DE2630586A1 - Aqueous EMULSION OF PERFLUOROUS CARBON COMPOUNDS WITH 9 TO 11 CARBON ATOMS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS BLOOD SUBSTITUTES AND PERFUSION LIQUID - Google Patents
Aqueous EMULSION OF PERFLUOROUS CARBON COMPOUNDS WITH 9 TO 11 CARBON ATOMS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS BLOOD SUBSTITUTES AND PERFUSION LIQUIDInfo
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Description
11 Wäßrige Emulsion von Perfluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit " 11 Aqueous emulsion of perfluorocarbon compounds with 9 to 11 carbon atoms, process for their preparation and their use as blood substitutes and perfusion fluids "
Priorität: 3. Februar 1976, V.St.A., Nr. 65h 96k Priority: February 3, 1976, V.St.A., No. 65h 96k
Es ist bekannt, daß Emulsionen von Fluorkohlenwasserstoffen alsIt is known that emulsions of fluorocarbons as
sichthemselves
Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeiten/zum Sauerstofftransport eignen; vgl. Leland .C. Clark, Jr., F. Becattini und St Kaplan, The Physiology of Synthetic Blood,· Journal of Thoracic. Cardiovascular Surgery, Bd. 60 (1970), Seiten 757 bis 773, und R4 P. Geyer, Fluorocarbon-polyol Artificial Blood Substitutes, New England Journal of Medicine, Bd. 289 (1973), Seiten 1077 bis IO82, Diese Emulsionen sind jedoch nicht stabil und ihre Teilchengröße verändert sich im Laufe der Zeit. Ihre Verwendung in der Medizin ist daher bedenklich,Blood substitutes and perfusion fluids / suitable for transporting oxygen; see Leland .C. Clark, Jr., F. Becattini and St Kaplan, The Physiology of Synthetic Blood, Journal of Thoracic. Cardiovascular Surgery, Vol. 60 (1970), pp. 757 to 773, and R 4 P. Geyer, Fluorocarbon-polyol Artificial Blood Substitutes, New England Journal of Medicine, Vol. 289 (1973), pp. 1077 to IO82, These emulsions are however, they are not stable and their particle size changes over time. Their use in medicine is therefore questionable,
Es ist bekannt, daß die Teilchengröße der Fluorkohlenstoffemul-It is known that the particle size of the fluorocarbon emulsions
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sionen eine wichtige Rolle bei der Toxizität und Wirksamkeit der Emulsion spielt; vgl. K. Yokoyama, K. Yamanouchi, M. Watanabe,sions play an important role in the toxicity and effectiveness of the Emulsion plays; see K. Yokoyama, K. Yamanouchi, M. Watanabe,
■ Κ· Murashima, T, Matsumotο, T, Hamano, H. Okamoto, T, Suyama, R. Watanabe und R. Naito, Preparation of Perfluorodecalin Emul-■ Κ · Murashima, T, Matsumotο, T, Hamano, H. Okamoto, T, Suyama, R. Watanabe and R. Naito, Preparation of Perfluorodecalin Emul-
■ sion, An Approach to the Red Cells Substitute, Federation Proceedings, Bd. 34 (1975), Seiten 1478 bis l483. Emulsionen mit größerer Teilchengröße sind giftiger und haben eine kürzere Verweilzeit im Blutstrom. Zur Verwendung als Blutersatz darf die Teilchengröße der Fluorkohlenstoffemulsionen höchstens 0,3, vorzugsweise höchstens 0,2 Mikron betragen; vgl, JA-OS 22612/73, Es ist ferner erforderlich, daß nach intravenöser Injektion dieser Emulsionen die Fluorkohlenstoffverbindungen so rasch wie möglich wieder ausgeschieden werden müssen. Experimentell wurde festgestellt, daß Perfluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis H Kohlenstoffatomen geeignet sind zur Herstellung von Emulsionen, die als Blutersatzmittel eingesetzt werden können, Perfluordecalin eignet sich am besten; vgl. K, Yokoyama, K. Yamanouchi und R« Murashima, Excretion of Perfluorochemicals After Intravenous Injection of Their Emulsion, Chemical Pharmaceutical Bulletin,■ sion, An Approach to the Red Cells Substitute, Federation Proceedings, Vol. 34 (1975), pages 1478-1483. Emulsions with larger particle sizes are more toxic and have a shorter retention time in the bloodstream. For use as a blood substitute, the Particle size of the fluorocarbon emulsions not more than 0.3, preferably 0.2 microns or less; see, JA-OS 22612/73, It is also necessary that after intravenous injection of this Emulsions the fluorocarbon compounds as quickly as possibly have to be eliminated again. Experimentally, it has been found that perfluorocarbon compounds with 9 to H Carbon atoms are suitable for the production of emulsions that can be used as blood substitutes, perfluorodecalin works best; See K, Yokoyama, K. Yamanouchi and R «Murashima, Excretion of Perfluorochemicals After Intravenous Injection of Their Emulsion, Chemical Pharmaceutical Bulletin,
20 Bd. 23 (1975), Seiten 1368 bis' 1373. 20 Vol. 23 (1975), pages 1368 to 1373.
Es wurde ferner festgestellt, daß feine und stabile Emulsionen aus diesen Perfluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen hergestellt werden können, wenn man diese Perfluor-It was also found that fine and stable emulsions from these perfluorocarbon compounds having 9 to 11 carbon atoms can be produced if you have these perfluoro-
kohlenstoffverbindungen mit einem Gemisch von Eigelbphöspholipiden oder Sojabohnenphospholipiden und einer geringen Menge einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid versetzt; vgl, JA-OS 69 219/75 und DT-OS 2kök 564. L Jcarbon compounds with a mixture of egg yolk phospholipids or soybean phospholipids and a small amount of a fatty acid having 8 to 22 carbon atoms, added to its salt or monoglyceride; see, JA-OS 69 219/75 and DT-OS 2 kök 564. LJ
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Im Vergleich zu einer Perfluortributylaminemulsion, die durchCompared to a perfluorotributylamine emulsion, which by
ein hochmolekulares Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymeri-•
sat als Emulgator stabilisiert ist (vgl. R. P. Geyer, a.a.O.)
haben die vorgenannten Emulsionen, die mit einem Phospholipid ** und einer Fettsäure stabilisiert sind, eine bessere Ausscheidungsgeschwindigkeit, sie sind jedoch hinsichtlich ihrer Stabilität
im Blutkreislauf nach intravenöser Injektion unterlegen« Die Halbwertszeit beträgt etwa 2/3 im Vergleich zu der einer Perfluortributylaminemulsion.
10a high molecular weight Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymeri- • sat is stabilized as an emulsifier (see. RP Geyer, loc. cit.), the aforementioned emulsions, which are stabilized with a phospholipid ** and a fatty acid, have a better rate of excretion, but they are in terms of their stability Inferior blood circulation after intravenous injection «The half-life is about 2/3 compared to that of a perfluorotributylamine emulsion.
10
Eine unter Zusatz eines hochmolekularen nichtionischen Netzmittels hergestellte Emulsion einer Fluorkohlenstoffverbindung, beispielsweise eine Perfluortributylaminemulsion, kann in jedem Mischungsverhältnis mit üblichen Plasmaexpandern, wie Dextran, Hydroxyäthylstärke oder modifizierte Gelatinelösung, verwendet werden, während die in der JA-OS 69 219/75 beschriebene Perfluordecaü/emulsion nicht in Kombination mit diesen Plasmaexpandern verwendet werden kann, weil sich Fällungen bilden. Die Bildung von Fallungen beruht vermutlich auf der Wechselwirkung zwischenOne with the addition of a high molecular weight nonionic wetting agent produced emulsion of a fluorocarbon compound, for example a perfluorotributylamine emulsion, can be in any Mixing ratio with conventional plasma expanders, such as dextran, hydroxyethyl starch or modified gelatin solution, used while the Perfluordecaü / emulsion described in JA-OS 69 219/75 cannot be used in combination with these plasma expanders because precipitates will form. The education of falls is probably due to the interaction between
den Phospholipiden, die in hoher Konzentration in der Emulsion enthalten sind, und dem Plasmaexpander, wie Dextran oder Hydroxyäthylstärke, die ein hochmolekulares Kolloid darstellen.the phospholipids, which are in high concentration in the emulsion are included, and the plasma expander, such as dextran or hydroxyethyl starch, which are a high molecular colloid.
Die Verwendung von Emulsionen auf der· Basis von Fluorkohlenstoffverbindungen als Infusionsflüssigkeit oder Blutersatzmittel zur Behandlung von Patienten im Falle von massiven Häoiorrhagien ist die kombinierte Verwendung mit Plasmaexpandern erforderlich, um den osmotischen Druck der Emulsion und des Blutes auszuglei-L JThe use of emulsions based on fluorocarbon compounds as an infusion fluid or blood substitute for the treatment of patients in the event of massive hemorrhages the combined use with plasma expanders is necessary to balance the osmotic pressure of the emulsion and the blood J
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chen, Die Emulsion der Fluorkohlenstoffverbindungen liefert den Sauerstoff, während der Plasmaexpander das Blutvolumen auf dem .erforderlichen Wert hält. Vorzugsweise werden daher hochmolekulare nichtionische grenzflächenaktive Verbindungen verwendet, die gegenüber dem Plasmaexpander inert sind, um Emulsionen von Fluorkohlenstoffverbindungen herzustellen, die als Blutersatzmittel verwendet werden sollen. Diese hochmolekularen nichtionischen grenzflächenaktiven Verbindungen sind zwar für einige Fluorkohlenstoff verbindungen, wie Perfluortributylamin und andere Fluorkohlenstoffe des Amintyps als Emulgatoren brauchbar, doch sind sie für Fluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie das sich durch eine hohe Sekretionsgeschwindigkeit auszeichnende Perfluordecalin, ungeeignet.chen, The emulsion of the fluorocarbon compounds provides the Oxygen, while the plasma expander keeps the blood volume at the required value. Preference is therefore given to high molecular weight uses nonionic surfactants that are inert to the plasma expander to form emulsions of fluorocarbon compounds to be used as blood substitutes. These high molecular weight nonionic Surfactants are indeed fluorocarbon for some compounds such as perfluorotributylamine and other fluorocarbons of the amine type can be used as emulsifiers, but they are suitable for fluorocarbon compounds with 9 to 11 carbon atoms, like perfluorodecalin, which is characterized by a high rate of secretion, is unsuitable.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Emulsionen von Perfluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Perfluordecalin, zu schaffen, die im Blutstrom stabil sind und sich mit einem Plasmaexpander ohne Zerstörung der emulgierten Teilchen mischen lassen. Diese Aufgabe wird durch die Erfin-The invention is therefore based on the object of emulsions of To create perfluorocarbon compounds of 9 to 11 carbon atoms, such as perfluorodecalin, that are stable in the bloodstream and mixable with a plasma expander without destroying the emulsified particles. This task is carried out by the invention
20 dung gelöst. 20 dung solved.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand,The invention thus relates to that characterized in the claims Object,
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäß verwendeten nichtionischen Netzmittel mit einem Molekulargewicht von 2 000 bis 20 OQO sind Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisate, PoIyoxyäthylenalkyläther und Polyoxyäthylenalkylaryläther. Die Kon-Specific examples of the nonionic ones used in the present invention Wetting agents with a molecular weight of 2,000 to 20 OQO are polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyoxyethylene alkyl ethers and polyoxyethylene alkylaryl ethers. The con-
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zentration. des Netzmittels in der Emulsion beträgt etwa 2,0 bis 5,0, vorzugsweise 3,0 bis 3,5 Gewichtsprozent pro Volumen, d, h. ' Gramm Netzmittel pro 100 ml Emulsion.centering. the wetting agent in the emulsion is about 2.0 to 5.0, preferably 3.0 to 3.5 weight percent by volume, i.e. 'Grams of wetting agent per 100 ml of emulsion.
Spezielle Beispiele für die Perfluorkohlenstoffverbindungen (A) sind Perfluorcycloalkane und Perfluoralkylcycloalkane, beispielsweise· Perfluor-C-z f--alky!cyclohexane, wie Perfluormethylpropylcyclohexan, Perfluorbutylcyclohexan, Perfluortrimethylcyclohexan, Perfluoräthylpropylcyclohexan, Perfluordecalin und Perfluormethyldecalin, Perfluor-C^g-alky!tetrahydropyrane, wie Perfluorhexyltetrahydropyran, Perfluor-C[-_7-alky!tetrahydrofurane, wie Perfluorpentyltetrahydrofuran, Pei'fluorhexy!tetrahydrofuran und Perfluorhepty!tetrahydrofuran, sowie Perfluoralkane mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Perfluornonan und Perfluordecan. Specific examples of the perfluorocarbon compounds (A) are perfluorocycloalkanes and perfluoroalkylcycloalkanes, for example perfluoro-Cz f -alky! Cyclohexanes, such as perfluoromethylpropylcyclohexane, perfluorobutylcyclohexane, perfluorotrimethylcyclohexyaline, perfluoro-trimethylcyclohexyetane, perfluoro-methylohexyl-tetrahydrofluorine, perfluoropropyl-alkynyl, such as perfluoromethyl-perfluorodecylpropyl, such as perfluoromethyl-cyclohexy-tetrahydrofluoroethyl-perfluorodecylpropyl perfluoroethyl-perfluoroethyl-perfluoroethylpropyl, such as perfluoromethyl-perfluoroethylpropyl perfluoroethyl-cycloalkane, for example , perfluoro-C [-_ 7 -alky! tetrahydrofurans as Perfluorpentyltetrahydrofuran, Pei'fluorhexy! tetrahydrofuran and Perfluorhepty! tetrahydrofuran, and perfluoroalkanes having 9 to 11 carbon atoms such as perfluorononane and perfluorodecane.
Beispiele für die Perfluor-tert,-amine (B) mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen sind Perfluor-tert.-alkylamine mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Perfluortrialkylamine, wie Pei-fluor-Examples of the perfluoro-tert-amines (B) with 9 to 11 carbon atoms are perfluoro-tert-alkylamines with 9 to 11 carbon atoms, for example perfluorotrialkylamines, such as Pei-fluor-
N,N-dibuty!monomethylamin, Perfluor-NjN-diäthylpentylamin, Perfluor-NjN-diäthylhexylamin, Perfluor-N,N-dipropylbutylamin und Perfluortripropylamin, Perfluor-NjN-dialkylcyclohexylamine mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Perfluor-NjN-diäthylcyclohexylamin, Perfluor-N-Cj, g-alkylpiperidine, wie Perfluor-N-pentyl-N, N-dibutyl monomethylamine, perfluoro-NjN-diethylpentylamine, perfluoro-NjN-diethylhexylamine, Perfluoro-N, N-dipropylbutylamine and perfluorotripropylamine, perfluoro-NjN-dialkylcyclohexylamine with 9 to 11 carbon atoms, such as perfluoro-NjN-diethylcyclohexylamine, Perfluoro-N-Cj, g-alkylpiperidines, such as perfluoro-N-pentyl-
piperidin, Perfluor-N-hexylpiperidin und Perfluor-N-butylpiperidin, und Perfluor-N-Cf- 7-alky!morpholine, wie Perfluor-N-pentylmorpholin, Perfluor-N-hexylmorpholin und Perfluor-N-heptylmorpholin. piperidine, perfluoro-N-hexylpiperidine and perfluoro-N-butylpiperidine, and perfluoro-N-Cf- 7- alkyl morpholines, such as perfluoro-N-pentylmorpholine, perfluoro-N-hexylmorpholine and perfluoro-N-heptylmorpholine.
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Das Mengenverhältnis von Perfluorkohlenstoffverbindung (A) zuThe amount ratio of perfluorocarbon compound (A) to
Perfluor-tert.-amin (B) beträgt 50 bis 95 : 50 bis 5 und die Ge-■ samtmenge von (A) und (B) in der Emulsion beträgt etwa 10 bisPerfluoro-tert-amine (B) is 50 to 95: 50 to 5 and the range total amount of (A) and (B) in the emulsion is about 10 to
50 Gewichtsprozent pro Volumen.50 percent by weight per volume.
Als Phospholipide können erfindungsgemäß die üblichen Emulgatoren verwendet werden, vorzugsweise EigelBphospholipid (Eigelbleclthin) und Sojabohnenphospholipid (Sojabohnenlecithin). Das Phospholipid wird in der Emulsion in einer Menge von etwa 0,1 ^ bis 1,0 Gewichtsprozent pro Volumen, vorzugsweise von etwa 0,4 bis etwa 0,6 Gewichtsprozent pro Volumen verwendet.According to the invention, the customary emulsifiers can be used as phospholipids be used, preferably egg yolk phospholipid (egg yolk lethin) and soybean phospholipid (soybean lecithin). That Phospholipid is present in the emulsion in an amount of about 0.1 ^ to 1.0 percent by weight per volume, preferably from about 0.4 to about 0.6 percent by weight per volume used.
Die als Emulgatorhilfsstoff verwendete Fettsäureverbindung ist eine Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren physiolo-The fatty acid compound used as an emulsifier aid is a fatty acid with 8 to 22 carbon atoms, whose physiological
^ gisch verträgliches Salz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, oder deren Monoglycerid. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, PaI-mitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleylsäure, Ölsäure, Mnolsäure und Arachidonsäure sowie deren Natrium- und Kalium-^ gically compatible salt, such as the sodium or potassium salt, or their monoglyceride. Specific examples of these compounds are caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, Stearic acid, behenic acid, palmitoleic acid, oleic acid, mnolic acid and arachidonic acid as well as their sodium and potassium
iyj salze und Monoglyceride. Die Fettsäureverbindung kann entweder allein oder als ein Gemisch aus zwei oder mehr Fettsäureverbindungen in einer Menge von 0,004 bis 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 0,02 bis 0,04 Gewichtsprozent pro Volumen verwendet werden. Die bevorzugt verwendeten Fettsäureverbindun- iyj salts and monoglycerides. The fatty acid compound can be used either alone or as a mixture of two or more fatty acid compounds in an amount of from 0.004 to 0.1 weight percent, preferably from about 0.02 to 0.04 weight percent, by volume. The preferred fatty acid compounds
2^ gen enthalten I1I bis 20 Kohlenstoff atome. Besonders bevorzugt sind Kalium- und Natriumoieat und -palmitat, da diese Verbindungen gut löslich sind und die Herstellung der Emulsion sehr vereinfachen. . 2 ^ genes contain I 1 I to 20 carbon atoms. Potassium and sodium oleate and palmitate are particularly preferred, since these compounds are readily soluble and make the preparation of the emulsion very easy. .
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Die Emulsion der Erfindung wird durch homogenes Vermischen der vorgenannten Bestandteile in der angegebenen Menge und in beliebiger Reihenfolge in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie destilliertem Wasser oder einer isotohischen Lösung;hergestellt. Die erhaltene rohe Emulsion wird sodann beiThe emulsion of the invention is prepared by homogeneously mixing the aforementioned ingredients in the specified amount and in any order in a physiologically compatible aqueous medium, such as distilled water or an isotropic solution ; manufactured. The resulting crude emulsion is then at
einer Temperatur von bis zu 55°C und einem Druck von etwa 100a temperature of up to 55 ° C and a pressure of about 100
bis 500 kg/cm durch eine Schlitzdüse gepreßt, bis die Teilchengröße der Perfluorkohlenstoffverbindungen im Bereich von 0,05 bis 0,3 Mikron liegen. Beim Durchtritt durch die Schlitzdüse wird die Emulsion starken Scherkräften und einer Mischwirkung aufgrund des starken Geschwindigkeitsgefälles unterworfen.up to 500 kg / cm through a slot nozzle until the particle size of the perfluorocarbon compounds in the range from 0.05 to 0.3 microns. When passing through the slot nozzle, the emulsion is subjected to strong shear forces and a mixing effect due to the subject to strong speed gradient.
Das homogene Vermischen der vorgenannten Bestandteile kann in herkömmlichen Mischvorrichtungen durchgeführt werden, beispielsweise einem Hochdruck-Homogenisator oder mittels eines Propellerrührers. Die Emulgierung der erhaltenen rohen Emulsion wird mit · Hilfe eines Hochdruck-Homogenisators durchgeführt« Bei dieser Vorrichtung handelt es sich um eine Hochdruckpumpe, mit der man ein Gemisch von zwei miteinander nicht mischbaren Flüssigkeiten unter hohem Druck und bei sehr hoher Geschwindigkeit durch eine Schlitzdüse drückt, um auf die Flüssigkeiten hohe Scherkräfte auszuüben. Ein typischer Homogenisator ist z« B. ein Homogenisator des Manton-Gaulin-Typs. Dieser Homogenisator weist ein mehrstufiges Ventil in Kombination mit mindestens zwei Ventilen auf, die Jeweils eine Feder besitzen, mit deren Hilfe die Schlitze gebildet werden. In diesem Homogenisator wird die rohe EmulsionThe homogeneous mixing of the aforementioned constituents can be carried out in conventional mixing devices, for example a high pressure homogenizer or by means of a propeller stirrer. The emulsification of the crude emulsion obtained is carried out with Carried out with the help of a high-pressure homogenizer «This device is a high-pressure pump with which one a mixture of two immiscible liquids under high pressure and at very high speed through one The slot nozzle pushes to exert high shear forces on the fluids. A typical homogenizer is, for example, a homogenizer of the Manton-Gaulin type. This homogenizer has a multi-stage Valve in combination with at least two valves, each with a spring, with the help of which the slots are formed. In this homogenizer the raw emulsion becomes
mehrmals unter einem Gesamtdruck von etwa 500 kg/cm umgewälzt.circulated several times under a total pressure of about 500 kg / cm.
Man erhält auf diese Weise die stabile Emulsion der Erfindung,In this way the stable emulsion of the invention is obtained,
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Die Arbeitstemperatur wird auf einen Wert von höchstens etwa 550C, vorzugsweise 25 bis 4O°C eingestellt.The working temperature is set to a value of at most about 55 0 C, preferably 25 to 4O ° C.
Die Emulsion der Erfindung besteht aus einer dispersen Phase von ultrafeinen Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 0,3, insbesondere weniger als 0,2 Mikron. Die Emulsion zeigt kein Wachstum der Teilchen, selbst wenn sie längere Zeit erwärmt oder gelagert wird. Sie kann daher gefahrlos verabfolgt werden. Die Emulsion hat darüber hinaus eine lange Verweilzeit im Blutkreislauf, so daß ihre Fähigkeit zum Sauerstofftransport über einen langen Zeitraum erhalten bleibt,The emulsion of the invention consists of a disperse phase of ultrafine particles with a diameter of less than 0.3, especially less than 0.2 microns. The emulsion shows no growth of the particles even when heated or for a long time is stored. It can therefore be administered safely. The emulsion also has a long retention time in the bloodstream, so that their ability to transport oxygen is retained over a long period of time,
; Im Vergleich zu der in der JA-OS 69 219/75 beschriebenen,Phospholipide enthaltenden Emulsion von Fluorkohlenstoffverbindungen zeigt die Emulsion der Erfindung im Tierversuch eine wesentlich längere Verweilzeit im Blutstrom, Die Sekretion der Emulsion aus dem Körper ist rascher als die einer Perfluortributylaminemulsion» ; Compared to the phospholipid-containing emulsion of fluorocarbon compounds described in JA-OS 69 219/75, the emulsion of the invention shows a significantly longer residence time in the blood stream in animal experiments. The secretion of the emulsion from the body is faster than that of a perfluorotributylamine emulsion »
Sobald die Emulsion der Erfindung physiologisch isotonisch ein-. gestellt ist, kann sie als Infusionsflüssigkeit verwendet werden. Sie kann auch im Gemisch mit üblichen Plasmaexpandern, wie Dextran, Hydroxyäthylstärke und modifizierter Gelatine verwendet werden. Ferner kann sie als Blutersatz für Warmblüter und als Perfusionsflüssigkeit zur Konservierung von Organen eingesetzt werden.Once the emulsion of the invention is physiologically isotonic. it can be used as an infusion fluid. It can also be used in a mixture with conventional plasma expanders, such as dextran, hydroxyethyl starch and modified gelatin will. It can also be used as a blood substitute for warm-blooded animals and as a perfusion fluid for the preservation of organs will.
Die Beispiele erläutern die Erfindung, Die Teilchengröße wird LThe examples illustrate the invention. The particle size becomes L.
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nach der Sedimentationsmethode von K. Yokoyama, A, Suzuki, I, Utsumi und R. Naito, Chem, Pharm, Bull., Bd, 22 (1972J), Seiten 2966 bis 2971, bestimmt.determined by the sedimentation method of K. Yokoyama, A, Suzuki, I, Utsumi and R. Naito, Chem, Pharm, Bull., Vol, 22 (197 2 J), pages 2966 to 2971.
5 Beispiell5 example
300 g eines Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisats mit einem Molekulargewicht von 8350 werden in 8 Liter destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 40 g Sojabohnenphospholipid, 2 g Kaliumoleat und einem Gemisch aus 3 kg Perfluordecalin und 300 g Perfluortripropylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt« Die erhaltene- rohe Emulsion wird in den Vorratsbehälter eines Manton-Gaulin-Homogenisators eingespeist und 12mal durch300 g of a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer with a molecular weight of 8,350 are distilled in 8 liters Dissolved in water. The solution is mixed with 40 g of soybean phospholipid, 2 g of potassium oleate and a mixture of 3 kg of perfluorodecalin and 300 g perfluorotripropylamine are added. The resulting mixture is stirred «The raw emulsion obtained is fed into the storage container of a Manton-Gaulin homogenizer and passed through 12 times
ein Ventil bei einem Druck von 200 bis 500 kg/cm und einer Flüssigkeitstemperatur von 35 + 5 C gedrückt. Die erhaltene Emulsion enthält 30,5 Gewichtsprozent pro Volumen Perfluordecalin und 2,9 Gewichtsprozent pro Volumen. Perfluortripropylamin. Die durchschnittliche Teilchengröße beträgt 0,09 bis 0,1 Mikron. Die Emulsion zeigt praktisch kein Wachstum der Teilchengröße, wenn man die Emulsion in Ampullen abfüllt und 12 Minuten bei 1150C sterillsiert. In der nachstehenden Tabelle I ist die Teilchengrößen-• verteilung der Emulsion und die einer Emulsion von Perfluordecalin allein ohne Verwendung von Perfluortripropylamin angegeben. Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß bei 6monatiger Lagerung bei 4°C die Emulsion der Erfindung keinerlei Agglomeration zeigt und der mittlere Teilchendurchmesser praktisch unverändert ist,a valve is pressed at a pressure of 200 to 500 kg / cm and a liquid temperature of 35 + 5 C. The emulsion obtained contains 30.5 percent by weight per volume of perfluorodecalin and 2.9 percent by weight per volume. Perfluorotripropylamine. The average particle size is 0.09 to 0.1 microns. The emulsion shows almost no growth of particle size, if one fills the emulsion in ampoules and sterillsiert 12 minutes at 115 0 C. Table I below shows the particle size distribution of the emulsion and that of an emulsion of perfluorodecalin alone without the use of perfluorotripropylamine. From Table I it can be seen that after 6 months of storage at 4 ° C., the emulsion of the invention does not show any agglomeration and the mean particle diameter is practically unchanged,
Beispiel 1 wird unter Verwendung von Perfluorpentyltetrahydrofuran wiederholt. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.Example 1 is made using perfluoropentyltetrahydrofuran repeated. Similar results are obtained.
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709832/0962709832/0962
■j Be i s ρ i e 1 2■ j Be i s ρ i e 1 2
330 g Polyoxyäthylenoctyläther mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3500 werden in 8 Liter destilliertem Wasser gelöst,- Die Lösung wird mit Ho g Sojabohnenphospholipid und 2 g Kaliumoleat versetzt, und das Gemisch wird gerührt. Die erhaltene Dispersion wird mit einem Gemisch von 3 kg Perfluormethyldecalin und 600 g Perfluor-N-pentylpiperidin versetzt und verrührt « Man'erhält eine rohe Emulsion, die gemäß Beispiel 1 weiter emulgiert wird. Die erhaltene Emulsion wird in kleine Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden 12 Minuten bei 115°C sterilisiert. Die Emulsion enthält 29,7 Gewichtsprozent pro Volumen Perfluormethyldecalin und 5>8 Gewichtsprozent pro Volumen Per-• fluor-N-pentylpiperidin, Die Teilchengrößenverteilung nach der Sterilisation und der durchschnittliche Teilchendurchmesser nach 6monatiger Lagerung bei 4°C sowie die entsprechenden Werte330 g of polyoxyethylene octyl ether with an average molecular weight of 3500 are dissolved in 8 liters of distilled water, - Ho g of soybean phospholipid and 2 g of potassium oleate are added to the solution, and the mixture is stirred. A mixture of 3 kg of perfluoromethyldecalin and 600 g of perfluoro-N-pentylpiperidine is added to the dispersion obtained and the mixture is stirred. A crude emulsion is obtained, which is further emulsified according to Example 1. The emulsion obtained is filled into small ampoules. The ampoules are sterilized at 115 ° C. for 12 minutes. The emulsion contains 29.7 percent by weight per volume of perfluoromethyldecalin and 5> 8 percent by weight per volume of per- • fluoro-N-pentylpiperidine. The particle size distribution after sterilization and the average particle diameter after 6 months of storage at 4 ° C and the corresponding values
einer gleichen Emulsion von Perfluordecalin allein sind in Tabelle I angegeben. . ■an equal emulsion of perfluorodecalin alone are in table I stated. . ■
100 g eines Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisats mit . einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 800 werden in 2 Liter destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 20 g Eigelbphospholipid und 0,5 g ölsäure versetzt und das Gemisch in einem Mischer dispergiert. Die erhaltene Dispersion wird mit einem Gemisch von 640 g Perfluordecalin und 25Og Perfluordibutylmonomethylamin versetzt und mit einem Mischer verrührt. Die erhaltene rohe Emulsion wird gemäß Beispiel 1 emulgiert und 12 Minuten bei 1150C sterilisiert. Die Emulsion ent-100 g of a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer with. an average molecular weight of 10,800 are dissolved in 2 liters of distilled water. The solution obtained is mixed with 20 g of egg yolk phospholipid and 0.5 g of oleic acid and the mixture is dispersed in a mixer. A mixture of 640 g of perfluorodecalin and 250 g of perfluorodibutylmonomethylamine is added to the dispersion obtained and the mixture is stirred with a mixer. The raw emulsion obtained is emulsified according to Example 1 and sterilized at 115 ° C. for 12 minutes. The emulsion
70 9832/0 96 270 9832/0 96 2
ZOZO
hält 25,3 Gewichtsprozent pro Volumen Perfluordecalin und 9»8 Gewichtsprozent pro Volumen Perfluordibutylmonomethylamin. Der durchschnittliche Teilchendurchmesser und die Teilchengrößenverteilung der Emulsion der Erfindung und einer "unter Verwendung von Perfluordecalin allein hergestellten Vergleichsemulsion sind in Tabelle I angegeben. In Tabelle I ist auch der durchschnittliche Teilchendurchmesser der Emulsion der Erfindung nach 6monatiger Lagerung bei 4 C angegeben»holds 25.3 percent by weight per volume perfluorodecalin and 9 »8 Weight percent per volume of perfluorodibutylmonomethylamine. The average particle diameter and the particle size distribution of the emulsion of the invention and a comparative emulsion made using perfluorodecalin alone are shown in FIG Table I given. Also in Table I is the average particle diameter of the emulsion of the invention after 6 months Storage at 4 C indicated »
10 Beispiel**10 example **
35 g eines Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisats mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 15 8OO werden in 800 ml destilliertem Wasser gelöst« Die Lösung wird mit 4 g Eigelbphospholipid und 0,1 g Laurinsäuremonoglycerid versetzt,und das erhaltene Gemisch wird in einem Mischer dispergiert. Die erhaltene Dispersion wird mit einem Gemisch von 350 g Perfluorhexyltetrahydropyran und 40 g Perfluor-N^N-diäthylcyclohexylamin versetzt und in einem Mischer verrührt« Die erhaltene rohe Emul-35 g of a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer with an average molecular weight of 15,800 are in 800 ml of distilled water dissolved «The solution is made with 4 g of egg yolk phospholipid and 0.1 g of lauric acid monoglyceride are added, and the resulting mixture is dispersed in a mixer. The received Dispersion is made with a mixture of 350 g of perfluorohexyltetrahydropyran and 40 g of perfluoro-N ^ N-diethylcyclohexylamine added and stirred in a mixer «The raw emulsified
sion wird gemäß Beispiel 1 emulglert. Die erhaltene Emulsion wird in kleinen Anteilen in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden 12 Minuten bei 115°C sterilisiert. Die Emulsion enthält 35»7 Gewichtsprozent pro Volumen Perfluorhexyltetrahydropyran und Hfl Gewichtsprozent pro Volumen Perfluor-N^N-diäthylcyclo-Sion is emulsified according to Example 1. The emulsion obtained is filled into ampoules in small portions. The ampoules are sterilized at 115 ° C. for 12 minutes. The emulsion contains 35 »7 weight per volume Perfluorhexyltetrahydropyran and H f l weight per volume perfluoro-N ^ N-diäthylcyclo-
hexylamin. 25hexylamine. 25th
Der durchschnittliche Teilchendurchmesser der Emulsion der Erfindung und einer aus Perfluorhexyltetrahydropyran allein hergestellten Emulsion nach der Sterilisation sind in Tabelle I angegeben- Die Emulsion der Erfindung zeigt nach 6monatiger Lage-L rung bei 4°c keine Änderung der Teilchengröße. _jThe average particle diameter of the emulsion of the invention and an emulsion made from perfluorohexyltetrahydropyran alone after sterilization are given in Table I. The emulsion of the invention shows no change in particle size after 6 months of storage at 4 ° C. _j
709832/0962709832/0962
IO UiIO Ui
IOIO
UiUi
O CO OOO CO OO
2 ■■2 ■■
Pluorkohlenstoffverbindung (A), % (G/V)Fluorocarbon compound (A), % (w / v)
Perfluor decalinPerfluor decalin
Perfluor methyldecalin Perfluoromethyldecalin
30.530.5
29.729.7
Perfluor-tert·-amin (B)
% (G/V)Perfluoro-tert -amine (B)
% (W / v)
Perfluorfcripropylamin 2.9Perfluorofcripropylamine 2.9
Perfluor '-piperidin Perfluoro'-piperidine
5.85.8
Emulgator, % (G/V)Emulsifier, % (w / v)
A1* · 3.0A 1 * 3.0
B* 3.3B * 3.3
B* 3.3B * 3.3
OD CJ CDOD CJ CD
■*l ■ ■ . ■ 'Λ■ * l ■ ■. ■ 'Λ l*J ' ' όίl * J " όί
inin
Κ9 OΚ9 O
% (G/V)Emulsifier additive,
% (W / v)
messer, · /L through the chn.
knife, · / L
Lagerung
Mon.)after,
storage
Mon.)
Sterilisation^ Gew;-?5Particle size distribution according to the
Sterilization ^ wt; -? 5
0.1 -
0.2^cParticle
0.1 -
0.2 ^ c
0.2 -"ldurchmesj
0.2 -
>0.3/6.ser
> 0.3 / 6.
phospholipid 0.4
K-oleat 0.02Soybean
phospholipid 0.4
K-oleate 0.02
Sterilisation"after
Sterilization"
phospholipid. 0.4
K-oleat 0.02Soybean
phospholipid. 0.4
K-oleate 0.02
phospholipid. 0.4
K-oleat . 0.002Soybean
phospholipid. 0.4
K-oleate. 0.002
phospholipid · 0-4
K-oleat 0.02Soybean
phospholipid · 0-4
K-oleate 0.02
CD CvJCD CvJ
ίοίο
TabglJLe I .- Fortsetzung TabglJL e I .- continued
O CD CDO CD CD
decalinPerfluoro -
decalin
monomethylaminPerfluorodibutyl- q Q
monomethylamine
hexyl-
tetrahydro-
pyranPerf luor> -
hexyl
tetrahydro
pyran
cyclohexylaminPerfluoro -Κ, Ν-cLiethyl-
cyclohexylamine
Anm,i +A; Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-C'opolymerisat, durchschn« Mgw.: A1 10 800j A2 8 350; A3 15 8OONote, i + A; Polyoxyethylene-polyoxypropylene-copolymer, average weight: A 1 10 800 and A 2 8 350; A 3 15 8OO
B: Polyoxyäthylenoctyläther, durchschn. Mgw. 3 500B: polyoxyethylene octyl ether, avg. Mgw. 3,500
cn 00 CDcn 00 CD
NSNS
OO CaJOO CaJ
ölsäure 0.02Egg yolk phospholipid 0.8
oleic acid 0.02
ölsäure 0.02'Egg yolk phospholipid 0.8
oleic acid 0.02 '
Laurinsäure-
monoglycerid 0.01Egg yolk phospholipid 0.4
Lauric acid
monoglyceride 0.01
Laurinsäure-
monoglycerid 0.0,1Egg gold phospholipid 0.4.
Lauric acid
monoglyceride 0.0.1
1 Versuch 'A1 attempt 'A
Zur klinischen Verwendung als Infusionsflüssigkeit wird die Emulsion der Erfindung vorzugsweise in Kombination mit einem Plasmaexpander verwendet, um den colloidosmotischen (onkotischen) Druck auf den Wert des Blutes einzustellen. Beim Vermischen der· Emulsion der Erfindung mit einem Plasmaexpander wurde keine reversible Ausfällung beobachtet.For clinical use as an infusion fluid, the emulsion of the invention is preferably used in combination with a Plasma expanders used to adjust the colloid osmotic (oncotic) pressure to the value of the blood. When mixing the In the emulsion of the invention with a plasma expander, no reversible precipitation was observed.
In den Versuchen werden Emulsionen aus Perfluordecalin-Perfluör-N,N-dibutylmethylamin (5 : 2) mit unterschiedlicher Kon- · zentration verwendet, die gemäß Beispiel 3 hergestellt wurden. Der Gehalt an Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat betrug 3,4 Gewichtsprozent pro Volumen, an Eigelbphospholipid 0,6 Gewichtsprozent pro Volumen und an Kaliumoleat 0,0*1 Gewichtsprozent pro Volumen. Zum Vergleich wurden Perfluordecalinemulsionen unterschiedlicher Konzentration gemäß JA-OS 69 219/75 mit einem Gehalt an Eigelbphospholipid von 4 Gewichtsprozent pro Volumen und Kaliumoleat von 0,02 Gewichtsprozent pro Volumen hergestellt. Jede Emulsion wird mit Milchsäure enthaltender Ringerlösung oder Bicarbonat enthaltender Krebs-Ringer-Lösung auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt. Sodann werden * die Emulsionen mit einem Plasmaexpander derart vermischt, daß die Endkonzentration an Plasmaexpander 1 bis 6 Gewichtsprozent pro Volumen beträgt. Die Bildung von Fällungen wird innerhalb eines Zeitraums von 6 Stunden nach dem Vermischen bei Raumtemperatur visuell beobachtet« Als Plasmaexpander werden Hydroxyäthylstärke (HES) mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 200 000 als 20 Gewichtsprozent pro Volumen enthaltende LösungIn the experiments, emulsions made from perfluorodecalin-perfluor-N, N-dibutylmethylamine (5: 2) with different concentrations, which were produced according to Example 3, were used. The content of polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer was 3.4 percent by weight per volume, of egg yolk phospholipid 0.6 percent by weight per volume and 0.0 * 1 percent by weight of potassium oleate per volume. For comparison, perfluorodecalin emulsions of different concentrations according to JA-OS 69 219/75 with a content of egg yolk phospholipid of 4 percent by weight per volume and potassium oleate of 0.02 percent by weight per volume. Each emulsion is made with lactic acid containing it Ringer's solution or Krebs-Ringer's solution containing bicarbonate adjusted to the osmotic pressure of the blood. Then * the emulsions are mixed with a plasma expander in such a way that the final concentration of plasma expander is 1 to 6 percent by weight per volume is. The formation of precipitates will occur within a period of 6 hours after mixing at room temperature Visually observed «As plasma expanders, hydroxyethyl starch (HES) with an average molecular weight of 200,000 as a solution containing 20 percent by weight per volume
L ' - JL '- J
709832/0962709832/0962
in physiologischer Kochsalzlösung und Dextran vom Durchschnitts molekulargewicht kO 000 als lOgewichtsprozentig= Lösung in physiologischer Kochsalzlösung-verwendet.in physiological saline solution and dextran with an average molecular weight of KO 000 as 10 weight percent = solution in physiological saline solution-used.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen II und III zusammengefaßt.The results are summarized in Tables II and III.
^"v. kohlenstoff-
^\ .verb., %
Gehalt an ^L (k/v)
Dextran, % ^v/
(σ/ν) ^\^^ ^ ■ vf content of fluorine
^ "v. carbon
^ \ .verb., %
Content of ^ L (k / v)
Dextran, % ^ v /
(σ / ν) ^ \ ^^
Erfindung "Emulsion of. ;
Invention "
JA-OS 69219/75
69219/75Emulsion, according to
JA-OS 69219/75
69219/75
1.0
1.5
2.0
2.5
5.00.5
1.0
1.5
2.0
2.5
5.0
709832/0962709832/0962
^\. kohlenstoff-
^s. ■ verb., %
Gehalt an^\ (G/V)
HES, % \^
(G/V) . ^^^ v ^ content of fluorine
^ \. carbon-
^ s. ■ verb., %
Content of ^ \ (G / V)
HES, % \ ^
(G / V). ^^
ErfindungEmulsion of
invention
. JA/OS
69219/75• Emulsion wet
. YES / OS
69219/75
2
3
- _ - - "
4
5
6 1
2
3
- _ - - "
4th
5
6th
15 Anm,; - keine Fällung15 note; - no precipitation
+ Bildung von Fällungen+ Formation of precipitates
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Emulsion der Erfin* dung durch die Gegenwart eines Plasmaexpanders wesentlich we-• niger beeinträchtigt wird als die bekannte Emulsion. Die Emulsion der Erfindung läßt sich mit der Dextranlösung und der HES-Lösung bis zu einer Endkonzentration von 2 bzw. 3 Gewichtsprozent pro Volumen verdünnen und auf den colloidosmotischen Druck entsprechend dem des Blutes einstellen. ·From the tables it can be seen that the emulsion of the inventor * due to the presence of a plasma expander. is less affected than the known emulsion. The emulsion of the invention can be mixed with the dextran solution and the HES solution Dilute to a final concentration of 2 or 3 percent by weight per volume and apply the colloid osmotic pressure adjust according to that of the blood. ·
Ähnliche Ergebnisse werden mit den gemäß Beispiel 1, 2 und hergestellten Emulsionen erhalten«Similar results are obtained with those according to Example 1, 2 and obtained emulsions «
709832/0962709832/0962
1 VersuchB1 attempt B.
Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Emulsion der Erfindung wird eine Austauschtransfusion an Ratten durchgeführt,To determine the effectiveness of the emulsion of the invention, an exchange transfusion is carried out on rats,
In diesem Versuch werden zwei Arten von Emulsionen von Fluorkohlenstoff verbindungen verwendet, nämlich eine Emulsion der Erfindung aus einem Gemisch von Perfluordecalin und Perfluordibuty!monomethylamin (hergestellt gemäß Beispiel 3) und eine Perfluordecalinemulsion, die mit Eigelbphospholipid gemäß JA-OS 69 219/75 stabilisiert worden ist.Two types of fluorocarbon emulsions are used in this experiment Compounds used, namely an emulsion of the invention from a mixture of perfluorodecalin and perfluorodibutylmonomethylamine (prepared according to Example 3) and a perfluorodecalin emulsion made with egg yolk phospholipid according to JA-OS 69 219/75 has been stabilized.
Die Zusammensetzung der beiden Emulsionen ist nachstehend in Tabelle IV angegeben,The composition of the two emulsions is given in Table IV below,
Zur Herstellung von Emulsionen, die hinsichtlich ihres Elektrolytgehalts und ihres colloidosmotischen Druckes dem des Blut entsprechen, wird 1 Volumteil einer hypertonischen Elektrolytlösung der in Tabelle IV angegebenen Zusammensetzung zu 9 Volumteilen der Emulsion gegeben. Sodann werden 1 Volumteil des erhaltenen Gemisches mit 3 Volumteilen einer 6prozentigen Lösung von Hydroxyäthylstärke vom Molekulargewicht ^O 000 bis 50 000 in Milchsäure enthaltender Ringerlösung oder Rattenserum als Vergleich vor der Verwendung vermischt,For the production of emulsions with regard to their electrolyte content and its colloid osmotic pressure correspond to that of the blood, 1 volume part of a hypertonic electrolyte solution becomes the composition given in Table IV added to 9 parts by volume of the emulsion. Then 1 part by volume of the obtained Mixture with 3 parts by volume of a 6 percent solution of hydroxyethyl starch with a molecular weight of ^ O 000 to 50 000 in Ringer's solution containing lactic acid or rat serum mixed for comparison before use,
Für die Versuche werden 200 bis 250 g schwere Ratten des Wistar-Stammes verwendet. Bei den Ratten wird mit der Elektrolyt und Hydroxyäthylstärke oder Serum enthaltenden Emulsion* durch wiederholtes Ausbluten aus der Arteria carotls communis und InfusionRats of the Wistar strain weighing 200 to 250 g are used for the experiments used. In rats, the emulsion * containing electrolyte and hydroxyethyl starch or serum is repeated Common carotid artery bleeding and infusion
L -IL -I
709832/0962709832/0962
der Emulsion durch die Schwanzvene ein Blutaustausch bis zu einem Hämatokritwert von 1, 4 bzw. 7 % unter einer Sauerstoffatmosphäre von 100 % durchgeführt. Sodann wird die Überlebenszeit der ausgetauschten Ratten bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt.of the emulsion through the tail vein, blood exchange was carried out up to a hematocrit value of 1, 4 or 7 % under an oxygen atmosphere of 100 % . The survival time of the exchanged rats is then determined. The results are summarized in Table V.
7098 3 2/09627098 3 2/0962
cncn
lenstoff-
vp rb.Pluorkoh
fuel
vp rb.
Perfluordibutyl-
monomethylaminPerfluorodecalin
Perfluorodibutyl
monomethylamine
JA-OS 69 219/75Emulsion according to
JA-OS 69 219/75
Fluorkohlen
stoff verb»
(9 VoIum-
teile)Emulsion of
Fluorocarbons
substance verb »
(9 volume
parts)
mittelnetwork
middle
Eigelbphospho-
lipid
K-o'leatPluronic F68 +)
Egg yolk phospho-
lipid
K-o'leat
9-825.3 $ (α / V)
9-8
(1 Volumteil)Electrolyte solution
(1 volume part)
NaHCO,
KCl (
Na-lactat
MgCl2.6H2O
CaCl2.2H2O
D-GlucoseNaCl
NaHCO,
KCl (
Na lactate
MgCl 2 .6H 2 O
CaCl 2 .2H 2 O
D-glucose
.0.6
0.0043.4
.0.6
0.004
0.024.0
0.02
2.1
0.336
0.427.
0.356·
1.8026:00 am
2.1
0.336
0.427.
0.356
1,802
0.336 ,
3.10
0.427
1.06:00 am
0.336,
3.10
0.427
1.0
Anm.: +) Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat, Mgw. 8350Note: +) Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, Mgw. 8350
CD CJ OCD CJ O
1010
3-73-7
der Erfinemulsion
the inventor
Anm.: Die Werte sind die Durchschnittswerte von jeweils 5 Ratten.Note: The values are the average values of 5 rats.
Versuchetry
Die gemäß Beispiel 3 hergestellte Emulsion der Erfindung und eine gemäß JA-OS 69 219/75 hergestellte Emulsion werden auf ihre akute Toxizität untersucht.The emulsion of the invention prepared according to Example 3 and an emulsion prepared according to JA-OS 69 219/75 are examined for their acute toxicity.
Zur Einstellung der Emulsion auf den colloidosmotischen Druck des Blutes werden 9 Volumteile der Emulsion mit 1 Volumteil der Elektrolytlösung versetzt. Die Zusammensetzung der Emulsion ist in Tabelle IV angegeben. Für die Versuche werden männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 110 g verwendet. Den Ratten wird die Emulsion intravenös injiziert und die Überlebensrate wird während einer Woche nach der Injektion beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt. Aus Tabelle VI ist ersichtlich, daß die LD50 der beiden Emulsionen etwa 130 ml/kg Körpergewicht beträgt. Beide Emulsionen sind somit wenig toxisch.To adjust the emulsion to the colloid osmotic pressure of the blood, 9 parts by volume of the emulsion are mixed with 1 part by volume of the electrolyte solution. The composition of the emulsion is given in Table IV. Male Wistar rats with a body weight of 100 to 110 g are used for the experiments. The rats are injected intravenously with the emulsion and the survival rate is observed for one week after the injection. The results are summarized in Table VI. From Table VI it can be seen that the LD 50 of the two emulsions is about 130 ml / kg of body weight. Both emulsions are therefore not very toxic.
L1 L 1
70 9832/0 96 270 9832/0 96 2
S3 OS3 O
CJiCJi
COCO 00 CO00 CO
CD CD CT5 K)CD CD CT5 K)
Ratten pro ZahlSurvival rate,
Rats per number
der untersuchten RatteiNumber of survivors
of the examined rat egg
ErfindungEmulsion of
invention
.JA-OS 69 219/75Emulsion according to
.JA-OS 69 219/75
(Ο(Ο
ro co coro co co
CDCD
cn co cncn co cn
Versuchattempt
Zur Bestimmung der hämolytischen Wirkung der Emulsion der Erfindung bei Systemen mit extrakorporalem Kreislauf wurden in vitro Versuche an roten Blutkörperchen von Kaninchen durchgeführt. To determine the hemolytic effect of the emulsion of the invention in systems with extracorporeal circulation, in vitro tests were carried out on rabbit red blood cells.
Die in Tabe-lle IV angegebenen Emulsionen werden mit Milchsäure enthaltender Ringerlösung auf den colloidosmotischen Druck des Blutes eingestellt. Die erhaltenen isotonen Emulsionen werden mit heparinisiertem Kaninchenblut in einem Volumenverhältnis von 3 : 1, 1 : 1 und 1 : 3 vermischt. Die hämolytische Wirkung wird durch Bestimmung des freien Hämoglobingehalts von 8 ml Blut nach 6stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt. Die Bestimmung des hSmoly.sierten Hämoglobins wird nach der von E. J. Kampen und W. J. Ziilstram, Clin. Chim. Acta, Bd. 6 (196I), S. 538, beschriebenen Cyanomethämoglobinmethode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefaßt.The emulsions given in Table IV are made with lactic acid containing Ringer's solution adjusted to the colloid osmotic pressure of the blood. The isotonic emulsions obtained are mixed with heparinized rabbit blood in a volume ratio of 3: 1, 1: 1 and 1: 3. The hemolytic effect is determined by determining the free hemoglobin content of 8 ml of blood determined after 6 hours of incubation at 37 ° C. The determination of the molten hemoglobin is carried out according to the method described by E. J. Kampen and W. J. Ziilstram, Clin. Chim. Acta, 6: 538 (196I) Cyanomethemoglobin method determined. The results are summarized in Table VII.
BlutVolume ratio emulsion:
blood
709832/096 2709832/096 2
Aus Tabelle VII ist ersichtlich, daß die Emulsion der Erfindung eine wesentlich geringere hämolysierende Wirkung besitzt als die bekannte Emulsion, und daß .ihre Wirkung nicht wesentlich verschieden ist von der die Milchsäure enthaltenden Ringerlösung.From Table VII it can be seen that the emulsion of the invention has a significantly lower hemolyzing effect than the known emulsion, and that its effect is not significantly different is from Ringer's solution containing lactic acid.
709832/0962709832/0962
Claims (1)
Perfluoralkylmorpholin mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.3 «emulsion according to claim 1, characterized in that the perfluorocarbon compound (A) is a perfluoroalkyltetrahydropyran with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, a perfluoroalkyl tetrahydrofuran with 5 to 7 carbon atoms in the alkyl part and the perfluorocarbon compound (B) is a perfluoroalkylpiperidine with H to 6 Carbon atoms in the alkyl part or
Is perfluoroalkylmorpholine having 5 to 7 carbon atoms in the alkyl part.
^ Ν,Ν-diäthylpentylamin, Perfluordiäthylhexylamin, Perfluordipropylbutylamin, Perfluortripropylamin oder Perfluor-N,N-diäthylcyclohexylamin ist.5. Emulsion according to claim * J, characterized in that the perfluoro-tertα-amine perfluoro-N ^ N-dibutylmethylamine, perfluoro
^ Ν, Ν-diethylpentylamine, perfluorodiethylhexylamine, perfluorodipropylbutylamine, perfluorotripropylamine or perfluoro-N, N-diethylcyclohexylamine.
men im Alkylteil,/einem nichtionischen Netzmittel mit einem !Molekulargewicht von etwa .2 000 bis 20 000, einem Phospholipid und mindestens einer Fettsäure mit 8 bis Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid, wobei das Mengenverhältnis der Perfluorkohlenstoffverbindung (A) zum Perfluor-tert.-amin (B) 95 : 5 bis 50 : 50 beträgt, in einem wäßrigen Medium vermischt, die erhaltene rohe Emulsion bei einer Temperatur von höchstens 550C und einem Druck von etwa 100 bis 500 kg/cm unteras
men in the alkyl part, / a nonionic wetting agent with a molecular weight of about .2,000 to 20,000, a phospholipid and at least one fatty acid with 8 to carbon atoms, its salt or monoglyceride, the ratio of the perfluorocarbon compound (A) to the perfluoro-tert. -amine (B) is 95: 5 to 50:50, mixed in an aqueous medium, the resulting crude emulsion at a temperature of at most 55 0 C and a pressure of about 100 to 500 kg / cm below
-palmitat verwendet.31 «The method according to claim 30, characterized in that the sodium or potassium oleate or as the alkali metal salt
-palmitate is used.
Blutes einstellt,33 «The method according to claim 21, characterized in that the emulsion by adding! Blood serum or a plasma expander to the colloid osmotic (oncotic) pressure of the
Blood stops,
einen Polyoxyäthylenalkylarylather mit einem Molekulargewicht von 2 000 bis 20 000 verwendet,35. The method according to claim 21, characterized in that the nonionic wetting agent is a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, a polyoxyethylene alkyl ether or
a polyoxyethylene alkylaryl ether with a molecular weight of 2,000 to 20,000 is used,
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US65496476A | 1976-02-03 | 1976-02-03 |
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2630586A Expired DE2630586C2 (en) | 1976-02-03 | 1976-07-07 | Aqueous emulsion based on perfluorocarbon compounds, process for their production and their use as blood substitutes and perfusion fluids |
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