DE2545947A1 - Antithrombotic and hypolipaemic biphenylyl-ethyl sulphoxide - prepd. by oxidising optically active thioether cpds. (NL 18.4.77) - Google Patents
Antithrombotic and hypolipaemic biphenylyl-ethyl sulphoxide - prepd. by oxidising optically active thioether cpds. (NL 18.4.77)Info
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Abstract
Description
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Sulfoxiden Process for the production of optically active sulfoxides
zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 24 24 475.5)/ Im DBP (Aktenzeichen: P 24 24 475.5) wird bereits ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Sulfoxiden der allgemeinen Formel in der R4 eine Carboxylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Racemat eines Thioäthers der allgemeinen Formel in der R4 wie eingangs definiert ist, oxidiert und anschließend eines der beiden Racemate in seine optisch aktiven Antipoden aufgetrennt wird. Damit konnten bis jetzt nur die /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyljessigsäure vom Schmelzpunkt i64-165 C (Zers.) getrennt werden.Addition to the DBP (patent application P 24 24 475.5) / In the DBP (file number: P 24 24 475.5) there is already a process for the production of the optically active sulfoxides of the general formula in which R4 denotes a carboxyl group or a carbalkoxy group having 2 to 7 carbon atoms, which is characterized in that a racemate of a thioether of the general formula in which R4 is as defined at the outset, oxidized and then one of the two racemates is separated into its optically active antipodes. So far only / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl acetic acid with a melting point of 64-165 ° C. (decomp.) Could be separated.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich alle vier theoretisch möglichen Antipoden der obigen allgemeinen Formel I, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel besitzen, in guten Ausbeuten und mit hoher Reinheit wie folgt herstellen lassen: Oxidation eines optisch aktiven Thioäthers der obigen allgemeinen Formel II und anschließende Aufspaltung des erhaltenen diastereomeren Gemisches der Verbindungen der Formel 1 in seine optisch aktiven Antipoden.Surprisingly, it has now been found that all four theoretically possible antipodes of the above general formula I, which are valuable pharmacological Properties, especially antithrombotic effects and a depressant effect on cholesterol and triglyceride levels, in good yields and with high purity can be produced as follows: Oxidation of an optically active thioether of the above general formula II and subsequent splitting of the diastereomer obtained Mixture of the compounds of formula 1 in its optically active antipodes.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 600C durchgeführt. So wird beispielsweise die Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei O bis 200C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 2500, mit tert.Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 5°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 200C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 200C und mit Sulfurylchlorid in Methylehchlorid bei -700C durchgeführt, der hierbei erhaltene Thioäther/Chlor-Komplex wird mit wässrigem Äthanol hydrolysiert.The oxidation is preferably carried out in a solvent, e.g. in methanol, Water, water / methanol, ethanol, water / pyridine, acetone, glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, expediently at temperatures between -80 and 600C. For example, the oxidation with hydrogen peroxide in glacial acetic acid at 0 to 200C or in acetone at 0 to 60 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at 15 to 2500, with tert-butyl hypochlorite in Methanol at -80 to -30 ° C, with iodobenzene dichloride in aqueous pyridine at 0 to 5 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 200C, with chromic acid in glacial acetic acid or carried out in acetone at 0 to 200C and with sulfuryl chloride in methyl chloride at -700C, the thioether / chlorine complex obtained in this way is hydrolyzed with aqueous ethanol.
Das erhaltene diastereomere Gemisch der Sulfinylessigsäure wird anschließend auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit, z.B.The resulting diastereomeric mixture of sulfinyl acetic acid is then due to their different solubility, e.g.
durch fraltionierte Kristallisation in Eisessig, bzw. deren Ester durch Säulenchromatographie, z.B. an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester, getrennt.by fractional crystallization in glacial acetic acid or its esters by Column chromatography, e.g. on silica gel with cyclohexane-ethyl acetate, separated.
Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung erhaltene freie Säure der allgelxieinen Formel I, läßt sich durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels wie Carbonyl-diimidazol oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid gewünschtenfalls in ihren entsprechenden Ester überführen.The free one obtained according to the method of the present application Acid of the allgelxieinen formula I can be converted by reaction with a corresponding Alcohol in the presence of an acid activating agent such as carbonyl diimidazole or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or with an alkyl halide such as methyl iodide in the presence of potassium carbonate in dimethyl sulfoxide, if desired in their corresponding Convert ester.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten optisch aktiven Thioäther der allgemeinen Formel II erhält man durch Racematspaltung der entsprechenden Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren.The optically active thioethers used as starting materials of the general Formula II is obtained by resolving the corresponding compounds methods known per se.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Antipoden der allgemeinen Formel 1 wertvolle harmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen.As already mentioned at the beginning, point the antipodes of the general Formula 1 has valuable harmacological properties, especially antithrombotic Effects.
Beispielsweise wurden die nachfolgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: A = Rechtsdrehender /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfiny7-essigsäuremethylester vom [α]D22 + 217,8° und B = Linksdrehender /1(2' -Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7-essigsäuremethylester vom /o<722 -220,50 D 1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)): Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Veränderung der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches Männliche Ratten (im Gewicht zwischen 70 und 90 g) erhielten eine intraperitoneale Nembutal-Narkose (Dosis: 50 - 60 mg/kg).For example, the following compounds have been tested for their biological Properties investigated as follows: A = clockwise / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylsulfiny7-acetic acid methyl ester from [α] D22 + 217.8 ° and B = left-handed / 1 (2 '-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl-7-acetic acid methyl ester vom / o <722 -220.50 D 1. Determination of platelet aggregation according to Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)): The platelet aggregation was in the platelet-rich Plasma measured from healthy subjects. Here was the course of change the optical density after adding commercial collagen from Hormonchemie, Munich, which Male rats (weighing between 70 and 90 g) received intraperitoneal Nembutal anesthesia (dose: 50-60 mg / kg).
Zur Vermeidung einer Hypothermie wurden sie auf einem geheizten Versuchs tisch (ca. 370C) gelagert.To avoid hypothermia, they were on a heated trial table (approx. 370C) stored.
Die Freihaltung der Atemwege erfolgte durch Einbinden einer Trachealkanüle.The airways were kept free by integrating a tracheostomy tube.
Nach Anlegen eines queren Bauchschnittes wurde eine Darmschlinge vorgelagert, fixiert und eine Vene mit einem Durchmesser von etwa 300r-( eingestellt. Hieran wurde eine in Glas eingebettete monopolare Platinelektrode von 100 P Durchmesser als Reizkathode angelegt. Die indifferente Elektrode lag am gleichen Gefäß, der Kathode gegenüber. Die Reizung geschah mit 150 Volt Gleichstrom für die Dauer von 100 msec. Nach der Reizung wurde das Beobachtungsgebiet kontinuierlich mit warmer (370C) physiologischer Kochsalzlösung gespült.After making a transverse abdominal incision, a loop of intestine was placed in front, fixed and a vein with a diameter of about 300r- (set. Here became a monopolar platinum electrode embedded in glass with a diameter of 100 μm applied as a stimulus cathode. The indifferent electrode was on the same vessel as the Cathode opposite. The irritation took place with 150 volts direct current for the duration of 100 msec. After the irritation, the observation area became continuously warmer (370C) physiological saline solution.
Entstehung und Wachstum des Thrombus wurden unter einem binocularen Mikroskop über einen Zeitraum von 20 Minuten verfolgt.Formation and growth of the thrombus were under a binocular Followed microscope over a period of 20 minutes.
Während des gesamten Beobachtungszeitraumes wurde innerhalb einzelner Zeitabschnitte abgeschätzt, wieviel Prozent des Gefäßlumens durch den Thrombus verschlossen sind.During the entire observation period, individual Periods of time estimated what percentage of the vessel lumen was occluded by the thrombus are.
5 männliche Ratten im Gewicht zwischen 70 und 90 g dienten als Kontrollgruppe.5 male rats weighing between 70 and 90 g served as a control group.
Weitere Gruppen, bestehend aus 5 Tieren, erhielten die zu prüfenden Verbindungen der Tylosesuspension oral appliziert.Other groups, consisting of 5 animals, received those to be tested Compounds of the Tylose suspension applied orally.
Die Dosis betrug 10 mg/kg. Es wurde der Einfluß der geprüften Verbindungen auf die Thrombusgröße 1 Stunde nach Substanzapplikation untersucht: 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.).The dose was 10 mg / kg. It became the influence of the compounds tested examined for thrombus size 1 hour after substance administration: 1 mg collagen fibrils per ml, measured photometrically and registered. the end the angle of inclination of the density curve was related to the aggregation speed (Vmax) closed. The point on the curve at which the greatest light transmission was present, was used to calculate the "optical density" (O.D.).
Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.The collagen doses were chosen as small as possible, but still so, that there was an irreversible aggregation. For maximum aggregation triggering approx. 0.01 ml of the collagen solution are added to 1 ml of platelet-rich plasma.
Die Zahlen in der Tabelle bedeuten % Verzögerung der Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) und % Veränderung der optical density (O.D) gegenüber der Kontrolle ohne SubsLanzzusatz.The numbers in the table represent% delay in aggregation rate (Vmax) and% change in optical density (O.D) compared to the control without Subsidiary additive.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkung: Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel der Fa. Woelm, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm, und flir die DUnnschichtchromatographie Kieselgelfertigplatten F 254 der Firma Merck verwendet.The following examples are intended to explain the invention in more detail: Preliminary remark: Silica gel from Woelm, particle size: 0.05 to 0.2, was used for column chromatography mm, and for thin-layer chromatography silica gel prefabricated plates F 254 from the company Merck used.
Beispiel A (-)-[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäure Die Lösungen von 100,0 g (0,345 Mol) racemischer [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio7essigsäure in 500 ml Methanol und von 102,0 g (0,345 Mol) (-)-Cinchonidin in 700 ml Methanol werden vereinigt, filtriert und eingedampft. Der Eindampftrückstand, ein glasiger Schaum, wird 20 Minuten lang mit Aceton gekocht, wobei er sich zu einem dicken Kristallbrei umwandelt. Nach Kühlen und Absaugen erhält man 157 g Salz vom Schmelzpunkt 142 - 151 C. Durch viermalige Kristallisation aus der 50- bis 80-fachen Volumen-Menge Aceton werden daraus 29,2 g Salz vom Schmelzpunkt 169 - 171°C erhalten. Durch Ansäuern mit Salzsäure, Extraktion und Umkristallisation aus Cyclohexan-Petroläther = 4/1 isoliert man 12,4 g (24,8 % der Theorie) an (-)-[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)äthylthio]-essigsäure.Example A (-) - [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -äthylthio] acetic acid Die Solutions of 100.0 g (0.345 mol) of racemic [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio-acetic acid in 500 ml of methanol and of 102.0 g (0.345 mol) of (-) - cinchonidine in 700 ml of methanol are combined, filtered and evaporated. The evaporation residue, a glassy one Foam, is boiled with acetone for 20 minutes, turning into a thick crystal paste converts. After cooling and suction, 157 g of salt with a melting point of 142 are obtained - 151 C. By four-fold crystallization from 50 to 80 times the volume Acetone 29.2 g of salt with a melting point of 169-171 ° C. are obtained therefrom. By acidification with hydrochloric acid, extraction and recrystallization from cyclohexane petroleum ether = 4/1 12.4 g (24.8% of theory) of (-) - [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid are isolated.
Schmelzpunkt: 66 - 68°C.Melting point: 66-68 ° C.
[α]D20 = -275°C (Methanol, c = 0,5) Beispiel B rechtsdrehende [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäure 290,4 g (1 Mol) raoemiaohe [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-essigsäure werden in 2,9 1 trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 178,0 g (1,1 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt. Unter CO2 Entwicklung bildet sich eine klare Lösung des Imidazolids. Nach einer Stunde gibt man 580 g (1,5 Mol) Cholesterin ( [α]D20 = -30,2°, c = 0,5 in Essigester) hinzu und kocht 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht ihn mehrmals mit verdünnter Sodalösung, verdünnter Salzsäure und zum Schluß mit gesättigter Natriuschlorid-Lösung.[α] D20 = -275 ° C (methanol, c = 0.5) Example B clockwise [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylthio] acetic acid 290.4 g (1 mol) raoemiaohe [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylthio] -acetic acid are suspended in 2.9 l of dry tetrahydrofuran and with 178.0 g (1.1 mol) of carbonyldiimidazole are added. Under the evolution of CO2 a clear solution of the imidazolide. After one hour, 580 g (1.5 mol) of cholesterol are added ([α] D20 = -30.2 °, c = 0.5 in ethyl acetate) and cooks under for 16 hours Moisture exclusion. The solvent is stripped off in vacuo and the residue is taken in ether and washes it several times with dilute soda solution, dilute hydrochloric acid and finally with saturated sodium chloride solution.
Man trocknet, dampft ein und filtriert den Eindampfrückstand (719 g) zur Entfernung von Nebenprodukten an einer Säule aus 13 kg Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 9/1 als Eluens.It is dried and evaporated and the residue from evaporation is filtered off (719 g) for removing by-products on a column of 13 kg of silica gel with cyclohexane-ethyl acetate = 9/1 as eluent.
Die Fraktionen mit einem RF-Wert von 0,6 werden gesammelt und eingedampft. Man erhält 578 g (87,8 % der Theorie) Rückstand als blaßgelbes öl.The fractions with an RF value of 0.6 are collected and evaporated. 578 g (87.8% of theory) of residue are obtained as a pale yellow oil.
Der Eindampfrückstand wird in 2,3 1 n-Butanol gelöst. Im Verlauf von drei Tagen kristallisieren 230,7 g Kristalle vom Schmelzpunkt 98-100°C aus. Durch Umkristallisation aus n-Propanol, n-Butanol und aus Isopropanol erhält man 160,6 g (49,6 S der Theorie) (+)-[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäure-cholesterylester vom Schmelzpunkt 116 - 118°C und [α]D20 = + 160,5° (Chloroform-Äthanol = 3/1, c = 0,5).The evaporation residue is dissolved in 2.3 liters of n-butanol. In the course of 230.7 g of crystals with a melting point of 98-100 ° C. crystallize out over three days. By Recrystallization from n-propanol, n-butanol and from isopropanol gives 160.6 g (49.6% of theory) (+) - [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid cholesteryl ester with a melting point of 116 - 118 ° C and [α] D20 = + 160.5 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5).
C43H59F025 (659,01) Ber.: c 78,37 H 9,02 s 4,87 Gef.. 78,70 9,10 5,04 Zur Hydrolyse wird der Ester (144,3 g) in 1 1 Äthanol mit 18,7 g pulverisiertem Kaliumhydroxid 30 Minuten gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Wasser und extrahiert das Cholesterin mit Äther. Aus der wässrig-alkalischen Phase wird durch Ansäuern, Extrahieren und Umkristallisieren aus Cyclohexan-Petroläther = 1/1 die rechtsdrehende [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäure erhalten.C43H59F025 (659.01) Calc .: c 78.37 H 9.02 s 4.87 found. 78.70 9.10 5.04 For hydrolysis, the ester (144.3 g) is pulverized in 1 l of ethanol with 18.7 g Potassium hydroxide boiled for 30 minutes. It is evaporated, mixed with water and extracted the cholesterol with ether. The aqueous-alkaline phase is acidified, Extract and recrystallize from cyclohexane petroleum ether = 1/1 the clockwise [1- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -äthylthio] acetic acid obtained.
Ausbeute: 59,3 g Schmelzpunkt: 67 - 690C.Yield: 59.3 g. Melting point: 67-690C.
[α]D20 = + 280,8° (Chloroform-Äthanol = 3/1, c = 0,5).[α] 20 D = + 280.8 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5).
Beispiel t; linksdrehende [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäure Das in Beispiel B beschriebene Butanol-Filtrat, welches den linksdrehenden Ester angereichert enthält, wird eingedampft und mit Kaliumhydroxid verseift. Man erhält daraus angereicherte linksdrehende Säure mit [α]D20 = -151,5°C.Example t; levorotatory [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid The butanol filtrate described in Example B, which contains the levorotatory ester contains enriched, is evaporated and saponified with potassium hydroxide. You get levorotatory acid enriched therefrom with [α] D20 = -151.5 ° C.
Diese Säure (134,5 g) wird in 4,7 1 Aceton gelöst und in der Siedehitze mit 137,0 g (-)-Cinchonidin versetzt. Beim Stehen über Nacht scheidet sich das Salz der linksdrehenden Säure mit Cinchonidin aus (205,4 g), welches aus 18 1 Aceton unikristallisiert wird. Nach Zersetzen mit Salzsäure und nach üblicher Aufarbeitung erhält man die linksdrehende [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäure.This acid (134.5 g) is dissolved in 4.7 l of acetone and at the boiling point 137.0 g of (-) - cinchonidine were added. When standing overnight, the salt separates the levorotatory acid with cinchonidine from (205.4 g), which from 18 1 acetone is unicrystallized. After decomposition with hydrochloric acid and after the usual work-up the levorotatory [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid is obtained.
Ausbeute: 68,0 g, Schmelzpunkt: 66 - 68°C.Yield: 68.0 g, melting point: 66-68 ° C.
[α]D20 = -281° (Chloroform-Äthanol = 3/1, c = 0,5).[α] 20 D = -281 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5).
Beispiel 1 Rechtsdrehende diastereomere [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuren a) Schwerldsliches Isomer 29,0 g (0,1 Mol) rechtsdrehende [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäure mit [α]D20 = +280,8° (Chloroform-Äthanol = 3/1, c = 0,5) werden in 100 ml Eisessig gelöst und bei 15 bis 200C mit 9,9 g 36%igem Perhydrol versetzt. Man rührt 2,5 Stunden nach, kühlt auf 10°C und saugt den Niederschlag ab. Man wäscht mit kaltem Eisessig und dann mit Petroläther, trocknet und kristallisiert aus 100 ml Eis essig um.Example 1 Right-handed diastereomeric [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acids a) Difficult isomer 29.0 g (0.1 mol) dextrorotatory [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylthio] acetic acid with [α] D20 = + 280.8 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5) are in 100 ml Dissolved glacial acetic acid and added 9.9 g of 36% perhydrol at 15 to 200C. One stirs 2.5 hours after, cools to 10 ° C and sucks off the precipitate. One washes with cold Glacial acetic acid and then with petroleum ether, dried and crystallized from 100 ml of ice vinegar around.
Ausbeute: 15,5 g (50,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 171 - 173°C (Zers.) [α]D20 = +216,5° (Chloroform-Athanol = 3/1, c = 0,5) C16H15FO3S (306,37) Ber.: C 62,73 H 4,94 S 10,47 Gef.: 62,50 4,97 10,57 b) Leichtlösliches Isomer Das Eisessigfiltrat des schwerlöslichen Isomer wird eingedampft. Yield: 15.5 g (50.7% of theory) Melting point: 171-173 ° C (decomp.) [α] D20 = + 216.5 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5) C16H15FO3S (306.37) Calc .: C 62.73 H 4.94 S 10.47 Found: 62.50 4.97 10.57 b) Easily soluble Isomer The glacial acetic acid filtrate of the sparingly soluble isomer is evaporated.
Der Rückstand erhält das leichtlösliche Isomer angereichert, welches ohne weitere Reinigung verestert wird. The residue is enriched with the easily soluble isomer, which is esterified without further purification.
Beispiel 2 Linksdrehende diastereomere /i-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuren a) Schwerlösliches Isomer Hergestellt analog Beispiel la) aus linksdrehender /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäure mit [α]D20 = -281° (Chloroform-Äthanol - 3/1, c = 0,5) durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig.Example 2 Left-handed diastereomeric / i- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acids a) Slightly soluble isomer Prepared analogously to Example la) from levorotatory / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -äthylthio] acetic acid with [α] D20 = -281 ° (chloroform-ethanol - 3/1, c = 0.5) by oxidation with Hydrogen peroxide in glacial acetic acid.
Ausbeute: 47,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170 - 17200 (Zers.) (aus Eisessig). Yield: 47.8% of theory, melting point: 170-17200 (decomp.) (From Glacial acetic acid).
[α]D20 = -215,4° (Chloroform-Äthanol = 3/1, c = 0,5) b) Leichtlösliches Isomer Analog Beispiel lb) als Eindampfrückstand erhalten. [α] D20 = -215.4 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5) b) Easily soluble Isomer obtained as an evaporation residue analogously to Example Ib).
Beispiel 3 Rechtsdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester 12,5 g (+)-E-(21-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfiny1/essigsäure (schwerlbsliches Isomer, Schmelzpunkt: 171-173°C, [α]D20 = + 216,50) werden in 60 ml trocknem Tetrahydrofuran mit 7,3 g Carbonyldiimidazol, und, nach Abklingen der CO2-Entwicklung, mit 1,45 g Methanol versetzt. Nach einer weiteren Stunde dampft man ein und verteilt den Rückstand zwischen Äther und Wasser. Man extrahiert die organische Phase mit In Sodalösung, dann mit In Salzsäure und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen hinterbleiben 13,2 g kristallin erstarrendes öl, welches aus Cyclohexan-Essigester = 6/1 umkristallisiert wird.Example 3 Clockwise [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester 12.5 g (+) - E- (21-fluoro-4-biphenylyl) -äthylsulfiny1 / acetic acid (difficult to digest isomer, Melting point: 171-173 ° C, [α] D20 = + 216.50) are in 60 ml of dry tetrahydrofuran with 7.3 g carbonyldiimidazole, and, after the evolution of CO2 has subsided, with 1.45 g of methanol are added. After a further hour, evaporate and distribute the Residue between ether and water. The organic phase is extracted with In Soda solution, then with In hydrochloric acid and wash with water. After drying and evaporation 13.2 g of crystalline solidifying oil remain, which consists of cyclohexane-ethyl acetate = 6/1 is recrystallized.
Ausbeute: 9,5 g (72,5 S der Theorie).Yield: 9.5 g (72.5% of theory).
Schmelzpunkt: 50 - 52°C.Melting point: 50 - 52 ° C.
[α]D20 = 217,8° (Chloroform-Äthanol = 3/1, c = 0,5) NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): CH3: Dublett bei 1,75 ppm (J = 7,2 HZ) CH: Quartett bei 4,2 ppm (J = 7,2 HZ) CH2: Doppeldublett bei 3,48 ppm (J - 14 lfZ) C17H17F03S (320,36) Ber.: C 63,73 lI 5,34 S 10,01 Gef.: 63,50 5,49 9,94 Durch Säulenchromatographie der Mutterlauge an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/2 lassen sich weitere 2,3 g mit den gleichen physikalischen Eigenschaften gewinnen.[α] 20 D = 217.8 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5) NMR spectrum (in deuterochloroform): CH3: doublet at 1.75 ppm (J = 7.2 Hz) CH: quartet at 4.2 ppm (J = 7.2 HZ) CH2: double doublet at 3.48 ppm (J - 14 lfZ) C17H17F03S (320.36) Calc .: C 63.73 I 5.34 S 10.01 Found: 63.50 5.49 9.94 By column chromatography the mother liquor on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate = 1/2 can be further Gain 2.3 g with the same physical properties.
Beispiel 4 Rechts drehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester 8,8 g des in Beispiel 1 beschriebenen angereicherten leichtlöslichen Isomer der rechtsdrehenden /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäure werden in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit 5,12 g Carbonyldiimidazol und, nach einer halben.Example 4 Clockwise [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester 8.8 g of the enriched, readily soluble isomer described in Example 1 dextrorotatory / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid are used in 45 ml of dry tetrahydrofuran dissolved with 5.12 g of carbonyldiimidazole and, after one half.
Stunde , mit 1,1 g Methanol versetzt. Nach einer weiteren Stunde dampft man ein, nimmt den Rückstand in ether auf, wäscht mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung, mit verd@nnter Salzsäure und mit gesättigter Kochsalzlösung. Nach Trocknen und Eindampfen verbleiben 8,6 g öliger Rückstand, welcher nun an der 200-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/2 chromatographiert wird. Die Fraktionen mit einem RF-Wert von 0,6 werden gesammelt und eingedampft.Hour, treated with 1.1 g of methanol. After another hour steams one takes up the residue in ether, washed with dilute sodium carbonate solution, with dilute hydrochloric acid and with saturated saline solution. After drying and evaporation 8.6 g of oily residue remain, which is now 200 times the amount of silica gel is chromatographed with cyclohexane-ethyl acetate = 1/2. The factions with one RF values of 0.6 are collected and evaporated.
Ausbeute: 5,7 g, RF-Wert: 0,6 (Cyclohexan-Essigester = 1/2) [α]D20 = + 41,2° (Chloroform-Äthanol = 3/1, c = 0,5) NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): CH3: Dublett bei 1,8 ppm (J = 7,2 HZ) CH: Quartett bei 4,1 ppm (J = 7,2 HZ) CH2: Singulett bei 3,3 ppm C17H17F°3S (320,36) Ber.: C 63,73 H 5,34 S 10,01 Gef.: 63,60 5,56 10,20 Die bei der Säulenchromatographie folgenden Fraktionen mit einem RF-Wert von o 5 enthalten den diastereomeren Ester vom Schmelzpunkt 50 bis 520C (siehe Beispiel 3).Yield: 5.7 g, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate = 1/2) [α] D20 = + 41.2 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5) NMR spectrum (in deuterochloroform): CH3: doublet at 1.8 ppm (J = 7.2 HZ) CH: quartet at 4.1 ppm (J = 7.2 HZ) CH2: Singlet at 3.3 ppm C17H17F ° 3S (320.36) Calculated: C 63.73 H 5.34 S 10.01 Found: 63.60 5.56 10.20 The fractions following column chromatography with an RF value of o 5 contain the diastereomeric ester with a melting point of 50 to 520C (see example 3).
Beispiel 5 Linksdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 3 aus (-)-/1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäure (schwerlösliches Isomer, Schmelzpunkt: 170 - 172°, [α]D20 = -215,4°) durch Veresterung mit Methanol mittels Carbonyldiimidazol.Example 5 Left-handed [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetic acid methyl ester Prepared analogously to Example 3 from (-) - / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid (poorly soluble isomer, melting point: 170-172 °, [α] D20 = -215.4 °) Esterification with methanol using carbonyldiimidazole.
Ausbeute: 60,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 50 - 520C (Cyclohexan-Essigester = 6/1) [α]D20 = -220,5° (Chloroform-Athanol = 3/1, c = 0,5) NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): CH3: Dublett bei 1,75 ppm (J = 7,2 HZ) CH: Quartett bei 4,2 ppm (J = 7,2 HZ) CH2: Doppeldublett bei 3,45 ppm (J = 14 HZ) C17H17F°3S (320,36) Ber.: C 63,73 H 5,34 S 10,01 Gef.: 63,50 5,46 9,90 Beispiel 6 Linksdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 4 aus dem angereicherten leichtlöslichen Isomer der linksdrehenden /1-( 2' -Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäure, Methanol und Carbonyldiimidazol.Yield: 60.8% of theory, melting point: 50-520C (cyclohexane-ethyl acetate = 6/1) [α] D20 = -220.5 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5) NMR spectrum (in deuterochloroform): CH3: doublet at 1.75 ppm (J = 7.2 Hz) CH: quartet at 4.2 ppm (J = 7.2 HZ) CH2: double doublet at 3.45 ppm (J = 14 HZ) C17H17F ° 3S (320.36) Calc .: C 63.73 H 5.34 S 10.01 Found: 63.50 5.46 9.90 Example 6 Left-handed methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] -acetate Prepared analogously to Example 4 from the enriched, readily soluble isomer of levorotatory / 1- (2 '-Fluoro-4-biphenylyl) -äthylsulfinyl] acetic acid, methanol and Carbonyldiimidazole.
Isolierung mittels Säulenchromatographie an der 200-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/2.Isolation by means of column chromatography on 200 times the amount of silica gel with cyclohexane ethyl acetate = 1/2.
öl, RF-Wert: 0,6 (Cyclohexan-Essigester r Ausbeute: 41,5 % de. Theorie [α]D21 = - 41,8° (Chloroform-Äthanol = 3/1, c = 0,5) NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): CH3: Dublett bei 1,8 ppm (J = 7,2 HZ) CH: Quartett bei 4,1 ppm (J = 7,2 HZ) CH2: Singulett bei 3,3 ppm.oil, RF value: 0.6 (cyclohexane-ethyl acetate yield: 41.5% of theory [α] D21 = - 41.8 ° (chloroform-ethanol = 3/1, c = 0.5) NMR spectrum (in deuterochloroform): CH3: doublet at 1.8 ppm (J = 7.2 HZ) CH: quartet at 4.1 ppm (J = 7.2 HZ) CH2: Singlet at 3.3 ppm.
C17H17F°3S (320,36) Ber.: C 63,73 H 5,34 S 10,01 Gef.: 63,70 5,54 9,72 Beispiel A Tabletten mit 30 mg rechtsdrehender /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester vom [α]D22 +217,8° Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg ilchzucker 39,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrroldidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.C17H17F ° 3S (320.36) Calc .: C 63.73 H 5.34 S 10.01 Found: 63.70 5.54 9.72 Example A Tablets containing 30 mg of dextrorotatory methyl 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetate vom [α] D22 + 217.8 ° Composition: 1 tablet contains: active substance 30.0 mg milk sugar 39.0 mg potato starch 26.0 mg polyvinylpyrroldidone 5.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 100.0 mg Manufacturing process: The mixed with milk sugar and potato starch Active substance is with a 20% ethanol solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened, granulated through a sieve of mesh size 1.5 1.5 mm, at 450C and again beaten through a sieve with a mesh size of 1.0 mm.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablets.
Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 iris, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg rechtsdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester vom [α]D22 +217,8° Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0s5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz-wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Masetienweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen. Tablet weight: 100 mg Stamp: 7 iris, flat Example B coated tablets with 15 mg of dextrorotatory methyl [1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid vom [α] D22 + 217.8 ° Composition: 1 tablet core contains: active substance 15.0 mg lactose 14.0 mg corn starch 8.0 mg Polyvinyl pyrrolidone 2.5 mg magnesium stearate 0s5 mg 40.0 mg Manufacturing process: The one made with milk sugar and Corn starch mixed active ingredient-is made with a 20% ethanol solution of the Polyvinylpyrrolidone evenly moistened through a sieve with a size of 1.5 mm granulated, dried at 450C and again through a sieve of the mesh size Beaten 1.0 mm.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Pressed tablet cores.
Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Core weight: 40.0 mg Stamp: 5.0 mm, domed The manufactured in this way Dragee cores are coated with a shell according to known methods, which essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.
Dragéegewicht: 70s0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg rechtsdrehender L1-(2t-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester vom tKl22 + 217,80 Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen. Drage weight: 70s0 mg Example C ampoules with 10 mg clockwise L1- (2t-fluoro-4-biphenylyl) -ethylsulfinyl] acetic acid methyl ester of tKl22 + 217.80 Composition: 1 ampoule contains: Active substance 10.0 mg polyethylene glycol 600 100.0 mg of distilled water to 2.0 ml Method of production: In boiled and distilled water, cooled with nitrogen gas, are added under further Fumigation, the polyethylene glycol and the active substance dissolved. The solution is with pretreated water is made up to the given volume and sterile filtered. All operations must be carried out in diffuse light.
Abfüllung: In braune 2 ml-AmpullCn unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.Filling: in brown 2 ml ampoule CN under nitrogen gas sterilization: 20 minutes at 1200C.
Beispiel D Tropfen mit 10 mg rechtsdrehender /1-(2'-Fluor-iI-biphenylyl)-Sthylsulfinyllessigsäuremethylester vom [α]D22 + 217,8° Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).Example D Drops containing 10 mg of clockwise / 1- (2'-fluoro-iI-biphenylyl) -thylsulfinyllacetic acid methyl ester vom [α] D22 + 217.8 ° Composition: 1 ml dropping solution contains: active substance 10.0 mg cane sugar 350.0 mg sorbic acid 1.0 mg cocoa essence 50.0 mg ethyl alcohol 0.2 ml polyethylene glycol 0.1 ml distilled water ad 1.0 ml Manufacturing process: The sorbic acid is dissolved in alcohol and the same amount of water is added. In this the active substance is dissolved (solution 1).
Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).The sugar is dissolved in the remaining water (solution 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.Solution 2, polyethylene glycol 600 and the cocoa essence are added to the solution 1 added with stirring. Filter through a suitable filter.
1 ml Tropflösung # 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Ab füllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen. 1 ml drop solution # 10 mg active ingredient production, filling and The solution must be stored under nitrogen gas and protected from light.
Beispiel E Suppositorien mit 50 mg rechtsdrehender /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester vom [α]D22 + 217,8° Zusammensetzung: 1 Näpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.Example E Suppositories with 50 mg of dextrorotatory / 1- (2'-fluoro-4-biphenylyl) ethylsulfinyl] acetic acid methyl ester vom [α] D22 + 217.8 ° Composition: 1 well contains: active substance 50.0 mg of suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1,500.0 mg 1,550.0 mg Manufacturing process: The finely powdered active ingredient is with the help of an immersion homogenizer in stir in the melted suppository mass cooled to 40 ° C. The crowd will Poured into slightly pre-cooled molds at 380C.
Zäpfchengewicht: 1,55 g.Suppository weight: 1.55 g.
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8131 | Rejection |