DE2612780A1 - Codeine orotate and mixts. of codeine with orotic acid - with increased analgesic and antitussive activity - Google Patents

Codeine orotate and mixts. of codeine with orotic acid - with increased analgesic and antitussive activity

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Abstract

Codeine orotate and mixts. of codeine and/or its salts or derivs with orotic acid and/or its salts or derivs. are new. Also new are cpds. and mixts. of hydrocarbon leror phenol, noscapine, dextrometorphan and morphine and/or their salts and derivs. with orotic acid and/or its salts and derivs. The presence of orotic acid increased the effectiveness of codeine as an analgesic and antitussive agent. Smaller doses of codeine can therefore be used with a corresp. redn. of the usual side effects due to codeine (constipation nausea and respiratory depression).

Description

Arzneimittel drug

Die Erfindung betrifft eine neue Stoffgruppe, nämlich Codeinorotat sowie eine Mischung aus Codein und/oder einem seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder einem seiner physiologisch verträglichen Abkömmlinge mit Orotsäure und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Abkömmlinge. Der Erfindungsgedanke erstreckt sich auch auf die pharmakologisch ähnlich wirkenden Abkömmlinge des Codeins, insbesondere z.B. Hydrocodon (Dihydrocodeinon), Laevorphanol, Noscapin, Dextrometorphan sowie Morphin.The invention relates to a new group of substances, namely codeine orotate as well as a mixture of codeine and / or one of its physiologically compatible Salts and / or one of its physiologically acceptable derivatives with orotic acid and / or one of their physiologically acceptable salts and / or one of their physiologically compatible descendants. The idea of the invention also extends to the pharmacological similarly acting derivatives of codeine, in particular e.g. hydrocodone (dihydrocodeinone), Laevorphanol, noscapine, dextrometorphan and morphine.

Insbesondere betrifft die Erfindung codeinhaltige Arzneimittel.In particular, the invention relates to drugs containing codeine.

Speziell betrifft die Erfindung ein Mittel zur Verstärkung der pharmakologischen Wirkung bzw. zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit des Codeins und seiner Salze, insbesondere des Codeinphosphats.In particular, the invention relates to an agent for enhancing the pharmacological Effect or to improve the biological availability of codeine and its Salts, in particular of codeine phosphate.

Codein wird seit ca. 100 Jahren in der Therapie von Schmerzzuständen und Husten eingesetzt. Die zuverlässige analgetische bzw. antitussive Wirkung führt heute zu einem stetig zunehmenden weltweiten Verbrauch und Mangel.Codeine has been used in the treatment of painful conditions for around 100 years and cough used. The reliable analgesic or antitussive effect leads today to a steadily increasing worldwide consumption and shortage.

Die Nachteile des Codeins sind einerseits in der natürlichen Begrenzung von Anbau und Produktion und dem daraus resultierenden hohen Preis zu sehen. Andererseits sind auch während der Therapie mit Codein Obstipation, Nausea und Atemdepression beobachtet worden. Der analgetische Effekt ist relativ schwach und wird oft in Kombination mit anderen Analgetika ausgenutzt.The disadvantages of codeine are, on the one hand, its natural limitation of cultivation and production and the resulting high price. on the other hand are also constipated, nausea and respiratory depression during codeine therapy been observed. The analgesic effect is relatively weak and is often used in combination exploited with other analgesics.

Da Codein den Opiaten zuzurechnen ist, stößt die Handhabung und Verwendung auf prinzipielle Bedenken.Since codeine is one of the opiates, the handling and use abuses on concerns of principle.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die biologische Verfügbarkeit des Codeins und seiner pharmakologisch ähnlich wirkenden Abkömmlinge zu verbessern bzw. die pharmakologische Wirkung des Codeins und seiner pharmakologisch ähnlich wirkenden Abkömmlinge zu verstärken, um eine Reduktion der normalen Dosierung und Verminderung der Nebenwirkungen zu erreichen.An object of the present invention is therefore to provide the biological Availability of codeine and its derivatives with similar pharmacological effects to improve or the pharmacological effect of codeine and its pharmacological similarly acting derivatives strengthen to a reduction of the normal dosage and reduce side effects.

Zur Lösung dieser Aufgabe ist erfindungsgemäß Codeinorotat sowie eine Mischung aus Codein und/oder einem seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder einem seiner physiologisch verträglichen Abkömmlinge mit Orotsäure und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Abkömmlinge vorgesehen.To solve this problem, according to the invention, codeine orotate as well as a Mixture of codeine and / or one of its physiologically acceptable salts and / or one of its physiologically compatible descendants with orotic acid and / or one their physiologically acceptable salts and / or one of their physiologically tolerable Descendants provided.

Das Mischungsverhältnis der jeweiligen Komponenten kann beliebig sein und beeinträchtigt nicht die erfindungsgemäße Wirkung.The mixing ratio of the respective components can be as desired and does not impair the effect of the invention.

Vorzugsweise kann jedoch das Molverhältnis Orotsäure/Codein bzw.However, the molar ratio orotic acid / codeine or

Codeinabkömmling wenigstens 1 : 1 betragen. Vorzugsweise kann das Molverhältnis Orotsäure/Codein bzw. Codeinabkömmling 2 ; 1 betragen.Codeine derivative be at least 1: 1. Preferably that can Molar ratio orotic acid / codeine or codeine derivative 2; Be 1.

Gemische von Codein und Orotsäure, Codeinphosphat und Orotsäure, Codeinphosphat und Cholinorotat sowie Codeinorotat sind bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.Mixtures of codeine and orotic acid, codeine phosphate and orotic acid, codeine phosphate and cholino orotate and codeine orotate are preferred embodiments of the invention.

Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert: Die analgetischen Wirkungen von Codeinphosphat und Codein phosphat + Cholinorotat (Molverhältnis 1 : 1) werden im Writhing-Test an Mäusen verglichen: Tabelle 60' Codeinphosphat 82 Codeinphosphat + Cholinorotat (Mol 1 : 1) 64 Codeinphosphat + Cholinorotat (Mol 1 : 2) 46 ED50 in mg/kg Maus. lArithing-Syndrom, 60 Min. nach oraler Applikation, 130 CFI Mäuse, weiblich, 20 - 22 g Im folgenden Beispiel wird die antitussive Aktivität von Codeinphosphat mit der antitussiven Aktivität von Codeinorotat verglichen.In the following, the invention is illustrated by means of exemplary embodiments explained in more detail: The analgesic effects of codeine phosphate and codeine phosphate + Choline orotate (molar ratio 1: 1) are compared in the writhing test on mice: Table 60 'Codeine Phosphate 82 Codeine Phosphate + Choline Orotate (Mol 1: 1) 64 Codeine Phosphate + Choline orotate (mol 1: 2) 46 ED50 in mg / kg mouse. lArithing syndrome, 60 min. after oral application, 130 CFI mice, female, 20-22 g Hereinafter Example is the antitussive activity of codeine phosphate with the antitussive Activity of codeine orotate compared.

ED5O in mg/kg Meerschweinchen (berechnet auf Codeinphosphat), % IIustenhemmung nach i.v.-Applikation; 120 Neerschweinchen 7,5 96 Zitronensäureärosol. ED50 in mg / kg guinea pigs (calculated on codeine phosphate),% oud inhibition after i.v. application; 120 Neerschweinchen 7.5 96 Citric Acid Aerosol.

5' 15' Codeinphosphat 16 17 Codeinorotat 5 3 Die Versuchsergebnisse zeigen eindeutig, daß die analgetische und antitussive Wirkung des Codeins oder eines seiner Salze in Gegenwart von Orotsäure oder eines ihrer Salze deutlich verstärkt wird. Dieser Effekt konnte an Mäusen und Meerschweinchen sowie nach i.v.-Applikation und oraler Applikation nachgewiesen werden. 5 '15' Codeine phosphate 16 17 Codeine orotate 5 3 The test results clearly show that the analgesic and antitussive effects of codeine or one of its salts is significantly enhanced in the presence of orotic acid or one of its salts will. This effect could be seen in mice and guinea pigs as well as after i.v. application and oral application can be detected.

Im folgenden werden drei Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen gegeben.The following are three exemplary embodiments for pharmaceutical Preparations given.

Beispiel I 1 Kapsel Größe II enthält: 15 mg Codeinphosphat 10 mg Cholinorotat 120 mg Mannit (als Vehiculum) Einzeldosis für den Erwachsenen: 1 Kapsel Beispiel II 1 Kapsel Größe II enthält 17,2 mg Codeinorotat 125 mg Mannit Einzeldosis für den Erwachsenen: 1 Kapsel Beispiel III 5 ml Saft enthalten 18 mg Codeinorotat in wässeriger Lösung Einzeldosis für den Erwachsenen: 5 ml Saft Durch die Erfindung wird dargelegt, daß in unvorhersehbarer Weise die analgetischen und antitussiven Eigenschaften des Codeins in Gegenwart von Orotsäure verstärkt werden bzw. die biologische Verfügbarkeit des Codeins verbessert wird Dies erlaubt in der therapeutischen Anwendung eine deutliche Reduzierung der therapeutischen Dosen, bei evtl. gleichzeitiger Vermeidung von Nebenwirkungen. Gleichzeitig bringt die Reduzierung der notwendigen Codeinmengen deutliche wirtschaftliche und organisatorische Vorteile.Example I 1 capsule size II contains: 15 mg codeine phosphate 10 mg choline orotate 120 mg mannitol (as a vehicle) single dose for adults: 1 capsule example II 1 capsule size II contains 17.2 mg codeine orotate 125 mg mannitol single dose for the adults: 1 capsule Example III 5 ml of juice contain 18 mg of codeine orotate in aqueous solution single dose for adults: 5 ml of juice By the invention it is shown that in unpredictable ways the analgesic and antitussive Properties of codeine in the presence of orotic acid are enhanced or the biological The availability of codeine is improved. This allows it to be used in therapeutic applications a significant reduction in therapeutic doses, possibly avoiding them at the same time of side effects. At the same time, the reduction in the necessary amounts of codeine brings about clear economic and organizational advantages.

Auf Grund der pharmakologischen und auch strukturellen Verwandtschaft sind die erhaltenen Ergebnisse auf die entsprechenden Abkömmlinge des Codeins, wie z.B. Hydrocodon, Laevorphanol, Noscapin, Dextrometorphan und Morphin übertragbar.Due to the pharmacological and structural relationship are the results obtained on the corresponding derivatives of codeine, such as e.g. hydrocodone, laevorphanol, noscapine, dextrometorphan and morphine transferable.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Verbindungen des Hydrocodons, Laevorphanols, Noscapins, Dextrometorphans und Morphins mit Orotsäure sowie eine Mischung dieser Verbindungen und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Abkömmlinge mit Orotsäure und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Abkömmlinge.The invention therefore also relates to compounds of hydrocodone, Laevorphanols, noscapins, dextrometorphans and Morphine with orotic acid as well as a mixture of these compounds and / or one of their physiologically compatible Salts and / or one of their physiologically acceptable derivatives with orotic acid and / or one of their physiologically acceptable salts and / or one of their physiologically compatible descendants.

Dieses Ergebnis ist umso erstaunlicher, als Orotsäure bisher lediglich als vitaminartige Vorstufe in der Nukleinsäuresynthese betrachtet wurde.This result is all the more astonishing as orotic acid has only been used up to now was regarded as a vitamin-like precursor in nucleic acid synthesis.

Claims (12)

Patentansprüche tf Codeinorotat sowie eine Mischung aus Codein und/oder einem seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder einem seiner physiologisch verträglichen Abkömmlinge mit Orotsäure und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Abkömmlinge. Claims tf codeine orotate and a mixture of codeine and / or one of its physiologically acceptable salts and / or one of its physiologically compatible derivatives with orotic acid and / or one of its physiologically compatible Salts and / or one of their physiologically acceptable derivatives. 2. Verbindungen des Ilydrocodons, Laevorphanols, Noscapins, Dextrometorphans und Morphins mit Orotsäure sowie eine Mischung dieser Verbindungen und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Abkömmlinge mit Orotsure und/oder einem ihrer physiologisch verträglichen Salze undZoder einem ihrer physiologisch verträglichen Abkömmlinge. 2. Compounds of Ilydrocodon, Laevorphanol, Noscapine, Dextrometorphans and morphine with orotic acid and a mixture of these compounds and / or one their physiologically acceptable salts and / or one of their physiologically acceptable salts Descendants with orotic acid and / or one of its physiologically tolerable salts andZ or one of its physiologically acceptable derivatives. 3. Mischung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis Orotsäure/Codein bzw. Codeinabkömmling wenigstens 1 ; 1 beträgt. 3. Mixture according to claim 1 or 2, characterized in that that the molar ratio of orotic acid / codeine or codeine derivative is at least 1; 1 is. 4. Mischung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis Orotsäure/Codein bzw. Codeinabkömmling 2 : 1 beträgt.4. Mixture according to claim 1 or 2, characterized in that the Molar ratio of orotic acid / codeine or codeine derivative is 2: 1. 5. Mischung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Codeiphosphat und Orotsäure besteht.5. Mixture according to one of claims 1, 3 and 4, characterized in that that it consists of codeiphosphate and orotic acid. 6. Mischung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Codeinphosphat und Cholinorotat besteht.6. Mixture according to one of claims 1, 3 and 4, characterized in that that it consists of codeine phosphate and choline orotate. 7. Mittel zur Verstärkung der pharmakologischen Wirkung beziehungsweise zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit des Codeins und seiner Salze, insbesondere des Codeinphosphats, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Orotsäure und/oder einem physiologisch verträglichen Orotsäuresalz und/oder einem physiologisch verträglichen Orotsäureabkömmling besteht.7. Means for enhancing the pharmacological effect respectively to improve the bioavailability of codeine and its salts, in particular of the codeine phosphate, characterized in that it consists of orotic acid and / or a physiologically compatible orotic acid salt and / or a physiologically compatible Orotic acid derivative exists. 8. Mittel zur Verstärkung der pharmakologischen Wirkung beziehungsweise zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit der Arzneimittel hydrocodon, Laevorphanol, Noscapin, Dextrometorphan und blorphin sowie ihrer Salze, dadurch dadurch gekennzeichnet, daß daß es aus Orotsäure und/oder einem physiologisch verträglichen Orotsäuresalz und/oder einem physiologisch verträglichen Orotsäureabkömmling besteht.8. Means for enhancing the pharmacological effect respectively to improve the biological availability of the drugs hydrocodone, laevorphanol, Noscapine, dextrometorphan and blorphine and their salts, through this characterized in that it is made from orotic acid and / or a physiologically acceptable one Orotic acid salt and / or a physiologically acceptable orotic acid derivative. 9. Mittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis Orotsäure/Codein bzw. Codeinabkömmling wenigstens 1 : 1 beträgt.9. Means according to claim 7 or 8, characterized in that the Molar ratio orotic acid / codeine or codeine derivative is at least 1: 1. 10. Mittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis Orotsäure/Codein bzw. Codeinabkömmling 2 : 1 beträgt.10. Means according to claim 7 or 8, characterized in that the Molar ratio of orotic acid / codeine or codeine derivative is 2: 1. 11. Mittel nach einem der Ansprüche 7, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es Cholinorotat ist.11. Means according to one of claims 7, 9 or 10, characterized in that that it is choline orotate. 12. Mittel nach einem der Ansprüche 7, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als verstärkender Anteil im Codeinorotat die Wirkung des Codeins verstärkt beziehungsweise die biologische Verfügbarkeit des Codeins verbessert.12. Means according to one of claims 7, 9 or 10, characterized in that that, as a reinforcing component in codeine orotate, it increases the effect of codeine or the biological availability of the codeine is improved.
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