DE2631780B2 - Sulfonamide trimethoprim solutions - Google Patents
Sulfonamide trimethoprim solutionsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft klare, wäßrige Lösungen, die ein Sulfonamid, Trimethoprim, Polyvinylpyrrolidon gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Stoffe und/oder Lösungsmittel enthalten. Die Lösungen können zur parenteralen, oralen oder externen Applikation verwendet werden.The invention relates to clear, aqueous solutions containing a sulfonamide, trimethoprim, polyvinylpyrrolidone optionally with the addition of other substances and / or solvents. The solutions can be used for parenteral, oral or external application can be used.
Es ist beispielsweise aus der GB-PS 10 05 736 bekannt, daß Polyvinylpyrrolidon bei der Herstellung einer injizierbaren Sulfonamid-Suspension verwendet werden kann. Das Polyvinylpyrrolidon dient dabei als Verdickungsmittel bzw. Suspensionsstabilisator, um eine Sedimentation der Suspension möglichst zu verzögern. Eine Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Lösungsvermittler geht daraus nicht hervor.It is known, for example, from GB-PS 10 05 736 that polyvinylpyrrolidone is used in the production an injectable sulfonamide suspension can be used. The polyvinylpyrrolidone serves as a Thickener or suspension stabilizer to prevent sedimentation of the suspension as much as possible delay. A use of polyvinylpyrrolidone as a solubilizer does not emerge from this.
Therapeutisch verwendbare Lösungen, die ein Sulfonamid, z. B. Sulfamethoxazol, in Form eines wasserlöslichen Salzes und den Sulfonamidpotentiator Trimethoprim enthalten, sind bekannt. Nachteilig bei diesen Lösungen ist, daß sie, bedingt durch das Sulfonamidsalz, mehr oder minder stark alkalisch reagieren. Das schränkt ihre therapeutische Verwendbarkeit beispielsweise bei perenteraler Anwendung ein. Lösungen dieser Art können nicht direkt injiziert werden. Sie müssen nach Verdünnung beispielsweise mit physiologischer Kochsalzlösung als Infusion appliziert werden. Die Mischungen mit Infusionslösung sind unmittelbar vor Gebrauch herzustellen und müssen innerhalb von 6 Stunden nach Herstellung verabreicht werden. Sobald Trübungen oder Auskristallisiationen auftreten, muß die Infusionslösung durch eine frisch zubereitete Lösung ersetzt werden.Therapeutically useful solutions containing a sulfonamide, e.g. B. sulfamethoxazole, in the form of a water-soluble Salt and the sulfonamide potentiator trimethoprim are known. Disadvantageous with these Solutions is that, due to the sulfonamide salt, they react more or less strongly alkaline. That restricts their therapeutic usability, for example in the case of perenteral use. Solutions to this Art cannot be injected directly. You have to dilute with, for example, physiological Saline solution can be administered as an infusion. The mixtures with infusion solution are imminent Use and must be administered within 6 hours of manufacture. As soon If turbidity or crystallization occur, the infusion solution must be replaced by a freshly prepared solution be replaced.
In der DE-AS 21 12 049 werden injizierbare wäßrige Sulfonamid-Trimethoprim-Zubereitungen beschrieben,
die das Trimethoprim nicht gelöst, sondern in suspendierter Form enthalten und wobei das Sulfonamid
selbst in Form eines Salzes mit einer starken Base vorliegt. Der pH-Wert für diese Zubereitungen liegt
zwischen 9,75 und 12 und dies ist bereits für eine direkte
Injektion am menschlichen Patienten ein ungünstiger Bereich. Daher wird diese Lösung beschrieben für die
intramuskuläre Injektion bei Tieren und von intravenöser oder subkutaner Applikation wird mehr oder
weniger abgeraten (Spalte 6, Zeilen 17 bis 23). Gemäß
dem Ausführungsbeispiel 3 dieser DE-AS werden auf die Mischung von 20 g Sulfamethoxazol und 4 g
Trimethoprim 4 g Polyvinylpyrrolidon verwendet. Auch in diesem Fall dient das Polyvinylpyrrolidon zur
Herstellung einer stabilen Suspension. In Spalte 2, Zeilen 40 bis 46, der DE-AS 21 12 049 wird ausdrücklich
beschrieben, daß eine vollständige Lösung des Sulfonamid-Trimethoprim-Gemisches
nicht möglich ist, da infolge der erhöhten Lösungskonzentration die erhöhte
Viskosität die Zubereitung für Injektionszwecke ungeeignet macht
Es wurde nun gefunden, daß die obengenanntenIn DE-AS 21 12 049 injectable aqueous sulfonamide trimethoprim preparations are described which contain the trimethoprim not in solution, but in suspended form and the sulfonamide itself is in the form of a salt with a strong base. The pH value for these preparations is between 9.75 and 12 and this is an unfavorable range even for direct injection into human patients. This solution is therefore described for intramuscular injection in animals and intravenous or subcutaneous administration is more or less advised against (column 6, lines 17 to 23). According to embodiment 3 of this DE-AS, 4 g of polyvinylpyrrolidone are used on the mixture of 20 g of sulfamethoxazole and 4 g of trimethoprim. In this case, too, the polyvinylpyrrolidone is used to produce a stable suspension. In column 2, lines 40 to 46 of DE-AS 21 12 049 it is expressly described that a complete solution of the sulfonamide-trimethoprim mixture is not possible because the increased viscosity makes the preparation unsuitable for injection purposes due to the increased solution concentration
It has now been found that the above
ίο Nachteile vermieden werden können durch eine klare, nahezu neutrale wäßrige Sulfonamid-Trimethoprim-Lösung, in der als Sulfonamid das Sulfamoxol, Sulfamethoxazol oder Sulfisomidin in einer Konzentration von 1 bis 20% (g/v), Trimethoprim in einer Konzentration vonίο Disadvantages can be avoided through a clear, Virtually neutral aqueous sulfonamide trimethoprim solution in which the sulfamoxole, sulfamethoxazole, is the sulfonamide or sulfisomidine at a concentration of 1 to 20% (w / v), trimethoprim at a concentration of
is 0,2 bis 4% (g/v) und Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 12 bis 14 in einer Konzentration von 20 bis 80% (g/v) in Wasser enthalten ist.is 0.2 to 4% (w / v) and polyvinylpyrrolidone with one K value from 12 to 14 is contained in a concentration of 20 to 80% (w / v) in water.
Die erfindungsgemäße Lösung stellt eine klare, stabile wäßrige pharmazeutische Zubereitung dar, die nahezu neutral reagiert, und ist beispielsweise für die direkte parenterale Applikation ohne weitere Verdünnung geeignet Gegenüber den bekannten Lösungen stellt das einen überraschenden technischen Fortschritt dar. Im Gegensatz zu den bekannten Zubereitungen inThe solution according to the invention is a clear, stable aqueous pharmaceutical preparation which reacts almost neutrally, and is, for example, for direct parenteral application without further dilution suitable Compared to the known solutions, this represents a surprising technical advance In contrast to the known preparations in
2r. Form einer Suspension betrifft die vorliegende Erfindung
klare wäßrige Lösungen, bei denen das Sulfonamid nicht in das Salz einer starken Base überführt zu werden
braucht.
Die erfindungsgemäßen Lösungen können selbstver-2 r . In the form of a suspension, the present invention relates to clear aqueous solutions in which the sulfonamide does not need to be converted into the salt of a strong base.
The solutions according to the invention can be
)o ständlich in bekannter Weise auch mit Infusionslösungen verdünnt werden. Wegen ihres physiologischen pH-Wertes sind sie als Augentropfen oder Ohrentropfen geeignet und haben bei oraler Verwendung den Vorteil, daß das Polyvinylpyrrolidon den bitteren) o are of course also diluted with infusion solutions in a known manner. Because of their physiological pH value, they are suitable as eye drops or ear drops and have the when used orally Advantage that the polyvinylpyrrolidone the bitter
η Geschmack der Wirkstoffe maskiert.η masked taste of the active ingredients.
Für die erfindungsgemäße Lösung ist ein spezielles Polyvinylpyrrolidon von einem K-Wert von 10 bis 18, bevorzugt von 12 bis 14, bzw. einem Molekulargewicht von 2000 bis 3500, dessen Herstellung im folgenden näher erläutert wird, in hervorragender Weise geeignet, während ein niedermolekulares Polyvinylpyrrolidon, das nach üblichen Verfahren beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid als Aktivator in Wasser als Lösungsmittel hergestellt wird, meist nicht in der erforderlichen Pharmaqualität erhalten wird.For the solution according to the invention, a special polyvinylpyrrolidone with a K value of 10 to 18, preferably from 12 to 14, or a molecular weight from 2000 to 3500, the production of which is explained in more detail below, extremely suitable, while a low molecular weight polyvinylpyrrolidone, which by conventional methods, for example, under Using hydrogen peroxide as an activator in water as a solvent is usually not produced in the required pharmaceutical quality is obtained.
Zur Herstellung des Polyvinylpyrrolidons wird N-Vinylpyrrolidon-2 in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen über 100°C in Gegenwart eines organischen Peroxids polymerisiert, in dem man dieTo produce the polyvinylpyrrolidone, N-vinylpyrrolidone-2 is used in an organic solvent polymerized at temperatures above 100 ° C in the presence of an organic peroxide, in which the
M Polymerisation diskontinuierlich oder kontinuierlich mit einem solchen Peroxid ausführt, das an der Peroxidgruppierung beidseitig aliphatisch^ oder aliphatischaromatische Substituenten mit 1 bis 8 C-Atomen pro Alkylgruppe trägt. Die Wahl von Reaktionstemperaturen von über 100°C. eines organischen Lösungsmittels und eines organischen Peroxids bewirken, daß ein niedermolekulares Polyvinylpyrrolidon mit günstigen Eigenschaften erhalten wird.M polymerization batchwise or continuously with executes such a peroxide that is aliphatic or aliphatic-aromatic on both sides of the peroxide group Bears substituents with 1 to 8 carbon atoms per alkyl group. The choice of reaction temperatures of over 100 ° C. of an organic solvent and an organic peroxide cause a low molecular weight polyvinylpyrrolidone with favorable properties is obtained.
Von besonderer Bedeutung ist die \uswahl des organischen Peroxids. Bevorzugt werden solche, die an beiden Peroxidsauerstoffatomen einen Alkyl- und/oder Aralkylrest mit 1 bis 8 C-Aiomen pro Alkylrest gebunden enthalten, und von denen z. B. Dicumylperoxid, Di-tert.-butylperoxid, tert.-Butyl-cun:pylperoxidThe choice of organic peroxide is of particular importance. Preference is given to those who attend two peroxide oxygen atoms an alkyl and / or aralkyl radical with 1 to 8 carbon atoms per alkyl radical included bound, and of which z. B. dicumyl peroxide, di-tert-butyl peroxide, tert-butyl-cun: pyl peroxide
μ und 2,2-Di-tert.-butylperoxybutan zu nennen sind. Das besonders bevorzugte ist das Di-tert.-butylperoxid. Dabei kann die Menge des verwendeten organischen Peroxids in weiten Grenzen schwanken und hängt vomμ and 2,2-di-tert-butylperoxybutane should be mentioned. That Di-tert-butyl peroxide is particularly preferred. The amount of organic used Peroxide vary within wide limits and depends on the
einzustellenden K-Wert ab. Im allgemeinen verwendet man, bezogen auf N-Vinylpyrrolidon, 0,1 bis 6 Gew.-%. vorzugsweise 05 bis 3 Gew.-%.K value to be set. In general, 0.1 to 6% by weight, based on N-vinylpyrrolidone, is used. preferably 05 to 3% by weight.
Als organische Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die zwischen 50 und 150°C sieden, d.h., die ■'. Reaktion kann bei Normal- oder Oberdruck durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanoi, Äthanol, n- und i-Propanol, Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Halogenverbindungen, wie Chloroform, Methylenchlo- u> rid, Tetrachloräthan oder Hexachloräthan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, Cumol oder Äthylbenzol, sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel, die miteinander vollständig mischbar sind, beispielsweise Mischungen aus Isopropanol und Cumol r> oder ein Gemisch mehrerer aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Äthylbenzol und Toluol. Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel Isopropanol, da dieses eine stark regelnde Wirkung auf das Molgewicht besitzt Die Konzentration der Monomeren in der Lösung beträgt 5 bis 75, vorzugsweise JO bis 50 Gew.-%.Organic solvents that can be used are those which boil between 50 and 150 ° C, i.e., the '. The reaction can be carried out at normal or elevated pressure. Suitable solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n- and i-propanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, halogen compounds such as chloroform, methylene chloride and> rid, tetrachloroethane or hexachloroethane, aromatic Hydrocarbons, such as toluene, xylene, cumene or ethylbenzene, as well as mixtures of the solvents mentioned, which are completely miscible with one another, for example mixtures of isopropanol and cumene or a mixture of several aromatic hydrocarbons, such as ethylbenzene and toluene. Preferably isopropanol is used as the solvent, as this has a strong regulating effect on the molecular weight The concentration of the monomers in the solution is 5 to 75, preferably JO to 50% by weight.
Die Durchführung der eigentlichen Polymerisation erfolgt auf an sich bekannte Weise. Man kann alle Komponenten des Ansatzes in ein geschlosenes System, zweckmäßigerweise einen Druckbehälter, der bis zu >s 200 bar geprüft ist, vorlegen und die in den Lösungen enthaltene Luft durch Evakuieren oder Durchblasen eines Inertgases entfernen. Dann steigert man die Temperatur auf 100 bis 300°C, vorzugsweise 120 bis 2000C, und läßt ca. 3 bis 4 Stunden polymerisieren. joThe actual polymerization is carried out in a manner known per se. All components of the batch can be placed in a closed system, expediently a pressure vessel that has been tested up to> 200 bar, and the air contained in the solutions can be removed by evacuating or blowing an inert gas through. Then, the temperature is raised to 100 to 300 ° C, preferably 120 to 200 0 C, and can be about 3 to 4 hours to polymerize. jo
Die Einstellung des gewünschten K-Wertes erfolgt auf folgende Weise:The required K value is set in the following way:
1. Durch Wahl der Peroxidmenge, große Mengen ergeben besonders niedere K-Werte.1. By choosing the amount of peroxide, large amounts result in particularly low K values.
2. Durch Wahl des Lösungsmittels; verzweigt-kettige ' Lösungsmittel ergeben niedrigere K-Werte als geradkettige oder unsubstituierte aromatische Lösungsmittel. Besonders vorteilhaft sind sekundäre Alkohole.2. By choice of solvent; branched-chain ' Solvents give lower K values than straight-chain or unsubstituted aromatic ones Solvent. Secondary alcohols are particularly advantageous.
3. Durch gezielte Einstellung der Monomerenkonzentration; hierbei bewirkt die Erhöhung der Monomerenkonzentration auch eine Erhöhung des K-Wertes.3. Through targeted adjustment of the monomer concentration; here the increase in the monomer concentration also causes an increase in the K value.
Man kann also durch Vorgabe der Konzentration des Monomeren, des Peroxids und der Art des Lösungsmittels einen groben K-Wert-Bereich festlegen.So by specifying the concentration of the monomer, the peroxide and the type of Determine a rough K-value range for the solvent.
4. Durch Wahl der Reaktionstemperatur damit kann der K-Wert fein eingestellt werden, da bei Temperaturerhöhung der K-Wert herabgesetzt wird.4. By choosing the reaction temperature, the K value can be fine-tuned, as with Increase in temperature the K-value is reduced.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann das Monomere während der Polymerisation sukzessive zugegeben werden, wodurch zusätzlich der K-Wert noch mehr gesenkt werden kann. Dieses Zulaufenlassen kann auch in der Weise geschehen, daß Vinylpyrrolidon, Lösungsmittel und Peroxid gemischt sukzessive zugefahren werden. Die Zulaufdauer kann zwischen 1 und 5 Stunden schwanken. ωIn a particularly preferred embodiment, the monomer can during the polymerization can be added successively, whereby the K value can also be reduced even more. This Letting in can also be done in such a way that vinylpyrrolidone, solvent and peroxide are mixed are gradually closed. The feed time can vary between 1 and 5 hours. ω
Nach diesem Verfahren kann man Polymerisate mit K-Werten von 10 bis 18 erhalten, die besonders für die erfindungsgemäße Lösung geeignet sind.This process can be used to obtain polymers with K values of 10 to 18, which are particularly suitable for the solution according to the invention are suitable.
Durch laufende Probeentnahme und Bestimmung des restlichen Vinylpyrrolidon läßt sich der Ablauf der μ Polymerisation leicht verfolgen. Wenn der Restgehalt an Vinylpyrrolidon deutlich unter 1% gefallen ist, kann die Polymerisation abgebrochen werden. Die PolymeriBy continuously taking samples and determining the remaining vinylpyrrolidone, the expiry of the μ Easily follow polymerization. If the residual vinylpyrrolidone content has fallen well below 1%, then the polymerization can be terminated. The Polymeri sationszeit beträgt im allgemeinen 3 bis 5 Stunden.sation time is generally 3 to 5 hours.
Die Aufarbeitung der erhaltenen Lösung erfolgt auf die übliche Art, z. B. durch direkte Trocknung nach den üblichen Methoden, wie Sprühtrocknung, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung. In manchen Fällen ist es zweckmäßig, den ausreagierten Ansatz mit Wasser zu verdünnen, das organische Lösungsmittel gegebenenfalls ganz oder teilweise abzudestillieren und anschließend zu trocknen. Vielfach ist es von Vorteil, eine Wasserdampfdestillation einzuschalten, um flüchtige Anteile, die z. B. aus dem Vinylpyrrolidon oder dem Aktivator stammen, aus der Lösung zu entfernen.The solution obtained is worked up in the usual way, e.g. B. by direct drying after the customary methods, such as spray drying, roller drying or freeze drying. In some cases it is expedient to dilute the fully reacted batch with water, to distill off some or all of the organic solvent, if appropriate, and then to dry it. In many cases it is advantageous to have a To turn on steam distillation to remove volatile components such. B. from the vinyl pyrrolidone or the Remove activator from the solution.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Lösungen das Sulfonamid in einer Konzentration von 2 bis 15% (g/v), das Trimethoprim in einer Konzentration von 0,4 bis 3% (g/v) und das Polyvinylpyrrolidon in einer Konzentration von 30 bis 70% (g/v).The solutions according to the invention preferably contain the sulfonamide in a concentration of 2 to 15% (w / v), the trimethoprim in a concentration of 0.4 to 3% (w / v) and the polyvinylpyrrolidone in one Concentration from 30 to 70% (w / v).
Gegebenenfalls können den erfindungsgemäßen Lösungen übliche Zusätze und/oder Hilfsmittel zugesetzt werden. Beispielsweise kommen in Betracht Sulfite und andere reduzierende Stoffe zur Farbstabilisierung sowie Äthanol, Propylenglykol als viksositätssenkende Zusätze in einer Konzentration von 5—25% (g/v).Customary additives and / or auxiliaries can optionally be added to the solutions according to the invention. For example, sulfites and other reducing substances for color stabilization, as well as ethanol and propylene glycol as viscosity-lowering additives in a concentration of 5-25% (w / v) come into consideration.
Sowie beispielsweise bei injizierbaren Lösungen Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, bei oralen Lösungen Geschmackskorrigentien, wie Pfefferminzöl, bei Augentropfen und Ohrentropfen Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid.And, for example, in the case of injectable solutions, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid ester, with oral solutions taste corrections such as peppermint oil, with eye drops and ear drops Preservatives such as benzalkonium chloride.
Die erfindungsgemäßen Lösungen werden in an sich üblicher Weise hergestellt, indem man das Sulfonamid und das Trimethoprim mit Hilfe des Polyvinylpyrrolidone in Wasser unter Rühren und Erwärmen löst.The solutions according to the invention are prepared in a conventional manner by adding the sulfonamide and the trimethoprim with the help of the polyvinylpyrrolidone dissolves in water with stirring and heating.
Beispielsweise kann man das Polyvinylpyrrolidon in Wasser lösen und in dieser Mischung das Sulfonamid und das Trimethoprim unter Rühren und Erwärmen auflösen oder man löst das Sulfonamid, das Trimethoprim und das Polyvinylpyrrolidon zusammen unter Rühren und Erwärmen in Wasser auf.For example, the polyvinylpyrrolidone can be dissolved in water and the sulfonamide in this mixture and dissolve the trimethoprim with stirring and heating or dissolve the sulfonamide, the trimethoprim and the polyvinylpyrrolidone together Stir and warm up in water.
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Das Polyvinylpyrrolidon, der p-Hydroxybenzoesäureester und das Natriumsulfit werden in der Mischung aus Wasser und Propylenglykol gelöst, das Sulfamoxol und das Trimethorpim unter Erwärmen und Rühren aufgelöst, der Äthanol zugesetzt, auf das Endvolumen aufgefüllt, sterilfiltriert und aseptisch in Ampullen abgefüllt.The polyvinylpyrrolidone, the p-hydroxybenzoic acid ester and the sodium sulfite are in the mixture Dissolved from water and propylene glycol, the sulfamoxol and the trimethorpime with heating and stirring dissolved, added to the ethanol, made up to the final volume, sterile-filtered and aseptically in ampoules bottled.
Sulfamethoxazol, Trimethoprim und Polyvinylpyrrolidon werden unter leichtem Erwärmen in der wäßrigen Lösung von Natriumdisulfit gelöst Äthanol und Pfefferminzöl zugesetzt auf das Eudvolumen aufgefüllt und in Tropfflaschen abgefülltSulfamethoxazole, trimethoprim and polyvinylpyrrolidone are heated gently in the aqueous Solution of sodium disulfite dissolved, added ethanol and peppermint oil, made up to the volume and filled into dropper bottles
Beispiel 3 (Augentropfen)Example 3 (Eye drop)
Polyvinylpyrrolidon, Benzalkoniumchlorid und Natriumsulfit werden in Wasser gelöst, Suifisomidin und Trimethoprim hinzugesetzt und unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird auf das Endvolumen aufgefüllt, sterilfiltriert und in Tropfflaschen abgefüllt.Polyvinylpyrrolidone, benzalkonium chloride and sodium sulfite are dissolved in water, suifisomidine and Trimethoprim added and dissolved with heating. The solution is made up to the final volume, sterile filtered and filled into dropper bottles.
wäßrigen Lösungen bei 200C bestimmt; dabei bedeutet K = k - 103.determined aqueous solutions at 20 0 C; where K = k - 10 3 .
Sulfamoxol, Trimethoprim, Polyvinylpyrrolidon und Benzalkoniumchlorid werden unter Rühren und Erwärmen in Wasser gelöst. Das Natriumdisulfit und das Propylenglykol werden zugesetzt; die Lösung wird auf das Endvolumen aufgefüllt, filtriert und in Flaschen abgefüllt.Sulfamoxol, trimethoprim, polyvinylpyrrolidone and benzalkonium chloride are dissolved in water with stirring and heating. The sodium disulfite and that Propylene glycol is added; the solution is made up to final volume, filtered and bottled bottled.
In einem Druckreaktor mit Rührwerk werden 77 Teile Isopropanol, 6 Teile Vinylpyrrolidon und 0,24 Teile Di-tert-butylperoxid eingefüllt. Der Reaktor wird durckdicht verschlossen und durch zweimaliges Aufpressen und Wiederentspannen von 4 bar Stickstoff weitgehend vom Luftsauerstoff befreit. Nun wird der Reaktorinhalt auf 140° C aufgeheizt, wobei sich ein Druck von 7 bar einstellt und anschließend eine Mischung von 63 Teilen Isopropanol und 54 Teilen Vinylpyrrolidon und 2,16 Teilen Di-tert.-butylperoxid bei 140 bis 1450C innerhalb von 4 Stunden zugefahren. Anschließend wird ca. 3 Stunden auspolymerisiert, bis der Monomerengehalt unter 0,5% (bezogen auf eingesetztes Vinylpyrrolidon) abgefallen ist. Der Ansatz wird dann auf 85° C abgekühlt, mit 60 Teilen Wasser verdünnt und durch Einleiten von Wasserdampf das Isopropanol abgetrieben. Nach Erreichen einer Innentemperatur von 98° C wird noch weiter destilliert bis noch 60 Teile Destillat übergegangen sind. Anschließend wird die ca. 30%ige Lösung sprühgetrocknet. Es wird ein Polyvinylpyrrolidon von einem K-Wert 12 erhalten.77 parts of isopropanol, 6 parts of vinylpyrrolidone and 0.24 part of di-tert-butyl peroxide are introduced into a pressure reactor with a stirrer. The reactor is closed pressure-tight and largely freed from atmospheric oxygen by pressing in and releasing 4 bar nitrogen twice. Then the reactor contents are heated to 140 ° C, with a pressure of 7 bar set and then a mixture of 63 parts isopropanol and 54 parts of vinyl pyrrolidone and 2.16 parts of di-tert-butyl peroxide at 140 to 145 0 C within 4 Hours closed. The polymerization is then completed for about 3 hours until the monomer content has fallen below 0.5% (based on the vinylpyrrolidone used). The batch is then cooled to 85 ° C., diluted with 60 parts of water and the isopropanol is driven off by introducing steam. After an internal temperature of 98 ° C. has been reached, distillation is continued until 60 parts of distillate have passed over. The approx. 30% solution is then spray-dried. A polyvinylpyrrolidone with a K value of 12 is obtained.
Die K-Werte werden nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13, 58 bis 64 und 71 bis 74 (1932) in 5%igenThe K values are 5% according to H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13, 58 to 64 and 71 to 74 (1932)
JOJO
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I. Nacharbeitung des Ausführungsbeispiels 3 der DE-AS 21 12 049I. Reworking of embodiment 3 of DE-AS 21 12 049
Das Trimethoprim wurde in wenig Wasser dispergiert und bis zur Neutralisation (pH 7) mit Methansulfonsäure versetzt Da bei diesem Punkt noch keine Lösung des Trimethoprims eintrat, wurde weiter Methansulfonsäure bis zur klaren Lösung zugegeben. Die Lösung wurde mit Wasser auf 40 ml aufgefüllt und hatte einen pH-Wert von 13- Es wurden 2 g Methansulfonsäure benötigt. In 20 ml Wasser wurde das Sulfamethoxazol dispergiert und mit soviel Natriumhydroxid versetzt, bis das Sulfonamid klar gelöst war. Hierzu wurden 3 g Natriumhydroxid benötigt. Die Lösung hatte einen pH-Wert von 13,2. In dieser Lösung wurden Polyvinylpyrrolidon und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat gelöst Danach wurde die Trimethoprim-Lösung unter kräftigem Rühren (Ultraturrax) hineingegeben und mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Es bildete sich ein feiner, weißer Niederschlag, pH-Wert 93-The trimethoprim was dispersed in a little water and with it until neutralization (pH 7) Methanesulphonic acid added Since at this point no solution of the trimethoprime occurred, further methanesulfonic acid was added until the solution was clear. The solution was made with water made up to 40 ml and had a pH of 13- 2 g methanesulfonic acid were required. The sulfamethoxazole was dispersed in 20 ml of water and sodium hydroxide was added until the sulfonamide was clearly dissolved. For this 3 g of sodium hydroxide were required. The solution had a pH of 13.2. In this solution polyvinylpyrrolidone and polyoxyethylene sorbitan monooleate were then dissolved Add trimethoprim solution with vigorous stirring (Ultraturrax) and make up with water 100 ml filled up. A fine, white precipitate formed, pH 93-
Vorschrift gemäß I mit 20,0 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert 17).Regulation according to I with 20.0 g of polyvinylpyrrolidone (K value 17).
Die Trimethoprim-Lösung wurde hergestellt wie im Versuch I. Das Sulfamethoxazol wurde in 10 ml Wasser dispergiert und bis zur Lösung mit 3,3 g Natriumhydroxid versetzt, pH-Wert 13,0. In dieser Lösung wurden nun 20,0 g Polyvinylpyrrolidon und das Polyoxyäthylensorbitan-monooleat gelöst. Beim Einrühren (Ultraturrax) der Trimethoprim-Lösung in die Sulfonamid-Lösung fiel das Trimethoprim wieder feinstverteilt aus, pH-Wert 9,85.The trimethoprim solution was prepared as in experiment I. The sulfamethoxazole was in 10 ml Dispersed water and mixed with 3.3 g of sodium hydroxide until solution, pH 13.0. In this Solution, 20.0 g of polyvinylpyrrolidone and the polyoxyethylene sorbitan monooleate were now dissolved. When the trimethoprim solution was stirred into the sulfonamide solution (Ultraturrax), the trimethoprim precipitated out again in extremely finely divided form, pH 9.85.
Vorschrift gemäß I mit 30,0 g Polyvinylpyrrolidon (K- Wert 17).Procedure according to I with 30.0 g of polyvinylpyrrolidone (K value 17).
Es wurde wie im Versuch Il verfahren. Es entstanden jedoch klumpige, weiße Ausfällungen, die auf der Oberfläche schwammen und nur ein geringerer feiner Niederschlag am Boden, pH-Wert 8,9.The procedure was as in experiment II. However, lumpy, white precipitates formed that floated on the surface and only a small amount of fine precipitation on the bottom, pH 8.9.
6060
fe5 Polyvinylpyrrolidon (K- Wert 17) 4,0 gfe5 polyvinylpyrrolidone (K value 17) 4.0 g
Äthanol 10,0 gEthanol 10.0 g
Methansulfonsäure
Bidest. Wasser, ad.Methanesulfonic acid
Bidest. Water, ad.
q.s.
100 mlqs
100 ml
Die Trimethoprim-Lösung wurde hergestellt wie im Versuch I. Zur Lösung des Sulfonamide wurden 4,2 g Natriumhydroxid gebraucht. Zu der Lösung, die einen pH-Wert von 13,7 hatte, wurden 10 g Äthanol gegeben und Polyvinylpyrrolidon und das Polyoxyäthylensorbitan-monooleat darin gelöst, der pH-Wert betrug 13,4. Beim Einrühren der Trimethoprim-Lösung entstand ein dicker weißerThe trimethoprim solution was prepared as in experiment I. The sulfonamides were dissolved 4.2 g sodium hydroxide needed. To the solution, which had a pH of 13.7, 10 g were added Ethanol given and polyvinylpyrrolidone and the polyoxyethylene sorbitan monooleate dissolved in it, the pH was 13.4. When the trimethoprim solution was stirred in, a thick, white color was produced
Niederschlag, der pH-Wert blieb bei 13,2.Precipitation, the pH remained at 13.2.
Die vorliegenden Versuche zeigen, daß mit einer injizierbaren Zubereitung des Standes der Technik gemäß DE-AS 21 12 049 keine klären Lösunger erhalten werden, selbst wenn die ursprüngliche Polyvinylpyrrolidon-Menge um das 7,5fache gesteigert odei Äthanol zusätzlich als Lösungsmittel verwendet wird Die erfindungsgemäßen Lösungen weisen pH-Werte von 6 bis 8 auf. Die Nacharbeitung der Beispiele 1 und 2 ergibt einen pH-Wert von fast genau 7.The present experiments show that with an injectable preparation of the prior art according to DE-AS 21 12 049 no clear solvent can be obtained, even if the original amount of polyvinylpyrrolidone 7.5 times increased or ethanol is also used as a solvent The solutions according to the invention have pH values of 6 to 8. The reworking of Examples 1 and 2 results in a pH value of almost exactly 7.
Claims (2)
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