DE2554444C2

DE2554444C2 - Emulsion suitable as blood substitute and perfusion fluid

Info

Publication number: DE2554444C2
Application number: DE19752554444
Authority: DE
Inventors: Ryoichiro Kashihara Murashima; Ryozo Takatsuki Watanabe; Koichi Sakai Yamanouchi; Kazumasa Suita Yokoyama
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1975-12-03
Filing date: 1975-12-03
Publication date: 1983-07-14
Also published as: DE2554444A1

Description

2020th

Aus dem Buch »Organ Pcrfusion and Preservation«, herausgegeben von J. C. Norman, Appleton-Century Crafts, New York, 1968. Kapitel 9, ist es bekannt, daß sich bestimmte Emulsionen von Fluorkohlenwasserstoffen als Blutersatzmittel und insbesondere als Injektionsflüssigkeiten zum Sauerstofftransport anstelle von Blut in Säugetieren eignen.From the book "Organ Perfusion and Preservation", edited by J.C. Norman, Appleton-Century Crafts, New York, 1968. Chapter 9, it is known that Certain emulsions of fluorocarbons are used as blood substitutes and, in particular, as injection fluids for transporting oxygen instead of blood suitable in mammals.

Über den Zusammenhang zwischen der Toxiziiät oder schädlichen Nebenwirkungen und der Teilchengröße der Emulsionen verschiedener Fluorkohlenstoffverbindungen ist in der japanischen Offenlegungsschrift 22 612/73 beschrieben, daß Versuchstiere, deren Blut ge_gen eine Emulsion einer Fluorkohlenstoffverbindung J5 ausgetauscht wurde, nur dann überleben, wenn die Emulsion Teilchen mit einer Größe unter 0.4 Mikron besitzt und ihre durchschnittliche Teilchengröße 0,2 Mikron oder weniger beträgt.The Japanese laid-open specification describes the relationship between the toxicity or harmful side effects and the particle size of the emulsions of various fluorocarbon compounds 22 612/73 described that test animals whose blood ge_gen an emulsion of a fluorocarbon compound J5 was exchanged, only survive if the emulsion has particles below 0.4 microns in size and their average particle size is 0.2 microns or less.

Bei der Herstellung stabiler Emulsionen von Fluor- *o kohlenstoffverbindungen mit derartig geringer Teilchengröße treten Schwierigkeiten auf Grund der großen Dichte der Fluorkohlenstoffverbindungen und der großen Grenzflächenspannung zwischen den Fluorkohlenstofftcilchen und Wasser auf. Dies beruht auf der extrem geringen Oberflächenspannung und der schlechten Affinität der Fluorkohlenstoffverbindungen gegenüber anderen Verbindungen. Ferner sind Emulgatoren nicht immer für sämtliche zu emulgierenden Fluorkohlenstoffverbindungen wirksam, sondern sie haben eine ziemlich spezifische Wirkung. Dies erschwert die Herstellung stabiler Emulsionen.When producing stable emulsions of fluorine * o Carbon compounds with such a small particle size experience difficulties due to the high density of fluorocarbon compounds and high interfacial tension between the Fluorocarbon particles and water. This is due to the extremely low surface tension and the poor affinity of the fluorocarbon compounds for other compounds. Furthermore, emulsifiers are not always suitable for all to be emulsified Fluorocarbon compounds are effective, but they have quite a specific effect. This makes it difficult to produce stable emulsions.

R. P. Geyer hat in Federation Proceedings, Bd. 29 (1970), S. 1758-1763, berichtet, daß Ratten, deren Blut vollständig gegen eine Emulsion von Perfluortributylamin ausgetauscht wurde, 4 bis 8 Stunden überlebten. Diese Emulsion war durch ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 5000 bis 15 000 als nicht-ionisches Netzmittel stabilisiert. Die Emulsion hatte eine Teilchengröße von 0.5 bis I Mikron und war über einen langen Zeitraum stabil.R. P. Geyer reported in Federation Proceedings, 29: 1758-1763 (1970), that rats whose blood was completely exchanged for an emulsion of perfluorotributylamine, survived 4 to 8 hours. This emulsion was a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer with a molecular weight from about 5,000 to 15,000 stabilized as a non-ionic wetting agent. The emulsion had a particle size of 0.5 to 1 micron and was stable over a long period of time.

Derartige Emulsionen der gleichen Teilchengröße und Stabilität wie die vorgenannte Emulsion von Perfluortribulylamin, /.. B. eine Emulsion von 2-Monohydrononaco!iafluor-3,6,9,12-tetraoxa-5,8,I l-trimcthylpcntadecan. Perfluortctrahydrofiiran, Perfluordccalin oder eines Perfluor-(methyldecalins) können jedochSuch emulsions of the same particle size and stability as the aforementioned emulsion of Perfluorotribulylamine, / .. B. an emulsion of 2-monohydrononaco! Iafluoro-3,6,9,12-tetraoxa-5,8,11-trimethylpcntadecane. Perfluorotrahydrofirane, perfluorodccalin or a perfluoro- (methyldecalin) can, however

nicht erhalten werden.will not be obtained.

Außer dem vorgenannten Polyoxyathylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat sind noch andere Stabilisatoren oder Emulgatoren für diesen Zweck genannt worden, wie Lecithin oder Phospholipide aus natürlichen Quellen, wie Eigelb oder Sojabohnen. Diese Emulgatoren wirken bei verschiedenen Fluorkohlenstoffverbindungen als universelle Emulgatoren und ergeben Emulsionen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,15 bis 0,3 Mikron unmittelbar nach der Herstellung der Emulsion. Derartige Emulsionen sind jedoch empfindlich gegen Hitzesterilisation und Lagerung, und die Teilchengröße steigt auf Werte von 03 Mikron oder mehr an.In addition to the aforementioned polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, other stabilizers or emulsifiers are also mentioned for this purpose such as lecithin or phospholipids from natural sources such as egg yolks or soybeans. These Emulsifiers act as universal emulsifiers and with various fluorocarbon compounds yield emulsions with an average particle size of 0.15 to 0.3 microns immediately after the preparation of the emulsion. However, such emulsions are sensitive to heat sterilization and Storage and the particle size increases to values of 03 microns or more.

Aus der DE-OS 24 04 564 sind als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete Emulsionen bekannt, die erhältlich sind durch homogenes Vermischen eines Phospholipids mit mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohienstoffatomcn, deren Salz oder Monoglycerid sowie einer gesättigten aliphatischen Perfluorkohlenstoffverbindung mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, die mindestens einen acyclischen oder heterocyclischen Ring, ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, in einem wäßrigen Medium und Pressen der erhaltenen rohen Emulsion bei Temperaturen von 45 bis 55° C und Drücken von 100 bis 500 kg/cm² durch einen Schlitz, bis die Teilchengröße der Perfluorkohlenstoffverbindung im Bereich von 0,05 bis 03 Mikron liegt. Außerdem werden in dieser OS auch Polyfluorätherverbindungen als für derartige Emulsionen einsetzbar beschrieben.From DE-OS 24 04 564 suitable emulsions as blood substitutes and perfusion fluids are known which can be obtained by homogeneously mixing a phospholipid with at least one fatty acid with 8 to 22 carbon atoms, its salt or monoglyceride and a saturated aliphatic perfluorocarbon compound with 9 to 11 carbon atoms, which contains at least one acyclic or heterocyclic ring, a nitrogen or oxygen atom, in an aqueous medium and pressing the resulting crude emulsion at temperatures of 45 to 55 ° C and pressures of 100 to 500 kg / cm ² through a slot until the particle size the perfluorocarbon compound is in the range of 0.05 to 03 microns. In addition, this OS also describes polyfluoroether compounds as being usable for such emulsions.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine verbesserte stabile Emulsion der vorgenannten Art zu schaffen, die hitzesterilisiert werden kann, deren Teilchengröße auch bei längerer Lagerung nicht über einen Wert von 03 Mikron ansteigt, und die sich als ungiftiges Blutersatzmittel und als Perfusionsflüssigkeit verwenden läßt. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.The invention is based on the object of providing an improved stable emulsion of the aforementioned type create, which can be heat-sterilized, the particle size of which does not exceed even with long-term storage a value of 03 microns, and is a non-toxic blood substitute and a perfusion fluid lets use. This object is achieved by the invention.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine Emulsion der vorstehend definierten Art, die dadurch gekennzeichnet ist. daß sie 2H-Tricosafluor-3,6,9-trioxa-5,8-dimethyldodecan als Polyfluorätherverbindung enthält.The invention thus provides an emulsion of the type defined above, which is characterized is. that it contains 2H-tricosafluoro-3,6,9-trioxa-5,8-dimethyldodecane as a polyfluoroether compound.

Untersuchungen haben ergeben, daß die Fluorkohlenstoffverbindungen Perfluortributyiamin und 2-MonohydrononacosafluorO.e&^-tetraoxa-S.e.H-trimethylpentadecan z. B. in der Leber und Milz über einen langen Zeitraum gespeichert werden, wenn sie Versuchstieren verabfolgt werden. Perfluortetrahydrofuran hat einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt und ruft Schädigungen in der Lunge hervor.Studies have shown that the fluorocarbon compounds perfluorotributyiamine and 2-monohydrononacosafluorO.e & ^ - tetraoxa-S.e.H-trimethylpentadecane z. B. in the liver and spleen for a long time Can be stored for a period of time if they are administered to laboratory animals. Perfluorotetrahydrofuran has one relatively low boiling point and causes damage to the lungs.

Das erfindungsgemäß verwendete 2H-Tricosafluor-3,6,9-trioxa-5,8-dimethyl-dodecan(Freon Ej) der FormelThe 2H-tricosafluoro-3,6,9-trioxa-5,8-dimethyl-dodecane (Freon Ej) of the formula used according to the invention

/CF,/ CF,

hat gegenüber Organen oder Geweben keine derartigen schädigenden Wirkungen. Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 152 bis 153°C, und sie kann freien Sauerstoff in einer Menge von 30 Volumprozent oder mehr, bezogen auf die Fluorkohlenstoffverbindung, iransportieren.has no such damaging effects on organs or tissues. The connection has one Boiling point from 152 to 153 ° C, and it can contain free oxygen in an amount of 30 percent by volume or more, based on the fluorocarbon compound, iranport.

Die erfindungsgemäß verwendete Polyfluorpolyätherverbindung liegt in der Emulsion in einer Menge von 10 bis 40 Gewichtsprozent (G/V) vor. Der Ausdruck »G/V« bedeutet die Menge der Verbindung in Gramm pro 100 ml der Emulsion.The polyfluoropolyether compound used in the present invention is present in the emulsion in an amount of 10% up to 40 percent by weight (w / v). The term "W / V" means the amount of the compound in grams per 100 ml of the emulsion.

Als Pbospholipide können erfindungsgemäß die üblichen Emulgatoren verwendet werden, vorzugsweise Eigelb-Phospholipid (Eigelb-Lecithin) und Sojabohnen-Phospholipid (Sojabormen-Lecithin). Das Phospholipid wird in der Emulsion in einer Menge von etwa 2 bis 6 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 3 bis 4 Gewichtsprozent (G/V), verwendet.According to the invention, the usual emulsifiers can be used as phospholipids, preferably Egg yolk phospholipid (egg yolk lecithin) and soybean phospholipid (Soy laboratory lecithin). The phospholipid is present in the emulsion in an amount of about 2 to 6 Percent by weight, preferably about 3 to 4 percent by weight (G / V) is used.

AU Fettsäureverbindung wird vorzugsweise Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Plamittnsäure, Stearinsäure, Behensäure, Plamitoleylsäure, ölsäure, Linolsäure oder Arachidonsäure oder deren Alkalimetallsalz oder Monoglycerid verwendet. Die Fettsäureverbindung kann entweder allein oder als ein Gemisch aus zwei oder mehr Fettsäureverbindungen in einer Menge von 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent (G/V) verwendet werden. Die bevorzugt verwendeten Fettsäureverbindungen enthalten 14 bis 20 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Kaliumplamitat und Natriumoleat, da diese Verbindungen gut löslich sind und die Herstellung der Emulsion sehr vereinfachen.AU fatty acid compound is preferably caprylic acid, Capric acid, lauric acid, myristic acid, plamic acid, Stearic acid, behenic acid, plamitoleic acid, Oleic acid, linoleic acid or arachidonic acid or their alkali metal salt or monoglyceride are used. the Fatty acid compound can be used either alone or as a mixture of two or more fatty acid compounds in an amount of 0.001 to 0.1 weight percent (w / v) can be used. The preferred fatty acid compounds used contain 14 to 20 carbon atoms. Kaliumplamitat and are particularly preferred Sodium oleate, as these compounds are readily soluble and make the preparation of the emulsion very easy.

Die Emulsion der Erfindung enthält 2H-Tricosafluor-3,63-trioxa-53-dim«hyldodecan in einer Teilchengröße von 0,05 bis 03 Mikron und mit einer durchächnittüchcn Teilchengröße von etwa 0,1 bis etwa 0,2 Mikron. 70 bis 80 Prozent der Teilchen haben eine Teilchengröße unterhalb 0,2 Mikron. Sie ist über einen langen Zeitraum stabil. Die Teilchengröße wird nach einer Modifikation der Zentrifugen-Sedimentationsmethode von T. Fugjta, TrSuyama und rCYokoyama, Europ. Surg, Res., Bd. 3 (1971), Seiten 436 bis 453 bestimmt.The emulsion of the invention contains 2H-tricosafluoro-3,63-trioxa-53-dim “hyldodecane in a particle size of 0.05 to 03 microns and with an average surface Particle size from about 0.1 to about 0.2 microns. 70 to 80 percent of the particles have a particle size below 0.2 microns. It is stable over a long period of time. The particle size is after a modification the centrifugal sedimentation method by T. Fugjta, TrSuyama and rCYokoyama, Europ. Surg, Res., Vol. 3 (1971), pages 436 to 453.

Die Stabilität einer Emulsion der Erfindung geht aus den in Tabelle I zusammengefaßten Werten hervor. Hier ist die Stabilität gegen 30minütige Sterilisation bei IQO¹¹C und Lagerung bei 4°C von 5 Proben einer Perfluordecalinemulsion angegeben, die mit Eigelb-Phospholipid mit oder ohne Zusatz von Kaliumpalmitat bzw. Natriumoleat emulgiert worden war. Die verwendeten Mengen der Verbindungen in der Emulsion sind ebenfalls in der Tabelle I zusammengefaßt Ferner enthalten die Proben 2^ Gewichtsprozent (G/V) Glycerin, um die Emulsionen auf den osmotischen Druck des Blutes einzustellen.The stability of an emulsion of the invention can be seen from the values summarized in Table I. Here, the stability against 30-minute sterilization at IQO ¹¹ C and storage at 4 ° C of 5 samples of a perfluorodecalin emulsion that had been emulsified with egg yolk phospholipid with or without the addition of potassium palmitate or sodium oleate is given. The amounts of the compounds used in the emulsion are also summarized in Table I. Furthermore, the samples contain 2 ^ percent by weight (w / v) glycerol in order to adjust the emulsions to the osmotic pressure of the blood.

Durch Einverleiben der entsprechenden Menge Natriumchlorid oder eines anderen Elektrolyts, einschließlich der Bestandteile von Ringer-Lösung oder Milchsäure enthaltender Ringer-Lösung, kann die Emulsion der Erfindung auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt werden. Zu diesem Zweck wird vorzugsweise Glycerin in einer Menge von 2,5 Gewichtsprozent (G/V) verwendet, da Glycerin nicht nur den osmotischen Druck der Emulsion einstellt, sondern auch zur Erhöhung der Stabilität beiträgt.By incorporating the appropriate amount of sodium chloride or other electrolyte, including of the components of Ringer's solution or Ringer's solution containing lactic acid, the Emulsion of the invention can be adjusted to the osmotic pressure of the blood. To this end, will preferably glycerine in an amount of 2.5 Weight percent (w / v) used because glycerine not only adjusts the osmotic pressure of the emulsion, but also helps to increase stability.

Table I.

FluorkohlenstofT-
vcrbindungFluorocarbon
connection EmulgatorEmulsifier Emulgatnr-
hil!«".'"! I/·.)Emulsifier No.
help! «". '"! I / ·.) durchschnitlliche Teilchengröße.
unmittelbar nach 30 min.
nach der Sterilisation
Herstellungaverage particle size.
immediately after 30 min.
after sterilization
Manufacturing 0,082
0,0780.082
0.078 Mikron
nach
1-monatiger
Lagerung
bei 4 Cmicron
after
1 month
storage
at 4 C. nach
3-monatiger
Lagerung
bei 4 Cafter
3 month
storage
at 4 C. Frcon E₃*)
28% (G/V) .Frcon E ₃ *)
28% (w / v). Eigelb-Phospho
lipid 4% (G/V)Egg yolk phospho
lipid 4% (w / v) Kalium
palmitat
(0,004)
(0,002)potassium
palmitate
(0.004)
(0.002) 0,080
0,0760.080
0.076 0.086
0,0810.086
0.081 0.Ü82
0,0760.Ü82
0.076 0.082
0,0780.082
0.078 Natrium-
palmital
(0,004)
(0,02)Sodium-
palmital
(0.004)
(0.02) 0,085
0,0800.085
0.080 0,1300.130 0,086
0,0820.086
0.082 0.086
0.0820.086
0.082 kein Zusatzno addition 0,1250.125 0,2900.290 >0.4> 0.4

*) Handelsmarke von 2-Monohydro-tricosafluor-3.6,9-trioxa-5.8-dimethyldo<lccan.*) Trademark of 2-monohydro-tricosafluoro-3.6,9-trioxa-5.8-dimethyldoccan.

Da die Emulsion die Fluorkohlenstoffverbindung in sehr feiner Teilchengröße enthält, die sich nicht zu groben größeren Teilchen während der Lagerung zusammenballen, kann die Emulsion Säugetieren ohne Gewebeschädigung verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß verwendete Polyfluorpolyätherverbindung wird nach Verabreichung in Form einer Emulsion wieder ausgeatmet, und es wird keine Speicherung in der Leber und Milz beobachtet.Since the emulsion contains the fluorocarbon compound in very fine particle size, which does not increase coarse larger particles agglomerate during storage, the emulsion can mammals without Tissue damage administered. The polyfluoropolyether compound used in the present invention is exhaled again after administration in the form of an emulsion and there is no storage in the liver and spleen observed.

Die Emulsion der Erfindung wird Tieren oder Menschen als Blutersatzmittel in Gegenwart von Sauerstoff in einer Menge, die der zu ersetzenden Blutmenge entspricht, verabfolgt. Außer als Blutersatzmittel kann die Emulsion der Erfindung auch zur Perfusion für die Konservierung von inneren Organen verwendet werden.The emulsion of the invention is used as a blood substitute in the presence of animals or humans Oxygen is administered in an amount that corresponds to the amount of blood to be replaced. Except as a blood substitute The emulsion of the invention can also be used for perfusion for the preservation of internal organs be used.

Das homogene Vermiscncn der vorgenannten Bestandteile kann in herkömmlichen Mischvorrichtungen durchgeführt werden. Die Emulgierung des Gemisches wird mit Hilfe eines Hochdruck-Homogenisators durchgeführt. Bei dieser Vorrichtung handelt es sich um eine Hochdruckpumpe, mit der man ein Gemisch von zwei miteinander nicht mischbaren Flüssigkeiten durch einen Schlitz unter hohem Druck und bei sehr hoher Geschwindigkeit drückt, um auf die Flüssigkeiten hohe Scherkräfte auszuüben. Ein typischer Homogenisator ist z. B. ein Homogenisator des Monton-Gaulin-Typs. In einem Homogenisator dieses Typs wird die rohe Emulsion mehrmals unter einem Gesamtdruck von etwa 500 kg/cm² umgewälzt. Man erhält auf diese Weise die stabile Emulsion der Erfindung. Die Arbeitstemperatur wird auf einen Bereich von 45 bis 5^'C, vorzugsweise 48 bis 52°C eingestellt.The homogeneous mixing of the aforementioned constituents can be carried out in conventional mixing devices. The mixture is emulsified using a high pressure homogenizer. This device is a high pressure pump with which a mixture of two immiscible liquids is pushed through a slot under high pressure and at a very high speed in order to exert high shear forces on the liquids. A typical homogenizer is e.g. B. a homogenizer of the Monton-Gaulin type. In a homogenizer of this type, the crude emulsion is circulated several times under a total pressure of about 500 kg / cm ^2. In this way the stable emulsion of the invention is obtained. The working temperature is set in a range of 45 to 5 ° C, preferably 48 to 52 ° C.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

example 1

8,5 Liter einer Milchsäure enthaltenden Ringerlösung werden mit 400 g Eigelb-Phosphatid, 400 mg Kaliumoleat und 215 g Glyzerin versetzt Das erhaltene Gemisch wird gerührt Man erhält eine Phospholipiddi· spersion, die unter kräftigem Rühren in einem Homogenisator mit 2^ kg Freon E3 versetzt wird. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine rohe Emulsion, die in den Vorratsbehälter eines Monton-GauUn-Laborhomogenisators des Typs 15M-8BA eingespeist wird. Die Rohemulsion wird durch die beiden Stufenventile unter einem Gesamtdruck von 500 {eg/cm² umgewälzt Zunächst werden die Ventile der zweiten Stufe soweit geöffnet daß sich ein Druck von 100 kg/cm² einstellt Sodann werden die Ventile der ersten Stufe soweit geschlossen, daß sich ein Gesamtdruck von 500 kg/cm² einstellt Die Temperatur wird auf einen Wert von 50±5°C eingestellt Die Rohemulsion wird so lange umgewälzt, bis eine stabile Emulsion erhalten wird.8.5 liters of a Ringer's solution containing lactic acid are mixed with 400 g of egg yolk phosphatide, 400 mg of potassium oleate and 215 g of glycerine. The resulting mixture is stirred. A phospholipid dispersion is obtained, to which 2 ^ kg of Freon E3 are added while stirring vigorously in a homogenizer will. After stirring for 30 minutes at room temperature, a crude emulsion is obtained which is fed into the storage container of a Monton-GauUn laboratory homogenizer of the type 15M-8BA. The crude emulsion is circulated through the two stage valves under a total pressure of 500 {eg / cm ^2. First, the valves of the second stage are opened to the extent that a pressure of 100 kg / cm ^{2 is} established a total pressure of 500 kg / cm ^{2 is} set. The temperature is set to a value of 50 ± 5 ° C. The raw emulsion is circulated until a stable emulsion is obtained.

Der Gehalt an Freon E3 in der stabilen EmulsionThe content of Freon E3 in the stable emulsion

Table II

beträgt 27,3 Gewichtsprozent (G/V), Sämtliche Teilchen haben eine Teilchengröße unter 0,3 Mikron, Die durchschnittliche Teilchengröße beträgt 0,078 Mikron, Die Teilchengröße ändert sich nur unwesentlich, wenn man die Emulsion in Ampullen abfüllt und 30 Minuten bei 100° C sterilisiertis 27.3 weight percent (w / v) all particles have a particle size below 0.3 microns, the average particle size is 0.078 microns, The particle size changes only insignificantly if the emulsion is filled into ampoules and for 30 minutes sterilized at 100 ° C

Das vorstehend beschriebene Verfahren wird ohne Verwendung von Kaliumoleat wiederholt Die erhaltene Emulsion enthält eine beträchtliche Menge an Teilchen mit einer Größe von oberhalb 03 Mikron sowie eine geringe Menge von Teilchen mit einer Teilchengröße oberhalb 0,4 Mikron, Die Teilchengrößenverteilung und die durchschnittliche Größe der beiden Proben sind in Tabelle II zusammengefaßtThe procedure described above is repeated without using potassium oleate Emulsion contains a significant amount of particles greater than 03 microns in size as well as one small amount of particles with a particle size above 0.4 microns, the particle size distribution and the average size of the two samples are summarized in Table II

Example 2

Beispiel 1 wird wiederholt anstelle von Kaliumoleat wird jedoch Natriumpalmitat verwendet Nach der Sterilisation der Emulsion beträgt die durchschnittliche Teilchengröße 0,085 Mikron. Die Teilchengrößenvertei-Iung ist in Tabelle II angegeben.Example 1 is repeated instead of potassium oleate, but sodium palmitate is used For sterilization of the emulsion, the average particle size is 0.085 microns. The particle size distribution is given in Table II.

Bei
spielat
game Fluorkohlen-
stoflverbindungFluorocarbon
material connection EmulgatorEmulsifier Emulgator-
hilfsstofrEmulsifier
auxiliary durchschnjttl.
Teilchengrößeaverage
Particle size Teilchengrößenverteilung, %
<0,1 μ 0,1-0,2 μ 0,2-0,3Particle size distribution,%
<0.1μ 0.1-0.2μ 0.2-0.3 12,0
45,812.0
45.8 0
20,60
20.6 μ > 0,3 μμ> 0.3 μ 11 Freon E₃ Freon E ₃ Eigelb-Phospho-
lipidEgg yolk phospho-
lipid Kaliumoleat
kein ZusatzPotassium oleate
no addition 0,078 μ
0,15 μ0.078 µ
0.15 µ 88,0
32,488.0
32.4 13,513.5 00 00 22 Freon E₃ Freon E ₃ Eigelb-Phospho-
lipidEgg yolk phospho-
lipid NatriuTi-
palmitatNatriuTi-
palmitate 0,085 μ0.085 µ 86,586.5 42,842.8 23,123.1 00 kein Zusatzno addition 0,17 -χ 0.17 -χ 31,531.5 2,02.0

Claims

Patentansprüche:Patent claims:

1, Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkejt geeignete Emulsion, erhältlich durch homogenes Vermischen eines Phospholipids mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid sowie 2H-Tricosaf!uor-3,6,9-trioxa-5,8-dimethyldodecan in einem wäßrigen Medium und Pressen der erhaltenen rohen Emulsion bei Temperaturen von 45 bis 55° C und Drücken von1, As a blood substitute and perfusion fluid suitable emulsion, obtainable by homogeneously mixing a phospholipid at least one Fatty acid with 8 to 22 carbon atoms, its salt or monoglyceride and 2H-tricosafluor-3,6,9-trioxa-5,8-dimethyldodecane in an aqueous Medium and pressing of the raw emulsion obtained at temperatures of 45 to 55 ° C and pressures of

100 bis 500 kg/cm² durch einen Schlitz, bis die Teilchengröße der Polyfluorpolyätherverbindung im Bereich von 0,05 bis 03 Mikron liegt.100 to 500 kg / cm ² through a slot until the particle size of the polyfluoropolyether compound is in the range of 0.05 to 03 microns.

2. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige Medium eine isotonische 2,5gewichi:sprozentige wäßrige Glycerinlösung ist.2. Emulsion according to claim 1, characterized in that the aqueous medium is isotonic 2.5 weight: 1% aqueous glycerol solution is.