DE2559655A1 - Antilipolytic theophylline-7-acetic acid acyloxyalkyl esters - prepd. e.g. by esterifying hydroxyalkyl theophylline-7-acetate - Google Patents

Antilipolytic theophylline-7-acetic acid acyloxyalkyl esters - prepd. e.g. by esterifying hydroxyalkyl theophylline-7-acetate

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DE2559655A1 DE19752559655 DE2559655A DE2559655A1 DE 2559655 A1 DE2559655 A1 DE 2559655A1 DE 19752559655 DE19752559655 DE 19752559655 DE 2559655 A DE2559655 A DE 2559655A DE 2559655 A1 DE2559655 A1 DE 2559655A1
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Abstract

New esters of theophylline-7-acetic acids are cpds. of formula (I). In this formula, R is H or CH3; n is 1,2,3 or 4; and "Acyl" is 3-methyl-pyrazol-5-carboyl, 5-n butyl-pyridine-2-carboyl,2 (4-chlorophenoxy)-2-methyl propionyl, 2-acetoxybenzoyl or theophylline-7-acetal. (I) have a range of pharmacological and biochemical properties. In partic. they have highly significant lipolysis-inhibiting activity with the advantage of not giving rise to a rebound effect. Since the esters are only very slowly hydrolysed in vivo, (I) have a prolonged action. Specific cpds. (I) include that in which n is 1, R is H and "Acyl" is 5-n-butyl-pyridine-2-carboyl. This is prepd. e.g. by refluxing 5-n-butyl-2-pyridine carboxylic acid chloride hydrochloride with 2-hydroxyethyl-theophylline-7-acetate in benzene in the presence of pyridine.

Description

"Neue Ester der Theophyllinyl-7-essigsäure, Verfarhen zu ihrer"New esters of theophyllinyl-7-acetic acid, proceeding to their

Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate" Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ester der Theophyllinyl-7-essigsäure der nachstehenden allgemeinen Formel I in der R Wasserstoff oder die Nethylgruppe darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und "Acyl" die Reste 3-Methylpyrazol-5-carboyl-, 5-n-Butyl-pyridin-2-carboyl-, [2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionyl]-, 2-Acetoxybenzoyl-und Theophyllinyl-7-acetyl- bedeutet.Production and pharmaceutical preparations containing these compounds "The present invention relates to new esters of theophyllinyl-7-acetic acid of the general formula I below in which R is hydrogen or the methyl group, n is an integer from 1 to 4 and "acyl" is the radicals 3-methylpyrazole-5-carboyl-, 5-n-butyl-pyridine-2-carboyl-, [2- ( 4'-chlorophenoxy) -2-methyl-propionyl] -, 2-acetoxybenzoyl- and theophyllinyl-7-acetyl-.

Diese Ester der Theophyllin-7-essigsäure zeichnen sich durch eine Vielzahl von wertvollen pharmakologischen und biochemischen Eigen schaften aus. Insbesondere zeigen sie eine hochsignifikante lipolysehemmende Wirkung, die im Gegensatz zu den meisten anderen Lipolysehemmern nicht die Erscheinung des Rebound-Effektes provozieren. De Tatsache, daß die esterartig gebundenen biologisch aktiven Carbonsäüren im Gegensatz zu ihrer freien Form und ihren Salzen durch körpereigene Esterasen nur sehr langsam abgespalten werden, verleiht den erfindungsgemäßen Verbindungen einen hervorragenden substanzeigenen Retardeffekt.These esters of theophylline-7-acetic acid are characterized by a Variety of valuable pharmacological and biochemical properties societies the end. In particular, they show a highly significant lipolysis-inhibiting effect, the In contrast to most other lipolysis inhibitors, it does not have the appearance of the rebound effect provoke. The fact that the ester-like bonded biologically active carboxylic acids in contrast to their free form and their salts by the body's own esterases are only split off very slowly, gives the compounds according to the invention an excellent sub-display retard effect.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur erstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) einen Halogenalkylester der einen Säurekomponente mit dem Alkalisalz der entsprechenden zweiten Säurekomponente in polaren Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid' bei erhöhten Temperaturen umsetzt, oder b) das Chlorid der entsprechenden zweiten Säurekomponente mit dem Theophyllinyl-7-essigsäure-#-hydroxyalkylester in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie z.B. sekundären oder tertiären Aminen oder Pyridin, in geeigneten Lösungsmitteln> wie Benzol, bei höherer Temperatur umsetzt, oder c) Theophyllin-7-methylen-carboylchlorid mit einem £d-Hydroxyalkylester der zweiten Säurekomponente in geeigneten Kondensationsmitteln, wie z.B. Pyridin, bei Raumtemperatur reagieren läßt, oder d) Theophyllinyl-7-essigsäure mit dem Chiormethylester der entsprechenden zweiten Säurekomponente in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsrnittels, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, bei Raumtemperatur umsetzt.The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that either a) a haloalkyl ester of one Acid component with the alkali salt of the corresponding second acid component in polar solvents such as dimethylformamide reacts at elevated temperatures, or b) the chloride of the corresponding second acid component with the theophyllinyl-7-acetic acid - # - hydroxyalkyl ester in the presence of a suitable condensing agent such as secondary or tertiary Amines or pyridine, in suitable solvents> such as benzene, at a higher temperature reacts, or c) theophylline-7-methylene-carboyl chloride with a £ d-hydroxyalkyl ester the second acid component in suitable condensing agents, such as pyridine, allowed to react at room temperature, or d) theophyllinyl-7-acetic acid with the chloromethyl ester the corresponding second acid component in the presence of a suitable condensation agent, such as pyridine or triethylamine, reacted at room temperature.

Vorzugsweise wird die Verfahrensvariante (a) derart ausgefUhrt, daß man einen Halogenalkyl-theophyllinyl-7-essigsäureester mit einem Alkalisalz der den Rest "Acyl" in Formel I liefernden zweiten Säurekomponente zur Reaktion bringt.Process variant (a) is preferably carried out in such a way that a haloalkyl-theophyllinyl-7-acetic acid ester with an alkali salt of brings the radical "acyl" in formula I supplying second acid component to reaction.

Vorzugsweise wird bei der Verfahrensvariante (a) als polares Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet. Bei den Verfahrensvarianten (b), (c) und (d) sind als Kondensationsmittel Pyridin oder ein Amin, insbesondere Triäthylamin, besonders bevorzugt.The polar solvent used in process variant (a) is preferred Dimethylformamide is used. In process variants (b), (c) and (d) are as Condensing agent pyridine or an amine, especially triethylamine, especially preferred.

Die Erfindung betrifft auch Arzneipräparate, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und Hilfsstoffen.The invention also relates to medicinal preparations which contain at least one compound of formula I contain as active ingredient, optionally in combination with pharmacological permissible carrier and auxiliary materials.

Folgende Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.The following examples illustrate the present invention.

Beispiel 1 1-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(5-n-butyl-pyridin 2-carboyloxy)-äthan 10,05 g 5-n-Butyl-pwJridin-2-carboylchlorid-hydrochlorid, 14,11 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester und 250 ml Benzol werden unter Rühren zum Sieden erhitzt und innerhalb zwei Stunden mit 15,8 g Pyridin versetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert> der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und 3 mai mit Je 100 ml wässriger Na2C03-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na2S04 getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 21,1 g eines rotbraunen Öls. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt ist reinweiß und hat einen Schmelzpunkt von 1290C. Example 1 1- (Theophyllinyl-7-methylenecarboyloxy) -2- (5-n-butyl-pyridine 2-carboyloxy) ethane 10.05 g of 5-n-butyl-pw-jridine-2-carboyl chloride hydrochloride, 14.11 g of theophyllinyl-7-acetic acid-ß-hydroxyethyl ester and 250 ml of benzene are under Stirring heated to boiling and mixed with 15.8 g of pyridine within two hours. After the reaction has ended, the solvent is distilled off in vacuo> the residue taken up in 200 ml of chloroform and 3 may with 100 ml of aqueous Na2CO3 solution each time shaken out. The chloroform phase, dried over Na2S04, is evaporated on a rotary evaporator from the solvent freed. 21.1 g of a red-brown oil are obtained. The product recrystallized from water is pure white and has a melting point by 1290C.

IR (KBr)): 1750 und 1728 (Ester) Elementaranalyse: C H N O C21H25N5O6 ber.: 56,88 5,68 15,79 21,65 gef.: 57,01 5,67 15,64 21,45 Beispiel 2 1-[Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy]-2-[2-(4'-chlorphenoxy)-2-methyl-propionyloxy-äthan 26,2 g Theophyllinyl-7-essigsäure werden in 55 ml 2n KOH gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 27,7 g [2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-ß-chloräthylester] 6 Stunden unter Rühren auf 120°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 150 ml wässriger Na2CO3-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na2S04 getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 39,4 g eines bräunlichen Öls. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält ein leicht gelbes, zähes Ö1.IR (KBr)): 1750 and 1728 (ester) Elemental analysis: C H N O C21H25N5O6 calc .: 56.88 5.68 15.79 21.65 found: 57.01 5.67 15.64 21.45 Example 2 1- [Theophyllinyl-7-methylenecarboyloxy] -2- [2- (4 ' -chlorphenoxy) -2-methyl-propionyloxy-ethane 26.2 g of theophyllinyl-7-acetic acid are dissolved in 55 ml of 2N KOH and in vacuo to Evaporated to dryness. The residue is suspended in 250 ml of dimethylformamide and after adding 27.7 g of [2- (4'-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid-ß-chloroethyl ester] Heated to 120 ° C. for 6 hours with stirring. When the reaction is complete, the solvent becomes distilled off in vacuo, the residue taken up in 400 ml of chloroform and 3 times shaken out with 150 ml of aqueous Na2CO3 solution. The dried over Na2S04 The chloroform phase is freed from the solvent on a rotary evaporator. You get 39.4 g of a brownish oil. The compound is identified by column chromatography Purified silica gel. A slightly yellow, viscous oil is obtained.

IR (Film)#: : 1736 (Ester) Elementaranalyse C21H23ClN4O7 C H Cl N O % % % % % ber.: 52,67 4,84 7,40 11,70 23,39 gef.: 52,62 4,81 7,26 11,66 23,70 Beispiel 3 1-[Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy]-2-[2-(4'-chlorphenoxy)-2-methyl-propionyloxy-methan 6,6 g Theophyllinyl-7-essigsäure, 4,1 g Triäthylamin und 7,3 g £2- (4' Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-chlormethylesterj werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 100 ml wässriger Na2CO3-Lösung ausge schüttelt. Die über Na2S04 getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 9,3 g dunkelbraune Kristalle. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt ist reinweiß und schmilzt bei 1070C.IR (film) #:: 1736 (ester) Elemental analysis C21H23ClN4O7 C H Cl N O%%%%% calc .: 52.67 4.84 7.40 11.70 23.39 found: 52.62 4.81 7.26 11.66 23.70 Example 3 1- [Theophyllinyl-7-methylenecarboyloxy] -2- [2- (4'-chlorophenoxy) -2-methyl-propionyloxy-methane 6.6 g of theophyllinyl-7-acetic acid, 4.1 g of triethylamine and 7.3 g of 2- (4'-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid chloromethyl ester are dissolved in 200 ml of dimethylformamide and stirred for 60 hours at room temperature. When the reaction has ended, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is removed taken up in 200 ml of chloroform and 3 times with 100 ml of aqueous Na2CO3 solution each time shaken out. The chloroform phase, dried over Na2S04, is evaporated on a rotary evaporator freed from solvent. 9.3 g of dark brown crystals are obtained. That from water Recrystallized product is pure white and melts at 1070C.

IR (KBr)# : 1755 (Ester) Elementaranalyse C20H21ClN4O7 C H Cl N O % % % % % ber.: 51,68 4,55 7,63 12,05 24,09 gef.: 51,43 4,49 7,55 11,92 24,20 Beispiel 4 1-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(3-methyl pyrazol-5-carboyloxy) -äthan 3,15 g 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure werden in 25 ml 1n KOH gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 6,o g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-chloräthylester 8 Stunden unter Rühren auf 135°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit Je 50 ml wässriger Na2CO-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na2SO4 getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7,4 g gelbbraunen Schaum. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt ist reinweiß und schmilzt bei 153/154°C.IR (KBr) #: 1755 (ester) elemental analysis C20H21ClN4O7 C H Cl N O %%%%% calc .: 51.68 4.55 7.63 12.05 24.09 found: 51.43 4.49 7.55 11.92 24.20 example 4 1- (Theophyllinyl-7-methylenecarboyloxy) -2- (3-methylpyrazole-5-carboyloxy) ethane 3.15 g of 3-methylpyrazole-5-carboxylic acid are dissolved in 25 ml of 1N KOH and in vacuo evaporated to dryness. The residue is suspended in 100 ml of dimethylformamide and after adding 6.0 g of theophyllinyl-7-acetic acid ß-chloroethyl ester for 8 hours heated to 135 ° C. with stirring. After the reaction has ended, the solvent is in the Distilled off in vacuo, the residue taken up in 150 ml of chloroform and 3 times with Shake out 50 ml of aqueous Na2CO solution each time. The chloroform phase dried over Na2SO4 is freed from the solvent on a rotary evaporator. 7.4 g of yellow-brown are obtained Foam. The product recrystallized from water is pure white and melts at 153/154 ° C.

IR (KBr) #: 1740 und 1720 (Ester) Elementaranalyse C16H18N6O6 C H N O /0 ber. 49,23 4,65 21,53 24,59 gef.: 49,05 4,71 21,33 24,58 Beispiel 5 2-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-1-(3-acetoxybenzoyl oxy)-äthan 25,4 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester, 32 ml Pyridin und 250 ml Benzol werden unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 20 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 200 ml Benzol versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der RUckstand in 250 ml Chloroform aufgenommen, 3 mal mit Je 100 ml wässriger Na2C03-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na2SO4 getrocknete Chloroformphase wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2,8 seines rotbraunen zähen Öls. Nach säulenchromatographischer Reinigung werden 23,7 g eines öligen Reinproduktes erhalten.IR (KBr) #: 1740 and 1720 (ester) elemental analysis C16H18N6O6 C H N O / 0 calcd. 49.23 4.65 21.53 24.59 found: 49.05 4.71 21.33 24.58 Example 5 2- (Theophyllinyl-7-methylenecarboyloxy) -1- (3-acetoxybenzoyl oxy) ethane 25.4 g of theophyllinyl-7-acetic acid ß-hydroxyethyl ester, 32 ml of pyridine and 250 ml of benzene are stirred with 20 g of 2-acetoxybenzoyl chloride within one hour added in 200 ml of benzene and stirred for 24 hours at room temperature. After finished Reaction, the solvent is distilled off in vacuo, the residue in 250 ml Chloroform taken up, extracted 3 times with 100 ml of aqueous Na2C03 solution each time. The chloroform phase, dried over Na2SO4, is freed from the solvent in vacuo. 2.8 of its red-brown viscous oil are obtained. After purification by column chromatography 23.7 g of an oily pure product are obtained.

IR (Film) #: = 1756, 1763 (Esterbanden) Elementaranalyse C20H20N4O8 C H N O ber.: 54,05 4,54 12,61 28,80 gef.: 54,11 4,45 12,58 28,91 Beispiel 6 1-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(2-acetoxybenoyloxy)-äthan 25,4 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester, 20,0 g 2-Acetoxybenzoylchlorid, 20 g Triäthylamin und 600 ml Methylenchlorid werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.IR (film) #: = 1756, 1763 (ester bands) Elemental analysis C20H20N4O8 C H N O calc .: 54.05 4.54 12.61 28.80 found: 54.11 4.45 12.58 28.91 example 6 1- (Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy) -2- (2-acetoxybenoyloxy) -ethane 25.4 g theophyllinyl-7-acetic acid-ß-hydroxyethyl ester, 20.0 g of 2-acetoxybenzoyl chloride, 20 g of triethylamine and 600 ml of methylene chloride are used Stirred for 24 hours at room temperature.

Nach beendeter Reaktion wird 3 mal mit Je 250 ml gesättigter NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na2S04 getrocknete Methylenchloridphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 33,5 g eines rötlichen Öls. Das aus Essigsäureäthylester kristallisierte Produkt ist rosafarben und schmilzt bei 1i4 bis 119°C.After the reaction has ended, it is added 3 times with 250 ml of saturated NaHCO3 solution each time shaken out. The methylene chloride phase, dried over Na2S04, is evaporated on a rotary evaporator freed from solvent. 33.5 g of a reddish oil are obtained. That from ethyl acetate crystallized product is pink and melts at 14 to 119 ° C.

Elementaranalyse: C20H20N4O8 C H N O % % % % ber.: 54,04 4,54 12,61 28,80 gef.: 53,96 4,51 12,41 28,72Elemental analysis: C20H20N4O8 C H N O%%%% calc .: 54.04 4.54 12.61 28.80 found: 53.96 4.51 12.41 28.72

Claims (2)

Patentansprüche 1. Ester der Theophyllinyl-7-essigsäure der allgemeinen Formel I in der R Wasserstoff oder die rethylgruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und"Acyl" die Reste 7-Methylpyrazol-5-carboyl, 5-n-Butyl-pyridin-2-carboyl-, [2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionyl2-J 2-Acetoxybenzoyl- und Theophyllinyl-7-acetyl- bedeutet.Claims 1. Esters of theophyllinyl-7-acetic acid of the general formula I. in which R denotes hydrogen or the rethyl group, n is an integer from 1 to 4 and "acyl" denotes the radicals 7-methylpyrazole-5-carboyl, 5-n-butyl-pyridine-2-carboyl-, [2- (4 '-Chlorophenoxy) -2-methyl-propionyl2-J means 2-acetoxybenzoyl- and theophyllinyl-7-acetyl-. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) einen Halogenalkylester der einen Säurekomponente mit dem Alkalisalz der entsprechenden zweiten Säurekomponente in polaren Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen umsetzt, oder b) das Chlorid der entsprechenden zweiten Säurekomponente mit dem Theophyllinyl-7-essigsäure-#-hydroxyalkylester in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder c) Theophyllinyl-7-methylen-carboylchlorid mit einem #-Hydroxyalkylester der zweiten Säurekomponente in Kondensationsmitteln bei Raumtemperatur reagieren läßt, oder d) Theophyllinyl-7-essigsäure mit dem Chlormethyles ter der entsprechenden zweiten Säurekomponente in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei Raumtemperatur umsetzt.2. Process for the preparation of the compounds of the general formula I according to claim 1, characterized in that one is known per se Way either a) a haloalkyl ester of one acid component with the alkali salt the corresponding second acid component in polar solvents at increased Converts temperatures, or b) the chloride of the corresponding second acid component with the theophyllinyl-7-acetic acid - # - hydroxyalkyl ester in the presence of a condensing agent reacted in a solvent at elevated temperature, or c) theophyllinyl-7-methylene-carboyl chloride with a # -hydroxyalkyl ester of the second acid component in condensing agents lets react at room temperature, or d) theophyllinyl-7-acetic acid with the chloromethyl ter of the corresponding second acid component in the presence of a condensing agent at room temperature. Arzneipräparate, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, als Wirkstoff, gegebenenfalls im Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und Hilfsstoffen. Medicinal preparations containing at least one compound according to claim 1, formula I, as active ingredient, optionally in combination with pharmacologically permissible Carriers and auxiliary materials.
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FR2393803A1 (en) * 1977-06-06 1979-01-05 Abc Ist Biolog Chem Spa Chlorophenoxy-methyl:propyl theophylline-acetate(s) - prepd. by reacting chlorophenoxy-methyl-propanol with theophylline acetyl chloride in the presence of hydrogen chloride acceptor

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