DE2642668A1

DE2642668A1 - MEANS TO ELIMINATE OR REDUCE SMOKE DEMAND IN HUMANS

Info

Publication number: DE2642668A1
Application number: DE19762642668
Authority: DE
Inventors: Emanuel Revici
Original assignee: Vinoxen Co
Current assignee: Vinoxen Co
Priority date: 1975-09-22
Filing date: 1976-09-22
Publication date: 1977-03-24
Also published as: FR2346019A1; AU515065B2; FR2346020B1; FR2346019B1; CA1134748A; FR2346020A1; FR2340097A1; FR2340097B1; CH628619A5; AU1800876A

Description

¹¹ Mittel zur Beseitigung oder Verminderung des Rauchverlan- - gens "bei Menschen '· ¹¹ Means for eliminating or reducing the desire to smoke "in humans" ·

Priorität: 22. September 1975, V.St.A., Nr. 615 207Priority: September 22, 1975, V.St.A., No. 615 207

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to the subject matter characterized in the claims.

Zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe wird in eine allylisch ungesättigte Fettsäure und/oder einen allylisch ungesättigten Fettsäureester Sauerstoff oder ein freien Sauerstoff enthaltendes Gas, vorzugsweise Luft, eingeleitet. Die Umsetzung, kann in einer Atmosphäre von reinem Sauerstoff oder einem freien Sauerstoff enthaltenden Gas, vorzugsweise Luft durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Oxidationsmittel eingeblasen. Vorzugsweise wird die Behandlung bei erhöhter Temperatur unter Zusatz von elementarem Schwefel und/oder einem üblichen, freie Radikale liefernden Initiator, wie tert.-Butylperoxid, durchgeführt.For the production of the active ingredients used according to the invention is an allylically unsaturated fatty acid and / or an allylically unsaturated fatty acid ester or oxygen Free oxygen-containing gas, preferably air, introduced. Implementation, can be done in an atmosphere of pure Oxygen or a gas containing free oxygen, preferably air, can be carried out. Preferably that will Oxidizing agent blown in. The treatment is preferably carried out at an elevated temperature with the addition of elemental Sulfur and / or one of the usual free radicals Initiator, such as tert-butyl peroxide, carried out.

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Die allylisch ungesättigte Verbindung ist vorzugsweise ein natürlich vorkommender Fettsäureester, wie tierisches oder pflanzliches Öl oder Fischöl.The allylic unsaturated compound is preferably a naturally occurring fatty acid ester such as animal or vegetable oil or fish oil.

Das zur Herstellung der Wirkstoffe eingesetzte Ausgangsmaterial muß in seinem Molekül Gruppierungen der Formel -CH-CH-CH₂- und/oder -CH=CH-CH₂-CH=CH- und/oder -CH=CH-CH=CH-CH₂- aufweisen, also Methylengruppen in Allylstellung enthalten. Spezielle Beispiele für verwendbare ungesättigte Fettsäuren und Fettsäureester sind konjugierte Linolsäure und Eläostearinsäure, Baumwollsamenöl und Lebertranöl. Sesamöl, ein weitgehend aus Triglyceriden bestehendes pflanzliches Öl, ist ein besonders bevorzugtes Ausgangsmaterial. Ferner können Gemische der ungesättigten Fettsäuren und/oder Fettsäureester verv/endet werden. Als ungesättigte Fettsäureester kommen in .der Regel die Triglyceride in Betracht.The starting material used to produce the active ingredients must have groups of the formula -CH-CH-CH ₂ - and / or -CH = CH-CH ₂ -CH = CH- and / or -CH = CH-CH = CH-CH in its molecule ₂ - have, that is, contain methylene groups in the allyl position. Specific examples of unsaturated fatty acids and fatty acid esters that can be used are conjugated linoleic acid and eleostearic acid, cottonseed oil and cod liver oil. Sesame oil, a vegetable oil consisting largely of triglycerides, is a particularly preferred starting material. Mixtures of the unsaturated fatty acids and / or fatty acid esters can also be used. As a rule, the triglycerides come into consideration as unsaturated fatty acid esters.

Die Behandlung mit Sauerstoff oder freien Sauerstoff enthaltenden Gasen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von 120 bis 130⁰C. Vorzugsweise wird Luft in die erhitzte Fettsäure und/oder den Fettsäureester eingeblasen, wodurch das Reaktionsgemisch in Bewegung gehalten wird.The treatment with oxygen or gases containing free oxygen is preferably carried out at temperatures from 120 to 130 ^° C. Air is preferably blown into the heated fatty acid and / or the fatty acid ester, whereby the reaction mixture is kept moving.

Der für die Herstellung der geschwefelten Reaktionsprodukte verwendete Schwefel kann gefällter, vorzugsweise zweifach gefällter oder sublimierter Schwefel, d.h. Schwefelblüte, sein. Sublimierter Schwefel ist besonders bevorzugt.The sulfur used for the preparation of the sulfurized reaction products can be more precipitated, preferably twice precipitated or sublimated sulfur, i.e. sulfur bloom, be. Sublimated sulfur is particularly preferred.

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Zur Herstellung eines geschwefelten Reaktionsprodukts aus der ungesättigten Fettsäure und/oder einem ungesättigten Fettsäureester wird der Schwefel entweder von Anfang an oder während der Behandlung mit Sauerstoff oder freien Sauerstoff enthaltenden Gasen zugesetzt. Auch die freie Radikale liefernde Verbindung kann von Anfang an oder im Verlauf der Umsetzung zugesetzt werden.For the production of a sulfurized reaction product from the unsaturated fatty acid and / or an unsaturated one Fatty acid ester becomes the sulfur either initially or during treatment with oxygen or free oxygen containing gases added. The compound that produces free radicals can also be used from the beginning or during the course of the implementation can be added.

Bei der Umsetzung mit Schwefel liegt die Reaktionstemperatur an der oberen Grenze:, nämlich bei 120 bis 130⁰C, vorzugsweise bei 125 bis 127⁰C. Diese Temperaturbereiche beziehen sich auf eine Erhitzungszeit von etwa einer halben Stunde. Die Temperaturen können in Abhängigkeit von der Erhitzungszeit bis zu einem bestimmten Maße geändert werden. So kann die Temperatur beispielsweise. 129 bis 130⁰C betragen, wenn die Erhitzungszeit kürzer ist, oder sogar 140°C, wenn sie sehr kurz ist. Längeres Erhitzen auf hohe Temperaturen führt zum Abbau des Produkts.In the reaction with sulfur, the reaction temperature is at the upper limit: namely from 120 to 130 ^° C., preferably from 125 to 127 ^° C. These temperature ranges relate to a heating time of about half an hour. The temperatures can be changed to a certain extent depending on the heating time. For example, the temperature can. 129 to 130 ⁰ C if the heating time is shorter, or even 140 ° C if it is very short. Prolonged heating at high temperatures will degrade the product.

Bei Abwesenheit von Schwefel liegt die Reaktionstemperatur bei 110 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 120 bis 140⁰C.In the absence of sulfur, the reaction ^{temperature is from 110 to 150 °} C., preferably from 120 to 140 ^° C.

Die Oxidation wird über einen Zeitraum von 15 Minuten bis zu 2 Stunden durchgeführt. Bei Anwesenheit von Schwefel werden beste Ergebnisse erzielt, wenn die Reaktionszeit 30 bis 60 Minuten beträgt. Bei Anwesenheit eines freie Radikale liefernden Initiators oder wenn das Ausgangsmaterial einen nennenswerten Gehalt an Peroxid aufweist, das als Initiator wirkt, kann die Reaktionszeit entsprechend verkürzt werden.The oxidation is carried out over a period of 15 minutes up to 2 hours. Will be in the presence of sulfur achieves best results when the reaction time is 30 to 60 minutes. In the presence of a free radical delivering initiator or if the starting material has a significant content of peroxide, the initiator the response time can be shortened accordingly.

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Die Konstitution des erfindungsgemäß hergestellten Reaktionsprodukts bzw. des Wirkstoffes, der nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wird, ist nicht bekannt. Die Wirkung der Reaktionsprodukte hängt offenbar von ihrem Peroxid- oder Hydroperoxid-Gehalt und Schwefelgehalt ab. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Reaktionsprodukte bei der üblichen jodometrisehen Analyse nennenswerte Peroxidtiter aufweisen, die beispielsweise in Mikroäquivalenten pro Gramm ausgedrückt werden. Unter nennenswerten Peroxidtitern wird ein Wert verstanden, der über dem Peroxidgehalt des Ausgangsmaterials liegt.The constitution of the reaction product prepared according to the invention or the active ingredient obtained by the processes described above is not known. The effect of the reaction products obviously depends on their peroxide or hydroperoxide content and sulfur content. It has been found that those prepared in accordance with the invention Reaction products in the usual iodometric analysis have significant peroxide titers, which are expressed, for example, in microequivalents per gram. A notable peroxide titre is understood to mean a value which is above the peroxide content of the starting material.

Die anfallenden oxidierten flüssigen Fettsäuren und/oder Fettsäureester enthalten in ihrem Molekül Hydroperoxidgruppen, beispielsweiseThe resulting oxidized liquid fatty acids and / or fatty acid esters contain hydroperoxide groups in their molecule, for example

-CH=CH-CH=CH-CH--CH = CH-CH = CH-CH-

0OH0OH

die unter anderem durch UV- und IR-Spektroskopie nachgewiesen werden. Wie auch immer die oxidierte Form beschaffen sein mag, sie läßt sich jedenfalls durch jodometrische Analyse bestimmen, auch wenn das Produkt in Gegenwart von Schwefel hergestellt worden ist.which are detected, among other things, by UV and IR spectroscopy will. Whatever the nature of the oxidized form, it can in any case be determined by iodometric Determine analysis even if the product was made in the presence of sulfur.

Obwohl es den Anschein hat, daß die Mittel der Erfindung ihre Wirkung durch einen Gehalt an Peroxiden oder Hydroperoxiden entfalten, muß der Wirkstoff nicht notwendigerweise diesen Klassen angehören. Der Wirkstoff kann eine Verbindung sein, die von den beim Zerfall beispielsweise der flüssigen Fettsäuretriglyceride oder Schwefel,Although the compositions of the invention appear to be effective through a content of peroxides or hydroperoxides unfold, the active ingredient does not necessarily have to belong to these classes. The active ingredient can be a Be a compound that breaks down, for example, the liquid fatty acid triglycerides or sulfur,

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einschließlich der Polymerisationsprodukte und/oder niedermolekularen Zersetzungsprodukte der Öle oder Additionsprodukte mit Schwefel, wie Sulfide, Disulfide oder Hydropersulfide, entstandenen Radikalen herrührt.including the polymerization products and / or low molecular weight Decomposition products of the oils or addition products with sulfur, such as sulfides, disulfides or hydro persulfides, resulting radicals.

In Gegenwart von elementarem Schwefel, vorzugsweise etwa 1 Gewichtsprozent, bezogen auf Sesamöl, werden bei der Oxidation des Sesamöls größere Mengen an Oxidationsprodukten, (konjugierte Hydroperoxide, Diene, Triene, ungesättigte Carbonylgruppen) gebildet. Dieser Anstieg ist bei etwa 127⁰C optimal, wie UV-spektroskopische Untersuchungen zeigten. Ferner wurde festgestellt, daß auch bei Abwesenheit von Schwefel der Bereich um 127°C für die Herstellung von Oxidationsprodukten optimal ist.In the presence of elemental sulfur, preferably about 1 percent by weight, based on sesame oil, larger amounts of oxidation products (conjugated hydroperoxides, dienes, trienes, unsaturated carbonyl groups) are formed during the oxidation of the sesame oil. This increase is ^{optimal at about 127 °} C., as UV spectroscopic investigations have shown. It was also found that, even in the absence of sulfur, the range around 127 ° C. is optimal for the production of oxidation products.

Wie vorstehend ausgeführt," sind die wirksamsten Reaktionsprodukte diejenigen, die einen relativ hohen Peroxidtiter besitzen. Vergleiche mit einem bevorzugten Reaktionsprodukt, nämlich oxidiertem Sesamöl und Sesamöl, das in Gegenwart von Schwefel mit Luft behandelt wurde, mit anderen Triglyceriden oder Triglycerid enthaltenden Ölen, einschließlich Maisöl, Baumwollsamenöl und Triolein, hinsichtlich ihrer jeweiligen Peroxidtiter zeigen, daß die Peroxidtiter ähnliche Werte aufweisen wie bei Alkoholikern. Diese Werte stehen im großen und ganzem im Einklang mit den Ergebnissen der Peroxidanalyse, wobei die oben genannten Öle in unbehandeltem Zustand und nach Oxidation in Gegenwart von elementarem Schwefel unter ähnlichen Bedingungen wie folgt geprüft wurden:As stated above, "are the most effective reaction products those that have a relatively high peroxide titer. Compare with a preferred reaction product, namely, oxidized sesame oil and sesame oil treated with air in the presence of sulfur with other triglycerides or triglyceride-containing oils including corn oil, cottonseed oil and triolein for their respective Peroxide titers show that the peroxide titers have values similar to those of alcoholics. These values are in the large and entirely in line with the results of peroxide analysis, the above oils in untreated condition and after oxidation in the presence of elemental sulfur under similar conditions as follows:

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Per oxidanal vs e, mA'quiv. / Kg;

verwendetes Öl "a" "b" "b-a"used oil "a" "b" "b-a"

(Peroxidanalyse) mit Schwefel ge- mit Schwefel Peroxid-(Peroxide analysis) with sulfur with sulfur peroxide

sättigtes Öl und Luft be- differenz handeltes Öl *) saturated oil and air treated oil *)

Sesamöl
(10,2)sesame oil
(10.2) 18,818.8 Maisöl
(6,8)Corn oil
(6.8) 11,311.3 Baumwollsamenöl
(7,3)Cottonseed oil
(7.3) 10,910.9 Olivenöl
(5,9)olive oil
(5.9) 12,412.4 Triolein
(7,2)Triplet
(7.2) 8,68.6 Anm.:Note:

35,735.7 16,916.9 14,914.9 3,63.6 10,210.2 -0,7 ^} -0.7 ^} 13,813.8 1,41.4 8,58.5 -0,1**>-0.1 **>

*) Eine halbe Stunde auf 127⁰C unter Zufuhr von 90 Liter Luft/min und raschem mechanischem Rühren erhitzt; Gehalt an Schwefel 1 ...Gew.-86.*) Heated for half an hour to 127 ^° C. with the supply of 90 liters of air / min and rapid mechanical stirring; Content of sulfur 1 ... weight-86.

**) Innerhalb der experimentellen Fehlergrenze.**) Within the experimental error limit.

Eine niedrigere Bioaktivität und ein niedrigerer Peroxidtiter des Baumwollsamenöls sind vermutlich der Gegenwart natürlicher Antioxidationsmittel zuzuschreiben. Die Abtrennung der Antioxidationsmittel aus Ölen, wie Mais- und Baumwollsamenöl, vor ihrer Behandlung oder die Verwendung von relativ reinen ungesättigten Fettsäuren und/oder Fettsäureestern, liefert im erfindungsgemäßen Verfahren Reaktionsprodukte mit erheblich erhöhtem Peroxidtiter. Triolein enthält nur Ölsäurereste mit der Gruppe -CH=CH-CH₂-. Es läßt sich schlechter oxidieren, besonders im Vergleich zu dem bevorzugten Sesamöl. Der Peroxidtiter für ein mit Schwefel undLower bioactivity and peroxide titer in cottonseed oil are believed to be due to the presence of natural antioxidants. The separation of the antioxidants from oils such as corn and cottonseed oil before their treatment or the use of relatively pure unsaturated fatty acids and / or fatty acid esters yields reaction products with a considerably increased peroxide titre in the process according to the invention. Triolein only contains oleic acid residues with the group -CH = CH-CH ₂ -. It is more difficult to oxidize, especially when compared to the preferred sesame oil. The peroxide titer for one with sulfur and

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Sauerstoff behandeltes Sesamöl betrug 35,7 mÄquiv./kg, während er für Sesamöl, das bei 137⁰C in Abwesenheit von Schwefel oxidiert wurde, bei 63,3 mÄquiv./kg lag. Als nennenswerte Erhöhung des Peroxidtiters kann im allgemeinen ein Viert von 3 bis 100 angesehen werden, wenn der Schwefel in die Verbindung aufgenommen wird, und ein Wert von 3 bis etwa 400, wenn die ungesättigte Fettsäureverbindung allein oder in Abwesenheit von Schwefel oxidiert wird.Oxygen treated sesame oil was 35.7 meq. / Kg, while he / kg was for sesame oil, which was oxidized to 137 ⁰ C in the absence of sulfur at 63.3 meq.. A significant increase in the peroxide titer can generally be regarded as a fourth of 3 to 100 when the sulfur is included in the compound and a value of 3 to about 400 when the unsaturated fatty acid compound is oxidized alone or in the absence of sulfur.

Die Peroxidtiter werden nach folgender Methode bestimmt: 2 g des zu untersuchenden Produkts werden in einem Kolben vorgelegt, der mit Stickstoff gespült wurde, und mit 2 ml Eisessig und 0,5 g Kaliumiodid versetzt. Der Kolben wird verschlossen und 30 Minuten unter Lichtausschluß stehengelassen. Danach ist die Reaktion beendet. Die Seitenwandungen werden hierauf mit möglichst wenig Wasser abgespült, und es werden etwa 1 bis 2 ml einer 2prozentigen Stärkelösung zugesetzt. Anschließend wird die Lösung sofort bis zum Endpunkt mit 0,007 normaler Natriumthiosulfatlösung titriert. Eer Endpunkt ist weiß, wenn kleine Peroxidmengen vorliegen, und leicht gelb bei größeren Peroxidmengen.The peroxide titers are determined using the following method: 2 g of the product to be examined are placed in a flask which has been flushed with nitrogen and with 2 ml Glacial acetic acid and 0.5 g of potassium iodide were added. The piston will closed and left to stand for 30 minutes with exclusion of light. The reaction is then over. The side walls are then rinsed off with as little water as possible, and about 1 to 2 ml of a 2 percent starch solution are used added. Subsequently, the solution is immediately to the end point with 0.007 normal sodium thiosulfate solution titrated. The endpoint is white when small amounts of peroxide are present and light yellow when larger amounts of peroxide are present.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Reaktionsprodukte sollen bald nach ihrer Herstellung verwendet werden, da Anzeichen dafür sprechen, daß die Peroxidtiterwerte bei der Lagerung sinken und die Wirksamkeit abnimmt .The reaction products prepared by the process according to the invention should be used soon after their preparation, as there are indications that the peroxide titer values decrease on storage and the effectiveness decreases.

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Nach der bevorzugten Aus führungs form werden die ungesättigten flüssigen Fettsäuren und/oder Fettsäureester, beispielsweise Sesamöl, mit Schwefel versetzt, und das Gemisch wird unter Rühren auf Temperaturen bis höchstens 130⁰C erhitzt. Vorzugsweise wird das Gemisch auf 120 bis 127°C erhitzt. Längeres Erhitzen auf Temperaturen über IjJO⁰C bewirkt zunehmende Verfärbung und ist unerwünscht. Die vorstehend angegebenen Temperaturen beziehen sich auf die Oxidation von Sesamöl in Gegenwart von Schwefel· Die Temperaturbereiche im. erfindungsgemäßen Verfahren hängen von der eingesetzten ungesättigten Fettsäure und/oder dem Fettsäureester ab. Im allgemeinen genügt jedoch eine Temperatur von 120⁰C, vorzugsweise 125 bis 127⁰C, für die meisten Verbindungen, wenn Schwefel zugesetzt wird. Werden die Reaktionsteilnehmer aufAccording to the preferred embodiment, the unsaturated liquid fatty acids and / or fatty acid esters, for example sesame oil, are mixed with sulfur, and the mixture is heated ^{to temperatures up to a maximum of 130 ° C. with stirring.} Preferably the mixture is heated to 120-127 ° C. Prolonged heating to temperatures above IJO ⁰ C causes increasing discoloration and is undesirable. The temperatures given above relate to the oxidation of sesame oil in the presence of sulfur. Processes according to the invention depend on the unsaturated fatty acid and / or the fatty acid ester used. In general, however, a temperature of 120 ^° C., preferably 125 to 127 ^° C., is sufficient for most compounds if sulfur is added. Be the respondent to

erhitzt,heated,

weniger als 90 C /so bereitet es Schwierigkeiten, den Schwefel in das Ausgangsmaterial· einzubauen. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn' die Umsetzung etwa 30 bis 60 Minuten unter starkem Rühren des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. Ebenfalls vorteilhaft ist es, in das Reaktionsgeraisch während des Erhitzens Luft einzublasen und dadurch einen Rühreffekt zu erreichen. Dies ist besonders dann vorteilhaft, wenn das Gemisch nicht über längere Zeit erhitzt wird.less than 90 C / so it is difficult to incorporate the sulfur into the starting material. The best results are achieved when the reaction is carried out for about 30 to 60 minutes with vigorous stirring of the reaction mixture will. It is also advantageous to blow air into the reaction device during heating and thereby to achieve a stirring effect. This is particularly advantageous if the mixture is not heated over a long period of time will.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt abgekühlt. Schwefelkristalle, die sich am Boden des Reaktionsgefäßes absetzen, können durch Filtration leicht entfernt werden. Die verbleibende Flüssigkeit kann nach Sterilisa-After the reaction has ended, the reaction product is cooled. Sulfur crystals that settle on the bottom of the reaction vessel can easily be removed by filtration will. The remaining liquid can after sterilization

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tion injiziert oder zur oralen Verabreichung in Kapseln, beispielsweise Gelatinekapseln, abgefüllt werden.tion or filled into capsules, for example gelatin capsules, for oral administration.

Die der ungesättigten Fettsäure und/oder dem Fettsäureester einverleibte Schwefelmenge beträgt vorzugsweise 0,1 bis 2,5 Gewichtsprozent. Werden größere Schwefelmengen eingesetzt, so fallen sie gewöhnlich aus. Da weniger der Schwefelgehalt im Reaktionsprodukt als vielmehr die Dosis, die dem Patienten verabfolgt wird, entscheidend ist, bringt die Verwendung größerer Schwefelmengen keine Vorteile.Those of the unsaturated fatty acid and / or the fatty acid ester The amount of sulfur incorporated is preferably 0.1 to 2.5% by weight. If larger amounts of sulfur are used, that's usually how they turn out. Since it is less the sulfur content in the reaction product than the dose, which is administered to the patient is critical, there is no benefit in using larger amounts of sulfur.

Wie aus dem nachfolgenden Beispiel 2 ersichtlich, kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Sesamöl Schwefel nur in einer Menge von etwa 1 Gewichtsprozent einverleibt werden.As can be seen from the following example 2, according to the process according to the invention, sesame oil can only be used in sulfur in an amount of about 1 percent by weight.

Der Schwefelgehalt kann viel weniger als 1 Gewichtsprozent betragen. Ein niedrigerer Schwefelgehalt ist, wie im folgenden dargelegt, bei Injektionspräparaten vorteilhaft. Bei der oralen Verabreichung wirkt sich eine Senkung des Schwefelgehaltes in den geschwefelten, mehrfach ungesättigten Ölen unter 1 Gewichtsprozent in der Dosis aus, die der . Patient einnehmen muß.The sulfur content can be much less than 1 percent by weight. A lower sulfur content is as follows outlined, advantageous for injection preparations. Oral administration reduces the sulfur content in the sulfurized, polyunsaturated oils below 1 percent by weight in the dose that the. Patient must take.

Bisherige Versuche zeigen, daß der optimale Schwefelgehalt des Reaktionsprodukts für die orale Verabreichung bei 1 Gewichtsprozent und für Injektionspräparate bei 0,1 bis 0,3 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Öls, insbesondere Sesamöl, liegt.Previous experiments show that the optimal sulfur content of the reaction product for oral administration is at 1 percent by weight and for injection preparations at 0.1 to 0.3 percent by weight based on the weight of the oil, especially sesame oil.

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ntnt

Die dem Patienten zu verabreichende Dosis hängt natürlich von dem jeweiligen Patient sowie von der Zahl der täglich gerauchten Zigaretten ab. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis während der ersten 3 Tage 3 bis 5 Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 1 ml geschwefeltem Öl. Danach wird die Dosis allmählich vermindert. Ist der Patient beispielsweise ein starker Raucher, so sind 8 Kapseln pro Tag mit einem Gehalt von jeweils 1 ml geschwefeltes Öl, welches etwa 1 bis 2 Gewichtsprozent Schwefel enthält, während der ersten 3 Tage angezeigt, und 3 oder 4 Kapseln pro Tag während der darauffolgenden vier Tage. Dies reicht gewöhnlich zur Beseitigung oder Verminderung des Rauchverlangens aus. Der Patient verspürt gewöhnlich nach 2 bis 3 Tagen kein Verlangen nach Tabak mehr. Die Wirkung dieser einmaligen Behandlung kann monatelang anhalten. Der Patient kann jedoch außerdem einen Vorrat an Kapseln-erhalten, mit der Maßgabe, einige einzunehmen, wenn er ein Verlangen nach Tabak verspürt.The dose to be administered to the patient depends of course on the particular patient as well as on the number of daily smoked cigarettes. In general, the daily dose for the first 3 days is 3 to 5 capsules with one Content of 1 ml each of sulphurized oil. Then the dose is gradually reduced. For example, is the patient a heavy smoker, 8 capsules per day are each containing 1 ml of sulphurized oil, which is about 1 to Contains 2 percent by weight sulfur, indicated during the first 3 days, and 3 or 4 capsules per day during the the following four days. This is usually sufficient to eliminate or reduce the craving for smoking. Of the The patient usually stops craving tobacco after 2 to 3 days. The effect of this one-time treatment can last for months. However, the patient may also receive a supply of capsules, provided some to be taken when craving tobacco.

Wird das geschwefelte Öl injiziert, beispielsweise intramuskulär, so beträgt der Schwefelgehalt des geschwefelten Öls vorzugsweise weniger als 0,5 Gewichtsprozent, insbesondere etwa 0,1 bis 0,3 Gewichtsprozent. Dem Patienten werden 0,5 bis 3 ml dieser Lösung injiziert. Die Behandlung kann mit Einzelinjektionen 2 bis 5 Tage fortgesetzt werden. Bisherige Versuche zeigen, daß die Injektion von geschwefeltem Öl etwas schmerzhaft ist, wenn der Schwefelgehalt über 0,5 Gewichtsprozent liegt. Es ist selbstverständlich nicht nötig, das Präparat zu injizieren, doch bringt die Injektion zu Beginn eine schnellere Wirkung. Gewöhnlich kann dem PatientenIf the sulfurized oil is injected, for example intramuscularly, the sulfur content of the sulfurized oil is preferably less than 0.5 percent by weight, in particular about 0.1 to 0.3 percent by weight. The patient is given 0.5 injected up to 3 ml of this solution. Treatment can be continued for 2 to 5 days with single injections. Previous Experiments show that the injection of sulphurized oil is somewhat painful when the sulfur content is above 0.5 percent by weight lies. It is of course not necessary to inject the preparation, but the injection brings you at the beginning a faster effect. Usually the patient can

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nach Injektion auch noch ein Vorrat an Kapseln mit der Anweisung mitgegeben werden, 3 Ms 4 Kapseln pro Tag nach derafter injection also a supply of capsules with the instructions be given, 3 Ms 4 capsules per day after the

Injektion 1 Woche lang einzunehmen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.To take the injection for 1 week.
The examples illustrate the invention.

example 1

1 Liter Sesamöl wird mit 50 g sublimiertem Schwefel versetzt. Bas Gemisch wird durch Einblasen von Luft kräftig gemischt und bewegt und auf etwa 127⁰C erhitzt, bis der gesamte Schwefel von dem Sesamöl aufgenommen ist. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei auf dem Boden des Reaktionsgefäßes eine geringe Menge Schv/efelkristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert. Etwa die Hälfte der Kristalle wird in die erhaltene Flüssigkeit zurückgegeben, in der sie sich langsam auflösen.50 g of sublimed sulfur are added to 1 liter of sesame oil. The mixture is vigorously mixed and agitated by blowing in air and ^{heated to about 127 °} C. until all of the sulfur has been absorbed by the sesame oil. The reaction mixture is then cooled to room temperature, a small amount of black crystal precipitating on the bottom of the reaction vessel. The crystals are filtered off. About half of the crystals are returned to the resulting liquid, in which they slowly dissolve.

Das erhaltene Öl mit einem Schwefelgehalt von etwa 1 Gewichtsprozent wird anschließend in Gelatinekapseln in einer Menge von 1 ml pro Kapsel abgefüllt.The oil obtained with a sulfur content of about 1 percent by weight is then filled into gelatin capsules in an amount of 1 ml per capsule.

Vier Patienten, die täglich 3 bis 4 Packungen Zigaretten geraucht hatten, erhielten am ersten Tag 5 der Kapseln und wurden angewiesen, am 2. und 3· Tag jeweils 5 weitere Kapseln einzunehmen und jeweils 3 Kapseln während der darauffolgenden 4 Tage. Die Patienten gaben an, daß sie nach dem dritten Tag kein starkes Verlangen nach Tabak mehr verspür-Four patients who had smoked 3 to 4 packs of cigarettes daily received 5 of the capsules and on the first day were instructed to take 5 more capsules on the 2nd and 3x days and 3 capsules each during the following 4 days. The patients stated that after the third day they no longer had a strong craving for tobacco.

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ten und ohne Nervosität oder Entziehungserscheinungen mitand without nervousness or withdrawal symptoms

3 bis 4 Zigaretten pro Tag auskamen.3 to 4 cigarettes a day got by.

Einer Patientin, die 20 Jahre lang täglich 60 bis 80 Zigaretten geraucht hatte, wurde 3 Tage jeweils 8 Kapseln des 1 Gewichtsprozent Schwefel enthaltenden Öls verabreicht. Während dieser Zeit hatte sie keine Beschwerden. Die Behandlung dauerte 10 Tage mit allmählich verminderten Dosen. Die Patientin hat nach dieser Behandlung 4 Monate lang.nicht mehr geraucht und kein Verlangen zu rauchen verspürt.A patient who had 60 to 80 cigarettes a day for 20 years had smoked, 8 capsules of the oil containing 1% by weight of sulfur were administered for 3 days. During this time she had no complaints. The treatment lasted 10 days with gradually reduced doses. the The patient did not smoke for 4 months after this treatment and had no desire to smoke.

Eine Anzahl weiterer Personen, die chronische, unterschiedlich starke Raucher waren, erhielten die gleiche Dosis. Insgesamt hatten etwa 80 %' der behandelten Personen fast ab sofort kein Verlangen mehr zu rauchen, während etwa 50 % der verbleibenden Personen bei .fortgesetzter Behandlung nach einiger Zeit bedeutend weniger Verlangen zu rauchen verspürten. Die verbleibenden Personen verspürten nach wie vor ein Verlangen zu rauchen.A number of other people who were chronic smokers of varying degrees received the same dose. Overall, around 80 % of the people treated had no more desire to smoke almost immediately, while around 50 % of the remaining people, with continued treatment, felt significantly less desire to smoke after some time. The remaining people continued to feel an urge to smoke.

Example 2

4 g Schwefel werden in einen ErIenmeyerkolben gefüllt. Nach Zugabe von 200 ml Sesamöl wird das Gemisch an der Luft auf 125⁰C erhitzt und gerührt, bis der Schwefel gelöst ist. Danach wird das Reaktionsgemisch innerhalb 5 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die entstandenen Schwefelkristalle werden in einen Büchnertrichter abfiltriert, mit Hexan gründlich gewaschen und gewogen.4 g of sulfur are filled into an ErIenmeyer flask. After adding 200 ml of sesame oil, the mixture is ^{heated to 125 °} C. in the air and stirred until the sulfur has dissolved. The reaction mixture is then allowed to cool to room temperature over the course of 5 hours. The resulting sulfur crystals are filtered off into a Buchner funnel, washed thoroughly with hexane and weighed.

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isis

Das Beispiel wird dreimal wiederholt. Die gewaschenen Schwefelkristalle werden bei jedem Versuch gewogen, und der Schwefelgehalt in Sesamöl wird aus der Differenz wie folgt berechnet:The example is repeated three times. The washed sulfur crystals are weighed for each experiment, and the sulfur content in sesame oil is made from the difference as follows calculated:

Anfangsgewicht des Schwefels: 4,00 g Gewicht der SchwefelkristalleInitial weight of sulfur: 4.00 g weight of sulfur crystals

1. Versuch 2,05 g First Trial 2.05 g

2. Versuch 2,00 g2nd attempt 2.00 g

3. Versuch 1,92 g3rd attempt 1.92 g

Gewichtsprozent Schwefel im Sesamöl:Weight percent sulfur in sesame oil:

1. Versuch 1,02 % 1st attempt 1.02 %

2. Versuch 1,00 % 2nd attempt 1.00 %

3. Versuch 0,96 % Durchschnitt 0,99 Gewichtsprozent.3rd attempt 0.96 % average 0.99 percent by weight.

Daraus folgt, daß die Lösungen nach der Filtration ungefähr 1 Gewichtsprozent Schwefel enthalten. Diese Präparate können in gleicher Weise wie in Beispiel 1 verwendet werden.It follows that, after filtration, the solutions contain approximately 1% by weight of sulfur. These preparations can can be used in the same way as in Example 1.

Die nach den Beispielen 1 und 2 hergestellten Präparate zeigten weder bei Mensch noch Tier irgendwelche toxischen Wirkungen noch andere Nebenerscheinungen.The preparations prepared according to Examples 1 and 2 did not show any toxic effects on humans or animals Effects still other side effects.

Bei Verabreichung hoher Dosen, kann man dem Verlangen zu rauchen auch mit kolloidalem Schwefel vorbeugen oder dieses Verlangen mindern. Die Dosen betragen 5 bis 50 mg und werden drei- bis zehnmal täglich 3 bis 5 Tage lang verabreicht. Einige Tage danach werden die Dosen allmählich erhöht.When administered in high doses, one can also prevent the desire to smoke with colloidal sulfur or this Lessen desire. The doses are 5 to 50 mg and are given three to ten times a day for 3 to 5 days. A few days after this, the doses are gradually increased.

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IjQ erfindungsgemäßen Verfahren kann auch Selen anstelle von elementarem Schwefel eingesetzt werden. Das Selen wird inIjQ method according to the invention can also use selenium instead of elemental sulfur can be used. The selenium is in

¹ die ¹ the

der selben Weise wie der Schwefel an/ungesättigte Gruppe im Molekül gebunden. Die Reaktionstemperatur beträgt jedoch 230 bis 25O⁰C, vorzugsweise etwa 240°C,und die Reaktionszeit 15 bis 60 Minuten oder langer, bis sich der Peroxidtiter gegenüber dem Ausgangswert nennenswert erhöht hat. Diese Selen enthaltenden Präparate haben bisher jedoch nicht die gleich gute Wirkung wie die Schwefel enthaltenden Präparate gezeigt.the same way the sulfur is attached to / unsaturated group in the molecule. However, the reaction temperature is 230 to 25O ⁰ C, preferably about 240 ° C, and the reaction time long, has 15 to 60 minutes or appreciably increased until the Peroxidtiter compared with the starting value. However, these selenium-containing preparations have not yet shown the same good effect as the sulfur-containing preparations.

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Claims

y. Means for eliminating or reducing the desire to smoke "in humans, characterized by a content of a by treatment of a liquid fatty acid and / or its ester with a grouping of the formulas -CH = CH-CH ₂ - and / or -CH = CH-CH ₂ -CH = CH- and / or -CH = CH-CH = CH-CH ₂ - with an oxidizing agent obtained reaction product with increased peroxide titer.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the reaction product is obtained by treating the liquid fatty acid and / or their ester with oxygen or free oxygen-containing gases at elevated temperature is.

3. Composition according to claim 1 and 2, characterized in that the fatty acid ester is an animal or vegetable oil or fish oil has been used.

4. Means according to one of claims 2 and 3> characterized in that that the treatment was carried out in the presence of a free radical initiator.

5. Agent according to one of claims 2 to 4, characterized in that the treatment with oxygen has been carried out ^{at temperatures of 110 to 150 ° C. for 15 to 120 minutes.}

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6. A composition according to any one of claims 2 to 5, characterized in that the treatment has been carried out for 30 to 60 minutes at temperatures of 120 to 13O ⁰ C.

7. Composition according to claim 3, characterized in that the animal or vegetable oil or fish oil with oxygen has been heated in the presence of sulfur.

8 Agent according to claim 7, characterized in that the animal or vegetable oil or fish oil has been heated ^{to 120 to 130 0 C for 30 to 60 minutes.}

9 · Means according to claim 7, characterized in that a sublimed or doubly precipitated sulfur has been used as the sulfur.

10. Composition according to claim 7, characterized in that the reaction product is at least 0.1 percent by weight sulfur, based on the weight of the oil.

11. Composition according to claim 1 and 7, characterized in that sesame oil has been used as the vegetable oil.

12. Means for eliminating or reducing the desire to smoke in humans, characterized by a content of colloidal sulfur.

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