DE2536949A1

DE2536949A1 - SALT

Info

Publication number: DE2536949A1
Application number: DE19752536949
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Furlenmeier; Peter Dr Quitt
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-08-21
Filing date: 1975-08-19
Publication date: 1976-03-04
Also published as: YU188375A; BR7505337A; AU8364775A; ES440337A1; PH13527A; CA1055926A; IE41514L; FR2282270A1; IL47712A0; AT338975B; DK375775A; AR208560A1; ATA645275A; NL7509698A; FI752193A; NO752889L; JPS5148418A; LU73220A1; IE41514B1; GB1464065A

Description

PATENTANWALT
DR. FRANZ LEDERER 1 9. Aug. 13/3PATENT ADVOCATE
DR. FRANZ LEDERER 1 9 Aug. 13/3

RAN 4410/96- Ol RAN 4410 / 96- Ol

F. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland

Salzsalt

Die vorliegende Erfindung "betrifft das Salz der 6-[ (R)- -a-Amino-p-hydroxyphenylacetamidol-penicillansäure mit Arginin, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.The present invention "relates to the salt of the 6- [(R) - -a-amino-p-hydroxyphenylacetamidol-penicillanic acid with arginine, and a method for its production.

Die 6-[(R)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure ist ein unter dem Namen Amoxycillin bekanntes Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum. Das Amoxycillin, welches in V/asser und wässerigen Lösungen praktisch unlöslich ist, sowie dessen bisher bekannte Salze können parenteral nicht verabreicht werden.The 6 - [(R) -a-amino-p-hydroxyphenylacetamido] penicillanic acid is a broad spectrum antibiotic known as amoxycillin. The amoxycillin, which is found in V / water and aqueous solutions are practically insoluble, and their previously known salts cannot be administered parenterally will.

Das zu lösende Problem bestand somit in dem Auffinden einer neuen, nicht toxischen, parenteral verabreichbaren Form des Amoxycillins unter Beibehaltung seiner antibiotischen Eigenschaften. The problem to be solved thus consisted in finding a new, non-toxic, parenterally administrable form of amoxycillin while retaining its antibiotic properties.

Me/26.6.1975Me / 6/26/1975

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Erfindungsgemäss wurde dieses Problem nun durch die Herstellung des Argininsalzes von Amoxycillin gelöst.According to the invention, this problem has now been solved by the production of the arginine salt of amoxycillin.

Das Verfahren zur Herstellung dieses Salzes ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-[(R)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure oder eine hydratisierte Form hiervon, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, mit Arginin umsetzt und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet.The process for making this salt is through this characterized in that one has 6 - [(R) -a-amino-p-hydroxyphenylacetamido] -penicillanic acid or a hydrated form thereof, the amino group optionally being in protected form, reacts with arginine and splits off any protective group that may be present.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-[(R)-a-Amino-p- -hydroxyphenylacetamidol-penicillansäure kann statt einer freien Aminogruppe eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe enthalten. Eine solche geschützte Aminogruppe wird dann in Anschluss an die Umsetzung der 6-[ (R)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]~penicillansäure mit Arginin in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe übergeführt. So kann eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe durch katalytisch^ Hydrierung wieder in die freie Aminogruppe umgewandelt werden.The 6 - [(R) -a-amino-p- used as starting material -hydroxyphenylacetamidol-penicillanic acid can be used instead of a free one Amino group contain an amino group provided with a protective group. Such a protected amino group is then used in connection to the implementation of 6- [(R) -a-amino-p-hydroxyphenylacetamido] ~ penicillanic acid converted into the free amino group with arginine in a manner known per se. So can one if necessary substituted benzyloxycarbonylamino group converted back into the free amino group by catalytic hydrogenation will.

Bei der Umsetzung von Amoxycillin oder einer hydratisierten Form hiervon mit Arginin werden vorzugsweise äquivalente Mengen beider Reaktanten verwendet. Erwünsentenfalls kann man jedoch einen Ueberschuss bis zu etwa 10$ an Arginin verwenden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Wasser, Methanol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder dgl. als Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in einem Gemisch von Lösungsmitteln, beispielsweise in einem Gemisch von Propylenglykol und Methanol oder in einem Gemisch von Wasser oder Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits, durchgeführt werden, wobei vorzugsweise Methanol, ein Gemisch von Propylenglykol und Methanol oder ein Gemisch von Wasser oder Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits verwendet wird. Besonders bevor-When reacting amoxycillin or a hydrated form thereof with arginine, equivalents are preferably used Amounts of both reactants used. If necessary, however, you can use up to about $ 10 excess of arginine. the Implementation can take place in the presence of water, methanol, dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide or the like. Be carried out as a solvent. The reaction can also be carried out in a mixture of Solvents, for example in a mixture of propylene glycol and methanol or in a mixture of water or propylene glycol on the one hand and ethanol, propanol or isopropanol on the other hand, are carried out, preferably methanol, a mixture of propylene glycol and methanol or a mixture of water or propylene glycol on the one hand and ethanol, propanol or isopropanol, on the other hand, is used. Particularly preferred

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zugt ist die Verwendung eines Gemisches von Propylenglykol und Aethanol. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und 30⁰C durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder, falls man in Gegenwart von Wasser als Lösungsmittel arbeitet, beiThe use of a mixture of propylene glycol and ethanol is allowed. The reaction is expediently carried out at a temperature between about ⁰ ° C. and 30 ^° C. The work is preferably carried out at room temperature or, if the solvent is used in the presence of water, at

Wird die Umsetzung von Amoxycillin oder einer hydratisierten Form hiervon mit Arginin in Gegenwart von Wasser als Lösungsmittel durchgeführt, so kann die Isolierung des Argininsalzes von Amoxycillin aus dem Reaktionsgemisch durch Lyophilisierung durchgeführt werden. Wird ein von Wasser verschiedenes Lösungsmittel, z.B. Methanol, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, verwendet, so kann man zur Isolierung des Argininsalzes von Amoxycillin aus dem Reaktionsgemisch letzteres in ein zweites Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Aethylacetat oder dgl., in welchem das Argininsalz von Amoxycillin unlöslich ist, einrühren. Hierbei werden zweckmässig mindestens 2 Volumina dieses zweiten Lösungsmittels pro Volumen des ersten Lösungsmittels verwendet.Will the implementation of amoxycillin or a hydrated one Form of this carried out with arginine in the presence of water as a solvent, so the isolation of the arginine salt of amoxycillin from the reaction mixture can be carried out by lyophilization. Becomes a different one from water Solvent, e.g. methanol, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, is used, so you can isolate the Arginine salt of amoxycillin from the reaction mixture of the latter in a second solvent, such as diethyl ether or ethyl acetate Or the like, in which the arginine salt of amoxycillin is insoluble, stir in. At least 2 volumes of this second solvent per volume of the first solvent are used.

Wird die Umsetzung des Arginins mit Amoxycillin oder einer hydratisierten Form hiervon in einem Gemisch von Wasser einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits, durchgeführt, so verwendet man zweckmässig 15 - 25 Volumina, vorzugsweise 20 Volumina Wasser, pro 100 Volumina Aethanol und 40-60 Volumina, vorzugsweise 50 Volumina Wasser, pro 100 Volumina Propanol oder Isopropanol. Wird die Umsetzung des Arginins mit Amoxycillin in einem Gemisch von Propylenglykol einerseits und Methanol, Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits durchgeführt, so verwendet man zweckmässig 30 - 50 Volumina, vorzugsweise 40 Volumina Propylenglykol, pro 100 Volumina Methanol oder Aethanol und 60 - 100 Volumina, vorzugsweise 75 Volumina Propylenglykol, pro 100 Volumina Propanol oder Isopropanol.Is the reaction of arginine with amoxycillin or a hydrated form thereof in a mixture of water on the one hand and ethanol, propanol or isopropanol, on the other hand, carried out, it is expedient to use 15-25 volumes, preferably 20 volumes of water per 100 volumes of ethanol and 40-60 volumes, preferably 50 volumes of water, per 100 volumes of propanol or isopropanol. If the reaction of arginine with amoxycillin in a mixture of propylene glycol on the one hand and Methanol, ethanol, propanol or isopropanol on the other hand carried out, so it is expedient to use 30-50 volumes, preferably 40 volumes of propylene glycol, per 100 volumes of methanol or ethanol and 60-100 volumes, preferably 75 volumes propylene glycol, per 100 volumes propanol or isopropanol.

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Wird ein Gemisch von Propylenglykol und Methanol oder ein Gemisch von Wasser oder Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits als Lösungsmittel bei der Herstellung des Argininsalzes von Amoxycillin verwendet, so kann man zur Isolierung dieses Salzes aus dem Reaktionsgemisch letzteres in ein Lösungsmittel, zweckmässig Aethanol, Propanol bzw. Isopropanol, in welchem das Argininsalz von Amoxycillin unlöslich ist, einrühren. Bei. der Ausfällung des Argininsalzes von Amoxycillin werden zweckmässig 3 Volumina eines dieser drei Lösungsmittel pro Volumen des bei der Herstellung des Argininsalzes von Amoxycillin verwendeten Gemisches von Propylenglykol und Methanol oder Gemisches von Wasser oder Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits verwendet.Will be a mixture of propylene glycol and methanol or a Mixture of water or propylene glycol on the one hand and ethanol, propanol or isopropanol on the other hand as a solvent in the If the arginine salt of amoxycillin is used for the preparation of the arginine salt, the latter can be used to isolate this salt from the reaction mixture in a solvent, expediently ethanol, propanol or Stir in isopropanol, in which the arginine salt of amoxycillin is insoluble. At. the precipitation of the arginine salt of amoxycillin it is advisable to use 3 volumes of one of these three solvents per volume of the in the preparation of the arginine salt of Amoxycillin used mixture of propylene glycol and methanol or mixture of water or propylene glycol on the one hand and ethanol, propanol or isopropanol, on the other hand, is used.

Das Argininsalz von Amoxycillin hat eine antibiotische Wirksamkeit in der Grössenordnung von derjenigen des Amoxycillins. Es besitzt ein breites WirkungsSpektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen.The arginine salt of amoxycillin has an antibiotic activity in the order of magnitude of that of amoxycillin. It has a broad spectrum of action against gram-positive and gram negative microorganisms.

Das erfindungsgemässe Salz kann zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten sowie als Desinfektionsmittel verwendet werden. Pur den Erwachsenen kommen Einzeldosierungen von ca. 0,25 bis 2 g bis viermal täglich in Betracht.The salt according to the invention can be used for treatment and prophylaxis used by infectious diseases as well as disinfectants. Single doses are used for adults only from approx. 0.25 to 2 g up to four times a day.

Aufgrund seiner ausgezeichneten Wasserlöslichkeit (mehr als 10$) und seiner ausgezeichneten lokalen Verträglichkeit eignet sich das erfindungsgemässe Salz insbesondere für die parenterale Applikation.Because of its excellent water solubility (more than $ 10) and excellent local tolerance the salt according to the invention is particularly suitable for parenteral administration.

Die akute Toxizität (LD 50) des Argininsalzes von Amoxycillin beträgt 2 500 - 5 000 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und mehr als 5 000 mg/kg bei subkutaner Verabreichung an der Maus. Die Wirksamkeit (CD 50) dieser Substanz gegen Escherichia coli bei subkutaner Verabreichung an der Maus beträgt 4,5 mg/kg.The acute toxicity (LD 50) of the arginine salt of amoxycillin is 2,500-5,000 mg / kg when administered intravenously and more than 5,000 mg / kg when administered subcutaneously the mouse. The effectiveness (CD 50) of this substance against Escherichia coli when administered subcutaneously to the mouse is 4.5 mg / kg.

Pharmazeutische Präparate können das erfindungsgemässe Salz in Mischung mit einem für die enterale oder insbesondere parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder insbesondere in flüssiger Form, z.B. als wässrige Lösungen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hisfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Hetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Vorzugsweise liegt das erfindungsgemässe Salz als aktive Substanz in einer Trockenampulle vor.Pharmaceutical preparations can use the invention Salt mixed with an organic pharmaceutical suitable for enteral or, in particular, parenteral administration or inorganic inert carrier material, such as water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, etc. included. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules or in particular in liquid form, e.g. as aqueous solutions. If necessary, they are sterilized and / or contained Additives such as preservatives, stabilizers, agitation or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. You can also do others therapeutically contain valuable substances. The salt according to the invention is preferably present as an active substance in a dry ampoule.

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example 1

Zu einer bei 5⁰C gerührten Suspension von 4,20 g Amoxycülin-trihydrat in 200 ml Wasser gibt man portionenweise innert 10 Min. 1,70 g L-Arginin. Nach weiteren 10 Min. Rühren wird vom Ungelösten abgenutscht und das FiItrat wird Iyophilisiert. Man erhält 5,2 g Lyophilisat. Smp.: zersetzt sich oberhalb 200⁰C. [a]jp = +175,0° (1,0 in Wasser).To a stirred at 5 ⁰ C suspension of 4.20 g Amoxycülin trihydrate in 200 ml of water are added in portions within 10 min. 1.70 g of L-arginine. After stirring for a further 10 minutes, the undissolved material is filtered off with suction and the filtrate is lyophilized. 5.2 g of lyophilizate are obtained. Mp .: decomposes above 200 ⁰ C. [a] = jp + 175.0 ° (1.0 in water).

Example 2

Eine bei Raumtemperatur gerührte Suspension von 184 g !-Arginin in 4 1 abs. Methanol wird innert 3 Minuten mit 429 g Amoxycillin-trihydrat versetzt und 15 Min. stark gerührt. Man nut seht vom Ungelösten ab und rührt in 10 1 Diäthylather ein. Nach Abnutschen des Niederschlages wird mit 6 1 Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 491 g des Argininsalzes. Smp.: Zersetzt sich oberhalb 20O⁰C. [a]^⁵ = +174,7° (c = 1,0 in Wasser).A suspension, stirred at room temperature, of 184 g! -Arginine in 4 l abs. Methanol is mixed with 429 g of amoxycillin trihydrate within 3 minutes and stirred vigorously for 15 minutes. One only ignores the undissolved matter and stirs in 10 l of diethyl ether. After the precipitate is filtered off with suction, it is washed with 6 l of diethyl ether and dried. 491 g of the arginine salt are obtained. M.p .: decomposes above 20O ⁰ C. [a] ^ ⁵ = + 174.7 ° (c = 1.0 in water).

Example 5

Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Suspension von 12 g L-Arginin in 21 ml Wasser fügt man 100 ml abs. Aethanol und gleich darauf 24 g Amoxycillin-trihydrat zu. Nach 5 Minuten Rühren nutscht man klar und lässt die sirupöse Lösung zu 1,2 stark gerührtem und auf -5⁰C gekühltem abs. Aethanol zulaufen. Man nutscht das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit 400 ml abs. Aethanol. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 20,5 g Argininsalz. Smp.: Zersetzt sich oberhalb 200⁰C. [a]^ = +165,9° (c = 1,0 in Wasser).100 ml of abs are added to a suspension, stirred at room temperature, of 12 g of L-arginine in 21 ml of water. Ethanol and immediately afterwards 24 g of amoxycillin trihydrate. After 5 minutes stirring, suction filtered clear and leaves the syrupy solution to 1,2 vigorously stirred and cooled to -5 ⁰ C abs. Run in ethanol. The precipitated product is suction filtered and washed with 400 ml abs. Ethanol. After drying in vacuo, 20.5 g of arginine salt are obtained. Mp .: decomposes above 200 ⁰ C. [a] ^ = + 165.9 ° (c = 1.0 in water).

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Example 4

Zu einer Suspension von 21 g L-Arginin in 70 ml Propylenglykol und 180 ml abs. Aethanol gibt man 42 g Amoxycillin-trihydrat und rührt intensiv während 45 Min. bei Raumtemperatur. Anschliessend wird filtriert und die Lösung bei -5⁰C unter Rühren in 1,4 1 abs. Aethanol eingetragen. Das ausgefallene Salz wird genutscht, 4 mal mit je 50 ml abs. Aethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 40,4 g Argininsalz. Smp.: zersetzt sich oberhalb 200⁰C. [a]^⁵ = +157° (c = 1» in Wasser).To a suspension of 21 g of L-arginine in 70 ml of propylene glycol and 180 ml of abs. 42 g of amoxycillin trihydrate are added to ethanol and the mixture is stirred vigorously for 45 minutes at room temperature. It is then filtered and the solution at -5 ⁰ C with stirring in 1.4 1 abs. Ethanol registered. The precipitated salt is sucked out, 4 times with 50 ml abs each time. Washed ethanol and dried in vacuo. 40.4 g of arginine salt are obtained. Mp .: decomposes above 200 ⁰ C. [a] ^ ⁵ = + 157 ° (c = 1 "in water).

Example 5

Zu einer Suspenion von 4,2 g L-Arginin in 60 ml Propylenglykol und 80 ml Isopropanol gibt man 8,2 g Amoxycillin-trihydrat und rührt intensiv während 60 Min. bei Raumtemperatur. Anschliessend wird filtriert und die Lösung bei 5⁰C unter Rühren in 500 ml Isopropanol eingetragen. Das ausgefallene Salz wird genutscht, 4 mal mit je 30 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8,2 g Argininsalz. Smp.: zersetzt sich oberhalb 200⁰C. [a]^⁵ = +168,7° (c = 1, in Wasser).8.2 g of amoxycillin trihydrate are added to a suspension of 4.2 g of L-arginine in 60 ml of propylene glycol and 80 ml of isopropanol and the mixture is stirred intensively for 60 minutes at room temperature. It is then filtered and the solution is introduced into 500 ml of isopropanol ^{at 5 ° C. with stirring.} The precipitated salt is suction filtered, washed 4 times with 30 ml of isopropanol each time and dried in vacuo. 8.2 g of arginine salt are obtained. Mp .: decomposes above 200 ⁰ C. [a] ^ ⁵ = + 168.7 ° (c = 1, in water).

Example 6

Zu einer Suspension von 20 g L-Arginin in einem Gemisch von 70 ml Propylenglykol und 180 ml Methanol gibt man 40 g Amoxycillin-trihydrat und rührt intensiv bei 20⁰C während 15 Min. Man filtriert, wäscht mit einem Gemisch von 28 ml Propylenglykol und 72 ml Methanol nach und trägt die Lösung unter Rühren in 1 400 ml auf 5⁰C gekühltes Isopropanol ein. Nach 15 Min. wird das Argininsalz genutscht, 5 mal mit je 50 ml Isopropanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 50,2 g Arginisalz. Smp.: zersetzt sich oberhalb 210⁰C. [a]^⁵ = +159° (c = 1,493, in Wasser).To a suspension of 20 L-arginine g ml propylene glycol in a mixture of 70 and of 180 ml of methanol, 40 g of amoxycillin trihydrate and it is stirred intensively at 20 ⁰ C for 15 min. The mixture is filtered, washed with a mixture of 28 ml of propylene glycol and 72 ml of methanol are added and the solution is introduced into 1,400 ml of isopropanol cooled ^{to 5 ° C. with stirring.} After 15 minutes, the arginine salt is suction filtered, washed 5 times with 50 ml of isopropanol each time and then dried in vacuo. 50.2 g of arginine salt are obtained. Mp .: decomposes above 210 ⁰ C. [a] ^ ⁵ = + 159 ° (c = 1.493 in water).

h(J 9 8 107 0 9 <h (J 9 8 107 0 9 <

-R--R-

Example 7

Zu einer Suspension von 20 g L-Arginin in einem Gemisch von 70 ml Propylenglykol und 180 ml abs. Aethanol gibt man unter intensivem Rühren 40 g Amoxycillin-trihydrat und rührt während 30 Min. bei 20⁰Ci Jnschliessend wird von wenig ungelöstem Material abfiltriert, mit einem Gemisch von 14 ml Propylenglykol und 36 ml Aethanol gewaschen und die dick flüssige Lösung unter Rühren in 1 400 ml auf 5⁰C gekühltes Isopropanol eingetragen. Man rührt 15 Min., bei 5⁰C und nutscht das ausgefallene Argininsalz ab. Der Rückstand wird 5 mal mit je 50 ml Isopropanol und dann 5 maj. mit je. 50 ml Diäthylather gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 45,7 g Argininsalz. Smp.: zersetzt sich oberhalb 210⁰C. [a]^⁵ = +172,2° (c = 1,5, in Wasser).To a suspension of 20 g of L-arginine in a mixture of 70 ml of propylene glycol and 180 ml of abs. Ethanol is added, with vigorous stirring, 40 g of amoxycillin trihydrate and it is stirred for 30 min. At 20 ⁰ C Jnschliessend is filtered by little undissolved material washed with a mixture of 14 ml of propylene glycol and 36 ml of ethanol, and the viscous solution, with stirring, in 1 400 ml of ^{isopropanol cooled to 5 °} C. entered. It is stirred for 15 min., At 5 ⁰ C and filtered with suction the precipitated arginine salt. The residue is 5 times with 50 ml of isopropanol and then 5 maj. each. Washed 50 ml of diethyl ether and then dried in vacuo. 45.7 g of arginine salt are obtained. Mp .: decomposes above 210 ⁰ C. [a] ^ ⁵ = + 172.2 ° (c = 1.5, in water).

Example 8

Es· wird in üblicher Weise ein Lyophilisat folgender Zusammensetzung, bezogen auf 4 ml spritzfertijer Lösung hergestellt: : . · ■..A lyophilisate of the following composition is used in the usual way, based on 4 ml of ready-to-use solution: :. · ■ ..

Argininsalz von Amoxycillin 370 mgAmoxycillin arginine salt 370 mg

p-Hydroxyben^oesäuremethylester 1,1 mgmethyl p-hydroxybenzoate 1.1 mg

p-HydroxybenzQesäurepropylester 0,135 mgPropyl p-hydroxybenzate 0.135 mg

Example 9

Es werden in üblicher Weise 740 mg des Argininsalzes von Amoxycillin in, eine Trockenampulle abgefüllt. Zur Herstellung einer spritzfertigen Lösung werden diesem Salz 5 ml steriles Wasser oder 5 ml einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung zugesetzt. .740 mg of the arginine salt of amoxycillin are filled into a dry ampoule in the usual way. For the production In a ready-to-use solution, 5 ml of sterile water or 5 ml of a sterile physiological saline solution are added to this salt added. .

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Claims

! - / Process for the production of the arginine salt of Amoxycillin, characterized in that 6 - [(R) -a-amino-p- -hydroxyphenylaeetamido] penicillanic acid or a hydrated form thereof, the amino group optionally in protected Form is present, reacts with arginine and an optionally present Protective group split off.

2. The method according to claim 1, characterized in that the implementation of the 6 - [(R) -a-amino-p-hydroxyphenylacetamido] - penicillanic acid or a hydrated form thereof with arginine in the presence of methanol or a mixture of water or propylene glycol on the one hand and ethanol, propanol or isopropanol on the other hand is carried out as a solvent.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction of 6 - [(R) -a-amino-p-hydroxyphenylacetamido] penicillanic acid or a hydrated form thereof with arginine in the presence of a mixture of propylene glycol and ethanol is carried out as a solvent.

4. The method according to claim 1, characterized in that the implementation of the 6 - [(R) -a-amino-p-hydroxyphenylacetamido] - penicillanic acid or a hydrated form thereof with arginine in the presence of a mixture of propylene glycol and Methanol is carried out as a solvent.

5. Process for the production of pharmaceutical preparations, characterized in that the arginine salt of Amoxycillin as an active ingredient with non-toxic, inert, per se in such preparations conventional, solid and / or liquid carriers and / or excipients mixed or filled into an ampoule

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and lock it.

6. Pharmaceutical preparations, characterized by a content of arginine salt of amoxycillin, optionally together with a pharmaceutical carrier material.

7. A pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized characterized in that the arginine salt of amoxycillin is present as the active substance in a dry ampoule.

8. The arginine salt of amoxycillin.

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