DE2531679A1 - Aryl- triazolo-thieno-diazephines - anticonvulsants anxiolytics and antiaagression prepn. from substd. thienyl acetamides - Google Patents

Aryl- triazolo-thieno-diazephines - anticonvulsants anxiolytics and antiaagression prepn. from substd. thienyl acetamides

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DE2531679A1 DE19752531679 DE2531679A DE2531679A1 DE 2531679 A1 DE2531679 A1 DE 2531679A1 DE 19752531679 DE19752531679 DE 19752531679 DE 2531679 A DE2531679 A DE 2531679A DE 2531679 A1 DE2531679 A1 DE 2531679A1
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Abstract

Prepn. of 6-aryl-4H-s-triazolo- 3,4-c thieno- 2,3-e -1,4-diazepines of formula (VII) and their acid addn. salts by a multistage process from cpds. (I) via novel thieno-4,1-oxa-zepines (II), including reaction of a later intermediate with R3CONHNH2. In the formulae, R1 and R2=H, halogen, 1-2C alkyl or together form a 5-6 membered ring; R3=H, Cl, Br 1-3C alkyl, 1-3C omega-hydroxy alkyl, 3-6C cycloalkyl or a 5- or 6-membered heterocycle contg. O, S or N and which may be substd. on the N by lower alkyl. R4 and R5=H, F, Cl or Br. X=halogen, amino or acyloxy. Cpds. (VII) are anticonvulsants, anxiolytics, and anti-aggressive agents.

Description

Neue Thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Thieno-[2,3-e]-triazolo-[4,3-c]-4,1-oxazepine der allgemeinen Formel und deren pharmazeutisch verträglich Säureadditionssalze.New thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepines and processes for their preparation The invention relates to new thieno- [2,3-e] -triazolo- [4, 3-c] -4,1-oxazepine of the general formula and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

In dieser Formel bedeuten: R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylenkette verbunden, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige -oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine wv-Hydroxyalkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome.In this formula: R1 and R2, which are the same or different can be hydrogen or halogen atoms, a lower alkyl group with 1-2 Carbon atoms or together, connected via an alkylene chain, a 5- or 6-membered ring, R3 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, a straight-chain one -or branched alkyl group with 1-3 carbon atoms, a wv-hydroxyalkyl group with 1 - 3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 - 6 carbon atoms or a 5- or 6-membered one containing an oxygen, sulfur or nitrogen atom saturated ring, the nitrogen-containing ring optionally on the nitrogen atom may be substituted by a lower alkyl group and R4 and R5 are the same or can be different, hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Pharmazeutika beziehungsweise als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Stoffen.The invention also relates to processes for preparing the compounds of the general formula I and their acid addition salts and the use of these Compounds as pharmaceuticals or as intermediates for manufacture of pharmaceutically active substances.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können dadurch erhalten werden, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme eines Chlor- oder Bromatoms besitzt, a) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R4 und R5 die angeführte Bedeutung besitzen und X eine SH-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R3 - CO - NH - NH2 (III) worin R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder ß) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R4 und R5 die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel R3 - COOH (v) worin R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R4 und R5 die angeführte Bedeutung besitzen, chloriert oder bromiert und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.The new compounds of the general formula I and their acid addition salts can be obtained by a) for the preparation of compounds of the formula I in which R3 has the meanings given above with the exception of a chlorine or bromine atom, a) a compound of the formula in which R1, R2, R4 and R5 have the meaning given and X is an SH, a lower alkoxy or alkyl mercapto group or a halogen atom, with a compound of the formula R3 - CO - NH - NH2 (III) in which R3 is the under a) has given meaning, converts, or ß) a compound of the formula in which R1, R2, R4 and R5 have the meaning given, with an acid of the general formula R3 - COOH (v) in which R3 has the meaning given under a) or a functional derivative of this acid is reacted, or that b) is used to prepare Compounds of the formula I in which R3 denotes a chlorine or bromine atom, a compound of the formula in which R1, R2, R4 and R5 have the meaning given, chlorinated or brominated and that, if appropriate, a compound of the formula I obtained according to a) or b) is converted into a physiologically acceptable acid addition salt.

Die Reaktion a), a) kann bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. 3. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden; das bei dieser Reaktion entstehende Zwischenprodukt worin R1, R2 R4 und R5 die eingangs angefUhrte Bedeutung besitzen und R3 die unter a) angegebenen Gruppen bedeutet, wird hierbei nicht isoliert.The reaction a), a) can be carried out at temperatures between 100 and 2500C both without solvents and in solvents such as methanol, ethanol, dioxane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene or mixtures of these solvents without or in the presence of an acidic catalyst (e.g. 3. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic acid, propionic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid); the intermediate product formed in this reaction in which R1, R2, R4 and R5 have the meaning given at the beginning and R3 is the groups indicated under a), is not isolated here.

Die Umsetzung a), ß) verläuft unter Verwendung der freien Säure der Formel V oder eines geeigneten funktionellen Derivates dieser Säure.The reaction a), ß) proceeds using the free acid of the Formula V or a suitable functional derivative of this acid.

Das funktionelle Derivat der Säure der allgemeinen Formel V ist beispielsweise ein Orthoester der allgemeinen Formel R3-C(OR')3, ein Iminoäther der allgemeinen Formel R3-C(=NH)-oR', ein Amidin der allgemeinen Formel R-C(,NH)-NH2, ein Amid der allgemeinen Formel R3-CONH2, ein Thioamid der allgemeinen Formel R-CSNH2, ein Ester der allgemeinen Formel R3-COOR" (beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylester), ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R3-CO)20, ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel R3-COHal oder auch ein Nitril der allgemeinen Formel R3-CN. Dabei hat in den allgemeinen Formeln dieses Absatzes R3 die unter a) genannte Bedeutung, während R' eine niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet. Die Iminoäther und Amidine werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z.B. als Chlorhydrat, eingesetzt.The functional derivative of the acid of the general formula V is for example an orthoester of the general formula R3-C (OR ') 3, an imino ether of the general formula Formula R3-C (= NH) -oR ', an amidine of the general formula R-C (, NH) -NH2, an amide of general formula R3-CONH2, a thioamide of the general formula R-CSNH2, an ester of the general formula R3-COOR "(for example a methyl, ethyl or nitrophenyl ester), an acid anhydride of the general formula (R3-CO) 20, an acid halide of the general formula Formula R3-COHal or a nitrile of the general formula R3-CN. In the general formulas of this paragraph R3 have the meaning given under a), while R 'is a lower alkyl group and R "is the residue of an aliphatic, araliphatic or aromatic alcohol. The imino ethers and amidines are commonly used used in the form of their salts with mineral acids, e.g. as chlorohydrate.

Die Reaktionsbedingungen können Je nach eingesetztem Säure derivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z.B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden.The reaction conditions can be derivative depending on the acid used to be selected. In general, the reaction can be carried out either with or without a solvent (e.g. in methanol, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene or mixtures these solvents without or in the presence of an acidic catalyst (e.g. hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic acid, propionic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid).

Auch die Gegenwart einer Base wie z.B. 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 00C und 30O0C, vorzugsweise 20 - 1800C.Also the presence of a base such as 2-methylimidazole as a catalyst is useful. The reaction temperature is between 00 ° C. and 30 ° C., preferably 20-1800C.

Zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gemäß Verfahren b) wird eine Verbindung der Formel VI bromiert oder chloriert.For the preparation of such end products of the general formula I, wherein R3 denotes a chlorine or bromine atom, according to process b) a compound of Formula VI brominated or chlorinated.

Die Halogenierung erfolgt in Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder aber mittels eines Halogensuccinimidea.Halogenation takes place in solvents such as carbon tetrachloride, Chloroform, methylene chloride, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or one suitable hydrocarbon, optionally with the addition of a tertiary organic Base such as pyridine or by means of a halosuccinimide.

Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Umsetzung Je nach dem eingesetzten Ausgangsstoff und der angewandten Methode zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.The reaction temperature in this reaction depends on the one used Starting material and the method used between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.

Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure und dgl..The end products of the general formula I can, if desired, in usually converted into their physiologically harmless acid addition salts will. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrohalic acids, Sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, cyclohexylsulfamic acid, citric acid, Tartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, formic acid, salicylic acid or methane or Toluenesulfonic acid and the like.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind literaturbekannt. Während die Herstellung der Stoffe der allgemeinen Formeln VI und VII den vorstehenden Ausführungen entnommen werden kann, ist die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV nachstehend beschrieben: Die Hydrazinderivate der allgemeinen Formel IV lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Hydrazin umsetzt. Dies kann in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel erfolgen, wobei gewUnschtenfalls einer der vorerwähnten -sauren Katalysatoren anwesend sein kann.The starting compounds of the general formulas III and V are known from the literature. While the preparation of the substances of the general formulas VI and VII the above The preparation of the compounds is general Formulas II and IV described below: The hydrazine derivatives of the general Formula IV can be prepared by adding compounds of the general formula II reacts with hydrazine. This can be done in one of the solvents mentioned above take place, with one of the aforementioned acidic catalysts being present if desired can be.

Die Temperatur liegt zweckmäßig zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.The temperature is expediently between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, (die entweder direkt mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Endprodukten der allgemeinen Formel I oder auch mittels Hydrazin zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden können), erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2, R4 und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diglyme oder Tetrahydrofuran,vorzugsweise unter Zusatz eines Alkalibicarbonats, Pyridin oder ihren Mischungen.The compounds of the general formula II (which can be reacted either directly with compounds of the general formula III to give end products of the general formula I or by means of hydrazine to give compounds of the general formula IV) are obtained by reacting a compound of the general formula wherein R1, R2, R4 and R5 have the meanings given above, with phosphorus pentasulfide in a solvent such as dimethylformamide, diglyme or tetrahydrofuran, preferably with the addition of an alkali metal bicarbonate, pyridine or mixtures thereof.

Die dabei angewandten Temperaturen können zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Dabei erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen X eine SH-Gruppe bedeutet.The temperatures used can be between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. This gives you the connections of the general formula II, in which X is an SH group.

Sie stehen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden Thionoverbindungen nach folgendem Formelschema: Diese Verbindungen können, nachdem man sie mit Hilfe eines Metallierungsmittels wie Natriummethylat oder Natriumamid, in einem Lösungsmittel zu den entsprechenden Salzen umgesetzt hat, ohne vorherige Abtrennung in üblicher Weise mit Alkylierungsmitteln wie z.B. Methyl- oder AlkylJodid, zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden, bei denen X eine niedere Thioalkylgruppe bedeutet.They are in tautomeric equilibrium with the corresponding thiono compounds according to the following equation: After they have been converted to the corresponding salts with the aid of a metalating agent such as sodium methylate or sodium amide in a solvent, these compounds can be converted to compounds of the general formula II in the usual manner with alkylating agents such as methyl or alkyl iodide without prior separation in which X is a lower thioalkyl group.

Solche Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, erhält man aus Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung mit einem Trialkyloxoniumfluorborat. Diese Verbindung, die man nach einem von H. Meerwein et al im J,pr.Chem.(2), 147, 257 (1937) und 154, 83 (1939) beschriebenen Verfahren aus Bortrifluorid-Ätherat und Epichlorhydrin erhält, wird in situ mit einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt. Als Lösungsmittel sind insbesondere Äther oder Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, geeignet. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.Such compounds of the general formula II, wherein X is a lower Alkoxy group is obtained from compounds of the formula VIII by reaction with a trialkyloxonium fluoroborate. This connection, which can be found after one of H. Meerwein et al in J, pr. Chem. (2), 147, 257 (1937) and 154, 83 (1939) Method obtained from boron trifluoride etherate and epichlorohydrin is carried out in situ using implemented a compound of formula VIII. As a solvent are particularly ethers or halogenated hydrocarbons, e.g. carbon tetrachloride, are suitable. The reaction temperature is generally between 0 ° C and the boiling point of the solvent used.

Verbindungen der Formel II mit X = Halogen werden hergestellt durch Behandlung einer Verbindung der Formel VIII mit einem anorganischen Säurehalogenid, vorzugsweise Phosphorpentachlorid, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen - 500 und + 500C. Das erhaltene Imidchlorid kann in situ mit Verbindungen der Formel III zum Endprodukt umgesetzt werden. In speziellen Fällen ist jedoch die Halogenverbindung auch isolierbar.Compounds of the formula II with X = halogen are prepared by Treatment of a compound of formula VIII with an inorganic acid halide, preferably phosphorus pentachloride, in an anhydrous organic solvent like dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between - 500 and + 500C. That The imide chloride obtained can be converted into the end product in situ with compounds of the formula III implemented. In special cases, however, the halogen compound can also be isolated.

Die. Endprodukte der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität und ausgezeichneter Verträglichkeit starke antikonvulsive Wirkung. Sie stellen ferner wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von tranquilisierend und antikonvulsiv wirkenden Thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-5,6-dihydro-l,4-diazepinen sowie deren Dehydrierungsprodukten dar,wie sie beispielsweise in der deutschen Patentschrift (deutsche Patentanmeldung ..... (Case 1/547)) bzw. in den deutschen Patentanmeldungen P 24 10 030, P 24 35 041, P 24 45 430 und P 24 60 776 beschrieben sind. Um die in diesen Patentschriften beschriebenen Verbindungen zu erhalten, werden Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalze durch Öffnen des Oxazepinringes mit Halogenwasserstoffsäuren, UberfUhrung der so gebildeten 4-(3-Phenylhalogenmethyl)-thienyl-(2)-5-hydroxymethyl-1,2,4-triazole in die entsprechenden 5-Halogenmethylverbindungen und Ringschluß mit Ammoniak in die Diazepin-Endprodukte überführt.The. End products of the general formula I or their acid addition salts have strong anticonvulsants with low toxicity and excellent tolerability Effect. They also represent valuable intermediates for the manufacture of tranquilizing and anticonvulsant thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -5,6-dihydro-1,4-diazepines as well as their dehydrogenation products, as they are, for example, in the German patent (German patent application ..... (Case 1/547)) or in the German patent applications P 24 10 030, P 24 35 041, P 24 45 430 and P 24 60 776 are described. To get the in To obtain compounds described in these patents become compounds of the above general formula I or their acid addition salts Opening of the oxazepine ring with hydrohalic acids, transfer of the so formed 4- (3-Phenylhalomethyl) -thienyl- (2) -5-hydroxymethyl-1,2,4-triazoles into the corresponding 5-halomethyl compounds and ring closure with ammonia in the diazepine end products convicted.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können die folgenden Endprodukte der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalze erhalten werden: 8-Äthyl-6-(o-chlorphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3, 4-c ]-4 , 1-oxazepin 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Brom-6-(o-bromphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolot3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Brom-6-(o-fluorphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-hydroxymethyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Brom-6-(oso'-dichlorphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Brom-6-(oso'-difluorphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3, 4-c ]-4, 1-oxazepin 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-cyclopropyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Brom-6- (o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[ 3, 4-c ]-4 , 1-oxazepin 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[N-methylpiperidyl-(4)]-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[tetrahydropyranyl-(4)]-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,l-oxazepin 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-[tetrahydroth [2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 8-brom-(o-chlorphenyl)-l-chlor-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 1,8-Tetramethylen-6-(o-chlorphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-4,1-oxazepin 7,8-Tetramethylen-6-(o-chlorphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin Besonders bevorzugt seien solche Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalze genannt, worin R1 ein Bromatom, R2 und R5 Wasserstoffatome, R3 ein Bromatom, die Methylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe und R4 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.According to the method described above, the following end products of the general formula I or their acid addition salts are obtained: 8-Ethyl-6- (o -chlorophenyl) -1-methyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-bromo-6- (o- bromophenyl) -1-methyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-thieno- [2,3-e] -triazolot3,4-c] -4,1-oxazepine 8-bromo-6- (o-fluorophenyl) - 1-methyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-Bromo-6- (o-chlorophenyl) -thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-bromo-6- (o -chlorophenyl) -l -hydroxymethyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-Bromo-6- (oso'-dichlorophenyl) -1-methyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-e] -triazolo- [3,4-c] -4.1 -oxazepine 8-Bromo-6- (oso'-difluorophenyl) -1-methyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-Bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-cyclopropyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-cyclohexyl-thieno- [2,3-e] -triazolo- [3, 4-c] -4, 1-oxazepine 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1- [ N-methylpiperidyl- (4)] thieno [2,3-e] triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-Bromo-6- (o -chlorophenyl) -1- [tetrahydropyranyl- (4)] -thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-Bromo-6- (o -chlorophenyl) -l- [tetrahydroth [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 8-bromo- (o -chlorophenyl) -l -chlorothieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 1,8-tetramethylene-6- (o -chlorophenyl) -1-methyl-thieno- [2,3-e] -4,1-oxazepine 7,8-tetramethylene-6- (o -chlorophenyl) -1-methyl -thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine Such compounds of the general formula I or are particularly preferred their acid addition salts called, in which R1 is a bromine atom, R2 and R5 are hydrogen atoms, R3 is a bromine atom, the methyl group, a cycloalkyl group or a tetrahydropyranyl group and R4 represents a chlorine or bromine atom.

Die neuen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver.The new compounds can be used alone or in combination with others Active ingredients according to the invention, optionally also in combination with other pharmacological agents active ingredients are used. Suitable application forms are, for example Tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.

Beispiel 1 8-Brom-6-(o-chlorphenYl)-l-methYl-thieno-[2.3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin a) 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxazepin-2-thion 0,1 Mol = 35,8 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxazepinon werden mit 350 ml Diglyme, 24 g P2S5 und 19 g NaHCO3 30 Minuten auf 600C erhitzt. Anschließend gießt man auf ca. 1 1 Eiswasser, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.Example 1 8-Bromo-6- (o-chlorophenYl) -l-methYl-thieno- [2.3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine a) 7-Bromo-5- (o-chlorophenyl) -thieno- [2,3-e] -4,1-oxazepine-2-thione 0.1 mol = 35.8 g 7-Bromo-5- (o-chlorophenyl) -thieno- [2,3-e] -4,1-oxazepinone are mixed with 350 ml of diglyme, 24 g P2S5 and 19 g NaHCO3 heated to 60 ° C for 30 minutes. Then you pour on approx. 1 1 ice water, whereby a crystalline precipitate is formed, which is sucked off, washed with water and dried.

Man erhält 37 g = 99 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. ab 200°C (Zers.) b) 0,1 Mol = 37,5 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxazepin-2-thion werden in 370 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach 5 Minuten ist bei Raumtemperatur die Umsetzung abgeschlossen. Man dampft die Lösung ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet die abgetrennte Methylenchloridphase und dampft ein. Der Rückstand wird in 200 ml Äthanol aufgenommen und mit 50 ml o-Essigsäuretriäthylester versetzt. Man kocht 30 Minuten unter Rückfluß, dampft im Vakuum ein und bringt den Rückstand mit Äther zur Kristallisation. 37 g = 99% of theory are obtained. of the title compound with a melting point from 200.degree (Decomp.) B) 0.1 mol = 37.5 g of 7-bromo-5- (o-chlorophenyl) -thieno- [2,3-e] -4,1-oxazepine-2-thione are dissolved in 370 ml of tetrahydrofuran and mixed with 10 ml of hydrazine hydrate. To The reaction is complete in 5 minutes at room temperature. The solution is evaporated a, takes up the residue in methylene chloride, washed several times with water, dried the separated methylene chloride phase and evaporated. The residue is in 200 ml Ethanol was added and 50 ml of o-ethyl acetate were added. You cook Under reflux for 30 minutes, evaporate in vacuo and bring the residue with ether for crystallization.

Ausbeute: 30 g = 76 % d.Th. vom Fp.: 146 - 1480C. Yield: 30 g = 76% of theory from m.p .: 146-1480C.

Beispiel 2 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[tetrahydropyranyl-(4)]-thions werden [2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin 9,-)1 Mol = 3,74 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxazepin-2-thions werden mit 100 ml Dioxan und 1,5 g Tetrahydropyran-4-carbonsäurehydrazid 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.Example 2 8-Bromo-6- (o-chlorophenyl) -1- [tetrahydropyranyl- (4)] thione are [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepine 9, -) 1 mol = 3.74 g of the example 1 obtained 7-bromo-5- (o-chlorophenyl) -thieno- [2,3-e] -4,1-oxazepine-2-thione with 100 ml of dioxane and 1.5 g of tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydrazide for 30 minutes Refluxed. It is then worked up as in Example 1.

Ausbeute an Titelverbindung: 2,7 g (58 % d.Th.) vom Fp. 182 - 1840C.Yield of title compound: 2.7 g (58% of theory) of melting point 182-1840C.

@@ale@ den verstehen auf@@@@@rten Beispielen wurden folgende @ermi@@@@@@ hergestellt: R1 R5 Fp. C: ^ ! cr ç : CH3 C1 4 H , 146 - 148 Sr S ) Cl H 1 172 - 174 ar I t I C1 H 1 182 - 184 Dr 1 H -<] Cl H | 169 - 170 Dr , H z H i C1 H | 182 Dr | H CH2-0H i C1Cl H 198 Cl I H 1l CH3 C1 H 124 - 126 Dr , H j CH3 0 Br H H 137 - 139 H C2H5 , H | CH3 C1 H j 90 Cl 1 C1 H 189 - 190 CM2- zu CH2 | CM2 3 Cl H Br I Dr Cl H H 135 - 137 H - 171 .----- --;----- - The following examples were created: R1 R5 Fp. C: ^! cr ç: CH3 C1 4 H, 146-148 Sr S) Cl H 1 172-174 ar I t I C1 H 1 182-184 Dr 1 H - <] Cl H | 169-170 Dr, H z H i C1 H | 182 Dr | H CH2-0H i C1Cl H 198 Cl IH 1l CH3 C1 H 124-126 Dr, H j CH3 0 Br HH 137-139 H C2H5, H | CH3 C1 H j 90 Cl 1 C1 H 189-190 CM2- to CH2 | CM2 3 Cl H Br I Dr Cl HH 135-137 H - 171 .----- -; ----- -

Claims (3)

Patentansprüche 1. Neue Thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepine der allgemeinen Formel worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylenkette verbunden, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine uv-Hydroxyalkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.Claims 1. New thieno- [2,3-e] -triazolo- [3,4-c] -4,1-oxazepines of the general formula wherein R1 and R2, which can be identical or different, are hydrogen or halogen atoms, lower alkyl groups with 1-2 carbon atoms or together, connected via an alkylene chain, form a 5- or 6-membered ring, R3 is a hydrogen, chlorine or bromine atom , a straight-chain or branched alkyl group with 1 - 3 carbon atoms or a uv-hydroxyalkyl group with 1 - 3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 - 6 carbon atoms or a 5- or 6-membered saturated ring containing an oxygen, sulfur or nitrogen atom, where the nitrogen-containing ring can optionally be substituted on the nitrogen atom by a lower alkyl group and R4 and R5, which can be identical or different, denote hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms and their physiologically acceptable acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylenkette verbunden, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine X -Hydroxyalkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen1 ein Sanerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgnippe substituiert sein kann und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor oder Bromatom bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 die vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Chlor- oder Bromatoms besitzt, a) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R4 und R5 die angeführte Bedeutung besitzen und X eine SH-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R3 - CO - NH - NH2 (III) worin R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder daß man ß) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R4 und R5 die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel R3 - C00H (V) worin R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R4 und R5 die oben angeführte Bedeutung besitzen, chloriert oder bromiert und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.2. Process for the preparation of compounds of the general formula wherein R1 and R2, which can be identical or different, are hydrogen or halogen atoms, lower alkyl groups with 1-2 carbon atoms or together, connected via an alkylene chain, form a 5- or 6-membered ring, R3 is a hydrogen, chlorine or bromine atom , a straight-chain or branched alkyl group with 1-3 carbon atoms or an X -hydroxyalkyl group with 1-3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-6 carbon atoms or a 5- or 6-membered1 saturated ring containing a hydrogen, sulfur or nitrogen atom, where the nitrogen-containing ring can optionally be substituted on the nitrogen atom by a lower alkyl group and R4 and R5, which can be the same or different, denote hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom and their physiologically acceptable acid addition salts, characterized in that a) for Preparation of compounds of the formula I in which R3 has the meaning given above with the exception of a C chlorine or bromine atom, a) a compound of the formula in which R1, R2, R4 and R5 have the meaning given and X is an SH, a lower alkoxy or alkyl mercapto group or a halogen atom, with a compound of the formula R3 - CO - NH - NH2 (III) in which R3 is the under a) has given meaning, converts, or that ß) a compound of the formula in which R1, R2, R4 and R5 have the meaning given above, with an acid of the general formula R3 - C00H (V) in which R3 has the meaning given under a) or a functional derivative of this acid is reacted, or that b) is used for the preparation of compounds of the formula I in which R3 is a chlorine or bromine atom, a compound of the formula in which R1, R2, R4 and R5 have the meaning given above, chlorinated or brominated and that, if appropriate, a compound of the formula I obtained according to a) or b) is converted into a physiologically acceptable acid addition salt. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte.3. Compounds of general formula I as intermediates.
DE19752531679 1975-07-16 1975-07-16 Aryl- triazolo-thieno-diazephines - anticonvulsants anxiolytics and antiaagression prepn. from substd. thienyl acetamides Pending DE2531679A1 (en)

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