispielsweise beim oben beschriebenen Herstellungsverfahren den Methylalkohol durch Äthylalkohol, dann erhält man kein Äthanol-Solvat, sondern vielmehr amorphes Natriumcefamandoi.Alcohols led to the formation of an amorphous salt. If, for example, in the manufacturing process described above, the methyl alcohol is replaced by ethyl alcohol, then no ethanol solvate is obtained, but rather amorphous sodium cefamandoi.

ίο Das Methanol-Solvat Ist die kristalline Vorläuferform für die kristallinen Formen des Anhydrats sowie des Monohydrais. Das von der Kristallisation der Methanolatform herrührende Methanol läßt sich zu? Bildung der kristallinen Anhydratform unter Vakuum entfernen,ίο The methanol solvate is the crystalline precursor form for the crystalline forms of anhydrate and monohydrate. The methanol resulting from the crystallization of the methanolate form can be? education remove the crystalline anhydrate form under vacuum,

Vi oder man kann dieses von der Kristallisation stammende Vi or it can be derived from crystallization Methanol wahlweise auch durch Wasser ersetzen,Alternatively, replace methanol with water,

wodurch man zur Form des kristallinen Monohydratswhich leads to the form of crystalline monohydrate gelangt.got.

Das kristalline Monohydrat von NatriumcefamandoiThe crystalline monohydrate of sodium cefamandoi

enthält etwa 4 Gew.-% Wasser, was eitern Verhältniscontains about 4 wt .-% water, which is festering ratio von Wasser zu Natriumcefamandoi von 1 : 1 entspricht.of water to sodium cefamandoi of 1: 1 corresponds.

Die kristalline Monohydratstruktur unterscheidet sichThe crystalline monohydrate structure is different

".owohl von der Struktur des kristallinen Anhydrats als".both from the structure of the crystalline anhydrate as auch der des Methanolats. Das kristalline Monohydratalso that of methanolate. The crystalline monohydrate hat In Form eines Pulvers folgendes Röntgenbeugungsspektrum. Auch dieses Spektrum wurde wiederum unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupferstrahlung mit einer Wellenlänge von λ = 1.5405 ΙΟ"¹⁰ m ermittelt.has the following X-ray diffraction spectrum in the form of a powder. This spectrum was again determined using nickel-filtered copper radiation with a wavelength of λ = 1.5405 ΙΟ " ¹⁰ m.

InterplanarabständeInterplanar distances Relative IntensitätenRelative intensities dd MiWed 55 13-⁷⁹ 55 13- ⁷⁹ 0,570.57 12,2312.23 0,400.40 8,238.23 0,120.12 7,527.52 0,090.09 60 7,2160 7.21 0,400.40 7,027.02 0,600.60 6,676.67 0,150.15 6,196.19 0,250.25 ⁶³ 5,09 ⁶³ 5.09 0,100.10 4,844.84 0,420.42 4,704.70 0,330.33

Fortsetzungcontinuation

Interplanarabstände
d Interplanar distances
d

Relative Intensitäten Interplanarabstände
d Relative intensities of interplanar distances
d

4,15
3,99
3,84
3,76
3,65
3,55
3,40
3,25
3,07
2,92
2J6
2,65
2,62
2,49
2,41
2,36
2,234.15
3.99
3.84
3.76
3.65
3.55
3.40
3.25
3.07
2.92
2J6
2.65
2.62
2.49
2.41
2.36
2.23

0,37 0,26 0,08 0,09 0,12 0,10 0,08 0,10 OJl 0,06 0,16 0,11 0,05 0,15 0,05 0,07 0,110.37 0.26 0.08 0.09 0.12 0.10 0.08 0.10 OJl 0.06 0.16 0.11 0.05 0.15 0.05 0.07 0.11

Die Herstellung des Monohydrats erfoigt ausgehend von dem oben beschriebenen Methanol-Solvat, indem man das von der Kristallisation stammende Methano¹ der Methanolatkristalle durch Wasser ersetzt. Das Monohydrat wird hiernach hergestellt, indem man auf die Methanolatkristalle feuchte Luft einwirken läßt. Der Ersatz des Methanols durch Wasser erfolgt mit ausreichender Geschwindigkeit bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 40 bis 60% sowie einer Temperatur von etwa 20 bis 30 C. Vorzugsweise wird hierzu bei einer relativen Feuchtigkeit von 50% und einer Temperatur von 25° C gearbeitet. Die Herstellung der Form des kristallinen Monohydrats erfolgt in obiger Weise am besten In einer Feuchtkammer.The production of the monohydrate takes place starting from the above-described methanol solvate by replacing the methano ^{1 of} the methanolate crystals from the crystallization with water. The monohydrate is then produced by allowing moist air to act on the methanolate crystals. The methanol is replaced by water at a sufficient speed at a relative humidity of about 40 to 60% and a temperature of about 20 to 30 C. For this purpose, a relative humidity of 50% and a temperature of 25 ° C. are preferred. The production of the form of the crystalline monohydrate is best done in the above manner in a humid chamber.

Das Monohydrat Ist weniger stabil als das Anhydrat. Es verfärbt sich, verliert etwas an antllblotlscher Aktivität und erleidet eine Einbuße seiner Krlslallinität, wenn man es dem bereits erwähnten Standard-Siiabllitätsversuch bei einer Temperatur von 60⁰C über eine Zeitspanne von einer Woche unterzieht.The monohydrate is less stable than the anhydrate. It turns, losing some antllblotlscher activity and suffer a loss of its Krlslallinität when subjecting it to the aforementioned standard Siiabllitätsversuch at a temperature of 60 ⁰ C over a period of one week.

Die Herstellung des bereits erwähnten kristallinen Anhydrats von Natrlumcefamandol kann aus dem Monohydrat oder vorzugsweise dem Methanol-Solvat erfolgen. Durch Entfernen des von der Kristallisation herrührenden Wassers des Monohydruts oder des von der Kristallisation stammenden Methanols des Methanol-Solvats unter vermindertem Druck erhall: man die kristalline Form des Anhydrats.The production of the aforementioned crystalline anhydrate of Natrlumcefamandol can be from the Monohydrate or, preferably, the methanol solvate. By removing the from crystallization originating water of the monohydrate or originating from the crystallization methanol of the methanol solvate obtained under reduced pressure: one the crystalline Form of the anhydrate.

Dieses kristalline Anhydrat von Natrlumcefamandol ist ein weißer mikrokristalliner Feststoff, der sich am besten durch das Im folgenden angegebene Röntgenbeugungsspcklrum seines Pulvers charakterisieren läßt. Dieses Röntgenbeugungsspektrum wurde mittels einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung (Cu/Nl) mit der Wellenlange Λ = 1.5405 IO~'° m erhalten. Die Interplanarabstände sind in der folgenden Aufstellung In der Spalte »d« angegeben, und die relativen Intensitäten sind darin In der Spalte »I/I,« ungeführt.This crystalline anhydrate of sodium cefamandol is a white microcrystalline solid that is best by the X-ray diffraction spectrum given below his powder can be characterized. This X-ray diffraction spectrum was determined using a Nickel filtered copper radiation (Cu / Nl) with the wavelength Λ = 1.5405 IO ~ '° m obtained. The interplanar distances are given in column "d" in the following listing, and the relative intensities are in it In the column "I / I," unguided.

14,24
12,70
8,14
7,92
7,25
6,60
6,43
5,33
5,06
4,83
4,29
4,17
4,07
3,64
3,60
3,58
3,50
3,42
3,28
3,20
3,14
2,96
2,87
2,80
2,72
2,67
2,57
2,52
2,41
2,2914.24
12.70
8.14
7.92
7.25
6.60
6.43
5.33
5.06
4.83
4.29
4.17
4.07
3.64
3.60
3.58
3.50
3.42
3.28
3.20
3.14
2.96
2.87
2.80
2.72
2.67
2.57
2.52
2.41
2.29

Relative Intensitäten I/I,Relative intensities I / I,

0,610.61

0,220.22

0,150.15

0,230.23

0,710.71

0,150.15

0,300.30

0,130.13

0,120.12

0,550.55

0,290.29

0,150.15

0,260.26

0,120.12

0,130.13

0,120.12

0,050.05

0,060.06

0,070.07

0,080.08

0,060.06

0,090.09

0,210.21

0,060.06

0,150.15

0,080.08

0,070.07

0,040.04

0,120.12

0,150.15

Die Umwandlung des Methanol-Solvats In die kristalline Form des Anhydrats wird unter Vakuum bei Temperaturen von etwa 25 bis 45° C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40⁰C, durchgeführt.The conversion of the methanol solvate in the crystalline form of the anhydrate is dried under vacuum at temperatures of about 25 to 45 ° C, preferably carried out at a temperature of about 40 ⁰ C.

Die anhand des kristallinen Anhydrats bis heute durchgeführten Stabilitätsuntersuchungen zeigen, daß sich bei einwächiger Lagerung dieses Salzes bei einer Temperatur von 60° C praktisch keine Abnahme Her antlblotischen Wlrkssmkelt oder der Krlstalllnität dieses ,'/Ijterlals ergibt.The stability studies carried out on the crystalline anhydrate to date show that If this salt is stored for one week at a Temperature of 60 ° C practically no decrease Her antlblotischen Wlrkssmkelt or the crystallinity of this' / Ijterlals results.

Die kristalline Form des Monohydrats läßt sich unter Vakuum bei einer Temperatur von etwt 45 bis 5ö° C zur Form des Anhydrats entwässern. Zur Erhöhung der Bildung des Anhydrats gibt man In den Vakuumschrank vorzugsweise ein Trockenmittel.The crystalline form of the monohydrate can be omitted Vacuum at a temperature of about 45 to 50 ° C Dehydrate form of anhydrate. To increase the formation of the anhydrate, place in the vacuum oven preferably a desiccant.

Das Monohydrat verliert bei Raumtemperatur bei einer relativen Feuchtigkeit von 0% Wasser, doch spielt sich dieser Vorgang wesentlich langsamer cb als wenn man die Dehydration In der oben beschriebenen Welse ciurchführt. The monohydrate loses water at room temperature with a relative humidity of 0%, but it plays this process is much slower than when the dehydration is carried out in the manner described above.

Setzt man di~. kristalline Form des Anhydrats wieder feuchtet Luft aus, dann kommt es wieder zu einer Rehydratlslerung der Anhydratform von Natrlumcefa-If you put the ~. crystalline form of the anhydrate again humidifies air, then the anhydrate form of sodium cefa is rehydrated again.

mandol. Bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 55t und einer Temperatur von 25" C absorbiert das Anhydrit beispielsweise etwa 40 Gew.-¹V Wasser In weniger als I Stunde. Zur Unterblndung der Bildung der weniger stabilen Monohydratform hebt man die kristalline Form lies Anhydrats daher vor Ihrer Verwendung In geschlossenen Behältern oder In trockener Atmosphäre auf.mandol. At a relative humidity of about 55t, and a temperature of 25 "C absorbs the anhydrite example, about 40 wt ¹ V water in less than I hour. To Unterblndung the formation of the less stable monohydrate form is therefore raises the crystalline form lies anhydrate prior to Use in closed containers or in a dry atmosphere.

l);is Anhydrat oder das Monohydrat lassen sich durch Kristallisation aus trockenem Methylalkohol In die krlslalline Form des Mcthanolats überführen.l); is anhydrate or the monohydrate can pass through Crystallization from dry methyl alcohol into the krlslalline Convert form of the ethanolate.

Die gegenseitige Umwandlung der drei kristallinen formen von Nalriumcefanundol IiIMt sich durch folgendes Dreiecksdlagramm erläutern:The interconversion of the three crystalline forms of Nalriumcefanundol IiIMt occurs through the following Explain the triangle diagram:

Natriumcefamandol C HjO HSodium cefamandol C HjO H

CHjOHCHjOH

-CH₃OH-CH ₃ OH

CH₁OHCH ₁ OH

H₂OH ₂ O

AnhydratAnhydrate

— H,O- H, O

MonohydralMonohydral

Das kristalline Anhydrat kann In geschlossenen Behältern in Bulkform bis zur späteren Formulierung gelagert werden. Wahlweise kann man hieraus jedoch gleich auch In verschlossenen Ampullen FJnheitsdoslerungsformen herstellen, die sich zur Behandlung Infektiöser Erkrankungen parenteral verabreichen lassen. Das kristalline Monohydral und das kristalline Methanol-Solval sind kristalline Zwischenformen zur Herstellung der Anhydratform. The crystalline anhydrate can be stored in closed containers be stored in bulk until later formulation. Alternatively, you can also use this In closed ampoules, liquid dosage forms that can be administered parenterally for the treatment of infectious diseases. The crystalline Monohydral and the crystalline methanol solval are crystalline intermediate forms for the production of the anhydrate form.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele welter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples.

Beispiel I
NatrlumcefamandolmethanolaiExample I.
Sodium cefamandol methanolai

Eine Lösung von 100 g Cefamandolsäure in etwa 200 ml Methylalkohol gibt man langsam zu einer Lösung von 25 g wasserfreiem Natriumacetat In 300 ml Methylalkohol, bis die Lösung einen pH-Wert von 6 erreicht hat. Im Anschluß daran läßt man diese Lösung bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auskristalllsatlon der kristallinen Form des Methanolais stehen. Die auf diese Welse erhaltenen Kristalle werden dann Ober einen Büchner-Trichter abfiltriert, worauf man sie mit trockenem Äthylalkohol und mit Dläthyläther wäscht.A solution of 100 g of cefamandolic acid in about 200 ml of methyl alcohol is slowly added to a solution of 25 g of anhydrous sodium acetate in 300 ml of methyl alcohol until the solution has a pH of 6. Subsequently, this solution is left at room temperature until the crystallization is complete the crystalline form of methanolais. The crystals obtained on this catfish are then over a The Buchner funnel is filtered off, whereupon it is washed with dry ethyl alcohol and with diethyl ether.

Beispiel 2
Na'.rlumcefamandolmethanolatExample 2
Na'.rlumcefamandol methanolate

Zur Herstellung einer Lösung von Cefamandolsäure In Methanol löst man 4,0 kg Cefamandolsäure unter Rühren in 8,8 I Methylainohol. Die auf diese Welse erhaltene Lösung versetzt man dann unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 0,98 kg wasserfreiem Nairlumacelal in 9.01 Methylalkohol. Die Zugabegeschwlndlgkeli der Nairiumacelatlösung betrügt etwa 0.25 I pro Minute. Nach beendeter Zugabe rührt man die Krlstallaufschl.'lmmun« eine weitere Stunde. Die dabei erhaltenen Krislalle des Meihanol-Solvais werden dann über einen Büchner-Trichter -.,iiflltrlert, worauf man sie mit einem Gemisch aus I 1 Methanol und I I Äthanol auf dem Filter wäschtTo prepare a solution of cefamandolic acid in methanol, 4.0 kg of cefamandolic acid are dissolved with stirring in 8.8 l methylainohol. The resulting catfish The solution is then mixed with a solution of 0.98 kg of anhydrous nairlumacelal in with vigorous stirring 9.01 methyl alcohol. The rate of addition of the nairium acetate solution is about 0.25 I per minute. When the addition is complete, the crystal digestion is stirred. another hour. The resulting crystals of meihanol solvais are then poured into a Büchner funnel -., iiflltrlert, whereupon they can be mixed with a mixture from I 1 methanol and I I ethanol washes on the filter

Anwendungsbeispiel 1
NatrlumcefamandolanhydratApplication example 1
Sodium cefamandol anhydrate

Die genial! Beispiel I oder 2 erhaltenen gewaschenen Kristalle von Natrlumcefamandolmethanolat werden auf Trockenbleche gegeben und darauf in dünner Schicht verteilt. Die Trockenbleche stellt man anschließend In einen Trockenschrank, in dem man die Kristalle unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 40' C trocknet. Im Anschluß daran gibt man die getrockneten Kristalle des Anhydrats In entsprechende Schiffchen aus Bernsteinglas und verschließt diese zur Lagerung dicht.The awesome! Example I or 2 obtained washed Crystals of sodium cefamandol methoxide are placed on drying trays and then in a thin layer distributed. The drying trays are then placed in a drying cabinet in which you can put the crystals under Vacuum dries at a temperature of about 40 'C. The dried crystals are then added of the anhydrate In appropriate amber glass boats and seal them tightly for storage.

Anwendungsbeispiel 2
_4ä NatrlumcefamandolmonohydratApplication example 2
_4ä sodium cefamandol monohydrate

10 g Natriumcefamandolmethanolat-Krlstalle, hergestellt nach Beispiel 1 oder 2, setzt man bei Raumtemperatur über eine Zeltspanne von etwa 16 Stunden einer relativen Feuchtigkeit von 50 ± 10% aus, wodurch man 9,8 g (quantitative Ausbeute) Natrlumcefamandolmonohydrat-Krlstalle erhält.10 g of sodium cefamandol methoxide crystals, prepared according to Example 1 or 2, are exposed to a relative humidity of 50 ± 10% at room temperature over a period of about 16 hours, giving 9.8 g (quantitative yield) of sodium cefamandol monohydrate crystals.

Claims

Patent claims:

1. Kristallines Methanol-Solvat von Natrlum-7-(D- Fortsetzung 2-hydroxy-2-phenyIacetamIdo)-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-ylthlomethyl)-3-cephem-4-carboxylat mit einem Gehalt von etwa 6 Gew.-% Methanol und mit folgendem Röntgenbeugungsspektrum seines Pulvers unter Verwendung einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung mit einer Wellenlänge von λ = 1,5405 - 10"¹⁰ m, wobei mit »d« die interplanarabstände und mit 1/1, die relativen Intensitäten bezeichnet sind:1. Crystalline methanol solvate of sodium 7- (D- continuation 2-hydroxy-2-phenyIacetamIdo) -3- (1-methyl-1H-tetrazoI-5-ylthlomethyl) -3-cephem-4-carboxylate with a content of about 6 wt .-% methanol and with the following X-ray diffraction spectrum of its powder using a nickel-filtered copper radiation with a wavelength of λ = 1.5405 - 10 " ¹⁰ m, where" d "denotes the interplanar distances and 1/1 denotes the relative intensities are:

Interplanarabstände d Interplanar distances d