DE2524443A1 - Bicyclic alpha-amino-beta-lactams prepn - by reacting bicyclic alpha-halo-beta-lactams with carboximide thallium cpds and deacylating - Google Patents
Bicyclic alpha-amino-beta-lactams prepn - by reacting bicyclic alpha-halo-beta-lactams with carboximide thallium cpds and deacylatingInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur Herstellung bicyclischer B-Lactame Priorität: v. 6.Juni 1974 in Schweden Anm.No.: 7407 486-5 Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren- zur Einführung einer NH2-Gruppe in bicyclische Verbindungen mit einer chemischen Struktur vom Penicillintyp sowie neue chemische Zwischenprodukte für die Verwendung in einem solchen Verfahren. Process for the preparation of bicyclic B-lactams Priority: v. 6th of June 1974 in Sweden Note No .: 7407 486-5 The invention relates to a new process to introduce an NH2 group into bicyclic compounds with a chemical Penicillin-type structure, as well as new chemical intermediates for use in such a process.
Es wurden bereits Versuche gemacht, eine Totalsynthese von Penicillinen und Verbindungen mit einer penicillinartigen chemischen Struktur zu bekommen, welche letztere somit einen chemisch modifizierten Penicillansäurerest besitzen. Hierzu wird beispielsweise auf Du Vigneau et al., Sience 104, Seite 431 (1946), Sheehan et al., J.Am.Chem.Soc., 78, Seite 3677 (19O6) und Johansson et al., schwedische Patentanmeldung 540z/71 hingewiesen. Solche modifizierten Penicillansäurereste, die eine Aminogruppe enthalten, welche mit geeigneten Säuren in ähnlicher Weise wie bei der Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, die beispielsweise von Doyle und Nayler in "Advances in Drug ResearchS1, Band 1, "Academic Press", (1964) beschrieben ist, acyliert werden kann, repräsentieren Verbindungen, die in acylierte Form starke antibakterielle therapeutische Mittel mit penicillinartiger Aktivität sind.Attempts have already been made to achieve a total synthesis of penicillins and to get compounds with a penicillin-like chemical structure, which the latter thus have a chemically modified penicillanic acid residue. For this see, for example, Du Vigneau et al., Science 104, page 431 (1946), Sheehan et al., J. Am. Chem. Soc., 78, p. 3677 (19O6) and Johansson et al., Swedish patent application 540z / 71 pointed out. Such modified penicillanic acid residues, which contain an amino group, which with suitable acids in a similar manner as in the acylation of 6-aminopenicillanic acid, for example by Doyle and Nayler in "Advances in Drug Research S1, Volume 1," Academic Press ", (1964) is, can be acylated, represent compounds that are strong in acylated form are antibacterial therapeutic agents with penicillin-like activity.
Bei der Herstellung dieses Typs bicyclischer, arninosubstituierter ß-Lactame, die Penicillinen strukturell verwandt sind, ist as wichtig, daß sie die cis-Stereochemie von Penicillinen erhalten, da man nur von acylierten B-Lactamen von cis-Stereochemie erwarten kann, daß sie antibakterielle Aktivität besitzen (Bachi et al., J.C.S.Chem.Comm., Seiten 319 bis 320 (1972)). Bekanntermaßen verwendete Methoden zur Herstellung bicyclischer ß.Lactame, wie durch Ketenaddition und Carbenreaktionen, führen hauptsächlich zum trans-ß-Lactam, das kein erwtnschtes Endprodukt ist. Die vorliegende Erfindung liefert ein neues Verfahren zur Herstellung bicyclischer ß-Lactame mit der cis-Stereochemie von Penicillinen sowie Zwischenprodukte, die in einem solchen Verfahren verwendet werden können.In making this type of bicyclic, amino-substituted It is important that ß-lactams, which are structurally related to penicillins, have the cis stereochemistry of penicillins is obtained since one can only obtain acylated B-lactams cis stereochemistry can be expected to have antibacterial activity (Bachi et al., J.C.S. Chem. Comm., pp. 319-320 (1972)). Known to be used Methods for the production of bicyclic β-lactams, such as by ketene addition and carbene reactions, lead mainly to trans-ß-lactam, which is not a desired end product. the The present invention provides a new process for the preparation of bicyclic β-lactams with the cis stereochemistry of penicillins as well as intermediates that are in such Procedures can be used.
Gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß aminosubstituierte bicyclische B-Lactame mit cis-Stereochemie, die das Strukturelement enthalten, in hoher Ausbeute hergestellt werden können.According to the invention it was found that amino-substituted bicyclic B-lactams with cis-stereochemistry, which are the structural element can be produced in high yield.
Das Strukturelement I enthält einen gegebenenfalls substituierten zweibindigen Rest, der mit dem Kohlenstoffatom und Stickstoffatom verbunden ist. Obwohl die Struktur des zweibindigen Restes kein kritischer Faktor für die Erfindung ist, kann gesagt werden, daß er eine Kette von 3 oder 4 Atomen enthalten kann, die das Kohlenstoffatom von dem Stickstoffatom in dem Element I trennen, und daß diese 3 oder 4 Atome ausschließlich Kohlenstoffatome oder 2 Kohlenstoffatome und 1 Schwefelatom oder 3 Kohlenstoffatome und 1 Schwefelatom oder 2 Kohlenstoffatome und 1 Sauerstoffatom oder 3 Kohlenstoffatome und 1 Sauerstoffatom sein können.The structural element I contains an optionally substituted one divalent radical connected to the carbon atom and nitrogen atom. Although the structure of the divalent radical is not a critical factor in the invention it can be said that it can contain a chain of 3 or 4 atoms, the separate the carbon atom from the nitrogen atom in element I, and that these 3 or 4 atoms excluding carbon atoms or 2 carbon atoms and 1 sulfur atom or 3 carbon atoms and 1 sulfur atom or 2 carbon atoms and 1 oxygen atom or can be 3 carbon atoms and 1 oxygen atom.
Die Substituenten an diesem Rest können beispielsweise 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1 oder 2 solche Alkylgruppen und eine COOH-Gruppe, die verestert sein kann, wie beispielsweise mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine COOH-Gruppe, die verestert sein kann, sein.The substituents on this radical can, for example, have 1 or 2 alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, 1 or 2 such alkyl groups and a COOH group, which can be esterified, such as with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a COOH group which may be esterified.
Spezielle, jedoch nicht beschränkende Beispiele von ß-tactamen, die den Rest I besitzen, sind: III Die bicyclischen ß-Lactame mit cis-Stereochemie werden bei der bevorzugten Ausführungsform nach der Erfindung in der Weise hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel mit einer bicyclischen Verbindung, die den Rest enthält, unter Bildung einer Verbindung umsetzt, die den Rest XIII enthält. Die Phthalimidogruppe in der Verbindung XIII wird danach in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindung XIII mit Hydrazinhydrat in eine Aminogruppe umgewandelt, so daß das Endprodukt den Rest enthält.Specific but non-limiting examples of ß-tactamen which have the remainder I are: III The bicyclic β-lactams with cis stereochemistry are prepared in the preferred embodiment according to the invention in such a way that a compound of the formula with a bicyclic compound that does the rest contains, with the formation of a compound which converts the rest XIII contains. The phthalimido group in the compound XIII is then converted into an amino group in a manner known per se by reacting the compound XIII with hydrazine hydrate, so that the end product is the remainder contains.
"Hal" in der Formel XII bedeutet ein Halogenatom, wie C1, Br und I, besonders in den obigen Verbindungen II bis X. Es ist bevorzugt, daß Hal Br bedeutet."Hal" in formula XII means a halogen atom such as C1, Br and I, especially in the above compounds II to X. It is preferred that Hal is Br.
Die Verbindungen der Formel XII, die weiter in den Verbindungen II bis X exemplifiziert sind, werden in an;sich bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung der Methode, die in der schwedischen Patentanmeldung 5405/71 beschrieben ist, hergestellt.The compounds of the formula XII, which are further described in the compounds II to X are exemplified in a manner known per se, for example under Using the method described in Swedish patent application 5405/71 is made.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen XI und XII erfolgt bei einer Temperatur von etwa 250C bis etwa 2000C. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 140 bis 1600C, besonders bei 1500C.The implementation between the compounds XI and XII takes place in a Temperature from about 250C to about 2000C. The preferred temperature range is at 140 to 1600C, especially at 1500C.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen XI und XII erfolgt in einem Lösungsmittel, welches vorzugsweise Dimethylsulfoxid (DZ50) ist, doch sind auch andere Lösungsmittel möglich, wie Hexamethylphosphoramid, Sulfolan, äther, wie Diglym, und aromatische Lösungsmittel, wie Chlorbenzol. Das Lösungsmittel sollte keine Hydroxylgruppen enthalten.The conversion between the compounds XI and XII takes place in one Solvent, which is preferably dimethyl sulfoxide (DZ50), but are also other solvents possible, like Hexamethylphosphoramide, sulfolane, ethers, such as diglyme, and aromatic solvents, such as chlorobenzene. The solvent should not contain hydroxyl groups.
Eine Reaktionszeit von etwa 4 bis 11 Stunden, gewöhnlich 8 bis 11 Stunden, ist erforderlich.A reaction time of about 4 to 11 hours, usually 8 to 11 hours Hours is required.
Wie oben ausgeführt wurde, können bicyclische ß-Lactame mit cis-Stereochemie nach der Methode der Erfindung unter Verwendung des Thalliumphthalimidoderivates hergestellt werden.As stated above, bicyclic β-lactams with cis stereochemistry according to the method of the invention using the thallium phthalimido derivative getting produced.
Auch können in gleicher Weise die entsprechenden trans-Verbindungen unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden.The corresponding trans compounds can also be used in the same way using the appropriate starting materials.
Das neue Verfahren der Erfindung kann weiter durch die folgenden Reaktionsschemen erläutert werden, worin das Symbol verwendet wird, um eine Stellung des Restes oberhalb der Papierebene anzuzeigen, und das Symbol verwendet wird, um eine Stellung unterhalb der Papierebene anzuzeigen. The novel process of the invention can be further illustrated by the following reaction schemes, wherein the symbol is used to indicate a position of the remainder above the plane of the paper, and the symbol is used to indicate a position below the plane of the paper.
Die Umwandlung des Phthalimidosubstituenten in eine NH2-Gruppe kann folgendermaßen erläutert werden: Die vorliegende Erfindung betrifft nach einem anderen Aspekt neue Zwischenprodukte, die in dem oben beschriebenen Verfahren für die Herstellung von ß-Lactamen, die strukturell Penicillinen verwandt sind, brauchbar sind. Diese neuen Zwischenprodukte sind die Thalliumverbindungen, die in dem Verfahren verwendet werden. Diese neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel worin A eine der Gruppen bedeutet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Seitenkette in einem halbsynthetischen Penicillin ist. Die bevorzugte Thalliumverbindung ist.das Thalliumphthalimid der Formel doch können auch Thalliumverbindungen der Formel verwendet werden, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11 oder C6H13, oder die Seitenkette halbsynthetischer Penicilline bedeutet, wie beispielsweise worin B eine Aminogruppe, die zweckmäßig eine Schutzgruppe aufweist, oder eine Gruppe, wie bedeutet, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann.The conversion of the phthalimido substituent into an NH2 group can be explained as follows: In another aspect, the present invention relates to novel intermediates useful in the above-described process for the preparation of β-lactams which are structurally related to penicillins. These new intermediates are the thallium compounds that are used in the process. These new compounds have the general formula where A is one of the groups means where R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or the side chain in a semisynthetic penicillin. The preferred thallium compound is the thallium phthalimide of the formula but also thallium compounds of the formula can be used, in which R is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, such as CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11 or C6H13, or the side chain of semi-synthetic penicillins, such as, for example wherein B denotes an amino group which suitably has a protecting group, or a group, such as, which can be converted into an amino group.
Die Thalliumverbindungen nach der Erfindung werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin A bedeutet, wobei R die obige Bedeutung hat, mit Thallium-I-äthoxid der allgemeinen Formel (T1OC2H5)4 XVIII unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII worin A die obige Bedeutung hat, hergestellt.The thallium compounds according to the invention are prepared, for example, by reacting a compound of the general formula wherein A denotes, where R has the above meaning, with thallium-I-ethoxide of the general formula (T1OC2H5) 4 XVIII to form a compound of the general formula XVII wherein A has the above meaning.
Nach noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, speziell von Thalliumphthalimid, bei der Herstellung von aminosubstituierten bicyclischen B-Lactamen.In yet another aspect, the present invention relates the use of compounds of the general formula XVII, especially thallium phthalimide, in the manufacture of amino-substituted bicyclic B-lactams.
An Hand der folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples.
Beispiel 1 Herstellung von Thalliumphthalimid als Ausgangsmaterial Thallium-I-äthoxid (5 g, 0,02 Mol) wurde zu einer Lösung von Phthalimid (2,95 g, 0,02 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 25 0C gerührt. Das ausgefällte Thalliumphthalimid wurde durch Filtration gesammelt und mit trockenem Benzol gewaschen.Example 1 Preparation of thallium phthalimide as a starting material Thallium I ethoxide (5 g, 0.02 mol) was added to a solution of phthalimide (2.95 g, 0.02 mol) in dry tetrahydrofuran (50 ml) was added. The mixture was 3 hours stirred at 25 ° C. The precipitated thallium phthalimide was collected by filtration and washed with dry benzene.
Ausbeute 6,8 g (97 %), F.=310 bis 3120C (unter Zersetzung).Yield 6.8 g (97%), m.p. = 310 to 3120C (with decomposition).
Beispiel 2 Herstellung von cis-7-Phthalimido-8-oxo-l-azabicyclo-/4, 2, 07octan Ein Gemisch von trans-7-Brom-8-oxo-l-azabicyclo-/4, 2, -octan (0,48 g) und Thalliumphthalimid (0,84 g) wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) 10 Stunden auf 1500C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde irrl Vakuum verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser und NaHC03-Lösung gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Die Verdampfung des Chloroforms ergab ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde und cis-Phthalimido-8-oxol-azabicyclo /4, 2, 07-octan (0,311 g, 50 %) ergab, F.= 174 bis 1760C.Example 2 Preparation of cis-7-phthalimido-8-oxo-l-azabicyclo- / 4, 2, 07octane A mixture of trans-7-bromo-8-oxo-l-azabicyclo- / 4, 2, -octane (0.48 g) and thallium phthalimide (0.84 g) was in dimethyl sulfoxide (DMSO) for 10 hours Heated at 1500C. The solvent was evaporated in vacuo and the residue in Dissolved chloroform, washed with water and NaHCO 3 solution and poured over calcium chloride dried. The evaporation of the Chloroform gave a crude product, which was purified by column chromatography and cis-phthalimido-8-oxol-azabicyclo / 4, 2, 07-octane (0.311 g, 50%) gave m.p. = 174 to 1760C.
Analyse Gefunden: C 66,3, H 5,2, N 10,0 %; berechnet für C15H14N203: C 66,6, H 5,2, N 10,3 %.Analysis Found: C 66.3, H 5.2, N 10.0%; calculated for C15H14N203: C 66.6, H 5.2, N 10.3%.
Die Umsetzung kann schematisch folgendermaßen erläutert werden: Beispiel 3 Herstellung von trans-7-Phthalimido-8-oxo-l-azabicyclo-/4, 2, O/-octan Ein Gemisch von cis-7-Brom-8-oxo-1-azabicylo-[4, 2, o7-octan (0,20 g) und Thalliumphthalimid (0,35 g) wurde in D!SO (10 ml) 11 Stunden auf 1500C erhitzt. Das Produkt wurde isoliert, wie für die cis-Verbindung beschrieben wurde, und ergab trans-7-Phtalimido-8-oxo-1-azabicyclo-[4, 2, 0/-octan (0,067 g;.24 %), F.= 183 bis 184°C.The implementation can be explained schematically as follows: Example 3 Preparation of trans-7-phthalimido-8-oxo-1-azabicyclo- / 4, 2, O / -octane A mixture of cis-7-bromo-8-oxo-1-azabicyclo- [4, 2, o7 Octane (0.20 g) and thallium phthalimide (0.35 g) were heated in D / SO (10 ml) at 1500C for 11 hours. The product was isolated as described for the cis compound, giving trans-7-phthalimido-8-oxo-1-azabicyclo- [4,2,0 / -octane (0.067 g; .24%), F. = 183 to 184 ° C.
Analyse: Gefunden: C 66,5, H 5,2, N 9,9 %, berechnet für C15H14N2O3: C 66,6, H 5,2, N 10,3 %.Analysis: Found: C 66.5, H 5.2, N 9.9%, calculated for C15H14N2O3: C 66.6, H 5.2, N 10.3%.
Die Umsetzung läßt sich wie in Beispiel 3 schematisch erläutern.The reaction can be explained schematically as in Example 3.
Beispiel 4 Umwandlung der Phthalimidogruppe in die NH2-Gruppe zu 7-Amino-8-oxo-azabicyclo-[4,2,0]-octan cis-7-Phthalimido-8-oxo-l-azabicyclo-14, 2, 07-octan (0,20 g) wurde 1,5 Stunden in unter Rückfluß erhitztem Dioxan (10 ml), welches Hydrazinhydrat (0,10 g) enthielt, erhitzt. Das ausgefällte Phthaloylhydrazin wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Auftrennung des Rohproduktes durch Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Tetrahydrofuran als Entwickler) ergab 7-Amino-8-oxo-1-azabicyclo-4, 2, O/-octan (0,05 g, 50 %) zusätzlich zu unumgesetztem Ausgangsmaterial. Das 7-Amino-8-oxo-l-azabicyclo-/4, 2, 0/-octan wurde auf Grund seines IR-Spektrums (C=O 1760 cml) und seines Massenspektrums (m/e 140) identifiziert.Example 4 Conversion of the phthalimido group to the NH2 group to 7-amino-8-oxo-azabicyclo- [4,2,0] -octane cis-7-phthalimido-8-oxo-1-azabicyclo-14, 2, 07-octane (0.20 g) was added for 1.5 hours in refluxed dioxane (10 ml) containing hydrazine hydrate (0.10 g), heated. The precipitated phthaloylhydrazine was removed by filtration and the Solvent evaporated in vacuo. Separation of the crude product by thin layer chromatography (Silica gel, tetrahydrofuran as developer) gave 7-amino-8-oxo-1-azabicyclo-4, 2, O / octane (0.05 g, 50%) in addition to unreacted starting material. The 7-amino-8-oxo-l-azabicyclo- / 4, 2.0 / -octane was based on its IR spectrum (C = O 1760 cml) and its mass spectrum (m / e 140) identified.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7407486A SE7407486L (en) | 1974-06-06 | 1974-06-06 | NEW CHEMICAL INTERMEDIATE PRODUCTS |
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|---|---|
| DE2524443A1 true DE2524443A1 (en) | 1975-12-18 |
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ID=20321353
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| DE19752524443 Pending DE2524443A1 (en) | 1974-06-06 | 1975-06-03 | Bicyclic alpha-amino-beta-lactams prepn - by reacting bicyclic alpha-halo-beta-lactams with carboximide thallium cpds and deacylating |
Country Status (3)
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| SE (1) | SE7407486L (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006589A1 (en) * | 1978-06-24 | 1980-01-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Beta-lactam compounds |
| US4291164A (en) * | 1978-03-20 | 1981-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cephalosporin analogs and methods for production thereof |
-
1974
- 1974-06-06 SE SE7407486A patent/SE7407486L/en not_active Application Discontinuation
-
1975
- 1975-06-03 DE DE19752524443 patent/DE2524443A1/en active Pending
- 1975-06-06 JP JP50067729A patent/JPS516985A/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4291164A (en) * | 1978-03-20 | 1981-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cephalosporin analogs and methods for production thereof |
| EP0006589A1 (en) * | 1978-06-24 | 1980-01-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Beta-lactam compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7407486L (en) | 1975-12-08 |
| JPS516985A (en) | 1976-01-20 |
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