DE2514322A1 - NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES - Google Patents
NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVESInfo
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- DE2514322A1 DE2514322A1 DE19752514322 DE2514322A DE2514322A1 DE 2514322 A1 DE2514322 A1 DE 2514322A1 DE 19752514322 DE19752514322 DE 19752514322 DE 2514322 A DE2514322 A DE 2514322A DE 2514322 A1 DE2514322 A1 DE 2514322A1
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinderivate. Genauer bezeichnet, besieht sich die Erfindung auf neue Cephalosporinderivate mit der FormelThe present invention relates to new cephalosporin derivatives. More specifically, the invention relates to novel cephalosporin derivatives having the formula
(D)-(E)-G(D) - (E) -G
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstelt; (A)bedeutet einen 5~ oder 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 Stickstoffatomen, einen Chinolinring oder einen Thiopyranring;wherein R represents a hydrogen atom or a hydroxy group; (A) means a 5 ~ or 6-membered ring having 1 to 2 nitrogen atoms, a quinoline ring or a thiopyran;
1 2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jedes ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine niedere
Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe,
eine Oxogruppe; Qi) bedeutet einen 5-gliedrigen
Ring mit 1 bis L\ Stickstoffatomen und/oder 0 bis I Schwefelatom,
einen 6-gliedrigen Ring mit 2 Stickstoffatomen, oder einen l,2,4-Triazolo(33^-bj -!^,^-thiadiasolring, vrenn R''
und R anwesend sein können, welche gleich oder verschieden1 2
R and R, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an oxo group; Qi) means a 5-membered ring with 1 to L \ nitrogen atoms and / or 0 to I sulfur atoms, a 6-membered ring with 2 nitrogen atoms, or a 1,2,4-triazolo (33 ^ -bj -! ^, ^ -thiadiasolring, if R '' and R can be present, which are the same or different
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sein können; jedes bedeutet ein Wasserstoffatom} eine Oxogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Aminogruppe;could be; each represents a hydrogen atom } an oxo group, a lower alkyl group or an amino group;
D stellt ein Schwefelatom oder eine -NHCO-Gruppe dar;D represents a sulfur atom or an -NHCO group;
E bedeutet eine Alkylengruppe oder eine Phenylengruppe;E represents an alkylene group or a phenylene group;
G stellt eine Carboxygruppe oder eine Sulfogruppe dar; η ist 0 oder 1, wenn m den Wert 0 hat; und η ist I5 wenn m 1 ist jG represents a carboxy group or a sulfo group; η is 0 or 1 when m is 0; and η is I 5 when m is 1 j
und ihre nichttoxischen Salze.and their non-toxic salts.
Da die Verbindungen dieser Erfindung antibakterielle Aktivitäten in einem weiten Bereich gram-positiver und gram-negativer Bakterien aufweisen und ganz besonders ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen Pseudomonas- und Proteusstämme besitzen, können diese für die Behandlung von Mensch und Tier bei verschiedenen Erkrankungen Verwendung finden, die auf Infektionen mit diesen Bakterien beruhen.Since the compounds of this invention have broad range of antibacterial activities, both gram-positive and gram-negative Bacteria have and especially excellent antibacterial activities against Pseudomonas and Proteus strains have, they can be used for the treatment of humans and animals in various diseases, which are based on infections with these bacteria.
Gegen Pseudomonasstämme wirksame Cephalosporinderivate sind bisher nicht bekannt geworden. Jedoch ist es jetzt mit den neuen Cephalosporinderivaten möglich, die durch diese Stämme verursachten Erkrankungen zu behandeln.Cephalosporin derivatives effective against Pseudomonas strains have not yet become known. However, it is now with them new cephalosporin derivatives possible to treat the diseases caused by these strains.
Beispiele für den 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 Stickstoffatomen, dargestellt durch den Ring (T) in dieser Erfindung, sind ein Pyrolring, ein Imidazolring, ein Pyrazolring, ein Pyridinring, ein-Pyrimidinring, ein Pyridazinring, ein Pyrazinring und dergl. Diese Ringe können partiell gesättigt sein. Beispiele des 5-gliedrigen Ringes mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und/oder 0 bis 1 Schwefelatom, dargestellt durch den Ring Qy,sind ein Pyrolring, ein Imidazolring, ein Pyrazolring, ein Triazolring, ein Tetrazolring, ein Thiazolring, ein iso-Thiazolring, ein 1,2,4-Thiadiazolring, ein 1,3,4-Thiadiazolring und dergl.Examples of the 5- or 6-membered ring with 1 to 2 nitrogen atoms, represented by the ring (T) in this invention, are a pyrene ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring Pyrazine ring and the like. These rings may be partially saturated. Examples of the 5-membered ring having 1 to 4 nitrogen atoms and / or 0 to 1 sulfur atom, represented by the ring Qy, are a pyrene ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a triazole ring, a tetrazole ring, a thiazole ring, an iso-thiazole ring, a 1,2,4-thiadiazole ring, a 1,3,4-thiadiazole ring and the like.
Beispiele für den 6-gliedrigen Ring mit 2 Stickstoffatomen sind ein Pyrimidinring, ein Pyrazinring, ein Pyridazinring und dergl.Examples of the 6-membered ring with 2 nitrogen atoms are a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring and the like
Diese Ringe können partiell gesättigt sein. Beispiele derThese rings can be partially saturated. Examples of the
1 4
niederen Alkylgruppe in R -R oder die niedere Alkylgruppe,1 4
lower alkyl group in R -R or the lower alkyl group,
die eine niedere Alkoxygruppe oder eine niederewhich is a lower alkoxy group or a lower one
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1 4
Alkylthiogruppe in R -R bildet, sind eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropy!gruppe,
eine Butylgruppe und dergl.1 4
Alkylthio group forms in R -R are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and the like.
.Weiterhin sind Beispiele für eine Alkylengruppe im Substituenten E : eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Isopropylidengruppe, eine Äthylidengruppe, eine Propylengruppe und dergl.Further are examples of an alkylene group in the substituent E: a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, an isopropylidene group, an ethylidene group, a propylene group and the like.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel V können beispielsweise hergestellt werden, indem Verbindungen mit der allgemeinen Formel IThe compounds of this invention with the general formula V can be prepared, for example, by compounds with the general formula I.
CH2OGOGH5 CH 2 OGOGH 5
(D >(D>
COOHCOOH
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat, umgesetzt werden mit der heterocyclischen Carbonsäure mit der allgemeinen Formel IIwherein R has the same meaning as in formula V, are reacted with the heterocyclic carboxylic acid with the general Formula II
COOHCOOH
(ID(ID
1 2
R und R die gleiche Bedeutung wie in der1 2
R and R have the same meaning as in the
worin [A wherein [A
Formel V besitzen oder einem ihrer reaktiven Derivate, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel III herzustellenFormula V or one of its reactive derivatives to produce a compound of general formula III
R-^A-CH-GONH NHR- ^ A-CH-GONH NH
COCO
GH0OGOCHGH 0 OGOCH
(III)(III)
COOHCOOH
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und worauf die Verbindung III mit der mercapto-substituierten heterocyclischen Verbindung mit der allgemeinen Formel IVand whereupon the compound III with the mercapto-substituted heterocyclic compound with the general formula IV
M-S UBJ- R" . (IV) MS UBJ- R ". (IV)
umgesetzt wird, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet und R , R , 0Oj ^, E, G5 m und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel V besitzen; oder noch genauer: einer heterocyclischen Verbindung, substituiert mit einer Carboxylgruppe oder einer Sulfogruppe und einer Mercaptogruppe.is reacted, where M is a hydrogen atom or an alkali metal atom and R, R, 0Oj ^, E, G 5 m and η have the same meaning as in the general formula V; or more specifically, a heterocyclic compound substituted with a carboxyl group or a sulfo group and a mercapto group.
Die Umsetzung wird durch die folgenden Reaktionsablaufformeln verdeutlicht :The implementation is illustrated by the following reaction sequence formulas:
50 98 A 1 /100350 98 A 1/1003
/VCH-CONH/ VCH-CONH
CH2OCOCH5 CH 2 OCOCH 5
COOHCOOH
Stufe 1step 1
A A—COOH IIA A - COOH II
//GH-CONH
NH// GH-CONH
NH
0'0 '
COOHCOOH
COCO
IIIIII
Stufe 2Level 2
R-R-
H3H3
IVIV
NHNH
CO—f ACO-f A
Ο"Ο "
CH2S-CH 2 S-
1 COOH1 COOH
R-R-
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worin (T), (β) » D, E3 G, R, R1, R , R^3 R3 m und η die gleiche, schon bei den vorstehenden Formeln erläuterte Bedeutung haben.where (T), (β) » D, E 3 G, R, R 1 , R, R ^ 3 R 3 m and η have the same meaning as already explained in the above formulas.
Die Reaktionsstufe 1 wird ausgeführt, indem die Verbindung mit der Formel I in nahezu äquimolarer oder überschüssiger Menge der Verbindung mit der Formel II oder deren reaktivem Derivat umgesetzt wird.Reaction step 1 is carried out by the compound with the formula I in an almost equimolar or excess amount of the compound with the formula II or its reactive Derivative is implemented.
Wenn die Verbindung der Formel II im freien Zustand oder als ihr Salz eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines kondensierenden Mittels ausgeführt, z.B. Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid; eines Phosphorsäuretrialkylesters, z.B. Phosphoroxychlorid; eines Phosphortrihalids, z.B. Phosphortrichlorid, eines Thionylhalids, z.B. Thionylchlorid; eines Oxazclylchlorids und dergl.When the compound of the formula II is used in the free state or as its salt, the reaction is preferably carried out in Carried out in the presence of a condensing agent, e.g., Ν, Ν-dicyclohexylcarbodiimide; a phosphoric acid trialkyl ester, e.g., phosphorus oxychloride; a phosphorus trihalide, e.g. Phosphorus trichloride, a thionyl halide, e.g., thionyl chloride; of an oxazclyl chloride and the like.
Beispiele für die bevorzugten reaktiven Derivate der Verbindungen mit der Formel II sind: Säurehalide, Säureazide, Säureanhydride j Mischsäureanhydride, wie ein Alkylcarbonsäuremischsäureanhydrid, ein Alkylphosphormischsäureanhydrid, ein Dialkylphosphorsäuremischsäureanhydrid, ein Schwefelsäuremischsäureanhydrid und dergl. , wie auch ein aktives Amid mit ' Imidazol, ein aktiver Ester, wie beispielsweise ein p-Nitrophenylester,und dergl.Examples of the preferred reactive derivatives of the compounds with the formula II are: acid halides, acid azides, Acid anhydrides j mixed acid anhydrides, such as an alkyl carboxylic acid mixed acid anhydride, an alkylphosphoric acid anhydride, a dialkylphosphoric acid anhydride, a sulfuric acid anhydride and the like. As well as an active amide with 'imidazole, an active ester such as a p-nitrophenyl ester, and the like
Wenn ein Alkylcarbonsäuremischsäureanhydrid, ein Säurehalid und dergl. als das reaktive Derivat der Verbindung mit der Formel II verx^endet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid j Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid (Hexametapol) und dergl. oder in ihrem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin und dergl. unter Kühlung oder bei Raumtemperatur, ausgeführt.When a mixed alkyl carboxylic acid anhydride, an acid halide and the like. When the reactive derivative of the compound having the formula II is verx ^ ends, the reaction is usually in an organic solvent such as acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide j chloroform, dichloromethane, hexamethylphosphoramide (Hexametapol) and the like. Or in their solvent mixture in the presence of a base, e.g. triethylamine, Dimethylaniline and the like. With cooling or at room temperature carried out.
Die mit der Formel III gebildeten Verbindungen werden nach den üblichen chemischen Methoden isoliert, gereinigt und z.B. durch Extraktion, Umkristallisation und dergl. gewonnen. Es ist auch möglich, daß das Reaktionsgemisch, welches die z.B. Triäthylphosphat; eines Phosphoroxyhalids,The compounds formed with the formula III are isolated, purified and purified by the customary chemical methods e.g. obtained by extraction, recrystallization and the like. It is also possible that the reaction mixture which the e.g., triethyl phosphate; a phosphorus oxyhalide,
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Verbindung der Formel III enthält, zur Umsetzung mit der Verbindung mit der Formel IV direkt, chne weitere Isolierung und Reinigung, Verwendung finden kann.Compound of the formula III contains, for reaction with the compound of the formula IV directly, a further isolation and cleaning, can find use.
Die Umsetzung in der Stufe 2 wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel III und einer fast äquimolaren oder überschüssigen Menge der Verbindung mit der Formel IV ausgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in wässeriger Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.E. Aceton, Äther, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol und dergl. oder ihren Gemischen, ausgeführt. Die Umsetzung wird im neutralen Zustand oder einem schwach alkalischen Zustand durchgeführt; und wenn die verwendete Verbindung der Formel IV. worin M ein Wasserstoffaton ist, verwendet wird, so wird die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Materials, wie z.B. Alkalimetallhydroxid, Alkalimet allcarbonat, Triethylamin, ausgeführt. Die Umsetzung kann auch bei Raumtemperatur ausgeführt werden, und es besteht keine besondere Begrenzung für die Reaktionstemperatur; beispielsweise kann der Reaktionsansatz auf den Siedepunkt des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels erhitzt werden.The reaction in stage 2 is carried out by reacting the compound of formula III and an almost equimolar or excess Amount of the compound with the formula IV carried out. The reaction is usually carried out in an aqueous solution all at once inert organic solvents, e.g. Acetone, ether, chloroform, nitrobenzene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, Methanol, ethanol and the like. Or their mixtures. The implementation will be in the neutral state or a weak one carried out in alkaline state; and if the used Compound of the formula IV. Wherein M is a hydrogen atom, is used, the reaction is carried out in the presence of a basic material such as alkali metal hydroxide, Alkalimet all carbonate, triethylamine. The reaction can also be carried out at room temperature and it exists no particular limitation on the reaction temperature; for example, the reaction batch to the boiling point of the solvent used in the reaction are heated.
Die Reihenfolge der Umsetzungsstufe 1 und der Umsetzungsstufe kann vertauscht werden. Das hergestellte Frodukt mit der Formel V kann durch übliche chemische Methoden isoliert und gereinigt werden, wie z.E. Extraktion, Umkristallisation und dergl. Weiterhin können die Verbindungen mit der Formel V in ihre pharmakologisch zulässigen Salze überführt werden, z.B. in-ihre anorganischen Salze, wie z.B. Alkalimetallsalz, Ammoniumsalz und dergl., ihre organischen Salze, z.B. Triäthylamin-, Diäthanolamin-, Lysin-, Ornithin-Salz und dergl. So können viele Verbindungen der Formel V hergestellt werden, jedoch bei den bevorzugten Verbindungen der Formel V besteht RingQw aus einem Pyridinring, der Substituent R ist ein Wasserstoffatom, R' ist eine Eydroxygruppe oder einsOxogruppe, Ring(ß) ist ein Thiazolring, ein Thiadiazolring oder ein Tetrazolring, D ist ein Schwefelatom, E ist eine Alkylengruppe +und äergl.The order of implementation stage 1 and implementation stage can be reversed. The product with the formula V produced can be isolated and purified by customary chemical methods, such as extraction, recrystallization and the like Alkali metal salt, ammonium salt and the like, their organic salts, for example triethylamine, diethanolamine, lysine, ornithine salt and the like. Many compounds of the formula V can be prepared, but in the preferred compounds of the formula V, RingQw consists of a pyridine ring , the substituent R is a hydrogen atom, R 'is a hydroxy group or an oxo group, ring (β) is a thiazole ring, a thiadiazole ring or a tetrazole ring, D is a sulfur atom, E is an alkylene group + and the like.
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25U32225U322
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; G ist eine Carboxygruppe; m ist 0 oder 1; und η ist 1.having 1 to 2 carbon atoms; G is a carboxy group; m is 0 or 1; and η is 1.
Bei den bevorzugteren Verbindungen der Formel V dieser Erfindung besitzt der Ring (h) eine Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe in der ^-Position; die Alkylengruppe ist eine Methylengruppe; G ist eine Carboxygruppe; D ist ein Schwefelatom; der Thiadiazolring des Ringes (b) ist ein 1,2,4-Thiadiazolring oder 1,3a4-Thiadiazolring; und m istIn the more preferred compounds of formula V of this invention, ring (h) has a hydroxy group or an oxo group in the ^ -position; the alkylene group is a methylene group; G is a carboxy group; D is a sulfur atom; the thiadiazole ring of ring (b) is a 1,2,4-thiadiazole ring or 1,3 a 4-thiadiazole ring; and m is
Praktische Beispiele für die Verbindungen mit der Formel V sind folgende:Practical examples of the compounds with the formula V are as follows:
7~ [ϋ-α-(Jj-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidöj -3- (5~ carboxymethylthio)-l;,3J4-thiadiazol-2yl)thiomethyl-A^-cephem-4-carbonsäure, 7 ~ [ϋ-α- (Jj-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidöj -3- (5 ~ carboxymethylthio) -1;, 3 J 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-A ^ -cephem-4-carboxylic acid,
7- [D-α-(^-Hydroxynicotinolylamidoi-a-phenylacetamidö] -3~(3~ carboxymethylthio-1,2,4-thiadiazol -5-yl)thiomethyl~A cephemi-carb ons äure,7- [D-α - (^ - hydroxynicotinolylamidoi-a-phenylacetamido] -3 ~ (3 ~ carboxymethylthio-1,2,4-thiadiazol -5-yl) thiomethyl ~ A cephemi-carb on acid,
7- ÖD-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidö] -3-Cornet hy1-5-carboxythiazol -2-yl)thiomethyl-A^-cephem-4-carbonsäure, 7-ÖD-a- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido] -3-cornet hy1-5-carboxythiazol -2-yl) thiomethyl-A ^ -cephem-4-carboxylic acid,
7- [n-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidöj -Ji-(I-carboxymethyl-lH-tetrazol -S-yDthiomethyl-A^-cephemifcarbonsäure, 7- [na- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidöj -Ji- (I- carboxymethyl-1H-tetrazole -S-yDthiomethyl-A ^ -cephemifcarboxylic acid,
7- JP-a-C^-Hydroxynicotinoylamidoi-ct-phenylacetamidoj -3-(5~ carboxymethy 1-4-methyIthiazol -2-yl)thiomethyl-A-5-cephem-1lcarbonsäure, 7- JP-aC ^ -Hydroxynicotinoylamidoi-ct-phenylacetamidoj -3- (5 ~ carboxymethy 1-4-methyIthiazol -2-yl) thiomethyl-A- 5 -cephem- 1 carboxylic acid,
7- (p-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidöj -3~(5~ carboxymethylthio-4-methylthiazol -2-yl)thiomethyl-A:5-cephem-4-carbonsäurej 7- (pa- (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidöj -3 ~ (5 ~ carboxymethylthio-4-methylthiazol -2-yl) thiomethyl-A : 5 -cephem-4-carboxylic acid j
7- |D-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-pheny!acetamido] -3~(5~ carboxymethyl-l^jM-thiadiazol -2- yDthiomethyl-Δ^- cephem-4-carbonsäure,7- | D-a- (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-pheny! Acetamido] -3 ~ (5 ~ carboxymethyl-l ^ jM-thiadiazol -2- yDthiomethyl-Δ ^ - cephem-4-carboxylic acid,
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7- Epα- (4-Hydroxy-3-methylpyridin -5-ylcarboxamido)-a-phenylacetamidc] -3- (5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol -2-yl) thiomet hy l-Δ·^- cephem- 4- carb ons äure,7- Epα- (4-Hydroxy-3-methylpyridin -5-ylcarboxamido) -a-phenylacetamidc] -3- (5-carboxymethylthio- 1,3, 4-thiadiazol -2-yl) thiomet hy l-Δ · ^ - cephem- 4-carb on acid,
7- [p-α- (Jj-Hydroxy-ö-methylnicotinoylamido )-a-phenylacetanido] 3-(5-carboxymethylthio-l,3j4-thiadiazol - 2-yl) thiome thy 1-Δ-5-cepham-4-carbonsäure und dergl.7- [p-α- (Jj-Hydroxy-ö-methylnicotinoylamido) -a-phenylacetanido] 3- (5-carboxymethylthio-1,3j4-thiadiazol - 2-yl) thiome thy 1-Δ- 5 -cepham-4- carboxylic acid and the like.
Nun werden in der Tabelle I zur Verdeutlichung der ausgezeichneten pharraakologischen Effekte der Verbindungen dieser Erfindung die MIC-Werte ( γ/ml) (mikrobiologische Inhibitions-Konzentrationen) der Verbindungen gegen verschiedene Bakterien angegeben, in denen die verwendeten Verbindungen dieser Erfindung mit den Zahlen der Eeispiele versehen sind. In der Tabelle I haben die im Kreis gesetzten Ziffern folgende Bedeutung:Table I now shows the excellent pharmacological effects of the compounds of this invention the MIC values (γ / ml) (microbiological inhibition concentrations) of the compounds against various bacteria indicated in which the compounds used of this invention are provided with the numbers of the examples. In Table I, the numbers in a circle have the following Meaning:
Proteus vulgaris OXK US Proteus vulgnris OX 19US Proteus mirabilis IFM OM-19 Pseudomonas aeruginosa ATCC 8689Proteus vulgaris OXK US Proteus vulgnris OX 19US Proteus mirabilis IFM OM-19 Pseudomonas aeruginosa ATCC 8689
Pseudomonas aeruginosa 99 (Gentamycin resist ent)Pseudomonas aeruginosa 99 (gentamycin resist ent)
Pseudomoifas oval is ΙΗΛ 1002 Escherichia coli kauffmann 0-1 Klebsiella pneumoriiae ATCC 10031 Salmonella typhi II901 W Salmonella enteritidis (!7) Shigella flexneri 2a 1675 Shigella sonnei II 37148 Bacillus megatherium 10778 Uacillus subtilis ATCC 6G33 ( Micrococcus flavus ATCC 10240 Staphylococcus aureufs 209PPseudomoifas oval is ΙΗΛ 1002 Escherichia coli ATCC 10031 pneumoriiae kauffmann 0-1 Klebsiella Salmonella typhi II901 W Salmonella enteritidis (! 7) Shigella flexneri 2a Shigella sonnei 1675 37148 II Bacillus megatherium ATCC 10778 Uacillus subtilis 6G33 (Micrococcus flavus ATCC 10240 Staphylococcus aureufs 209P
Staphylococcus ShimanishiStaphylococcus Shimanishi
Staphylococcus OnumaStaphylococcus Onuma
/1003/ 1003
Tabelle MIC ( γ/ml ) Table MIC (γ / ml)
(D ©(D ©
OO
1 tub1 tub
0,230.23
f. tmf. tm
l.ae 1.3 «
l.ae
•U.78• U.78
1,301.30
3,133.13
0.7U0.7U
0.2Λ0.2Λ
0,7B0.7B
0,230.23
2525th
0,230.23
0,31)0.31)
0,100.10
0,230.23
- li -- li -
Andere Vorteile der Verbindungen dieser Erfindung bestehen darin, daß die Salze beispielsweise ilatriur.salze dieser Verbindungen in Wasser beim pH des lebenden Körpers leicht löslich sind, wodurch sie für Injektionen mit hohen Konzentrationen geeignet sind. Die Löslichkeit von diesen Verbindungen werden in der Tabelle 2 verdeutlicht zusammen mit einer Kontrollprobe.Other advantages of the compounds of this invention are that the salts, for example ilatriur. Salts thereof Compounds are easily soluble in water at the pH of the living body, making them suitable for injections at high concentrations are suitable. The solubility of these compounds are illustrated in Table 2 along with a control sample.
Testprobe (Beispiel Nr.)Test sample (example no.)
4 - b Das Dinatriumsalz der Verbindung wurde als mindestens 20-gew.-Jiige Lösung mit einem pH-Wert 7,^ in VJasser gelöst. 64 - b The disodium salt of the compound was at least 20% by weight solution with a pH 7, ^ dissolved in water. 6th
2H "2H "
26 - b26 - b
Kontroll- Das Natriumsalz der Verbindung wurde Q,5^ig probe + klar gelöst. Die Lösung des Salzes wurde bei 1% leicht trübe, 5/^ig gelöst war die Lösung trübe, lO^ig gelöst vmrde die Lösung stark trübe und 20$ig gelierte die Lösung.Control The sodium salt of the compound Q was clearly solved 5 ^ ig probe +. The solution of the salt became slightly cloudy at 1% , dissolved the solution was cloudy, dissolved 10%, the solution was very cloudy and the solution gelled at 20%.
LpLp
(5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure. (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-A -cephem-4-carboxylic acid.
Eine weitere vorteilhafte Eigenschaft der Verbindungen dieser Erfindung besteht in der Widerstandsfähigkeit gegen ß-Another advantageous property of the compounds of this invention is the resistance to ß-
PTSITl J PTSITl J
Lactamase. die durchnregative Bakterien gebildet wird.Lactamase. produced by negative bacteria.
509841 / 1003509841/1003
25U32225U322
Beispielsv/eise ist die Beziehung: zwischen dem BetrafAn example is the relationship: between the subject
I) einer unveränderten Testprobe mit einer Ausgangs-I) an unchanged test sample with an initial
konzentration der Probe 100 ^f/ml gegen ß-Lactamase aus Pseudomonas aeruginosa 21 isoliert, bei verschiedenen Verdünnungen des Enzyms untersucht.concentration of the sample 100 ^ f / ml against ß-lactamase Pseudomonas aeruginosa 21 isolated, examined at various dilutions of the enzyme.
Die Ergebnisse' der Untersuchung sind in der Tabelle 3 dargestellt.The results of the investigation are shown in Table 3 shown.
(Vergrößerung) der ß-Lactamase χ 16 χ 32 χ 64 χ 128 χ(Enlargement) of ß-lactamase χ 16 χ 32 χ 64 χ 128 χ
probetest
sample
χ 2 χ 4 χ 8dilution
χ 2 χ 4 χ 8
dung
gemäß
Beispiel
4 - bConnect
manure
according to
example
4 - b
thinCephalo
thin
linCefazo-
lin
dung
gemäß
Beispiel
4 - bConnect
manure
according to
example
4 - b
thinCephalo
thin
100 100 100 100 100 0 2,6 11,8 46,8 81,6 0 0 9,2 21,5 84,6100 100 100 100 100 0 2.6 11.8 46.8 81.6 0 0 9.2 21.5 84.6
Andere vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung bestehen darin, daß sie nicht in den inneren Organen im Körper inaktiviert werden. Wenn die Verbindungen dieser Erfindung und Cephalotin jedes für sich mit inneren Organen homogenisiert werden,werden hierbei die Verbindun-Other advantageous properties of the compounds of this invention are that they are not inactivated in the internal organs in the body. When the compounds of this invention and cephalotin are homogenized individually with internal organs, the compounds are thereby
509841/1003509841/1003
gen dieser Erfindung nicht zersetzt, während Cephalotin zersetzt wird. Die Beziehung zwischen der Reaktionsperiode der Zeit und der antibakteriellen Aktivität (Restaktivität %) ist für den Fall in Tabelle 4 dargestellt, wenn diese Verbindungen mit dem Plasma und dem Leberhomogenat einer männlichen Sprague-Dowley-Ratte im Brutschrank aufbewahrt wurden. Die antibakterielle Restaktivität wurde mittels einer Dünnschicht-Schalenmethode mit Bacillus subtilis ATCC 6633 gemessen.According to this invention, not decomposed while cephalotin is decomposed. The relationship between the reaction period of time and the antibacterial activity (residual activity %) is shown in Table 4 for the case when these compounds were kept in the incubator with the plasma and liver homogenate of a male Sprague-Dowley rat. The residual antibacterial activity was measured using a thin-layer dish method with Bacillus subtilis ATCC 6633.
Zeit (Minuten) 0 15 30 90Time (minutes) 0 15 30 90
Zeit (Minuten) 15 30 90Time (minutes) 15 30 90
Verbindunglink
spiel k 100 97,0 93,9 103,0 100 93,5 91,3 102,2game k 100 97.0 93.9 103.0 100 93.5 91.3 102.2
Verbindung
gemäß Beispiel 6 100 92,0 102,0 102,0 100 95,7 89,1 91,3link
according to example 6 100 92.0 102.0 102.0 100 95.7 89.1 91.3
Verbindung
gemäß Bei—
spiel 9 100 103,0 92,0 100,0 100 100,0 100,0 102,5link
according to
game 9 100 103.0 92.0 100.0 100 100.0 100.0 102.5
Cephalothin 100 87,0 66,0 36,0 100 17,2 12,2 12,6Cephalothin 100 87.0 66.0 36.0 100 17.2 12.2 12.6
Cephaloridine 100 97,2 89,5 72,2 100 82,3 86,0 91,1Cephaloridines 100 97.2 89.5 72.2 100 82.3 86.0 91.1
A+: Restaktivität (%) wenn mit 90£ Plasma im BrutschrankA + : residual activity (%) when with 90 lb. plasma in the incubator
gehalten.
B : Rest aktivität (^),wenn mit 10? Leber- Homogenat im
Brutschrank gehalten.held.
B: remaining activity (^), if with 10? Liver homogenate kept in the incubator.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden gewöhnlich durch intravenöse Injektion oder intramuskuläre Injektion verabreicht· Die Dosierung beträgt gewöhnlich 1 g pro Tag fürThe compounds of this invention are usually administered by intravenous injection or intramuscular injection. The dosage is usually 1 g per day for
S0984 1/1003S0984 1/1003
25U32225U322
- i4 -- i4 -
Erwachsene . Die verabreichte Menge kann bis zu 5 g nach Art der Erkrankung und dem Zustand des Patienten erhöht werden. Die Dosierung für Kinder beträgt 20-40 mg /kg und die Menge kann bis auf 100 mg /kg gemäß der Art der Erkrankung und dem Zustand des Patienten erhöht werden.Adult . The amount administered can be up to 5 g Type of disease and the patient's condition are increased. The dosage for children is 20-40 mg / kg and the amount can be increased up to 100 mg / kg according to the kind of the disease and the condition of the patient.
In 100 ml Dichlormethan wurden 4,2 <r Cephaloglycin-Konohydrat, 350 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 2,1 ml Triäthylamin hinzugegeben. Nach Umrühren des Gemisches für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde Magnesiumsulfat abfiltriert, und es wurde eine Dichlormethan-Lösung von Cephaloglycin-Triäthylamin -Salz erhalten. Die Lösung wurde auf -300C abgekühlt. Dann wurde 1,75 g 4-Oxo-4H-thiopyran-3-carbonylchlorid und 2,1- ml Triäthylamin zu der Lösung hinzugegeben.und die Lösung wurde eine Stunde durchgerührt. Die Temperatur ließ man im Ansatz auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Durchrühren für eine Stunde wurde Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurde Wasser hinzugefügt } und das pH wurde auf 2 durch tropfenweise Zugabe von 40$iger Phosphorsäure zu dem Gemisch eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 400 ml eines Gemisches aus Butanol und Äthylacetat im 1:1 Volumenverhältnis extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlcsung gewaschen. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Anteile, wurde das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde eine Eutanollösung von 30£igemNatriurc-2-äthylhexanoat, zwecks Bildung einer Ausfällung, hinzugefügt. Die Ausfällung wurde durch Filtration abgetrennt, mit ithylacetat gewaschen, mit Äther nachgewaschen. Es wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umgefällt. Es wurde 2,8 g Natrium-7-D- jä-(4"-oxo-In 100 ml of dichloromethane were added 4.2 <r cephaloglycin-Konohydrat, added 3 5 0 g of anhydrous magnesium sulfate and 2.1 ml of triethylamine. After stirring the mixture for one hour at room temperature, magnesium sulfate was filtered off and a dichloromethane solution of cephaloglycine triethylamine salt was obtained. The solution was cooled to -30 0C. Then 1.75 g of 4-oxo-4H-thiopyran-3-carbonyl chloride and 2.1 ml of triethylamine were added to the solution and the solution was stirred for one hour. The temperature was allowed to rise to room temperature in the batch. After stirring for one hour, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. To the resulting residue, water was added}, and the pH was adjusted to 2 by dropwise addition of 40 $ strength phosphoric acid to the mixture. The reaction mixture was extracted with 400 ml of a mixture of butanol and ethyl acetate in a 1: 1 volume ratio. The extracts were washed with water, washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate. Then a eutanol solution of 30% sodium 2-ethylhexanoate was added to form a precipitate. The precipitate was separated off by filtration, washed with ethyl acetate and washed with ether. It was reprecipitated from a mixture of methanol and ether. 2.8 g of sodium 7-D- jä- (4 "-oxo-
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-im-thiopyran-3-carbonylamino)-a-phenylacetamido] cephalosporanat mit einem Schmelzpunkt bei 185-195°C unter Zersetzung erhalten.- i m-thiopyran-3-carbonylamino) -a-phenylacetamido] cephalosporanate with a melting point of 185-195 ° C with decomposition.
Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:
KBr -1
V cm : 3^50 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1660 (Amid),KBr -1
V cm: 3 ^ 50 (NH), 1770 (ß-lactam), 1660 (amide),
max 1610 (Carboxylate) und 1740 (Ester). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D,-DMSO + CD,OD). max 1610 (carboxylates) and 1740 (esters). Nuclear magnetic resonance spectrum (D, -DMSO + CD, OD).
6: 2,00 (3H, s, CH3CO), 3,30 (2H, q(AB Typ), ' 6: 2.00 (3H, s, CH 3 CO), 3.30 (2H, q (AB type), '
H
4,84 (IH, d, ~π ), 4,93 (2H, q(A3 Typ) , H
4.84 (IH, d, ~ π), 4.93 (2H, q (A3 type),
N
5,60 (IH, d, Ν~~Μ-τ >>
5'89 (1K>
s> ^jVcH-),N
5.60 (IH, d, Ν ~~ Μ-τ >> 5 ' 8 9 ( 1K > s > ^ jVcH-),
Λ 8 ο Λ 8 ο
/7\\ HOL/C0 Π /CO/ 7 \\ H OL / C0 Π / CO
7,40 (6Κ,(/xy- + Yj ), 8,39 (IH, q r(\' ),7.40 (6Κ, (/ x y- + Yj), 8.39 (IH, q r (\ ' ),
Ω .CO S Ω .CO S
9,37 (IK, d, QT ).9.37 (IK, d, QT).
Beispiel 1-bExample 1-b
In 50 ml Wasser wurden 820 mg Natrium-7-|D-a-(4-oxo-4H-thiopyran-3-ylcarboxamido)-a-phenylacetamidö] cephalosporanat und 350 mg (5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-bernsteinsäurehalbamid suspendiert. Nach Zugabe von 3 ^l wässeriger lO^iger Natriumbicarbonatlösung zu der Suspension wurde das Gemisch 23 Stunden unter Erhitzen auf 55 C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden unlösliche Anteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Dann wurde das pH des Filtrates auf 2 durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoff säure eingestellt. Die gebildeten Niederschläge820 mg of sodium 7- | D-a- (4-oxo-4H-thiopyran-3-ylcarboxamido) -a-phenylacetamido] were added to 50 ml of water. cephalosporanate and 350 mg (5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl) succinic acid half-amide suspended. After adding 3 ^ l aqueous 10 ^ iger sodium bicarbonate solution to the suspension the mixture was stirred with heating at 55 ° C. for 23 hours. After completion of the reaction, they became insoluble Fractions from the reaction mixture filtered off. Then the pH of the filtrate was adjusted to 2 by adding 1 η of hydrogen chloride acid set. The precipitates formed
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wurden durch Filtration abgetrennt, sorgfältig mit V/asser gewaschen, mit Äther nachgewaschen und über Phosphoipentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde in 12 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,9 ml einer 30$igen n-Butanol-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten durchgerührt. Dann wurde 120 ml Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten durchgerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und sorgfältig mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen. Es wurde über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde ΜδΟ mg Dinatriumsalzvon 7~ [D-a-(il-0xo-ilH-thiopyran-3-ylcarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[5-(3-carboxypropionylamino)lj3j^-thiadiazol-2-yljthiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten.were separated off by filtration, carefully washed with water, rewashed with ether and dried over phosphoipentoxide under reduced pressure. The obtained product was dissolved in 12 ml of dimethyl sulfoxide. 0.9 ml of a 30% n-butanol solution of sodium 2-ethylhexanoate was added to the solution. The mixture was stirred for 5 minutes. Then 120 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred for 10 minutes. The precipitates formed were separated by filtration and carefully washed with ethyl acetate and then with ether. It was dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. It was ΜδΟ mg of disodium salt of 7 ~ [Da- ( i l-0xo i lH-thiopyran-3-ylcarboxamido) -a-phenylacetamido] -3- [5- (3-carboxypropionylamino) lj3j ^ -thiadiazol-2-yljthiomethyl- Δ-cephem-4-carboxylic acid obtained.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D„0): δ: 2,66 (4K, -NKCOCH2CH2CO2Na). Infrarotabsorptionsspektrum:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D "0): δ: 2.66 (4K, -NKCOCH 2 CH 2 CO 2 Na). Infrared absorption spectrum:
.KBr Λ .KBr Λ
•V cm : 1762 (ß-Lactam), I66O (Amid). max• V cm: 1762 (β-lactam), 1660 (amide). Max
Zu einer Lösung von 900 mg Cephaloglycin-Triäthylamin-Salz und 17 ml Dichlormethan wurde 550 mg p-Nitrophenyl-3-hydroxypyridazin-4-carboxylat unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach Zugabe von 15 ml Dimethylformamid wurde das erhaltene Gemisch eine Stunde durchgerührt. Dann wurde das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde 23 ml Dichlormethan zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 1IO ml wässeriger 1,5/Üiger Natriumbicarbonat-550 mg of p-nitrophenyl-3-hydroxypyridazine-4-carboxylate were added to a solution of 900 mg of cephaloglycine triethylamine salt and 17 ml of dichloromethane while cooling with ice. After adding 15 ml of dimethylformamide, the resulting mixture was stirred for one hour. Then the mixture was further stirred for 17 hours at room temperature. After the completion of the reaction, 23 ml of dichloromethane was added to the reaction mixture. The mixture was washed three times with 1 ml of aqueous 1.5 IO / sodium bicarbonate Üiger
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lösung extrahiert. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das pH der wässerigen Lösung wurde auf 2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildeten niederschlage wurden mit 60 ml eines Gemisches aus Butanol und Äthylacetat in 1:1 Volumenverhältnis extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und danach mit gesättigter Natriunchloridlösung gewaschen. Es wurde über Viasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der Lösung wurde 1,3 ml einer 30/sigen n-Butanollösung von llatrium-2-äthylhexanoat hinzugegeben. Die gebildeten niederschlage wurdendurch Filtration abgetrennt, mit Kthylacetatydann mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde 600 mg "atriurn-7- [_D-a-(3~ hydroxypyridazin-4-ylcarboxamido)-a-phenylacetamidol -cephalosporanat erhalten.solution extracted. The separated aqueous layer was washed with dichloromethane. The pH of the aqueous solution was adjusted to 2 with 1 η hydrochloric acid. The precipitates formed were with 60 ml of a mixture extracted from butanol and ethyl acetate in a 1: 1 volume ratio. The extract was made with water and afterwards washed with saturated sodium chloride solution. It was dried over water-free magnesium sulfate. 1.3 ml of a 30% n-butanol solution of sodium 2-ethylhexanoate were added to the solution added. The precipitates formed were separated by filtration, then with ethyl acetate washed with ether and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 600 mg of "atrium-7- [_D-a- (3 ~ hydroxypyridazin-4-ylcarboxamido) -a-phenylacetamidol -cephalosporanate obtain.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D,--DMSQ) :Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D, - DMSQ):
S: 8,16, 3,3C (Wasserstoff des Kernes des Pyridazinringes). S: 8.16, 3.3C (hydrogen of the core of the pyridazine ring).
InfrarotabsoptionsSpektrum: KBrInfrared absorption spectrum: KBr
Q cm"'1: 176O (ß-Lactam), 1664 (Amid). maxQ cm "' 1 : 1770 (β-lactam), 1664 (amide). Max
In 25 ml Wasser wurden 400 mg Matrium-7- [p-a-(3-hydroxy~ pyridazin-4-ylcarboxamido)-a-phenylacetamido] cephalosporanat und 170 ml (5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-bernsteinsäur ehalbamid suspendiert. Dann wurde 1,5 nil einer wässerigen !Obigen Natriumbicarbonatlcsung zu der Suspension hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei 60 C durchgerührt. Mach beendeter umsetzung wurden die gebildeten unlöslichen Anteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das pH des Filtrates wurde auf 2 durch Zugabe400 mg of matrium-7- [p-a- (3-hydroxy ~ pyridazin-4-ylcarboxamido) -a-phenylacetamido] cephalosporanate and 170 ml (5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl) succinic acid ehalbamid suspended. Then 1.5 nil became one aqueous! Add the above sodium bicarbonate solution to the suspension added. The resulting mixture was stirred at 60 ° C. for 20 hours. The implementation was completed insoluble fractions formed from the reaction mixture filtered off. The pH of the filtrate was adjusted to 2 by addition
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von 1 η Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, sorgfältig mit Wasser, 25 ml eines Gemisches aus Methanol und Äther im 1:5 Volumenverhältnis und dann mit Äther gewaschen. Es wurde über Phosphorpertöxid unter vermindertem Druck getrocknet.adjusted from 1 η hydrochloric acid. The thereby Formed precipitates were separated by filtration, carefully mixed with water, 25 ml of a mixture Methanol and ether in a 1: 5 volume ratio and then washed with ether. It was reduced over phosphorus oxide under Print dried.
Das erhaltene Produkt wurde in 4 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 ml einer 30^igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat wurde das erhaltene Gemisch 5 Minuten durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 50 nl Äthylacetat hinzugefügt und dann wurde das Gemisch 10 Minuten durchgerührt. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Abfiltration abgetrennt und sorgfältig mit Äthylacetat und dann rait Äther gewaschen und über Phosphorpenbxid getrocknet. Es wurde 260 mg Dinatriumsalz von 7~£p~a-(3~Hydroxypyridasin-^-ylcarboxamido)-a-phenylacetamidoj -3- J5~ (3-carboxypropionylanino) -153,4-thiadiazol-2-yl}thiomet'hyl-Δ -cephem-Jj-carbonsäure erhalten.The obtained product was dissolved in 4 ml of dimethyl sulfoxide. After the addition of 0.5 ml of a 30% strength n-butanol solution of sodium 2-ethylhexanoate, the resulting mixture was stirred for 5 minutes. To the reaction mixture was added 50 ml of ethyl acetate, and then the mixture was stirred for 10 minutes. The precipitates thus formed were separated off by filtration and carefully washed with ethyl acetate and then with ether and dried over phosphorus pen oxide. 260 mg of the disodium salt of 7 ~ £ p ~ a- (3 ~ hydroxypyridasin - ^ - ylcarboxamido) -a-phenylacetamidoj -3- J5 ~ (3-carboxypropionylanino) -1 5 3,4-thiadiazol-2-yl} thiomet 'hyl-Δ -cephem-Jj-carboxylic acid obtained.
Kernmagnetisches Resonansspektrum (DpO): δ: 2,60 (4H-NHCOCH2CH2CO2Na) Infrarotabsorptionsspektrum:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DpO): δ: 2.60 (4H-NHCOCH 2 CH 2 CO 2 Na) Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
^ cm""'1 : 1762 (ß-Lactam), 1664 (Amid), max^ cm ""' 1 : 1762 (β-lactam), 1664 (amide), max
Nach Abkühlen einer Lösung von 1,55 g Cephaloglycin-Triäthylamin-Salz und 25 ml Dichlormethan auf -30 C wurde 0,60 g 2,4-Dihydroxypyrimidin-5~carbonsäurechlorid hinzugegeben. Da.s Gemisch wurde 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -200C bis -30°C durchgerührt . und dann nach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter UmsetzungAfter a solution of 1.55 g of cephaloglycine triethylamine salt and 25 ml of dichloromethane had cooled to -30 ° C., 0.60 g of 2,4-dihydroxypyrimidine-5-carboxylic acid chloride was added. Da.s mixture was stirred for 2 hours at temperatures between -20 0 C to -30 ° C. and then stirred after 2 hours at room temperature. After completion of the implementation
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wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde 30 ml Wasser gegeben. Dann wurde das pH der Lösung auf 2 durch Zugabe von 1n Chlorwasserstoff säure eingestellt.the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 30 ml of water was added to the concentrate. Then the pH of the solution was adjusted to 2 by adding 1N hydrogen chloride acid set.
Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden mit 120 ml eines aus Butanol und Äthylacetat im 1:1 Volumenverhältnis bestehenden Gemisches extrahiert.The precipitates thereby formed became with 120 ml of one extracted from butanol and ethyl acetate in a 1: 1 volume ratio existing mixture.
Der Extrakt wurde mit Wasser und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu dem Filtrat wurde 1,8 ml einer 30£igen n-Butanollösung von rIatrium-2-äthylhexanoat hinzugegeben. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Sthylacetat und dann mit Äther gewaschen. Es wurde über Fhosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde 0,72 g Natrium-7-[D-a-(2i 1i-dihydroxypyrimidin-5-ylcarboxamido)-a-phenylacetamidoj cephalosporanat erhalten.The extract was washed with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. 1.8 ml of a 30% n-butanol solution of sodium 2-ethylhexanoate were added to the filtrate. The precipitates formed were separated by filtration and washed with stylacetate and then with ether. It was dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 0.72 g of sodium 7- [Da- (2 i 1 i-dihydroxypyrimidin-5-ylcarboxamido) -a-phenylacetamidoj cephalosporanate was obtained.
Kernmagnetisches Resonanzspektrurc (D^-DMSO): δ: 8j28 (Wasserstoff im Kern des Pyrirp.idins) Infrarotabsorptionsspektrum:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO): δ: 8j28 (hydrogen in the nucleus of Pyrirp.idine) Infrared absorption spectrum:
.KBr.KBr
V cm""1 : I76O (ß-Lactam), Ι676 (Amid). maxV cm "" 1 : 1760 (β-lactam), Ι676 (amide). Max
In 25 ml Wasser wurden 400 mg Natrium-7-[p-a-(2,4-dihydroxypyrimidin-5-ylcarboxamido)-a-phenylacetanido| -cephalosporanat und 170 mg (5-Mercapto-lj3s4-thiadiazol-2yl)bernsteinsäurehalbamid suspendiert. Nach Zugabe von 1,5 ml einer wässerigen !Obigen Natriurnbicarbonatlösung zu der Suspension wurde das Gemisch 22 Stunden unter Erhitzen auf 55°C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden die unlöslichen Anteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Reaktionsgemisch und400 mg of sodium 7- [pa- (2,4-dihydroxypyrimidin-5-ylcarboxamido) -a-phenylacetanido | -cephalosporanate and 170 mg (5-mercapto-lj3 s 4-thiadiazol-2yl) succinic acid half-amide suspended. After adding 1.5 ml of the above aqueous sodium bicarbonate solution to the suspension, the mixture was stirred for 22 hours while heating to 55 ° C. When the reaction had ended, the insoluble fractions were filtered off from the reaction mixture. The reaction mixture and
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das pH des Filtrates vmrden auf 2 durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und sorgfältig mit Wasser und danach mit £ther gewaschen. Es wurde über Phosphorpentoxid unter verminderten Druck getrocknet. Durch Behandlung des Produktes wie im Beispiel 2-b beschrieben, wurde 220 mg Hatriumsalz von 7~[p-a-(2,il-Dihydroxypyrimidin-5-ylcarboxamido) -a-phenyl acetamido] ~3~ p~ (3-carboxypropionylaraino)-lj3,il-thiadiazol-2-yll thi^ carbonsäure erhalten.the pH of the filtrate is adjusted to 2 by adding 1 η hydrochloric acid. The precipitates formed were separated off by filtration and carefully washed with water and then with ether. It was dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. By treating the product as described in Example 2-b, 220 mg of the sodium salt of 7 ~ [pa- (2, i l-dihydroxypyrimidin-5-ylcarboxamido) -a-phenyl acetamido] ~ 3 ~ p ~ (3-carboxypropionylaraino) -lj3, i l-thiadiazol-2-yll thi ^ carboxylic acid obtained.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D„0) δ: 2562 (4h, -NHCOCH2CK2CO2Na). Infrarotabsorptionsspektrum:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D "0) δ: 2 5 62 (4h, -NHCOCH 2 CK 2 CO 2 Na). Infrared absorption spectrum:
^KBr^ KBr
ν CiTT^: I76O (ß-Lactam), 1664 (Amid)'. maxν CiTT ^: I76O (β-lactam), 1664 (amide) '. Max
In 40 ml Dichlormethan wurde 1,4 g 4-Hydroxynicotinsäure suspendiert. Nach Zugabe von 134 ml Triäthylamin zu der Suspension wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. um eine fast transparente Lösung zu bilden. Die Lösung wurde auf 0-5°C abgekühltj 10 ml Dichlormethan, welches 0,73 ml Thionylchlorid enthielt/wurde tropfenweise zu der Lösung bei der gleichen Temperatur hinzugegeben. Danach wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt j wodurch eine Suspension von ^-Hydroxynicotinoylchlorid erhalten wurde.1.4 g of 4-hydroxynicotinic acid were suspended in 40 ml of dichloromethane. After adding 1 3 4 ml of triethylamine to the suspension, the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. to form an almost transparent solution. The solution was cooled to 0-5 ° C. 10 ml of dichloromethane containing 0.73 ml of thionyl chloride / was added dropwise to the solution at the same temperature. The mixture was then stirred for one hour at room temperature, whereby a suspension of ^ -hydroxynicotinoyl chloride was obtained.
In 100 ml Dichlormethan wurden H,25 g Cephaloglycin-Mcnohydrat und danach 2,8 ml Triäthylamin aufgelöst. Es wurde 5 g wasserfreies Magnesiumsulfat zu den Ansatz hinzugefügt } und dann wurde das Gemisch etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur H, 25 g of cephaloglycine nohydrate and then 2.8 ml of triethylamine were dissolved in 100 ml of dichloromethane. 5 g of anhydrous magnesium sulfate was added to the batch } and then the mixture was allowed to stand at room temperature for about 10 minutes
durchgerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eine Lösung von Cephaloglycin-Triäthylamin-Salz erhalten. Die Lösung wurde auf -20 C abgekühlt und die vorstehend hergestellte Suspension von 4-Hydroxynicotinoylchlorid wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt. Danach wurde das Kühlbad entfernt, um die Temperatur im Ansatz bis auf Zimmertemperatur ansteigen zu lassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt und der gebildete feste Rückstand wurde in 100 ml kaltem Wasser aufgelöst. Das pH der Lösung wurde auf 2 durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure eingestellt. Weiße Kristalle wurden abgeschieden, die durch Filtration abgetrennt; mit V/asser und einer geringen Menge Aceton gewaschen und getrocknet wurden.stirred. The mixture was filtered and a solution of cephaloglycine triethylamine salt was obtained. The solution was cooled to -20 C and the suspension of 4-hydroxynicotinoyl chloride prepared above was added dropwise to the solution with stirring. The cooling bath was then removed in order to allow the temperature in the batch to rise to room temperature. The reaction mixture was then stirred for about an hour at room temperature. The obtained reaction mixture was concentrated at low temperature under reduced pressure, and the solid residue formed was dissolved in 100 ml of cold water. The pH of the solution was adjusted to 2 by adding hydrochloric acid. White crystals were deposited, which were separated by filtration ; washed with water and a small amount of acetone and dried.
Die abgetrennten Kristalle xvurden in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst. Die gebildeten unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Dann wurde eine n-Butanoliösung von 30% Kalium-2-äthylhexanoat zu dem Filtrat hinzugefügt bis keine Ausfällung mehr erfolgte.The separated crystals were dissolved in 30 ml of dimethylformamide. The insoluble matter formed was filtered off. Then an n-butanol solution of 30% potassium 2-ethylhexanoate was added to the filtrate until no more precipitation occurred.
Es wurden 100 ml Äther zu der Suspension gegeben. Es wurde einige Zeit stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Danach wurden die Niederschläge durch Auflösen in wasserenthaltendem Dimethylformamid gereinigt, anschließend der Filtration unterworfen und durch Zugabe von Aceton umgefällt. Es wurde 1,35 g Kalium-7-D- jjx-( 4-hydroxypyridin-3-carbonylamino)-aphenylacetamino] cephalosporanat als gelblich bräunliche pulvrige Kristalle mit dem Schmelzpunkt 195-2O2°C unter Zersetzung erhalten.100 ml of ether were added to the suspension. It was left standing for some time. The rainfall were separated by filtration and washed with acetone. Thereafter, the precipitates were by dissolving in water-containing Purified dimethylformamide, then subjected to filtration and reprecipitated by adding acetone. It was 1.35 g potassium 7-D-jjx- (4-hydroxypyridine-3-carbonylamino) -aphenylacetamino] cephalosporanate as yellowish brownish powdery crystals with a melting point of 195-2O2 ° C with decomposition obtain.
509841/1003509841/1003
Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:
cm"1 : 3400 (NH,-0H), I76O (ß-Lactam), 1740 (Acetat), max I655 (Amid), I600 (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD-OD + Dg-DHSO):cm " 1 : 3400 (NH, -0H), I76O (ß-lactam), 1740 (acetate), max I655 (amide), I600 (carboxylate). Nuclear magnetic resonance spectrum (CD-OD + Dg-DHSO):
S /-S / -
δ: 1,97 (3H, CH3COO-), 3,13 (2H, J ^f\H ), 4,8 (2H, -CH2O),δ: 1.97 (3H, CH 3 COO-), 3.13 (2H, J ^ f \ H ), 4.8 (2H, -CH 2 O),
OH HOH H
5,01 (IH, j_N °), 6,6 (IH, yss- ), 5,82 (IH,5.01 (IH, j_ N °), 6.6 (IH, yss-), 5.82 (IH,
0 V0 V
6,38 (IH, ^-CH- ), 7,4-7,6 (5H,6.38 (IH, ^ -CH-), 7.4-7.6 (5H,
NH
OH ' OH -■ NH
OH 'OH - ■
8,50 (IH, ([V ), 7,86 (IH, ffy ) .8.50 (IH, ([V), 7.86 (IH, ffy).
Zu 32 ml Wasser wurden 500 mg Natrium-7- [p-a-(1I-hydroxynicotinoylamido)-otphenylacetamido3 cephalosporanat, 209 ng (5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thioessigsäure und 203 mg Natriumbicarbonat hinzugegeben. Das Gemisch wurde 22 Stunden bei 55°C durchgerührt. Dann wurde das pH des Reaktionsgemisches auf etwa 2 durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten weißen Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, sorgfältig mit Wasser und danach mit Äther gewaschen und getrocknet. Es v/urden 400 mg 7- rD-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)~a-phenylacetamidoJ-500 mg of sodium 7- [pa- ( 1 I-hydroxynicotinoylamido) -otphenylacetamido3 cephalosporanate, 209 ng (5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thioacetic acid and 203 mg of sodium bicarbonate were added to 32 ml of water. The mixture was stirred at 55 ° C. for 22 hours. Then, the pH of the reaction mixture was adjusted to about 2 by adding 1 η hydrochloric acid while cooling with ice. The white precipitates formed were separated off by filtration, carefully washed with water and then with ether and dried. There are 400 mg of 7- rD-a- (4-hydroxynicotinoylamido) ~ a-phenylacetamidoJ-
3-(5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-A -3- (5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-A -
cephem-4-carbonsäure erhalten.obtained cephem-4-carboxylic acid.
Schmelzpunkt etwa 25O0C (unter teilweiser Zersetzung).Melting point about 25O 0 C (with partial decomposition).
Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:
>Pr -1> P r -1
x) cm : 1775 (ß-Lactam).x) cm: 1775 (β-lactam).
maxMax
509841 /1003509841/1003
Kernmagnetisches Resonanzspektrun (D^-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO):
äppm: 3,58 (2H)3 4,13 (2H)3 4,32 (2H), 5,02 (IH)3 5377 (IH) 5,79 (IH)3 6,43 (IK)3 733β (5H)3 7,80 (IH)3 8,43 (IH) und 9,42 (IH).eppm: 3.58 (2H) 3 4.13 (2H) 3 4.32 (2H), 5.02 (IH) 3 5 3 77 (IH) 5.79 (IH) 3 6.43 (IK) 3 7 3 3β (5H) 3 7.80 (IH) 3 8.43 (IH) and 9.42 (IH).
Zu 44 ml V/asser wurden 700 mg :iatriun-7-[p-a-(4-hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetar,id_oj
cephalosporanat, 312 rag
3-(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yIthio)propionsäure und
283 mg Natriumbicarbonat hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch
2 Stunden bei 55 C durchgerührt. Durch Behandeln des Produktes wie im Beispiel 4-b angegeben, wurde 520 ng
7~[p-a-(4-Hydroxynicotinoylair.ido)-a-phenylacetamidcj -3-(5-carboxyäthylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)
thiomethyl-Δ cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Schmelzpunkt etwa 25O°C (unter Zersetzung).To 44 ml water / water were 700 mg: iatriun-7- [pa- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetar, id_oj cephalosporanat, 312 rag 3- (5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-ythio ) propionic acid and 283 mg sodium bicarbonate were added. The mixture was then stirred at 55 ° C. for 2 hours. By treating the product as indicated in Example 4-b, 520 ng of 7- [pa- (4-Hydroxynicotinoylair.ido) -a-phenylacetamidecj -3- (5-carboxyethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) thiomethyl-Δ cephem-4-carboxylic acid obtained.
Melting point about 250 ° C (with decomposition).
Infrarotabsorpt ions spektrurn:Infrared absorption spectrum:
cm"' : 1775 (ß-Lactam). maxcm "': 1775 (β-lactam). max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DflSO) : ippm: 2,74 (2H)3 3,42 (2H), 3,58 (2K)3 4,32 (2H), 5,02 (IH), 5,77 (IH), 5,79 (IH), 6,43 (IK)3 7,36 (5H)5 7,80 (IH)3 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DflSO): ippm: 2.74 (2H) 3 3.42 (2H), 3.58 (2K) 3 4.32 (2H), 5.02 (IH), 5.77 ( IH), 5.79 (IH), 6.43 (IK) 3 7.36 (5H) 5 7.80 (IH) 3
8,43 (IH) und 9,43 (IH).8.43 (IH) and 9.43 (IH).
Zu 40 ml VJasser wurde 615 mg Natrium-7-£D-a-(4-Hydroxynico-To 40 ml of water was added 615 mg of sodium-7- £ D-a- (4-Hydroxynico-
tinoylamido)-a-phenylacetamidö] -cephalosporanat, 235 mg 3~(5~Mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiopropionsäure und 218 mg Natriumbicarbonat hinzugefügt. Das Gemisch wurdetinoylamido) -a-phenylacetamido] -cephalosporanate, 235 mg 3 ~ (5 ~ Mercapto-l, 3,4-thiadiazol-2-yl) thiopropionic acid and 218 mg sodium bicarbonate added. The mixture was
2 Stunden bei 55°C durchgerührt. Dann wurde durch Behandeln,Stirred at 55 ° C. for 2 hours. Then by treating
wie im Beispiel 4-b angegeben, 450 mg 7-_[p-a-(4-Hydroxy- as indicated in Example 4-b, 450 mg of 7 -_ [pa- (4-hydroxy-
841/1003841/1003
25U32225U322
nie otinoylaF.ido)-a-pheny lac et amido] -3-(5~carboxyäthyl-l ,3,Ijthiadiazol-2-yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt et v/a 25O°C (unter Zersetzung). Infrarotabsorptionsspektrum:never otinoylaF.ido) -a-pheny lac et amido] -3- (5 ~ carboxyethyl-1,3, ijthiadiazol-2-yl) thiomethyl-A -cephem-4-carboxylic acid. Melting point et v / a 250 ° C (with decomposition). Infrared absorption spectrum:
cm "\ 1775 (ß-Lactam). maxcm "\ 1775 (β-lactam). max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D/--DMSO)Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D / - DMSO)
fopm: 2,73 (2H), 3,25 (2H), 3,58 (2H), 4,35 (2H), 5,01 (IH), 5,78 (IH), 5,80 (IH), 6,44 (IH), 7,36 (5H), 7,81 (IH), 8,44 (IH), 9,43 (IH).fopm: 2.73 (2H), 3.25 (2H), 3.58 (2H), 4.35 (2H), 5.01 (IH), 5.78 (IH), 5.80 (IH), 6.44 (IH), 7.36 (5H), 7.81 (IH), 8.44 (IH), 9.43 (IH).
Zu einer Suspension aus 4,23 g Cephaloglycin-Monohydrat, 3,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 70 ml Methylenchlorid wurde 3,1 ml Triäthylamin hinzugegeben. Nach Durchrühren des Gemisches für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde Magnesiumsulfat abfiltriert. Es wurde eine Triäthylamin-Salz-Lösung von Cephaloglycin erhalten. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von Nicotinoylchlorid-N-oxid, hergestellt durch tropfenweise Zugabe von 0,73 nil Thionylchloridjzu einer Lösung ,bestehend aus 1,39 g Nicotinsäure-N-oxid, 1,4 ml Triäthylamin und 30 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung und anschließendem Durchrühren während 1,5 Stunden. Das pH des Reaktionsgemisches wurde auf 8-9 durch Zugabe von Triäthylamin gehalten. Danach xtfurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei einer Temperatur bei -20 C +_ 5 C durchgerührt. Es wurde über Nacht bei -20°C stehen gelassen. Mach dem Abdestillieren von n-Butanol aus dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser und ein Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat im 2:3 Volumenverhältnis hinzugefügt und das pH auf 2,0 durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildete zugefügt3.1 ml of triethylamine were added to a suspension of 4.23 g of cephaloglycine monohydrate, 3.0 g of anhydrous magnesium sulfate and 70 ml of methylene chloride. After stirring the mixture for one hour at room temperature, magnesium sulfate was filtered off. A triethylamine salt solution of cephaloglycine was obtained. To the solution was added dropwise a solution of nicotinoyl chloride N-oxide prepared by adding 0.73 nil thionyl chloride dropwise to a solution consisting of 1.39 g of nicotinic acid N-oxide, 1.4 ml of triethylamine and 30 ml of methylene chloride while cooling with ice and then stirring for 1.5 hours. The pH of the reaction mixture was kept at 8-9 by adding triethylamine. Thereafter, the reaction mixture was stirred at a temperature of -20 ° C. + -5 ° C. for 3 hours. It was left to stand at -20 ° C. overnight. After n-butanol was distilled off from the reaction mixture, ice water and a mixture of n-butanol and ethyl acetate in a 2: 3 volume ratio were added, and the pH was adjusted to 2.0 by adding dilute hydrochloric acid. The educated inflicted
25U32225U322
organische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit einer n-Butanollösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat vermischt, wodurch niederschlage gebildet wurden.C-urcii Abbrennen der Niederschläge durch Abfiltration und über ümfällung mit einem Gemisch aus Methanol und Äther wurde 2,7 g Natrium-7- [p-a-(pyridin-ri-oxid-2-ylcarboxamid)-a-phenylacetamidg cephalosporanat erhalten. Schmelzpunkt 263°C (unter Zersetzung). "^ etwa Infrarotabsorptionsspektrum:organic layer was separated, washed three times with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was mixed with an n-butanol solution of 30% sodium 2-ethylhexanoate, whereby precipitates were formed. C-urcii burning off the precipitates by filtration and over precipitation with a mixture of methanol and ether, 2.7 g of sodium 7- [pa- (pyridin-ri-oxid-2-ylcarboxamide) -a-phenylacetamidg cephalosporanate obtained. Melting point 263 ° C (with decomposition). "^ about infrared absorption spectrum:
JCBr
S) cnT1 : 3300 (Uli), I76O (ß-Lactam), 1735 (Ester),
max 1665 (Amid) und I615 (Carboxylat).JCBr
S) cnT 1 : 3300 (Uli), I76O (β-lactam), 1735 (ester), max 1665 (amide) and I615 (carboxylate).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (IV-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (IV-DMSO):
ippm: 2,00 (s, 3H, -00-CH3), 3,^3 (q, 2Η, ^b-H ),ippm: 2.00 (s, 3H, -00-CH 3 ), 3, ^ 3 (q, 2Η, ^ bH),
4,92 (d, IH5 4.92 (d, IH 5
H
5,60 (q, IH, ~t~T°^>
5,91 (d, IH ^O J^-C-CO-),H
5.60 (q, IH, ~ t ~ T ° ^> 5.91 (d, IH ^ OJ ^ -C-CO-),
-N--N-
JNJN
Hv^I 7,42 (m, 7H, L0J + r°T_cO-)3 8jl13 (q> 1H'Hv ^ I 7.42 (m, 7H, L 0 J + r ° T_cO- ) 3 8jl13 (q > 1H '
-H
0 I ), 8,42 (q, IH, UO j ), 9,46 (d, IH, -NH)-H
0 I), 8.42 (q, IH, UO j), 9.46 (d, IH, -NH)
und 12,14 (d, IH, -NH).and 12.14 (d, IH, -NH).
5098^1/10035098 ^ 1/1003
Zu einer Lösung von 400 mg Natrium-7-[p-ci-(pyridin-N-oxid-2-ylcarboxamido)-a-phenylacetarnidoj cephalosporanat in 25 ml Wasser wurde 190 mg (5-Mercapto-l ,3,5-thiadiazol-2-yl)-bernsteinsäurehalbamid bei Raumtemperatur hinzugefügt. Ferner vairde eine gesättigte wässerige Matriumbicarbonatlösung zu dem Gemisch hinzugefügt, um das pH der Lösung auf 6,8 7,2 einzustellen. Die Lösung wurde 26 Stunden bei 55-6O°C durchgerührt. Das pH wurde- dann auf 2 mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt, wodurch eine Suspension gebildet wurde. Das erhaltene Produkt wurde mit einem Gemisch aus n-Butanol und Kthylacetat im 2:3 Volumenverhältnis extrahiert. Die gebildete organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit einer n-Butanollösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat vermischt und dann mit Äther versetzt, wodurch öliges Material erhalten wurde. Das erhaltene ölige Material wurde in Methanol aufgelöst und Äther wurde zu der Lösung hinzugefügt, wodurch Niederschläge gebildet wurden, die durch Filtration abgetrennt wurden. Diese wurden mit Sther gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,25 g Natrium-?-i~D-a-(pyridin-N-oxid-2- 190 mg of (5-mercapto-1,3,5-thiadiazole -2-yl) -succinic acid half-amide added at room temperature. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was further added to the mixture to adjust the pH of the solution to 6.8 7.2. The solution was stirred at 55-60 ° C. for 26 hours. The pH was then adjusted to 2 using dilute hydrochloric acid, forming a suspension. The product obtained was extracted with a mixture of n-butanol and ethyl acetate in a 2: 3 volume ratio. The formed organic layer was washed three times with water, dried, and then mixed with an n-butanol solution of 30% sodium 2-ethylhexanoate, and then added with ether, whereby oily matter was obtained. The obtained oily matter was dissolved in methanol, and ether was added to the solution, thereby forming precipitates, which were separated by filtration. These were washed with ether and dried. 0.25 g of sodium -? - i ~ Da- (pyridine-N-oxide-2-
—f rylcarboxamido-a-phenylacetamid_oj-3-[5-(3""carboxypropionyl- -Frylcarboxamido-a-phenylacetamid_oj-3- [5- (3 "" carboxypropionyl-
amino)l,3,4-thiadiazol-2-yl~| thianethyl-Δ -cephem-^-carboxylatamino) 1,3,4-thiadiazol-2-yl ~ | thianethyl-Δ-cephem - ^ - carboxylate
erhalten.obtain.
Schmelzpunkt etwa 2510C (Zersetzung).Melting point about 251 ° C. (decomposition).
Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:
KBr ν) cm""1 : 3300-3^00 (Bande, UH), 176Ο (ß-Lactam) ,KBr ν) cm "" 1 : 3300-3 ^ 00 (band, UH), 176Ο (ß-lactam),
max - I665 (Amid), I59O (Carboxylat). max - 1665 (amide), 1590 (carboxylate).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D0O): σ Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 0 O): σ
. oppm: 2,49 (m, 4ll, -COOCH2CH2-), 3,13 (q, 2H, J^H ),. oppm: 2.49 (m, 4ll, -COOCH 2 CH 2 -), 3.13 (q, 2H, J ^ H),
H s r „.-,H sr ".-,
;,54 (d, IH,-4—r"S ), 5,57 (S, IH, [Oj ),;, 54 (d, IH, -4-r "S), 5.57 (S, IH, [Oj),
0'
7,30 (m, 7H, I 0.1 + Γθ"ΧΗ ), 7,96 (q, IH foX ) und0 '
7.30 (m, 7H, I 0.1 + Γθ "Χ Η ), 7.96 (q, IH foX ) and
8,18 (q, IH,8.18 (q, IH,
Nach dem Durchrühren einer 35 ml Methylenchloridlösung mit 2,12 g Cephaloglycin-Monohydrat, 1,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 1,1J ml Triäthylamin während einer Stunde bei Raumtemperatur wurde Magnesiumsulfat abfiltriert. Es wurde eine Lösung des Triäthylamin-Salzes des Cephaloglycins erhalten. Nach Abkühlen der Lösung auf -25°C wurde 8l6 mg 2-Imidazolidone-1-earbonsäurechlorid und 0,3 ml Triäthylamin dazu gegeben. Das so erhaltene Gemisch xvurde 3 Stunden bei -20 + 5 C durchgerührt und über Nacht bei -200C stehen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde in Eiswasser aufgelöst. Das pH der Lösung wurde auf 2 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration1", mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,1 g Niederschläge erhalten. Die Niederschläge wurden in 20 ml Dimethylformamid aufgelöstr und dann wurde 3 ml einer n-Butanollösung von 30* Natrium-2-äthylhexanoat zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurde fithylacetat zu dem Gemisch gegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Diese wurden durch Filtration abgetrennt mit Äther ge- +abgetrenntAfter passing stirring a 35 ml methylene chloride solution containing 2.12 g of cephaloglycin monohydrate, 1.5 g of anhydrous magnesium sulfate and 1, 1 J ml of triethylamine for one hour at room temperature magnesium sulfate was filtered off. A solution of the triethylamine salt of cephaloglycine was obtained. After the solution had cooled to -25 ° C., 81.6 mg of 2-imidazolidone-1-carboxylic acid chloride and 0.3 ml of triethylamine were added. The resulting mixture xvurde 3 hours at -20 + 5 C and stirred overnight at -20 0 C allowed to stand. Then, the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the residue obtained was dissolved in ice water. The pH of the solution was adjusted to 2 with dilute hydrochloric acid and the precipitates formed were washed by filtration 1 "with water and dried. There was obtained 2.1 g of precipitates. The precipitates were dissolved in 20 ml of dimethylformamide r and then 3 ml a n-butanol solution of 30 * sodium 2-ethylhexanoate added to the solution. Then was added fithylacetat to the mixture, which precipitates were formed. These were separated by filtration with ether overall +
25U32225U322
waschen und mit einem Gemisch aus Methanol und Äther unigefällt. Es wurden 1,5 g Natrium-7-[p-a-(2-irnidazolidon-lylcarboxamido)-a-phenylacetamidoj cephalosporanat erhalten.wash and unprecipitate with a mixture of methanol and ether. 1.5 g of sodium 7- [p-a- (2-imidazolidone-lylcarboxamido) -a-phenylacetamidoj obtained cephalosporanate.
Schmelzpunkt etwa 225°C (unter Zersetzung).Melting point about 225 ° C (with decomposition).
Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
^) cm"1 : 3100-3500 (NH)3 17OO (ß-Lactam) , 1720 (Ester, max „^) cm " 1 : 3100-3500 (NH) 3 17OO (ß-lactam), 1720 (ester, max"
^N-C-N^), 1660 (Amid) und I605 (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO).^ N-C-N ^), 1660 (amide) and I605 (carboxylate). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO).
0 _ JS 0 _ JS
Il ^ Il ^
IlIl
δ: 1,93 (s, 3H, -OCCH3), 3,28 (α, 2Hδ: 1.93 (s, 3H, -OCCH 3 ), 3.28 (α, 2H
H HH H
H-H-
-H-H
), 4,88 (d, IH3 ), 4.88 (d, IH 3
j} j }
)3 3,32, 3,69) 3 3.32, 3.69
), 4391 (q, 2H, ), 4 3 91 (q, 2H,
) 5,55 (q, IH3 ) 5.55 (q, IH 3
, 5,66 (d,, 5.66 (d,
7334 (m, 5H3 [vJJ~ ), 7,78 (IH3 -NH)3 9,13 (d, IH3 -MH)3 9,35 (d, IH3 -NH).7 3 34 (m, 5 H 3 [V jj ~), 7.78 (IH 3 -NH) 3 9.13 (d, IH -MH 3) 3 9.35 (d, IH -NH 3).
Zu einer wässerigen Lösung von 800 mg Natrium~7~ [p-a-(2-oxoimidazolin-1-ylcarboxamido)-a-phenylacetamid^J cephalosporanat in 50 ml Wasser wurde 0,38 g (5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)bernsteinsäurehalbamid hinzugefügt. Das pH der Lösung wurde auf 7,2 - 7,5 durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung eingestellt. Die Lösung wurde 24 Stunden bei 55-6o°C durchgerührt. Nach dem Abkühlen wurde das pH der Lösung durch Zugabe verdünnter Chlorwasserstoff-To an aqueous solution of 800 mg of sodium ~ 7 ~ [p-a- (2-oxoimidazolin-1-ylcarboxamido) -a-phenylacetamide ^ J cephalosporanate in 50 ml of water was 0.38 g (5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl) succinic acid half-amide added. The pH of the solution was increased to 7.2 - 7.5 by adding a saturated Sodium bicarbonate solution adjusted. The solution was stirred at 55-60 ° C. for 24 hours. After cooling it was the pH of the solution by adding dilute hydrogen chloride
5 0 9 3 4 1/10 0 3'5 0 9 3 4 1/10 0 3 '
25H32225H322
säure auf 2,0 eingestellt, wodurch Niederschläge gebildet
wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und in 8 ml Dimethylformamid
aufgelöst. Dann wurde 1 ml einer n-Eutanollösung von.
30£ Natrium-2-äthylhexanoat zu der Lösung hinzugegeben}und
dann wurde Äthylacetat dazugefügt, um Niederschläge zu bilden, die durch Filtration abgetrennt wurden, mit Sther gewaschen
wurden und aus einen Gemisch aus Methanol und Ether umgefällt wurden. Es wurden 750 mg Dinatriun-7- D-a-(2-oxoimidazolin-l-ylcarboxamido)-a-phenylacetarr;ido
-3~ f_5- (3~ carboxypropionylamino)-! ,3,4-thiadiazol-2-ylJthioniethyl-Δ
-cephem-^i-earboxylat erhalten.
Schmelzpunkt etwa 246 C (unter Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:acid adjusted to 2.0, whereby precipitates were formed. The precipitates were separated by filtration, washed with water / water, dried and dissolved in 8 ml of dimethylformamide. Then 1 ml of an n-eutanol solution of. 30 £ sodium 2-ethyl hexanoate was added to the solution} and then ethyl acetate was added thereto to form precipitates, which were separated by filtration, washed with Sther and were reprecipitated from a mixture of methanol and ether. 750 mg of dinatrium-7-da- (2-oxoimidazolin-1-ylcarboxamido) -a-phenylacetaric; ido -3 ~ f_5- (3 ~ carboxypropionylamino) -! , 3,4-thiadiazol-2-yl-thioniethyl-Δ-cephem- ^ i-earboxylate.
Melting point about 246 C (with decomposition). Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
•V cm"q : 3200 - 3500 (NH), I76O (ß-Lactam), 1720 max• V cm " q : 3200 - 3500 (NH), I76O (ß-lactam), 1720 max
(MECNH), I675, 1660 (Amid), IaOO (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D0O) H_Ju_Jl_H(MECNH), 1675, 1660 (amide), IaOO (carboxylate). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 0 O) H_Ju_Jl_H
6-ppm: 2,56 (dd, 4H, -COCK2CH2COO-), 3,28, 3,6θ (m, 4H ^ · ),6-ppm: 2.56 (dd, 4H, -COCK 2 CH 2 COO-), 3.28, 3.6θ (m, 4H ^ ·),
(d, IH, ~T~f J, ), 3,92 (q, 2H, vjLCH ),(d, IH, ~ T ~ f J,), 3.92 (q, 2H, vjL CH ),
4,82 (d, ΙΗ,-ρ-K^j ), 5,36 (s, IH, [Oj ),4.82 (d, ΙΗ, -ρ-K ^ j), 5.36 (s, IH, [Oj),
), 3,92 (q, 2H, ^^L_o,_ 3,13 (q, 2H, ^ JXH ).), 3.92 (q, 2H, ^^ L_o, _ 3.13 (q, 2H, ^ J X H).
Zu einem Gemisch aus 0,53 g Matrium-7- [p-a-^-hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamido! cephalosporanat und 0,3 g Natrium-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thioäthylsulfonat wurden 35 mlTo a mixture of 0.53 g of matrium-7- [p-a - ^ - hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido! cephalosporanate and 0.3 g of sodium 5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thioethylsulfonate were 35 ml
509841/1003509841/1003
Wasser und 0,108 g Natriumbicarbonat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 22 Stunden bei etwa 57°C gehalten. Nach dem Entfernen der unlöslichen Anteile durch Filtration wurde das pH des Filtrates auf etwa 1 mit 1,5 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Die Nieder schlage wurden mit V/asser und dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,45 g 7-[jD-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidö] -3-(5-sulfoäthylthio-l,3,4-thiadia3ol-2-yl)thiomethyl-A5-cephem-4-carbonsäure erhalten.Water and 0.108 g sodium bicarbonate added. The resulting mixture was held at about 57 ° C for 22 hours. After removing the insoluble matter by filtration, the pH of the filtrate was adjusted to about 1 with 1.5 η hydrochloric acid while cooling with ice. The precipitates thereby formed were separated by filtration. The precipitates were washed with water and then with ether and dried. There were 0.45 g of 7- [jD-a- (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido] -3- (5-sulfoäthylthio-1,3,4-thiadia3ol-2-yl) thiomethyl-A 5 -cephem- 4-carboxylic acid obtained.
Schmelzpunkt etwa 2OO-22O°C (teilweise Zersetzung). Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point about 200-220 ° C (partial decomposition). Infrared absorption spectrum:
-.KBr-.KBr
ν cnT1: 1771I (ß-Lactam).ν cnT 1 : 177 1 I (β-lactam).
ITi CL XITi CL X
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO): δ (ppm): 1,89 (2H), 3,47 (2H), 3,59 (2H), 4,34 (2H), 5,05 (IK), 5,79 (IH), 5,37 (IH), 6,52 (IH), 7,41 (5H), 7,89 (IH), 8,49 (IH) und 9,47 (IH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO): δ (ppm): 1.89 (2H), 3.47 (2H), 3.59 (2H), 4.34 (2H), 5.05 (IK), 5.79 (IH), 5.37 (IH), 6.52 (IH), 7.41 (5H), 7.89 (IH), 8.49 (IH) and 9.47 (IH).
Zu 45 ml Wasser wurden 700 mg Natrium-7-[p-a-(4-oxo-4H-thiopyran-3-ylcarboxamiaöj -a-pheny!acetamido] cephalosporanat, 284 mg (5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thioessigsäure und 260 mg Natriumbicarbonat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei 5O-54°C gehalten. Das pH des erhaltenen Reaktionsgemisches wurde auf etwa 2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 530 mg des hergestellten Produktes, 7wEp-a-(4-Oxo-4H-thiopyran-3-ylcarboxamido)-a-phenylacetamidö]-3-(5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-A cephem-4-carbonsäure erhalten.To 45 ml of water, 700 mg of sodium 7- [pa- (4-oxo-4H-thiopyran-3-ylcarboxamiaöj -a-pheny! Acetamido] cephalosporanate, 284 mg (5-mercapto-1,3,4-thiadiazole- 2-yl) thioacetic acid and 260 mg of sodium bicarbonate were added, the resulting mixture was kept for 20 hours at 50-54 ° C. The pH of the resulting reaction mixture was adjusted to about 2 with 1 η hydrochloric acid while cooling with ice, and the precipitates formed were separated by filtration. There were 530 mg of the product prepared, 7 w Ep-a- (4-Oxo-4H-thiopyran-3-ylcarboxamido) -a-phenylacetamido] -3- (5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazole-2- yl) thiomethyl-A cephem-4-carboxylic acid.
509341 /1003509341/1003
25H32225H322
Schmelzpunkt 1900C (unter Zersetzung). +etwa Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point 190 ° C. (with decomposition). + about infrared absorption spectrum:
KBr
^) cm 1778 (ß-Lactam). . maxKBr
^) cm 1778 (ß-lactam). . Max
Kernmagnetisches Resorianzspektrum (D,--DMSO):Nuclear magnetic resonance spectrum (D, - DMSO):
6: 3,58 (211), 4,14 (2H), 4,33 (2H), 5,02 (IH), 5,77 (2H), 6: 3.58 (211), 4.14 (2H), 4.33 (2H), 5.02 (IH), 5.77 (2H),
7,35 (6H), 8,39 (IH), 9,34 (IH) und 9,48 (IH). Beispiel 11: 7.35 (6H), 8.39 (IH), 9.34 (IH) and 9.48 (IH). Example 11 :
Zu 50 ml Wasser wurden 0,8 g Natrium-7- [p-ct-(4-hydroxynicotinoylamidoj-a-phenylacetamidöj cephalosporanat, O,28lg To 50 ml of water were 0.8 g of sodium 7- [p-CT (4-hydroxynicotinoylamidoj-a-phenylacetamidöj cephalosporanate, O, 28lg
5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-carbonsäure und 0,296 g
Natriumbicarbonat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde-20
Stunden bei 55 C durchgerührt. Das pH des erhaltenen Reaktionsgemisches wurde auf 1-2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung eingestellt und die gebildeten weißen Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,5 g 7~[θ-α-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetair.idq]
-3-(5-carboxy-_ 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:5-Mercapto-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid and 0.296 g sodium bicarbonate were added. The resulting mixture was stirred at 55 ° C. for 20 hours. The pH of the obtained reaction mixture was adjusted to 1-2 with 1 η hydrochloric acid under ice-cooling, and the formed white precipitates were separated by filtration, washed with water and dried. There were 0.5 g of 7 ~ [θ-α- (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetair.idq] -3- (5-carboxy-_ 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-A - obtained cephem-4-carboxylic acid.
Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
0 cm"' : 1770 (ß-Lactam). max0 cm "': 1770 (β-lactam). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO)Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO)
6 ppm: 3,59 (2H, q), 4,39 (2H, q), 5,02 (IH, d), 5,72 (IH), 5,84 (IH, d), 6,44 (IH, d), 7,37(5H), 7,82 (IH, d), 8,45 (IH, s), 9,44 (IH, d), 11,23 (IH, d), 1220 (IH, Bande)6 ppm: 3.59 (2H, q), 4.39 (2H, q), 5.02 (IH, d), 5.72 (IH), 5.84 (IH, d), 6.44 (IH, d), 7.37 (5H), 7.82 (IH, d), 8.45 (IH, s), 9.44 (IH, d), 11.23 (IH, d), 1220 (IH, Band)
509841/1003509841/1003
15Ί4322.15Ί4322.
Zu 70 ml V/asser wurden 700 mg 7- (p-a-(7-Methylthio-4-chinolon-3-carboxamido)-a-phenylacetarnidoJcephalosporansäure, 220 mg (5-Mercapto-l,3,1»-thiadiazol-2-yl)thioessigsäure und 315 mg Natriurabicarbonat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei 55-6o°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit VJasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 400 mg 7-fD-a-(7-Methylthio-'4-chinolon-3-ylcarboxamido)-a-phenylacetamidol-3-(5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten. Inf rar ο tab s or pt ion s spektruni:700 mg of 7- (pa- (7-methylthio-4-quinolone-3-carboxamido) -a-phenylacetarnido / cephalosporanic acid, 220 mg (5-mercapto- 1,3, 1 »-thiadiazole-2- yl) thioacetic acid and 315 mg of sodium bicarbonate were added The resulting mixture was stirred for 20 hours at 55-60 ° C. After the reaction had ended, the reaction mixture was cooled, acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitates formed were separated off by filtration, washed with water and dried. There were 400 mg of 7-fD-a- (7-methylthio-'4-quinolon-3-ylcarboxamido) -a-phenylacetamidol-3- (5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl -Δ -cephem-4-carboxylic acid. Inf rar ο tab s or pt ion s spectrum:
KBr _^ 1780 (ß-Lactam). ^ cm ■ : maxKBr _ ^ 1780 (β-lactam). ^ cm ■: Max
Kernmagnetisches Resonanzspectrum (D,--DMSO):Nuclear magnetic resonance spectrum (D, - DMSO):
δ ppm: 2,60 (3H), 3,56 (2H), i|,l6 (2H), 4,20 (2H), 5,05 (IH),δ ppm: 2.60 (3H), 3.56 (2H), i |, 16 (2H), 4.20 (2H), 5.05 (IH),
5,84 (IH), 5,93 (IH), 7,40 (7H), 8,18 (IH), 8,70 (IH),5.84 (IH), 5.93 (IH), 7.40 (7H), 8.18 (IH), 8.70 (IH),
9,50 (IH), 11,00 (IH). und 12,60 (IH).9.50 (IH), 11.00 (IH). and 12.60 (IH).
In 50 ml Wasser wurden 0,80 g 7-C"D-a-(4-Hydroxynicotinonylamido)-a-phenylacetamido]]cephalosporansäure und 0,32 g (5-Mercapto-l,2,4-thiadiazol-3-yl)thioessigsäure suspendiert. Nach Zugabe von 0,45 g Natriumbicarbonat zu der Suspension wurde das Gemisch 24 Stunden unter Erwärmen auf 55°C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden die unlöslichen Anteile aus dem Reaktionsansatz abfiltriert. Das pH des Filtrates wurde auf 2 durch Zugabe von 5$iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt, um Niederschläge zu bilden. Die Miederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser0.80 g of 7-C "D-a- (4-hydroxynicotinonylamido) -a-phenylacetamido]] cephalosporanic acid was added to 50 ml of water and 0.32 g of (5-mercapto-1,2,4-thiadiazol-3-yl) thioacetic acid suspended. After adding 0.45 g of sodium bicarbonate to the suspension the mixture was stirred with heating at 55 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the insoluble Fractions from the reaction mixture filtered off. The pH of the filtrate was adjusted to 2 by the addition of 5% hydrochloric acid set to form precipitates. The bodices were separated by filtration, well with water
50984 1 /100350984 1/1003
gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde 0,70 g pulvriges 7-{_p-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidoJ-3-(3-carboxymethylthio-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethy 1 -Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten.washed and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 0.70 g of powdery 7 - {_ p-a- (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidoJ-3- (3-carboxymethylthio-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl 1 -Δ-cephem-4-carboxylic acid obtained.
Schmelzpunkt: 189-193°C. (Zersetzung). Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 189-193 ° C. (Decomposition). Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
\) cm""': 1770 (ß-Lactam und 165Ο (Amid). max\) cm "" ': 1770 (ß-lactam and 165Ο (amide). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO): δ ppm: 4,04 (2H,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO): δ ppm: 4.04 (2H,
Beispiel 14:Example 14:
Zu 50 ml Wasser wurden 0,8 g Natrium-7-fp-a-(4-hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidojcephalosporanat, 0,293 g 2-Mercapto-4-methylthiazol-5-carbonsäure und 0,296 g Natriumbicarbonat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 22 Stunden bei 55°C gerührt. Dann wurde das ph des Reaktionsgemisches auf 1-2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die dadurch gebildeten weißen Niederschläge vjurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7~LD-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetanidoJ-3-(4-inethyl-5-carboxythiasol-2-yl)-thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten. +0,6 g Infrarotabsorptionsspektrum:0.8 g of sodium 7-fp-a- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidojcephalosporanate, 0.293 g of 2-mercapto-4-methylthiazole-5-carboxylic acid and 0.296 g of sodium bicarbonate were added to 50 ml of water. The resulting mixture was stirred at 55 ° C. for 22 hours. Then the pH of the reaction mixture was adjusted to 1-2 with 1 η hydrochloric acid while cooling with ice. The white precipitates thus formed were separated off by filtration, washed with water and dried. 7 ~ LD-a- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetanidoJ-3- (4-ynethyl-5-carboxythiasol-2-yl) -thiomethyl-Δ-cephem-4-carboxylic acid were obtained. + 0.6 g infrared absorption spectrum:
^KBrcnT1: 1770 (ß-Lactam) max^ KBr cnT 1 : 1770 (ß-lactam) max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO):
δ ppm: 2,56 (3H, s), 3,56 (2H, q), 4,37 (2H, q), 5>01 (IK, d), 5,74 (IH), 5,86 (IH, d), 6,44 (IH, d), 7,37 (5H), 7,82 (IH, d), 8,44 (IH, d), 9,44 (IH, d), 11,21 (IH, d) und 12,21 (IH, Bande).δ ppm: 2.56 (3H, s), 3.56 (2H, q), 4.37 (2H, q), 5> 01 (IK, d), 5.74 (IH), 5.86 (IH, d), 6.44 (IH, d), 7.37 (5H), 7.82 (IH, d), 8.44 (IH, d), 9.44 (IH, d), 11.21 (IH, d) and 12.21 (IH, band).
509841/1003509841/1003
Beispiel 15:Example 15:
Zu 40 ml Wasser wurden 600 mg Natrium-7-[D-a-(4-hydroxy- nicotinoylamido)-a-pheny!acetamido]cephalosporanat, 195 mg S-Mercaptc-l-carboxymethyltetrazol und l80 ml Natriunbicarbonat zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 22 Stunden bei 55 C durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch voirde filtriert. Das pH des Filtrates wurde auf 1 durch Zugabe von In Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Äther nachgewaschen. Die Niederschläge wurden dann getrocknet. Es wurden 300 mg J- [D-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-aphenylacetamidoj-S-d-carboxynethyltetrazol-S-yD-thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten.600 mg of sodium 7- [Da- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-pheny / acetamido] cephalosporanate , 195 mg of S-mercapto-1-carboxymethyltetrazole and 180 ml of sodium bicarbonate were added to 40 ml of water. The mixture obtained was stirred at 55 ° C. for 22 hours. The reaction mixture obtained is filtered voirde. The pH of the filtrate was adjusted to 1 by adding 1N hydrochloric acid under ice-cooling. The precipitates formed were separated off by filtration, washed with water and rewashed with ether. The precipitates were then dried. 300 mg of J- [Da- (4-hydroxynicotinoylamido) -aphenylacetamidoj-Sd-carboxymethyltetrazole-S-yD-thiomethyl-Δ-cephem-4-carboxylic acid were obtained.
Schmelzpunkt: etwa 240 C (teilweise Zersetzung).Melting point: about 240 C (partial decomposition).
Infrarotabsorptionsspektrum: γ „"cm : 1775 (ß-Lactam).Infrared absorption spectrum: γ "" cm: 1775 (β-lactam).
maxMax
Xernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO):
6 ppm: 3,60 (2H)3 4,36 (2H), 5,00 (IK), 5,34 (2H),6 ppm: 3.60 (2H) 3 4.36 (2H), 5.00 (IC), 5.34 (2H),
5,84 (2H), 6,48 (IH), 7,44 (5H)3 7,88 (IH),5.84 (2H), 6.48 (IH), 7.44 (5H) 3 7.88 (IH),
8,50 (IH)3 9352 (IH).8.50 (IH) 3 9 3 52 (IH).
Zu 30 ml Wasser wurden O345 g Natrium-?- [Ö-a-(4-hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetanidjo] cephalosporanat, 032 g 6-Carboxymethylthio-4-mercaptopyrirr.idin und 0,14 g Matriumbicarbonat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 22 Stun-To 30 ml of water, O 3, 45 g of sodium -? - [O-a- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetanidjo] cephalosporanate, O 3 2 g of 6-carboxymethylthio-4-mercaptopyrirr.idin and 0.14 g of sodium bicarbonate were added . The resulting mixture was 22 hours
509841 Π003509841 Π003
den bei 55°C durchgerührt. Mach Abfiltration des erhaltenen Reaktionsgemisches wurde das pH des Filtrates auf 1 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die dadurch gebildeten Miederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde 0,42 g "J- [5-a-(4-Hydroxynicotinoylamido) -α-phenylacetamido] -J>- (6-carboxymethyIthiopyrimidin-4-yl)thiomethyl-Ä -cephem-4-carbonsäure erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum:the stirred at 55 ° C. After the reaction mixture obtained was filtered off, the pH of the filtrate was adjusted to 1 with 1 η hydrochloric acid while cooling with ice. The resulting sediments were separated by filtration, washed with water and then with ether and dried. 0.42 g of "J- [5-a- (4-hydroxynicotinoylamido) -α-phenylacetamido] -J> - (6-carboxymethyIthiopyrimidin-4-yl) thiomethyl-Ä-cephem-4-carboxylic acid was obtained.
KBrKBr
ein1 : 1775 maxon 1 : 1775 max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO):
6 ppm: 3,50 (2H), 3,98 (3H), 4,58 (IH), 5,00 (IH),6 ppm: 3.50 (2H), 3.98 (3H), 4.58 (IH), 5.00 (IH),
5,74 (2H), 6,42 (IH), 7,34 (6H), 7,78 (IH),5.74 (2H), 6.42 (IH), 7.34 (6H), 7.78 (IH),
8,42 (IH), 9,40 (IH).8.42 (IH), 9.40 (IH).
Zu 37 ml Wasser wurden 0,5 g 7~|D-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidoj
cephalospor-ansäure, 0,235 g 6-Carboxymethylthio-4-mercapto-2-methylpyrimidin und
0,295 g Natriumbicarbonat hinzugefügt^und das erhaltene
Gemisch wurde 22 Stunden bei 5O-55°C durchgerührt. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das pH des Filtrates wurde auf etwa 2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und mit Sther nachgewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,42 g 7-[jp-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamido]
-3~(6-carboxymethylthio-2-methylpyriniidin-4-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:0.5 g of 7 ~ | Da- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido / cephalosporic acid, 0.235 g of 6-carboxymethylthio-4-mercapto-2-methylpyrimidine and 0.295 g of sodium bicarbonate were added to 37 ml of water and the mixture obtained was stirred at 50-55 ° C. for 22 hours. The obtained reaction mixture was filtered, and the pH of the filtrate was adjusted to about 2 with 1 η hydrochloric acid under ice-cooling. The precipitates formed were separated off by filtration, washed with water and rewashed with ether and dried under reduced pressure. There was added 0.42 g of 7- [JP-A (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido] -3 ~ (6-carboxymethylthio-2-methylpyrin i idin-4-yl) thiomethyl-A -cephem-4-carboxylic acid obtain.
Infrared absorption spectrum:
KBr ) em""1 : 1778 (ß-Lactam). maxKBr) em "" 1 : 1778 (β-lactam). Max
509841/1003509841/1003
25U32225U322
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D/--DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D / - DMSO):
6 ppm: 2,50 (3H)5 3,52 (2H), 3,82 (IK)5 3S98 (2H),6 ppm: 2.50 (3H) 5 3.52 (2H), 3.82 (IC) 5 3 S 98 (2H),
4,62 (IH), 55O2 (IH), etwa 5,73 (IH), 5585 (IH)5 4.62 (IH), 5 5 O2 (IH), about 5.73 (IH), 5 85 5 (IH) 5
6.45 (IH), 7,23 (IH), 7,38 (5K)5 7,82 (IH),6.45 (IH), 7.23 (IH), 7.38 (5K) 5 7.82 (IH),
8.46 (IH) und 9,44 (IH).8.46 (IH) and 9.44 (IH).
Zu 37 ml Wasser wurden 526 mg J- jjD-a-(4-Eydroxynicotinoyl
amido)-a-phenylacetamidqj cephalospcransäure, 220 mg 1-Carboxymethyl-3-mercapto-6-(lH)-pyridazinon
und 300 mg Natriumbicarbonat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 22 Stunden bei 5O-55°C durchgerührt. Mach beendeter
Umsetzung wurde das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert, und das pH des Filtrates wurde auf 2 durch Zugabe von 1 η
Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die dadurch gebildeten Miederschläge wurden durch Filtration
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Äther nachgewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 350 mg 7~ |p-a-(4-Hydroxynicotinoylanido)-a-phenylacetamidoJ -.3-(I
carboxymethyl-6(IH)-pyridazinon-3-yl)thiomethyl-Δ -cephem
4-earbonsäure erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum: - 526 mg of J- jjD-a- (4-hydroxynicotinoyl amido) -a-phenylacetamidqj cephalospcranic acid, 220 mg of 1-carboxymethyl-3-mercapto-6- (1H) -pyridazinone and 300 mg of sodium bicarbonate were added to 37 ml of water. The resulting mixture was stirred at 50-55 ° C. for 22 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction mixture was filtered, and the pH of the filtrate was adjusted to 2 by adding 1 η hydrochloric acid under ice-cooling. The sediments thus formed were separated off by filtration, washed with water, rewashed with ether and dried under reduced pressure. 350 mg of 7 ~ | pa- (4-hydroxynicotinoylanido) -a-phenylacetamidoJ -.3- (I carboxymethyl-6 (IH) -pyridazinon-3-yl) thiomethyl-Δ-cephem 4-carboxylic acid were obtained.
Infrared absorption spectrum: -
•\) ein1 : 1775 (ß-Lactam). max• \) a 1 : 1775 (ß-lactam). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DgNuclear magnetic resonance spectrum (Dg
δ (ppm): 3,46 (2H), 3,88 (IH), 4,33 (IH), 4,66 (2H), 4,93 (IH), 5,74 (2H), 6,4o (IH), 6,88 (IH), 7,34 (6H), 7,74 (IH), 8,4C (IH) und 9,4l (IH).δ (ppm): 3.46 (2H), 3.88 (IH), 4.33 (IH), 4.66 (2H), 4.93 (IH), 5.74 (2H), 6.4o (IH), 6.88 (IH), 7.34 (6H), 7.74 (IH), 8.4C (IH) and 9.4L (IH).
Zu 30 ml Wasser wurden 420 mg J-j D-α-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidoj cephalosporansäure, 220 mg 2-Amino-4-carboxymethylthio-6-mercaptopyrimidin und 240 mg Natrium-420 mg of J- j D-α- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidoj cephalosporanic acid, 220 mg of 2-amino-4-carboxymethylthio-6-mercaptopyrimidine and 240 mg of sodium
509841 /1003509841/1003
bicarbonat. Durch Behandeln des Gemisches wie im Beispiel
18 angegeben, wurden 310 mg 7- [p-a-(4-Hydroxynicotinoylamiao)-a-phenylacetamidoj
-3-(2-anino-4-carboxymethylthiopyrimidin-6-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäure erhalten, hinzugefügt
Infrarotabsorpt ions spektrum:bicarbonate. By treating the mixture as indicated in Example 18, 310 mg of 7- [pa- (4-Hydroxynicotinoylamiao) -a-phenylacetamidoj -3- (2-anino-4-carboxymethylthiopyrimidin-6-yl) thiomethyl-A -cephem-4 -carboxylic acid obtained, added
Infrared absorption spectrum:
KBr _Λ KBr _ Λ
cm : 1770
maxcm: 1770
Max
Kernmagnetisches Resonansspektrum (D--DMSO) δ (ppm): 3,52 (2H), 3,92 (3H)3 4,46 (IH), 5,02 (IH)3 5,76 (2H)3 6,4l| (2H)3 6,68 (2H), 7,36 (5K), 7,82 (IH)3 8,46 (IH) und 9,44 (IH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D - DMSO) δ (ppm): 3.52 (2H), 3.92 (3H) 3 4.46 (IH), 5.02 (IH) 3 5.76 (2H) 3 6, 4l | (2H) 3 6.68 (2H), 7.36 (5K), 7.82 (IH) 3 8.46 (IH) and 9.44 (IH).
Beispiel 20-a:Example 20-a:
Zu 20 ml Methylenchlorid wurden 290 mg 4-Hydroxy-2-methylpyrimidin -5-carbonsäure und 0,3 ml Triäthylamin zugefügt. Nach Abkühlen des erhaltenen Genisches auf -10°C unter Rühren wurde eine Lösung von 143 mg Kthylchlorcarbonat in 3 ml Methylenchlorid tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Die erhaltene Mischung wurde dann eine Stunde bei -10 C durchgerührt j und eine Lösung von 500 mg Cephaloglycin und 032 ml Triethylamin in 10 ml Kethylenchlorid wurde zu dem Gemisch zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine weitere Stunde bei -10 C durchgerührt ur.d dann noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und 5 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Nach Zugabe von 30 ml eines 1:1 Gemisches aus n-Butanol und Äthylacetat wurde das pH des Gemisches auf 3 durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dabei gut durchgerührt .290 mg of 4-hydroxy-2-methylpyrimidine -5-carboxylic acid and 0.3 ml of triethylamine were added to 20 ml of methylene chloride. After the obtained mixture was cooled to -10 ° C. with stirring, a solution of 143 mg of ethyl chlorocarbonate in 3 ml of methylene chloride was added dropwise to the mixture. The resulting mixture was then for one hour at -10 C j stirred and a solution of 500 mg cephaloglycin and 0 3 2 ml of triethylamine in 10 ml Kethylenchlorid was added to the mixture. The mixture obtained was stirred for a further hour at -10 ° C. and then stirred for a further hour at room temperature. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure and 5 ml of water was added to the residue. After adding 30 ml of a 1: 1 mixture of n-butanol and ethyl acetate, the pH of the mixture was adjusted to 3 by adding 1 η hydrochloric acid and stirred thoroughly.
509841 /1003509841/1003
Dann wurde die gebildete organische Lösungsmittelschicht abgetrennt, mit V/asser gewaschen, mit gesättigter wässeriger
Natriumchloridlösung nachgewaschen und über ivasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eingeengtj und dann wurde
20 ml Äther zu dem Rückstand hinzugefügt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser
und dann mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 300 mg 7~ f^~a~(4-Hydroxy~2-methylpyrimidin-5-ylcarboxamid)-a-phenylacetamidö[
cephalosporansäure erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:Then the organic solvent layer formed was separated, washed with water / water, rewashed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The resulting reaction mixture was concentrated at room temperature, and then 20 ml of ether was added to the residue. The formed precipitates were separated by filtration, washed with water and then with ether, and dried under reduced pressure. 300 mg of 7 ~ f ^ ~ a ~ (4-hydroxy ~ 2-methylpyrimidin-5-ylcarboxamide) -a-phenylacetamido [cephalosporanic acid were obtained.
Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
-ζ) cijj.. : 1780 (ß-Lactam). max-ζ) cijj ..: 1780 (ß-lactam). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO):
δ (ppm): 2,00 (3H), 2,41 (3H), 334l (2H), 4,64 (IH), 4,95 (IH), 5,04 (IH), 5,80 (IH), 5,84 (IH)5 7,39 (5H), 8,55 (IH).δ (ppm): 2.00 (3H), 2.41 (3H), 3 3 4l (2H), 4.64 (IH), 4.95 (IH), 5.04 (IH), 5.80 (IH), 5.84 (IH) 5, 7.39 (5H), 8.55 (IH).
Beispiel 20-b:Example 20-b:
In 18 ml Wasser wurden 300 mg 1J- [p-ct-(4-Hydroxy-2-methylpyrimidin-5-ylcarboxamido)-a-phenylacetamido] -cephalosporansäure,112mg 241ercapto-l,3s4-thiadiazol-5-yl-thioessigsäure und 183 mg Natriumbicarbonat aufgelöst. Durch Behandlung der Lösung, wie im Beispiel 18 angegeben, wurden 240 mg 7-jp-a-(4-Hydroxy-2-methylpyrimidin-5-ylcarboxamido)-aphenylacetamido] -3-(5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2~yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum:300 mg of 1 J- [p-ct- (4-Hydroxy-2-methylpyrimidin-5-ylcarboxamido) -a-phenylacetamido] -cephalosporanic acid, 112 mg of 241capto-1,3 s 4-thiadiazol-5-yl -thioacetic acid and 183 mg sodium bicarbonate dissolved. By treating the solution as indicated in Example 18, 240 mg of 7-jp-a- (4-Hydroxy-2-methylpyrimidin-5-ylcarboxamido) -aphenylacetamido] -3- (5-carboxymethylthio-1,3,4- thiadiazol-2 ~ yl) thiomethyl-A -cephem-4-carboxylic acid. Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
cm*"' : I78O (ß-Lactam). maxcm * "': 1780 (β-lactam). Max
509841/1003509841/1003
Kernmagnetisches Resonanzspektruir. (D^-DMSO): δ (ppm): 2,36 (3H), 3,56 (2H), H,12 (2H), 4,20 (IH), 4,50 (IH), 5,C2 (IH), 5,72 (IH), 5,84 (IH),Nuclear Magnetic Resonance Spectrum. (D ^ -DMSO): δ (ppm): 2.36 (3H), 3.56 (2H), H, 12 (2H), 4.20 (IH), 4.50 (IH), 5, C2 (IH), 5.72 (IH), 5.84 (IH),
7.38 (5H) und 8,60 (IE).7.38 (5H) and 8.60 (IE).
Zu einem Gemisch aus 0,5 g 7~ [p-a-(4-Hydroxynicotinoylarcido)-a-phenylacetaniidoj cephalosporansäure und 275 ng 2-(l-Carboxyäthylthio)-5-mercapto-l ,3 ,^-thiadiazol wurden 310 mg Natriurcbicarbonat und 37 n:l Wasser zugefügt. Das Gemisch v/urde 22 Stunden bei 5O~55°C durchgerührt. Unlösliche Anteile wurden aus der, erhaltenen Reaktionsgemisch abfiltriert und das pH des Filtrates wurde auf etwa 2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde 0,4 g 7-{p-a-(4-Hydroxynicotincylamido)-a-phenylacetamidoj -3- Jf-(l-carboxyäthylthio)-! ,3 ,4-thiadiazol-2-yl] thiomethyl-A-cephem-4-carbonsäure erhalten. InfrarotabsorptionsSpektrum:To a mixture of 0.5 g of 7- [p-a- (4-Hydroxynicotinoylarcido) -a-phenylacetaniidoj cephalosporanic acid and 275 ng 2- (l-Carboxyäthylthio) -5-mercapto-l, 3, ^ - thiadiazole were 310 mg sodium bicarbonate and 37 n: l water were added. The mixture was stirred at 50 ~ 55 ° C for 22 hours. Insoluble matter was filtered off from the resulting reaction mixture and the pH of the filtrate was raised about 2 adjusted with 1 η hydrochloric acid with ice cooling. The precipitates formed were through Separated by filtration, washed with water and then with ether and dried under reduced pressure. It 0.4 g of 7- {p-a- (4-Hydroxynicotincylamido) -a-phenylacetamidoj -3- Jf- (l-carboxyethylthio) -! , 3, 4-thiadiazol-2-yl] obtained thiomethyl-A-cephem-4-carboxylic acid. Infrared absorption spectrum:
\KBr \ KBr
V cm : 1778 (ß-Lactam).V cm: 1778 (β-lactam).
maxMax
Kernmagnetisches Resonanzspektrun (Dg-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO):
δ (ppm): 1,54 (3H), 3,58 (2H), 4,20 (IH), 4,37 (IH),δ (ppm): 1.54 (3H), 3.58 (2H), 4.20 (IH), 4.37 (IH),
4,45 (IK), 5,02 (IH), etwa 5,76 (IH), 5,85 (IK),4.45 (IK), 5.02 (IH), about 5.76 (IH), 5.85 (IK),
7.39 (5H), 7,82 (IH), 8,45 (IH) und 9,45 (IH).7.39 (5H), 7.82 (IH), 8.45 (IH) and 9.45 (IH).
Zu einem Gemisch aus 500 mg 7-Q?-«-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidoj -cephalosporansäure und 292 mg 2—(1-Carboxy -l-methyläthylthioJ-S-niercaptc-l ,3,^-thiadiazol wurden 320mg Natriumbicarbonat und 37 ml V/asser hinzuge-To a mixture of 500 mg of 7-Q? - «- (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidoj -cephalosporanic acid and 292 mg of 2- (1-carboxy-1-methylethylthioJ-S-niercaptc-1,3, ^ - thiadiazole 320mg sodium bicarbonate and 37 ml v / water were added
509841/1003509841/1003
25U32225U322
fügt. Durch Behandlung des Gemisches, wie im Beispiel 21 angegeben, wurden 370 mg J- j~D-a-(4-Kydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidoj -J>- p-il-carboxy-l-raethyläthylthio)-!,3,4-thiadiazol-2-ylJ thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten, Infrarotabsorptionsspektrum:adds. By treating the mixture as indicated in Example 21, 370 mg of J- j ~ Da- (4-Kydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidoj -J> - p-il-carboxy-l-raethylethylthio) - !, 3,4- thiadiazol-2-ylJ thiomethyl-Δ-cephem-4-carboxylic acid obtained, infrared absorption spectrum:
cm"1 : 1777 (ß-Lactam).
maxcm " 1 : 1777 (β-lactam).
Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO) δ (ppm): 1,57 (6H), 3,59 (2H), 4,23 (IK), 4,45Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO) δ (ppm): 1.57 (6H), 3.59 (2H), 4.23 (IK), 4.45
5,01 (IH), etwa 5,75 (IH), 5,84 (IH), 6,43 (IH), 7,37 (5H), 7,81 (IH), 8,43 (IH) und 9,42 (IH).5.01 (IH), about 5.75 (IH), 5.84 (IH), 6.43 (IH), 7.37 (5H), 7.81 (IH), 8.43 (IH) and 9.42 (IH).
Zu 40 ml Wasser wurden 0^63 g J-Q)-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidö]
cephalosporansäure, 0,25 g 2-Mercapto-4-methylthiazo!-5-essigsäure
und 0,3 g rlatriumbicarbonat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde eine
Stunde bei etwa 55°C gehalten. Das pH des erhaltenen Reaktionsgemisches wurde auf etwa 2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure
unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten. Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es wurden 0,55 g 7~ [p-a-(4-Hydroxy nicotinoylamido)-a-phenylacetamidoj -3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2-yl)thiomethyl-A'5-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:To 40 ml of water were 0 ^ 63 g of J- Q) -a- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido] cephalosporanic acid, 0.25 g of 2-mercapto-4-methylthiazo-5-acetic acid and 0.3 g of sodium bicarbonate added. The resulting mixture was held at about 55 ° C for one hour. The pH of the resulting reaction mixture was adjusted to about 2 with 1 η hydrochloric acid while cooling with ice. The educated. Precipitates were separated by filtration, washed with water and dried. 0.55 g of 7- [pa- (4-hydroxy nicotinoylamido) -a-phenylacetamidoj -3- (5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2-yl) thiomethyl-A ' 5 -cephem-4-carboxylic acid were obtained.
Infrared absorption spectrum:
cm"' : 1772 (ß-Lactam).
maxcm "': 1772 (β-lactam).
Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO):
δ (ppm): 2,20 (3H), 3,53 (2H), 3,72 (2H), 4,02 (IH),δ (ppm): 2.20 (3H), 3.53 (2H), 3.72 (2H), 4.02 (IH),
4,46 (IH), 4,97 (IH), 5,71 (IH), 5,82 (IH),4.46 (IH), 4.97 (IH), 5.71 (IH), 5.82 (IH),
6,42 (IH), 7,33 (5H), 7,78 (IH), 8,40 (IH),6.42 (IH), 7.33 (5H), 7.78 (IH), 8.40 (IH),
9,39 (IH), 11,15 (IH) und 12,02 (IH).9.39 (IH), 11.15 (IH) and 12.02 (IH).
50984 1/10050984 1/100
Beispiel 24:Example 24:
Zu 50 ml Wasser wurden 0,8 g Natriura-7-jp-a-(4-hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamido] cephalosporanat, 0,38-6 g (2-Mercapto-4-methylthiazol-5-yl)thioessigsäure und 0,295 g Natriumbicarbonat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei etwa 55 C durchgerührt. Dann wurde das pH des erhaltenen Reaktionsgemisches auf etwa 2 durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. 0.8 g of Natriura-7-jp-a- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido] cephalosporanate, 0.38-6 g (2-mercapto-4-methylthiazol-5-yl) thioacetic acid and 0.295 g sodium bicarbonate was added. The resulting mixture was stirred at about 55 ° C. for 20 minutes. Then, the pH of the reaction mixture was adjusted to about 2 by adding 1 η hydrochloric acid under ice cooling.
Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,4 g 7~ [p-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidoj ~3~(5~ carboxymethylthio-4-r.ethylthiazol-2-yl)thiomethyl-A cephem-4-carbonsäure erhalten.The formed precipitates were separated by filtration, washed with water and dried. There were obtained 0.4 g of 7 ~ [PA (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidoj ~ 3 ~ (5 ~ carboxymethylthio-4-r.ethylthiazol-2-yl) thiomethyl-A cephem-4-carboxylic acid.
InfrarotabsorptionsSpektrum:Infrared absorption spectrum:
^KBr ^ KBr
x) cm"1 : 1768 (ß-Lactam).x) cm " 1 : 1768 (β-lactam).
maxMax
Kernmagnetisches Resonanzspektrur. (D^-DMSO): δ (ppm): 2,35 (3H), 3,50 (2K), 3,55 (2K), 4,07 (IH), 4,52 (IH), 4,99 (IH), 5,74 (IH), 5,84 (IH), 6,43 (IK), 7,34 (5H), 7,3O (IK), 3,^3 (IK), 9,41 (IH), 11,29 (IH) und 12,l6 (IE).Nuclear magnetic resonance spectrum. (D ^ -DMSO): δ (ppm): 2.35 (3H), 3.50 (2K), 3.55 (2K), 4.07 (IH), 4.52 (IH), 4.99 (IH), 5.74 (IH), 5.84 (IH), 6.43 (IK), 7.34 (5H), 7.3O (IK), 3, ^ 3 (IK), 9.41 (IH), 11.29 (IH) and 12.16 (IE).
Zu 50 ml Wasser wurden O,8gMatriuru-7- p-a-(4-Hydroxynicotinoyl amido)-a-phenyiacetamidoj cephalosporanat , O.2S4 g 2-Merc apt· ο-l,3,4-thiadiazol-5-sssigsäure und 0,271 g Matriumbicarbor.att Das erhaltene Gemisch wurde 21 Stunden bei 55^C durchgerührt. Das pH des erhaltenen Reakticnsgemiaches v:urde auf etwa 2 mit 1 η Chlorv;asserstoff säure unter* Eis kühlung eingestellt und die gebildeten Iiiederscnl^re wurden durch Filtration e.bge&rennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. EsTo 50 ml of water, 0.8 g of Matriuru-7-p-a- (4-hydroxynicotinoyl amido) -a-phenyiacetamidoj cephalosporanate, 0.2S4 g of 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole-5-acetic acid and 0.271 g of matrium bicarbor.att The resulting mixture was stirred at 55 ° C. for 21 hours. The pH of the reaction chamber obtained was increased about 2 with 1 η hydrochloric acid adjusted under ice cooling, and the boilers formed were filtered off e.bge & rennt, washed with water and dried. It
509841/1003509841/1003
wurden 0,45 g 7-[p-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidöj -3-(5-carboxymethyl-l,3 ,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-Δ -cephem-^-carbonsäure erhalten. Infrarotabsorptionsspektrun:0.45 g of 7- [p-a- (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidöj -3- (5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-Δ -cephem - ^ - carboxylic acid obtained. Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
V cm"1: 1774 (ß-Lactam).
maxV cm " 1 : 1774 (β-lactam).
Max
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (D^-DMSO): δ (ppm): 3,58 (2H)3 3,17 (2H), 4,19 (IE), 4,53 (IH), 5,00 (IH), 5,71 (IH), 5,82 (IH), 6,42 (IH), 7,35 (5H), 7,79 (IH), 8,42 (IH), 9,4l (IH), 11,19 (IH) und 12,04 (IH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO): δ (ppm): 3.58 (2H) 3 3.17 (2H), 4.19 (IE), 4.53 (IH), 5.00 (IH), 5 .71 (IH), 5.82 (IH), 6.42 (IH), 7.35 (5H), 7.79 (IH), 8.42 (IH), 9.42 (IH), 11, 19 (IH) and 12.04 (IH).
Beispiel 2ö-a:Example 2ö-a:
In 150 ml Methylenchlorid wurde 7,5 g Cephaloglycin suspendiert. Nach Zugabe von 5,0 g Triäthylamin und 5,0 g Magnesiumsulfat zu der Suspension wurde das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt, "ach beendeter umsetzung wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und unter Kühlen des Filtrates auf -30 C wurde 3,80 g 4-Methoxynicotinsäurechlorid in einem Guß zu dem Filtrat gegebenj und dann wurde 2 Stunden bei Temperaturen von —20 C bis -30 C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei -80C stehen gelassen und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Mach beendeter Reaktion7.5 g of cephaloglycine were suspended in 150 ml of methylene chloride. After adding 5.0 g of triethylamine and 5.0 g of magnesium sulfate to the suspension, the resulting mixture was stirred for 30 minutes at room temperature 4-Methoxynicotinsäurechlorid gegebenj in one portion to the filtrate and then for 2 hours at temperatures of -20 C was stirred to -30 C. the reaction mixture was stirred overnight at -8 0 C allowed to stand and then stirred for 2 hours at room temperature. Mach reaction has ended,
wurde das Lösungsmittel bei Zimmertemperatur unter ver-was the solvent at room temperature under
-f--f-
mindert em Druck aus dem'-Wasser aufgelöst. Ein kleiner Anteil an in der Lösung befindlichen unlöslichen Bestandteilen wurde abfiltriert. Nach Einstellen des pH des Filtrates durch Zugabe einer wässerigen 5/äigen Chlorwasserstoff säurelösung wurde das Filtrat 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt= Die dadurch gebildeten niederschlage wurden durch Filtration abgetrennt s mit V/asser, einer wässerigen l^igen Chlorwasserstoffsäurelösung und mitreduces em pressure from the water dissolved. A small amount of insoluble matter in the solution was filtered off. After adjusting the pH of the filtrate by addition of an aqueous 5 / äigen hydrogen chloride was stirred, the filtrate for 30 minutes under ice-cooling, the acid solution = The precipitates thus formed were collected by filtration s separated by V / ater, an aqueous l ^ aqueous hydrochloric acid solution and with
° Reaktionsgemisch abdestillierto Dsr Gebildete Rückstand wurde in 3OO ml° the reaction mixture was distilled off o Dsr educated residue was dissolved in 3OO ml
509841/100 3509841/100 3
genügend Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde 6.5 g pulvrige 7- jp-ct-(4-Kethoxynicotinoylamido)-a-phenylacetamido] -cephalosporansäure erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum:Washed enough water and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 6.5 g of powdery 7- jp-ct- (4-kethoxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido] -cephalosporanic acid were obtained. Infrared absorption spectrum:
-\KBr - \ KBr
\) cm*"' : 1774 (ß-Lactam), l66O (Säureamid), max 1728 (Acetat)\) cm * "': 1774 (ß-lactam), 1660 (acid amide), max 1728 (acetate)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO): θ (ppm): 3,74 (3H, -OMe), 6,42, 7,76, 8,42 (IH, IH, IH, das Proton des Pyridinkernes), 2,00 (3H, -CH2OCOCH3).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO): θ (ppm): 3.74 (3H, -OMe), 6.42, 7.76, 8.42 (IH, IH, IH, the proton of the pyridine nucleus), 2.00 (3H, -CH 2 OCOCH 3 ).
Beispiel 26-b:Example 26-b:
In 44 ml Wasser wurden 0,70 g 7- [p~a-(4-Methoxynicotinoylamido)-a~phenylacetamidoj
cephalosporansäure und 0,26 g 5-Carboxymethylthiö-2-mercapto-l,3j4-thiadiazol suspendiert.
Dann wurde 0,37 g Natriumbicarbonat zu der Suspension hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 22 Stunden
bei 55°C durchgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde eine kleine Menge unlöslicher Anteile aus dem Reaktionsgemisch
abfiltriert. Das pH des Filtrates wurde auf 1 durch Zugäbe von 5#iger Chlorwasserstoffsäurelösung eingestellt. Die
gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, gut mit V/asser gewaschen, mit Äther nachgewaschen und über
Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,76 g weiße pulvrige 7- {D-a-(4-Methoxynicotinoylamido)-a-phenyIacetamido]
-3-(5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:0.70 g of 7- [p ~ a- (4-methoxynicotinoylamido) -a ~ phenylacetamido / cephalosporanic acid and 0.26 g of 5-carboxymethylthio-2-mercapto-1,314-thiadiazole were suspended in 44 ml of water. Then 0.37 g of sodium bicarbonate was added to the suspension. The resulting mixture was stirred at 55 ° C. for 22 hours. After the reaction had ended, a small amount of insoluble matter was filtered off from the reaction mixture. The pH of the filtrate was adjusted to 1 by adding 5% hydrochloric acid solution. The precipitates formed were separated off by filtration, washed well with water, washed with ether and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 0.76 g of white powdery 7- {Da- (4-methoxynicotinoylamido) -a-phenyIacetamido] -3- (5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-A -cephem-4 -carboxylic acid obtained.
Infrared absorption spectrum:
cm"': I77O (ß-Lactam), I66O (Säureamid). maxcm "': I77O (β-lactam), I66O (acid amide). Max
509841/1003509841/1003
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D,--DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D, - DMSO):
δ (ppm): 3,76 (3H,. -OMe), 3,56 (2H, Ss^i ) undδ (ppm): 3.76 (3H, -OMe), 3.56 (2H, Ss ^ i) and
4,14- (2H3 -SCH2COOH). ^ H 4.14- (2H 3 -SCH 2 COOH). ^ H
Beispiel 27-a:Example 27-a:
Zu 18 ml Dichlormethan wurden 300 mg pulvriges 4-Hydroxy-5-methylnicotinsäure und 230 mg Triethylamin zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurde 241 mg Thionylchlorid unter Eiskühlung hinzugefügt.· Dann wurde 30 Minuten unter Eiskühlung und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt. Ein Gemisch aus 500 mg Cephaloglycin und 280 mg Triäthylarnin und 18 ml Dichlormethan wurden auf -20 C abgekühlt und zu dem weißen pulvrigen Rückstand gegeben und 2 Stunden bei Temperaturen von -100C bis -200C durchgerührt. Das Gemisch wurde über Macht bei der vorstehend genannten Temperatur stehen gelassen und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 6 ml Wasser gegeben. Unlösliche Niederschläge (z.B. nichtumgesetzte ^-Hydroxy-S-methy!nicotinsäure) wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das pH des Filtrates wurde auf etwa 2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten weißen Niederschläge wurden mit einem 1:1 Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit wässeriger gesättigter Natriurachloridlosung nachgewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfates wurde eine gering überschüssige Menge einer Butanollösung von Natrium-2-methylhexanoat hinzuge-300 mg of powdery 4-hydroxy-5-methylnicotinic acid and 230 mg of triethylamine were added to 18 ml of dichloromethane. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. To the suspension obtained, 241 mg of thionyl chloride was added while cooling with ice. Then, stirring was carried out for 30 minutes while cooling with ice and for one hour at room temperature. The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure. A mixture of 500 mg and 280 mg cephaloglycin Triäthylarnin and 18 ml of dichloromethane was cooled to -20 C and added to the white powdery residue and stirred for 2 hours at temperatures from -10 0 C to -20 0 C. The mixture was left to stand over power at the above temperature and then stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure. 6 ml of water was added to the residue obtained. Insoluble precipitates (for example unreacted ^ -hydroxy-S-methy! Nicotinic acid) were filtered off from the reaction mixture and the pH of the filtrate was adjusted to about 2 with 1 η hydrochloric acid while cooling with ice. The white precipitates formed were extracted with a 1: 1 mixture of n-butanol and ethyl acetate. The extract was washed with water and washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. After filtering off the magnesium sulfate, a slightly excess amount of a butanol solution of sodium 2-methylhexanoate was added.
509841/1003509841/1003
fügt, und die gebildeten Miederschl?:ge vairden durch Filtration abgetrennt, mit £thylacetat und 'Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 400 r.g 7" [p-a-(4-Hydroxy-3-methylnicotinoylamido)-a-phenylacetamido] -cephalosporansäure erhalten.added and the Miederschl formed:? ge vairden separated by filtration, and thylacetat with £ 'ether and dried. 400 μg of 7 "[pa- (4-hydroxy-3-methylnicotinoylamido) -a-phenylacetamido] -cephalosporanic acid were obtained.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO):
δ (ppm): 1,91 (3H), 1,99 (3K), etwa 3,26 (2H), 4,70 (2H),
4,98 (IH), 5,73 (IH), 6,40 (IH), 7,24 (5H), 7,32Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO):
δ (ppm): 1.91 (3H), 1.99 (3K), about 3.26 (2H), 4.70 (2H), 4.98 (IH), 5.73 (IH), 6, 40 (IH), 7.24 (5H), 7.32
(IH), 8,28 (IH) und 9,34 (IH).(IH), 8.28 (IH) and 9.34 (IH).
Beispiel 27-b:Example 27-b:
Zu 30 ml Wasser wurden 400 ng i;atriun:-7- [D-a-(4-Hydroxy-3-methylpyridin-S-ylcarboxairidoJ-a-phenylacetar.idJ]
-cephalosporanat, 193 mg 2-Carboxymeth:/lthio-5-mercapto-l ,3,4-thiadiazol
und 172 mg Natriumbicarbonat zugefügt. Das
erhaltene Gemisch wurde 22 Stunden bei 50-53 0 durchgerührt. Dann wurde durch Behandln des Reaktionsgeiiiisches,
wie im Beispiel 21 angegeben, 300 mg J- JD-a-(4-Hydroxy-3-methylpyridin-5-ylcarboxarr.idc
)-a-pher.ylacetamidoj -3-(5-carboxymethylthio-l,3
J4-thiadia2;ol-2-yI)thiomethyl-A'5-cephera-4-carbcnsäure
erhalten.
Infrarotabsorptionsspectrum:To 30 ml of water, 400 ng of i; atriun: -7- [Da- (4-hydroxy-3-methylpyridin-S-ylcarboxairidoJ-a-phenylacetar.idJ] -cephalosporanate, 193 mg 2-carboxymeth: / lthio-5- mercapto-l, 3,4-thiadiazole and 172 mg sodium bicarbonate were added
The resulting mixture was stirred at 50-53 ° for 22 hours. Then, by treating the reaction mixture,
as indicated in Example 21, 300 mg of J- JD-a- (4-hydroxy-3-methylpyridin-5-ylcarboxarr.idc) -a-pher.ylacetamidoj -3- (5-carboxymethylthio -1,3 J 4-thiadia2 ; ol-2-yI) thiomethyl-A ' 5- cephera-4-carboxylic acid obtained.
Infrared absorption spectrum:
(2H),(2H),
V cz:-* : 1778 (ß-Lactam). maxV cz: - * : 1778 (β-lactam). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrur. (D^-EIISO): 6 (ppm): 1,94 (3H), 3,55 (2H), 4,11 (2K)5 etva 4.2Nuclear magnetic resonance spectrum. (D ^ -EIISO): 6 (ppm): 1.94 (3H), 3.55 (2H), 4.11 (2K) 5 etva 4.2
5,00 (IH), 5,7^ (2H), 7,34 (5K)5 7,73 (IH), 3,345.00 (IH), 5.7 ^ (2H), 7.34 (5K) 5 7.73 (IH), 3.34
(IK)- und 9,33 (IE). ■(IK) - and 9.33 (IE). ■
Beispiel 23-a:Example 23-a:
In 20 ml Methylenchlorid wurde 0,50 g 6-Uydroxy-^-r.ethox;·- nicotinsäure suspendiert, "ach Zugabe vcr. 0,33 ε Triäthyi· anin 3i! der Suspension v/urda las Gemisch 10 Minuten durch-In 20 ml of methylene chloride was 0.50 g of 6-Uydroxy - ^ - r.ethox; · - nicotinic acid suspended, "after addition of 0.33 ε Triäthyi · anin 3i! the suspension v / urda read the mixture through for 10 minutes.
509841 /1003509841/1003
25H32225H322
gerührt. Dann wurde nach Abkühlen der Mischung auf -300C eine Lösung von 0,40 g Thionylchlorid in 6 ml Methylenchlorid tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt. Danach wurde das erhaltene Gemisch eine Stunde bei -25°C durchgerührt. Separat wurden 1,0 g Cephaloglycin in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. Nach Zugabe von 0,65 g Triäthylamin und danach von I3O g Magnesiumsulfat wurde das Gemisch Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden die unlöslichen Anteile von dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Nach Abkühlen des Filtrates auf -4 5 C wurde die vorstehend hergestellte Methylenchloridlösung des gekühlt hergestellten Säurechlorides in einem Guß zu dem Filtrat hinzugefügt.touched. Then, after cooling the mixture to -30 0 C was added a solution of 0.40 g of thionyl chloride in 6 ml of methylene chloride was added dropwise to the mixture. The mixture obtained was then stirred at -25 ° C. for one hour. Separately, 1.0 g of cephaloglycine was suspended in 20 ml of methylene chloride. After adding 0.65 g of triethylamine and then I 3 O g of magnesium sulfate, the mixture was stirred for minutes at room temperature. After the reaction had ended, the insoluble matter was filtered off from the reaction mixture. After the filtrate had been cooled to -4 5 ° C., the methylene chloride solution prepared above of the acid chloride prepared under cooling was added to the filtrate in one go.
Dann wurde nach Durchrühren des Gemisches während 3 Stunden bei Temperaturen zwischen -200C bis -300C"und
dann noch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 30 ml
Wasser zu dem gebildeten Rückstand gegeben. Das pK der Mischung wurde dann auf 8 durch Zugabe von wässeriger
5$iger Natriumbicarbonatlösung eingestellt. Danach wurde
das pH des Ansatzes auf 2 durch Zugabe von wässeriger 5$iger Chlorwasserstoffsäurelösung eingestellt^und die
gebildeten Miederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit ausreichender Menge einer wässerigen l^igen
Chlorwasserstofflösung und danach mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet.
Es wurde 0s80 g weißes pulvriges 7-[p-α-(4~Methoxy■-ohydrόxynicotinoylamidd)·s-α-■·phenylacetamidqj
cephalosporansäure erhalten.
InfrarotabsorptionsSpektrum:Then by stirring the mixture for 3 hours at temperatures between -20 0 C to -30 C 0 ", and then a further 1.5 hours at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure and added 30 ml water to the resultant residue. The pK of The mixture was then adjusted to 8 by the addition of aqueous 5% sodium bicarbonate solution, after which the pH of the batch was adjusted to 2 by the addition of aqueous 5% hydrochloric acid solution, and the precipitates formed were separated off by filtration and diluted with a sufficient amount of an aqueous solution hydrogen chloride solution and then washed with water and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. There was obtained 0 s 80 g white powdery 7- [p-α- (4 ~ methoxy ■ -ohydrόxynicotinoylamidd) · s · -α- ■ phenylacetamidqj cephalosporanic acid.
Infrared absorption spectrum:
cm"*' : 1778 (ß-Lactam}3 1662 (Säureamid).cm "* ': 1778 (β-lactam} 3 1662 (acid amide).
9-8Λ1 /9-8Λ1 /
25U32225U322
- H 7 -- H 7 -
Kernmagnetisches Resonansspektrum (0,--DMSO):Nuclear magnetic resonance spectrum (0, - DMSO):
6 (ppm): 2,00 (3H), 3,40 (2H, 3H), 4,82 (2H), 5,Oi: (lH)3 5,70 (IH), 5,78 (IH, iK), 7,36 (5H>, 8,42 (IH),6 (ppm): 2.00 (3H), 3.40 (2H, 3H), 4.82 (2H), 5, Oi: (1H ) 3 5.70 (IH), 5.78 (IH, iK ), 7.36 (5H>, 8.42 (IH),
8,98 (IH) und 9,44 (IH).8.98 (IH) and 9.44 (IH).
Beispiel 28-b:Example 28-b:
In 43 ml Wasser wurden 0,69 g 7~ [p-a-(6-Hydroxy-4-methoxynicotinoylamido)-ct-phenylacetamidö]
cephalosporansäure und 0,28 g 2-Carboxymethylthio-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol
suspendiert. Nach Zugabe von 0,37 g Uatriumbicarbonat su der Suspension wurde das erhaltene Gemisch 23 Stunden
bei 55°C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde ein kleiner unlöslicher Anteil aus dein Reaktionsgemisch abfiltriert
und das pH des Filtrates wurde auf 2 durch Zugabe einer wässerigen 5&igen Chlorwasserstoffsäurelösung eingestellt.
Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Äther nachgewaschen
und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde 0,51 g kristalline pulvrige 7-jp-a-(6-Hydroxy-4-methoxynicotinoylamido)-a-phenylacetanidöj
-3-(5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl7 Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:0.69 g of 7- [pa- (6-hydroxy-4-methoxynicotinoylamido) -ct-phenylacetamido] cephalosporanic acid and 0.28 g of 2-carboxymethylthio-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole were suspended in 43 ml of water . After adding 0.37 g of sodium bicarbonate to the suspension, the resulting mixture was stirred at 55 ° C. for 23 hours. After the reaction had ended, a small insoluble fraction was filtered off from the reaction mixture and the pH of the filtrate was adjusted to 2 by adding an aqueous 5% hydrochloric acid solution. The precipitates formed were separated off by filtration, washed with water, rewashed with ether and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 0.51 g of crystalline powdery 7-jp-a- (6-hydroxy-4-methoxynicotinoylamido) -a-phenylacetanidöj -3- (5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl7 Δ - obtained cephem-4-carboxylic acid.
Infrared absorption spectrum:
NKBrNKBr
V cm"1 : 1778 (ß-Lactam) und 1664 (Säureamid). maxV cm " 1 : 1778 (β-lactam) and 1664 (acid amide). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO):
δ (ppm): 3,44 (2H, 3H), 4,14 (2H), 4,96 (2H), 5,04 (IH), 5,66 (IH), 5,76 (IH, IH), 7,36 (5H), 8,40 (IH),δ (ppm): 3.44 (2H, 3H), 4.14 (2H), 4.96 (2H), 5.04 (IH), 5.66 (IH), 5.76 (IH, IH), 7.36 (5H), 8.40 (IH),
9,00 (IH) und 9,^6 (IH).9.00 (IH) and 9, ^ 6 (IH).
509841/1003509841/1003
25U32225U322
Beispiel 29-a:Example 29-a:
Zu JiO ml Methylenchlorid wurden 1 g Cephaloglycin und 0,62 g Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Nach Zugabe von 0,53 g 4-Hydroxy-6-methylnicotinsäurechlorid zu dem Gemisch bei -100C wurde das Gemisch 4 Stunden bei Temperaturen zwischen -10 C bis 00C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgerrasch über Nacht bei -200C stehen gelassen. Dann wurde 3 Stunden das Gemisch bei 10-15°C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde 30 ml Wasser zu dem Rückstand zum Auflösen zugegeben und das pH der Lösung auf 1-2 durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstofflösung unter Eiskühlung eingestellt. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat im 1:1 Volumenverhältnis extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer wässerigen gesättigten ITatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Magnesiumsulfat von dem Ansatz abfiltriert und das Filtrat wurde im leichten Überschuß einer n-Butanollösung von Natrium-2-methylhexanoat unter Rühren vermischt. Die dadurch ausgefällten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen . Es wurden 0,4 g Natrium-7-[p-a-(4-Hydroxy-6-methylnicotinoylamido)-aphenylacetamidcj cephalosporanat erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):1 g of cephaloglycine and 0.62 g of triethylamine were added to 50 ml of methylene chloride with stirring. After addition of 0.53 g of 4-hydroxy-6-methylnicotinsäurechlorid to the mixture at -10 0 C, the mixture was stirred for 4 hours at temperatures between -10 C to 0 0 C. After that, the Reaktionsgerrasch overnight at -20 0 C was allowed to stand. The mixture was then stirred at 10-15 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure. Then, 30 ml of water was added to the residue to dissolve, and the pH of the solution was adjusted to 1-2 by adding 1 η hydrogen chloride solution while cooling with ice. The product was extracted with a mixture of n-butanol and ethyl acetate in a 1: 1 volume ratio. The extract was washed with water and then with an aqueous saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate was then filtered off from the batch and the filtrate was mixed with stirring in a slight excess of an n-butanol solution of sodium 2-methylhexanoate. The precipitates thereby precipitated out were separated off by filtration and washed with ether. 0.4 g of sodium 7- [pa- (4-hydroxy-6-methylnicotinoylamido) -aphenylacetamide cephalosporanate was obtained. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO):
SCppm): 1,91 (3H), 2,28 (3H), 3,14 (IH), 3,40 (IH), 4,71 (2H), 5,00 (IH), 5,76 (IH), 6,33 (IH), etwa 6,43 (IH), 7,23 (5H), 8,21 (IH) und 9,32 (IH).SCppm): 1.91 (3H), 2.28 (3H), 3.14 (IH), 3.40 (IH), 4.71 (2H), 5.00 (IH), 5.76 (IH), 6.33 (IH), about 6.43 (IH), 7.23 (5H), 8.21 (IH) and 9.32 (IH).
Beispiel 29~b:Example 29 ~ b:
Zu 20 ml Wasser wurden 250 mg 7- [p-a-(-4-Hydroxy-6-methylnicotinoylamido )—a-phenylacetamido] cephalosporansäure, 120 mg 2-Mercapto-5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol250 mg of 7- [p-a - (- 4-Hydroxy-6-methylnicotinoylamido ) -A-phenylacetamido] cephalosporanic acid, 120 mg 2-mercapto-5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazole
509841/1003509841/1003
und 102 ir.g Natriumbicarbonat hinzugefügt. Das erhaltene
Gemisch wurde 24 Stunden auf 5O-53°C unter Rühren erhitzt.
Dann wurde das pH des Reaktionsansatzes auf 1-2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäurelösung unter Eiskühlung eingestellt.
Die gebildeten Miederschläge wurden durch Filtration abgetrennt,
mit Wasser und danach mit A'ther gewaschen und getrocknet. Es wurden etwa 170 mg 7~ [p-a-(4-Hydroxy-6-methylnicotinoylamido)-a-phenylacetamido]
-3-(5-carboxymethylthio-1,3j4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Infrarοtabsorpt ions spektrum:and 102 ir.g sodium bicarbonate added. The resulting mixture was heated to 50-53 ° C. with stirring for 24 hours. The pH of the reaction mixture was then adjusted to 1-2 with 1 η hydrochloric acid solution while cooling with ice. The precipitates formed were separated off by filtration, washed with water and then with ether and dried. About 170 mg of 7- [pa- (4-Hydroxy-6-methylnicotinoylamido) -a-phenylacetamido] -3- (5-carboxymethylthio-1,3j4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-A -cephem-4- carboxylic acid obtained.
Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
^) cm"': 1776 (ß-Lactam).
max^) cm "': 1776 (ß-lactam).
Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (0,--DMSO):Nuclear magnetic resonance spectrum (0, - DMSO):
6 (ppm): 2,26 (3H), 3,59 (2K), 4,15 (2H), 4,19 (IH), 4,50 (IH), 5,03 (IH), 5,79 (2H), 6,30 (IH), 7,39 (5H), 8,32 (IH) und 9,47 (IH).6 (ppm): 2.26 (3H), 3.59 (2K), 4.15 (2H), 4.19 (IH), 4.50 (IH), 5.03 (IH), 5.79 (2H), 6.30 (IH), 7.39 (5H), 8.32 (IH) and 9.47 (IH).
In 47 ml Wasser wurden 0,75 g Iiatriun-7- [D-a-(4-Hydroxynicotincylan:ido)-a-phenylac9tamido] cephalosphoranat und 0,29 g l-Arriino-2-carboxyirIethylthio-5-niercapto-l,3,4-triazol suspendiert. Mach Zugabe von 0,29 g natriumbicarbonat zu der Suspension wurde das erhaltene Gemisch 22 Stunden bei 55°C durchgerührt,In 47 ml of water was added 0.75 g Iiatriun-7- [DA (4-Hydroxynicotincylan: ido) -a-phenylac9tamido] cephalosphoranat and 0.29 g l-Arr i ino-2-ethylthio-5-carboxyir I niercapto- l, 3,4-triazole suspended. After adding 0.29 g of sodium bicarbonate to the suspension, the resulting mixture was stirred for 22 hours at 55 ° C,
Nach beendeter- Umsetzung wurde ein kleiner Anteil unlöslicher Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriertj und dann wurde das pH des Filtrates auf 2 durch Zugabe wässeriger 5^iger Chlorwasserstofflösung zu dem Geirisch eingestellt. Die dadurch gebildeten niederschlage wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser ausreichend und dann mit zither gewaschen und über Pbosphorpentoxid unterAfter the end of the reaction, a small portion became more insoluble Components filtered off from the reaction mixture and then the pH of the filtrate was adjusted to 2 by addition aqueous 5% hydrogen chloride solution to the Geirisch set. The resulting precipitations were separated by filtration, washed with sufficient water and then washed with zither and over phosphorus pentoxide
509841/1003509841/1003
vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,62 g kristallines Pulver aus "J- [b-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-aphenylacetamidq]-3-(l~amino-5-carboxymethylthio-l,3 ,4-triazol-2-yl)thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum:dried under reduced pressure. There were 0.62 g of crystalline powder of "J- [ba- (4-Hydroxynicotinoylamido) -aphenylacetamideq] -3- (l-amino-5-carboxymethylthio-1,3,4-triazol-2-yl) thiomethyl-Δ -cephem-4-carboxylic acid.
KBrKBr
^\ cnT^.1772 (ß-Lactam) und ΙββΟ (Säureamid). max^ \ cnT ^ .1772 (ß-lactam) and ΙββΟ (acid amide). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO).
δ (ppm): 3,58 (2H), 3,98 (2H), 5,04 (2H), 5,40 (2H), 5,70 (IH), 5,78 (IH), 5,82 (IH), 6,46 (IH), 7,36 (5H), 7,78 (IH), 8,46 (IH), 9,40 (IH) und 11,16 (IH).δ (ppm): 3.58 (2H), 3.98 (2H), 5.04 (2H), 5.40 (2H), 5.70 (IH), 5.78 (IH), 5.82 (IH), 6.46 (IH), 7.36 (5H), 7.78 (IH), 8.46 (IH), 9.40 (IH) and 11.16 (IH).
Beispiel 31-a:Example 31-a:
Zu 10 ml Chloroform wurden 500 mg 7-(D-a-Amino-ap-hydroxyphenylacetamido)cephalosporansäuretrifluoracetat und 190 mg Triäthylamin zugefügt. Mach Abkühlen des erhaltenen Gemisches auf -200C wurde I63 mg 4—Thiopyron—3— carbonsäurechlorid zu dem Gemisch unter Rühren zugegeben. Dann wurde nach Durchrühren des Gemisches für eine Stunde bei der gleichen vorstehend angegebenen Temperatur und dann noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt« Zu dem so gebildeten Rückstand wurde 10 ml Wasser hinzugegeben}und die Lösung wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde zweimal mit je 25-ml eines 1:1 Gemisches aus n-Butanol und Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde Äther zu dem erhaltenen Rückstand hinzugefügt und die gebildeten Miederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 38Ο mg 7- B-a-(4-Thiopyron-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphenyl-500 mg of 7- (Da-amino-ap-hydroxyphenylacetamido) cephalosporanic acid trifluoroacetate and 190 mg of triethylamine were added to 10 ml of chloroform. Mach cooling the obtained mixture at -20 0 C was I63 mg of 4-Thiopyron-3- carboxylic acid chloride was added to the mixture with stirring. Then by stirring the mixture for one hour at the same above temperature and then a further 2 hours was stirred at room temperature and then the solvent under reduced pressure from the reaction mixture removed "To the residue thus formed was added 10 ml of water was added}, and the solution was acidified with 1 η hydrochloric acid. The product was extracted twice with 25 ml each of a 1: 1 mixture of n-butanol and ethyl acetate. The extracts were washed with water and then dried. The solvent was distilled off under reduced pressure. Then, ether was added to the residue obtained, and the precipitates formed were separated by filtration. There were 38Ο mg of 7-Ba- (4-thiopyron-3-carboxamido) -ap-hydroxyphenyl-
5Mh Abdestillieren 5 Mh distilling off
509841 /1003509841/1003
acetamido] cephalosphoransäure erhalten. ■Infrarotabsorptionsspektrum:acetamido] cephalosphoranic acid. ■ Infrared absorption spectrum:
KBr Λ KBr Λ
T) cm : I78O (ß-Lactam).
maxT) cm: I78O (β-lactam).
Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Ιγ-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Ιγ-DMSO):
6 (ppm): 2,00 (3H), 3,1IO (2H), 4,80 (2H), 5,02 (IH), 5,68 (2H), 6,70 (2H), 7,20 (2H), 7322 (IH), 8,40 (IH) und 9,30 (IH).6 (ppm): 2.00 (3H), 3, 1 IO (2H), 4.80 (2H), 5.02 (IH), 5.68 (2H), 6.70 (2H), 7, 20 (2H), 7 3 22 (IH), 8.40 (IH) and 9.30 (IH).
Beispiel 31-b:Example 31-b:
Zu 10 ml Wasser wurden 150 mg 1J- [p-a-(4-Thiopyron-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphenylacetamido]cephalosporansäure, 61,5 mg 2-Carboxymethylthio-5-mercapto-l,3s 2J-thiadiasol, und 81,0 mg Natriumbicarbonat zugefügt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 5O-55°C gehalten. 150 mg of 1 J- [pa- (4-thiopyron-3-carboxamido) -ap-hydroxyphenylacetamido] cephalosporanic acid, 61.5 mg of 2-carboxymethylthio-5-mercapto-l, 3 s 2 J-thiadiasol, were added to 10 ml of water. and 81.0 mg sodium bicarbonate added. The mixture was held at 50-55 ° C. for 20 hours.
Nach beendeter Umsetzung wurde das erhaltene Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1 η Chlor v/asserst off säure unter
Eiskühlung angesäuert. Die gebildeten niederschlage wurden
durch Filtration abgetrennt. Es wurde 120 mg 7-Jp-Ot-(^-
Thiopyron-3-carboxamido)-a-p-hydro:<yphenylacetamidq] -3-J5-carboxymethylthio-l,3,it-thiadiazol-2-yl]
thiomethyl-Δ cephem-^-carbonsäure
erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:After the end of the reaction, the reaction mixture obtained was acidified by adding 1 η chlorine anhydrous acid while cooling with ice. The precipitates formed were separated off by filtration. 120 mg of 7-Jp-Ot - (^ - thiopyron-3-carboxamido) -ap-hydro: <yphenylacetamidq] -3-J5-carboxymethylthio-1,3, i t-thiadiazol-2-yl] thiomethyl-Δ cephem - ^ - carboxylic acid obtained.
Infrared absorption spectrum:
KBr ^1 KBr ^ 1
-«0 cm : I77O (ß-Lactam).
max- «0 cm: I77O (β-lactam).
Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO):
6 (ppm): 3,56 (2H), 4,12 (2H), 4,30 (2H), ,00 (IH), 5,64 (2H), 6,70 (2H), 7,10 (IH), 7,20 (2H), 8,36 (IH) und 9,30 (IH). 6 (ppm): 3.56 (2H), 4.12 (2H), 4.30 (2H),, 00 (IH), 5.64 (2H), 6.70 (2H), 7.10 ( IH), 7.20 (2H), 8.36 (IH) and 9.30 (IH).
509841/1003509841/1003
25U32225U322
Zu 12 ml V/asser wurden 170 mg 7~ jp-a- (4-Thiopyron-3-170 mg of 7 ~ jp-a- (4-thiopyrone-3-
carboxamido )-a-p-hydroxyphenylacetamidö] cephalosporansäure, 87 mg 2-Carboxymethyl-5-mercapto-l,3,4-thiodiazol und 92 mg Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurdecarboxamido) -a-p-hydroxyphenylacetamido] cephalosporanic acid, 87 mg of 2-carboxymethyl-5-mercapto-1,3,4-thiodiazole and 92 mg of sodium bicarbonate were added. The mixture was
15.Stunden bei 5O-55°C gerührt. Dann wurde der AnsatzStirred for 15 hours at 50-55 ° C. Then the approach
wie im Beispiel 31~b angegeben, behandelt. Es wurden 120 mg 7-Jp-a-(4-Thiopyron-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphenylacetamido]treated as indicated in Example 31 ~ b. It was 120 mg 7-Jp-a- (4-thiopyrone-3-carboxamido) -a-p-hydroxyphenylacetamido]
3- |^-carboxymethyl-l,3-4-thiadiazol-2-yl| thiomethyl-Δ·^-3- | ^ -carboxymethyl-1,3-4-thiadiazol-2-yl | thiomethyl-Δ ^ -
cephem-4-carbonsäure erhalten.obtained cephem-4-carboxylic acid.
InfrarotabsorptionsSpektrum:Infrared absorption spectrum:
.KBr \) era"' : 1775 (ß-Lactam). max.KBr \) era "' : 1775 (β-lactam). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO):
δ (ppm): 3,58 (2H), 4,l6 (2H), 4,36 (2H), 5,00 (IH), 5,64 (2H), 6,70 (2H), 7,20 (2H), 7S22 (IH), 8,38 (IH) und 931O (IH).δ (ppm): 3.58 (2H), 4.16 (2H), 4.36 (2H), 5.00 (IH), 5.64 (2H), 6.70 (2H), 7.20 (2H), 7 S 22 (IH), 8.38 (IH) and 9 3 10 (IH).
Beispiel 33 ■"Example 33 ■ "
Zu 10 ml V/asser wurden 150 mg 7- jp-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-p-hydroxyphenylacetamidol cephalosporansäure, 63 mg 2-Carboxymethylthio-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol und 83i3mg Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 5O-52°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung angesäuert. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 60 mg 7- jp-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-ce-p—hydroxyphenylacetamidOJ —150 mg of 7-jp-a- (4-hydroxynicotinoylamido) -ap-hydroxyphenylacetamidol cephalosporanic acid, 63 mg of 2-carboxymethylthio-5-mercapto-l, 3,4-thiadiazole and 83 i 3 mg of sodium bicarbonate were added to 10 ml of water / water. The mixture was stirred at 50-52 ° C. for 20 hours. After the reaction had ended, the reaction mixture was acidified by adding 1 η hydrochloric acid while cooling with ice. The precipitates formed were separated by filtration. 60 mg of 7-jp-a- (4-hydroxynicotinoylamido) -ce-p-hydroxyphenylacetamidOJ -
3- |5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yil -thiomethyl-Δ
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:3- | 5-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yil -thiomethyl-Δ-cephem-4-carboxylic acid.
Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
cm ~Ί : 1770 (ß-Lactam). maxcm ~ Ί : 1770 (ß-lactam). Max
509841 /1003509841/1003
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D/--DMSO) :Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D / - DMSO):
δ (ppm): 3,52 (2H)3 4,08 (2H), 4,28 (2H)5 4,64 (2H), 4,97 (IH), 6,36 (IH), 6,68 (2H), 7,20 (2H), 7,74 (IH), 8,39 (IH),δ (ppm): 3.52 (2H) 3 4.08 (2H), 4.28 (2H) 5 4.64 (2H), 4.97 (IH), 6.36 (IH), 6.68 (2H), 7.20 (2H), 7.74 (IH), 8.39 (IH),
In 23 ml V/asser vmrden 0,36 g Hatrium-7-[p-a-(4-Hydroxynieotinoylaraido)-a-phenylacetamidoj cephalosporanat und 0,17 S 5-Carboxyraethylthio-2-mercapto-[1,2,4] -triazolo-£3,4---b] -Jj ,3 thiadiazol suspendiert. Dann wurde nach Zugabe von 0,15 g Natriumbicarbonat zu der Suspension das erhaltene Gemisch 26 Stunden bei 55°C durchgerührt, ilach beendeter Umsetzung vmrden unlösliche Anteile von dem Reaktionsgemisch abfiltriert ,und dann wurde das pH des Filtrates durch Zugabe von v/ässeriger 5£iger Chlorwasserstoffsäurelösung auf 2 eingestellt. Die dadurch gebildeten niederschlage wurden0.36 g of sodium 7- [p-a- (4-Hydroxynieotinoylaraido) -a-phenylacetamidoj cephalosporanate and 0.17 S 5-carboxyraethylthio-2-mercapto- [1,2,4] -triazolo- £ 3,4 --- b] -Jj, 3 thiadiazole suspended. Then, after adding 0.15 g of sodium bicarbonate to the suspension, the resulting mixture became Stirred for 26 hours at 55 ° C., when the reaction has ended The insoluble matter was filtered off from the reaction mixture, and then the pH of the filtrate was adjusted by adding from aqueous 5% hydrochloric acid solution to 2 set. The resulting precipitations were
durch Filtration abgetrennt, genügend mit V/asser gewaschen,separated by filtration, washed sufficiently with water,
T>entoxidji mit Äther nachgewasehen und über PhospftorQretrocknet. EsT> entoxidji washed with ether and dried over phosphorus. It
wurden 0,27 g kristallines pulvriges 7~^-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamidoj-3-(5-carbcxyr.iethylthio-[l,2,4]-triazole-^,4-bj
-[l,3,4]-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-Δ
-cepheni-4-carbonsäure erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:0.27 g of crystalline powdery 7 ~ ^ -a- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamidoj-3- (5-carbxyr.iethylthio- [1,2,4] -triazole - ^, 4-bj - [l , 3,4] thiadiazol-2-yl) thiomethyl-Δ-cepheni-4-carboxylic acid.
Infrared absorption spectrum:
KBr -1 KBr -1
cm : 1776 (ß-Lactam) und l66O (Säureamid).cm: 1776 (β-lactam) and 1660 (acid amide).
maxMax
Kernmagnetisches Resonanzspektruni (D^-DMSO);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO);
θ (ppm): 3,56 (2H), 4,20 (2H), 4,96 (2K), 5,60 (IH)5 5,76 (IH), 5,84 (IH), 6,42 (IH), 7,36 (5H), 7,80 (IH), 9,42 (IK), 9,40 (IH) und 11,14 (IH).θ (ppm): 3.56 (2H), 4.20 (2H), 4.96 (2K), 5.60 (IH) 5 5.76 (IH), 5.84 (IH), 6.42 (IH), 7.36 (5H), 7.80 (IH), 9.42 (IK), 9.40 (IH) and 11.14 (IH).
In ISO ml Wasser wurde 2,4 £ Hatrium-7~D-f"a-(4-IIydi-ioxynicotinoylanidoj-a-phenylacetarr.idq] cephalosporanat undIn ISO ml water was 2.4 £ Hatrium-7 ~ Df "a- (4-IIydi- oxynicotinoylanidoj i-a-phenylacetarr.idq] cephalosporanate and
509841/1003509841/1003
25U32225U322
1,1 g 2-Mercapto-5-(3-carboxypropionylamino)-l,3,4-thiadiazol
aufgelöst. Nach Zugabe von 9 nil lO^iger
wässeriger Natriumbicarbonatlösung zu der Lösung wurde
das Gemisch 22 Stunden unter Erhitzen auf 55 C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden die unlöslichen
Anteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das pH des Filtrates wurde auf 2 mit 2 η Chlorwasserstoffsäure
eingestellt. Die dadurch gebildeten Niederschlage wurden durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen,
zweimal mit je 45 ml eines Methanol-Üther-Gemisches im
1:5 Volumenverhältnis und dann mit Kther gewaschen. Es wurde über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet.
Es wurden 1,5 g hellgelbes pulvriges 7~D-£a-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetamido]~3~
)5~(3-carboxypropionylainino)-!,j5,4-thiadiazol-2-yllthiomethyl-Δ
cephem-4-carbonsäure erhalten.
Schmelzpunkt 218 - 2210C (unter Zersetzung). Infrarotabsorptionsspektrur.:Dissolved 1.1 g of 2-mercapto-5- (3-carboxypropionylamino) -1, 3,4-thiadiazole. After adding 9 nil 10 ^ strength aqueous sodium bicarbonate solution to the solution, the mixture was stirred for 22 hours with heating at 55.degree. After the reaction had ended, the insoluble matter was filtered off from the reaction mixture and the pH of the filtrate was adjusted to 2 with 2 η hydrochloric acid. The precipitates thus formed were separated off by filtration, washed well with water, washed twice with 45 ml each of a methanol / ether mixture in a 1: 5 volume ratio and then with ether. It was dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 1.5 g of pale yellow powdery 7 ~ D- £ a- (4-hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetamido] ~ 3 ~) 5 ~ (3-carboxypropionylainino) - !, j5,4-thiadiazol-2-yllthiomethyl-Δ obtained cephem-4-carboxylic acid.
Melting point 218-221 0 C (with decomposition). Infrared absorption spectrum .:
x KBr -1
•^ cm : 1772 (ß-Lactan), 166Ox KBr -1
• ^ cm: 1772 (β-lactan), 166O
maxMax
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D~O-MaOD)' δ: 2,54 (4h, -NNuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ~ O-MaOD) ' δ: 2.54 (4h, -N
In 50 ml Wasser wurde 058 g iIatrium-7-D- α-(4-Hydroxynicotinoylamido)-a-phenylacetar.idol cephalosporanat und 0s4l g 2-Mercapto~5~o-c'arboxybenzoylamino-l,3 s4-thiadiasol aufgelöst. Nach Zugabe von 3 ml !Obiger vrässeriger Natriumbicaitonatlösung zu der Lösung wurde das Gemisch 21 Stunden unter Erhitzen auf 55°C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden unlösliche Anteile aus den Reaktionsgemisch abfiltriert und dann wurde das pH des Filtrates In 50 ml of water was 0 5 8 g iIatrium-7-D-α- (4-Hydroxynicotinoylamido) -a-phenylacetar.idol cephalosporanate and 0 s 4l g of 2-mercapto ~ 5 ~ o-c'arboxybenzoylamino-l, 3 s 4-thiadiasol dissolved. After adding 3 ml of the above aqueous sodium bicitonate solution to the solution, the mixture was stirred for 21 hours while heating to 55 ° C. After the completion of the reaction, insolubles were filtered off from the reaction mixture, and then the pH of the filtrate became
503841/1003503841/1003
25H32225H322
- ro -- ro -
auf 2 mit 2 η Chlorwasserstoffsüure eingestellt. Die 'dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, zweimal mit je 15 Kl eines Methanol-Xther-Genisches in 1:5 Voluir-enverhült™ nis und dann r.it Xther gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es v.'urde 0,52J g hellgelbes 7-D- [a-(ii-Hydroxyr:icotinoylamido)-a-phenyl-adjusted to 2 with 2η hydrochloric acid. The precipitates thus formed were separated off by filtration, washed well with water, washed twice with 15 K of a methanol-Xther mixture each time in 1: 5 voluir-enamel and then washed with Xther and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. It v.'urde 0.5 J 2 g light yellow 7-D- [a- (i i-Hydroxyr: icotinoylamido) -a-phenyl-
acet amido"]-3-(5-o-carboxybenzoylanino-1,3,1I-thiadiazol-acet amido "] - 3- (5-o-carboxybenzoylanino-1,3, 1 I-thiadiazol
3 2-yl)thiomethyl-A -cephem-Ji-carbonsäure erhalten.3 2-yl) thiomethyl-A-cephem-Ji-carboxylic acid.
Schmelzpunkt: 207 - 2110C Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 207 - 211 0 C Infrared absorption spectrum:
KBr _1KBr _1
cm : 1770 (ß-Lactam), 1653 maxcm: 1770 (β-lactam), 1653 Max
In 50 ml Wasser wurde 0,-i g Matrium-7-D-[ot-(if-Hyclroxynicotinoylarnido) -a-phenylacetanido] cephalosporanat und 0327 g 2-!Iercapto-5~carboxyr.ethyl-l 33 jü~-riazol aufgelöst. Mach Zugabe von 3 rnl IGiiger v?ässeriger Natriunbicarbonatlösung zu der Lösung wurde das Geniisch 22 Stunden unter Erhitzen auf 55 C durchgerührt.In 50 ml of water was 0 g -i Matrium-7-D- [OT (i-f Hyclroxynicotinoylarnido) -a-phenylacetanido] cephalosporanate and 0 3 27 g of 2-! Iercapto-5 ~ carboxyr.ethyl-l 3 3 j ü ~ -riazole dissolved. After adding 3 ml of aqueous sodium bicarbonate solution to the solution, the mixture was stirred for 22 hours while heating at 55 ° C.
Durch Behandeln des so erhaltenen Reaktionsgeraisches, wie
im Beispiel 36 angegeben, wurde 0,23 g hellgelbes Pulver aus
7-D-Γ a-(it-Hydroxynicotinoylainido)-a-phenylacetamido3]-3-(5-carboxylir.efchyl-l
,3,4-triazol-2~yl)thiornethyl-A -cephen1-4-carbonsäure
erhalten.
Schmelzpunkt: 210 - 213°C
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO): 3,82 (2H5-CH2CCOH)By treating the reaction equipment thus obtained, as indicated in Example 36, 0.23 g of pale yellow powder of 7-D-Γ a- ( i t-Hydroxynicotinoylainido) -a-phenylacetamido3] -3- (5-carboxylir.efchyl-l , 3,4-triazol-2 ~ yl) thiornethyl-A -cephen 1 -4-carboxylic acid.
Melting point: 210-213 ° C
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO): 3.82 (2H 5 -CH 2 CCOH)
Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:
KBrKBr
cm~1; 1775 (ß-Lactam), 1658 maxcm ~ 1; 1775 (β-lactam), 1658 Max
509841/1003509841/1003
Beispiel. 38:Example. 38:
Zu 20 ml Wasser wurden 300 mg Iiatrium.-7-|_p-a-(4-Hydroxynicotinoylamidoj-a-phenylacetanidojcephalosporanat, 140 mg 4-(5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)buttersäure und 120 mg Natriumbicarbonat zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei 5O-52°C durchgerührt. Dann wurde das pH des Reaktionsgemisches auf 2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildeten weißen Niederschläge wurden abgetrennt und mit Wasser und danach mit Kther gewaschen und getrocknet. Es wurden 200 ng 7~[p-a-(4-Hydroxynicotinoylamido)·300 mg Iiatrium.-7- | _p-a- (4-Hydroxynicotinoylamidoj-a-phenylacetanidojcephalosporanat, 140 mg 4- (5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl) butyric acid and 120 mg sodium bicarbonate were added. The resulting mixture became Stirred at 50-52 ° C. for 24 hours. Then the pH of the reaction mixture to 2 with 1 η hydrochloric acid set. The white precipitates formed were separated off and washed with water and then with ether and dried. There were 200 ng of 7 ~ [p-a- (4-Hydroxynicotinoylamido) ·
ot-phenylacetamido^J-3~ [5~ (3~carboxypropyl) -1 , 3,4-thiadiazol~ 2-ylj-thioinethyl-A -cephem-4-carbonsäure erhalten. Infrarotabsorptionsspektruin:ot-phenylacetamido ^ J-3 ~ [5 ~ (3 ~ carboxypropyl) -1, 3,4-thiadiazol ~ 2-ylj-thioinethyl-A -cephem-4-carboxylic acid. Infrared absorption spectrum:
KBr ^KBr ^
cm : I78O (ß-Lactam). maxcm: I78O (β-lactam). Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO): 6 ppm: 1,91 (2H), 2,32 (2H), 3sO6 (2K)5 3,58 (2H), 4,17 (IH), 4,51 (IH), 5,01 (IE), 5,01 (IH), etwa 5,76 (IH), 5S84 (IH), 6S44 (IH), 7,38 (5H), 7,82 (IH), 8,45 (IH) und 9,^7 (IH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO): 6 ppm: 1.91 (2H), 2.32 (2H), 3 s O6 (2K) 5 3.58 (2H), 4.17 (IH), 4.51 ( IH), 5.01 (IE), 5.01 (IH), about 5.76 (IH), 5 S 84 (IH), 6 S 44 (IH), 7.38 (5H), 7.82 ( IH), 8.45 (IH) and 9, ^ 7 (IH).
Zu 20 ml Wasser wurden 300 mg 7-fp-a-(4-Kydroxy-6-methylnicotinoylamido)-a-phenylacetamido] cephalosporansäure 142 mg 4-(5-Mercapto-l,3,4-thiazol-2-yl) buttersäure und 169 mg Natriumbicarbonat zugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 5O-52°C durchgerührt. Dann wurde das pH des Reaktionsgemisches auf etwa 2 mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und danach mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 200 mg 7-[p-a-(4-Hydroxy-6-methylnicotinoylamido)-a-phenylacetamido] ■ 3- Q>~(3-carboxypropyl)-l ,3,4-thiadiazol-2-yl]]thiomethyl-' Δ -cephem-4-carbonsäure erhalten.300 mg of 7-fp-a- (4-kydroxy-6-methylnicotinoylamido) -a-phenylacetamido] were added to 20 ml of water. cephalosporanic acid 142 mg 4- (5-mercapto-l, 3,4-thiazol-2-yl) butyric acid and 169 mg sodium bicarbonate added. The mixture was stirred at 50-52 ° C. for 24 hours. Then the pH of the Reaction mixture to about 2 with 1 η hydrochloric acid set under ice cooling. The precipitates formed were separated by filtration, with water and then washed with ether and dried. There were 200 mg of 7- [p-a- (4-Hydroxy-6-methylnicotinoylamido) -a-phenylacetamido] ■ 3- Q> ~ (3-carboxypropyl) -1, 3,4-thiadiazol-2-yl]] thiomethyl- ' Δ-cephem-4-carboxylic acid obtained.
5 0 9 8 41/15 0 9 8 41/1
25H32225H322
Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:
cm"""1 : 1778 (ß-Lactam).
maxcm """ 1 : 1778 (β-lactam).
Max
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO): ppm: 1,91 (2H), 2,25 (3H)3 2,32 (2H), 3,06 (2H), 3,58 (2H), 4,18 (IK), 4,51 (IH), 5,00 (IH), etwa 5,75 (IH), 5,83 (IH), 6,29 (IH), 7,38 (5H), 8,32 (IH) und 9,46 (IH).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dg-DMSO): ppm: 1.91 (2H), 2.25 (3H) 3, 2.32 (2H), 3.06 (2H), 3.58 (2H), 4.18 (IC ), 4.51 (IH), 5.00 (IH), about 5.75 (IH), 5.83 (IH), 6.29 (IH), 7.38 (5H), 8.32 (IH ) and 9.46 (IH).
509841/1003509841/1003
Claims (1)
thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure.3
thiomethyl-Δ-cephem-4-carboxylic acid.
der Formel V11. Process for the preparation of cephalosporin derivatives with
of Formula V
,RjRjRjR die schon erläuterte Bedeutung®1 2 3 4
, RjRjRjR has the meaning already explained
mit einer heterocyclischen Carbonsäure mit der Formel IICOOH
with a heterocyclic carboxylic acid with the formula II
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