DE2362816A1

DE2362816A1 - CEPHALOSPORINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HETEROCYCLIC ACYL GROUP

Info

Publication number: DE2362816A1
Application number: DE19732362816
Authority: DE
Inventors: Ichiro Isaka; Teruya Kashiwagi; Norio Kawahara; Akio Koda; Tetsuya Maeda; Masuo Murakami; Yukiyasu Murakami; Isao Souzu
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-12-21
Filing date: 1973-12-18
Publication date: 1974-06-27
Also published as: AT328081B; FR2211214B1; ATA1075673A; GB1449256A; CA1022544A; FR2211214A1

Description

Mit heterocyclischen Acylgruppe substituierte GephalosporinderivateGephalosporin derivatives substituted with heterocyclic acyl group

Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo (Japan.)Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo (Japan.)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und verwendbare Cephalosporinderivate· Genauer ausgedrückt besieht sich die Erfindung auf mit heterocyclischer Acylgruppe substituierten Cephalosporinderivaten mit der folgenden Formel (IV)The present invention relates to new and useful ones Cephalosporin Derivatives · More specifically, the invention relates to those substituted with heterocyclic acyl group Cephalosporin derivatives represented by the following formula (IV)

ß.ß.

worin der Ring A den Ring mit der Formelwherein the ring A is the ring having the formula

O , Cb , O, _M;c?·O, Cb, O, _M ; c? ·

.Q.Q

bedeutet, (worin ¥ eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstelltj X bedeutet eine Iminogruppe, eine Alkyliminogruppe, ein Sauerstoffatom oder ein .Schwefelatom} Y stellt -CHp-X-,means (where ¥ is a methylene group or a carbonyl group represents j X means an imino group, an alkylimino group, an oxygen atom or a sulfur atom} Y represents -CHp-X-,

C-X- oder -CH=N- dar; Z steht für eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom; Q bedeutet einen Rest eines aromatischen Ringes,C-X- or -CH = N-; Z represents a methine group or a nitrogen atom; Q means a residue of an aromatic ring,

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der ein Stickstoffatom enthalten kann); R., R₂ und R₀ können gleich oder verschieden sein, jedes bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Kydroxygruppe, eine Acylaminogruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; R stellt ein Y/ass er stoff atom, eine Acetocygruppe, eine Asidgruppe oder die substituierte Thiogruppe mit der Formel -SP dar, (worin P eine Phenyl gruj>pe oder eine fünf glieder ige heterocyclische Ringgruppe mit 2-4 Heteroatomen von Stickstoff atom (en), Sauerstoffatomen) und/oder Schwefelatom^en) bedeutet und diese Gruppen einen Sub-' stituenten besitzen können) und deren nichttoxische Salze.which may contain a nitrogen atom); R., R ₂ and R ₀ can be the same or different, each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an acylamino group, an alkylamino group or an alkylthio group; R represents a Y / ass material atom, an acetocy group, an aside group or the substituted thio group with the formula -SP, (where P is a phenyl group or a five-membered heterocyclic ring group with 2-4 heteroatoms of nitrogen atom ( en), oxygen atoms) and / or sulfur atoms and / or sulfur atoms and these groups may have a substituent) and their non-toxic salts.

Für den Ring A der Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (IV) werden als praktische Beispiele des Ringes mit der Formel /W-s 4-0xo-1,4-dihydropyridin, N-Alkyl-4-For ring A of the compounds of this invention with the general Formula (IV) are given as practical examples of the ring with the formula / W-s 4-0xo-1,4-dihydropyridine, N-alkyl-4-

oxo-1,4-dihydropyridin, 4H~Pyran, 4-0xo-4H-pyran- 4H-Thiopyran, 4~0xo-4H-thiopyran und dergleichen genannt. Praktische Beispiele des Ringes mit der Formel (^Ύ"—^x sind 1-Alkylchinolon,oxo-1,4-dihydropyridine, 4H ~ pyran, 4-0xo-4H-pyran-4H-thiopyran, 4 ~ 0xo-4H-thiopyran and the like. Practical examples of the ring with the formula (^ Ύ " - ^x are 1-alkylquinolone,

4-Chinolon, 4H-Benzopyran, 4-0xo-4H-benzopyran, 4~0xo-4H-benzothiopyran, 4-0xo-4H-naphtho £i ,2-bJ pyran, 4-0xo-4H-naphtho [i , 2-bJ thiopyran, 4-0xo-4H-naphtho^2,3-bJthlOpyran, 4-O3ce-1 ,4-dihydrobenzojjij chinolin, 4-Oxo-l ,4-dihydro-1,5-naphthyridin, und dergleichen; als praktische Beispiele des Ringes mit der Formel4-quinolone, 4H-benzopyran, 4-0xo-4H-benzopyran, 4 ~ 0xo-4H-benzothiopyran, 4-0xo-4H-naphtho [i, 2-bJ pyran, 4-0xo-4H-naphtho [i, 2-bJ thiopyran, 4-0xo-4H-naphtho ^ 2,3-bJthlOpyran, 4-O3ce-1,4-dihydrobenzojjij quinoline, 4-oxo-1,4-dihydro-1,5-naphthyridine, and like; as practical examples of the ring with the formula

Z. π werden 2-0xo-1,2-dihydropyridin, N-Alkyl-2-oxo-Z. π are 2-0xo-1,2-dihydropyridine, N-alkyl-2-oxo-

\y^ 1 ,2-dihydropyridin, 2H-Pyran, 2-0xo-2H-pyran,\ y ^ 1, 2-dihydropyridine, 2H-pyran, 2-0xo-2H-pyran,

2-0xo-2H-thiopyran, Pyridin, Pyrimidin und dergleichen genannt; praktische Beispiele des Ringes mit der Formel2-0xo-2H-thiopyran, pyridine, pyrimidine and the like called; practical examples of the ring with the formula

Z n—N sind 2-Chinolon, 1-Alkylchinolon, Chinazolin,Z n — N are 2-quinolone, 1-alkylquinolone, quinazoline,

^^ 2-0xo-2H-benzofuran, 2-0xo-2H-benzothiopyran,^^ 2-0xo-2H-benzofuran, 2-0xo-2H-benzothiopyran,

Benzo QQ chinolin, Benzo Cf Jchinazolin, 1,0- Naphthyridin, 1,5-Naphthyridin, Chinolin und dergleichen genanntBenzo QQ quinoline, Benzo Cf Jquinazoline, 1,0-naphthyridine, 1,5-naphthyridine, quinoline and the like

R|, R₂ und Ro der vorstehenden allgemeinen Formel (IV) bedeuten jedes ein Viasserstoff atom; ein Halogenatom; eine Hydroxygruppe, eine Acylamino gruppe wie eine Acetylaminogruppe, eine Butyryl-R |, R ₂ and Ro of the above general formula (IV) each represent a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group, an acylamino group such as an acetylamino group, a butyryl

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aminogruppe und Benzoylaminogruppe; eine .Alkylairdnogruppe wie •eine Methylamine)gruppe, eine Dimethylamine»gruppe-, eine Äthylaminogruppe und eine t-Amyl amino gruppe; Und eine Alkylthiogruppe wie eine Met hylthio gruppe, eine Ä'thylthio gruppe, eine Prcpylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine Isobutylthiogruppe und eine t-Amylthiogruppe« ■amino group and benzoylamino group; an .Alkylairdno group like • a methylamine group, a dimethylamine group, an ethylamino group and a t-amyl amino group; And an alkylthio group like a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group and a t-amylthio group «■

Praktische Beispiele für die Gruppe P sind eine Phenylgruppe und eine fünfgliederige hetero 03^cIiS ehe Fuinggruppe wie eine Thiazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1, 2, 4-Triazolylgruppe, eine 1 , 2, 3-Thiadiazolylgruppe, eine 1,2, /+-Thiadiazolylgruppe, eine 1, 2, 5-Thiadiazolylgruppe, eine 1,3, 4-Thiadiazolylgruppe, eine 1, 2, 3-Oxadiazolylgruppe,. eine 1, 2, 4-Oxadiasolylgruppe, eine 1, 2, 5-Oxadiasolylgruppe, eine 1, 3, 4-Oxadiazolylgruppe, eine IH-TetraEolylgruppe, eine 2H-Tetrazol-5-ylgruppe, -wobei die genannte heterocyclische Ringgruppe durch eine Alkylgruppe substituiert worden sein kann wie durch eine Methylgruppe, eine-Äthylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Isobutylgruppe und dergleichen; eine substituierte Alkylgruppe wie eine Carboxymethylgruppej eine 2-Carboxyäthylgruppe, eine Sulfom ethyl gruppe; eine substituierte Phenylgruppe wie eine p-Methoxyphenylgruppe, eine p-Tolylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe und dergleichen; eine substituierte Aminogruppe wie eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminegruppe, eine Cyclohexylamine gruppe, eine Benzylaminogruppe, eine- substituierte Benzylaminogruppe, eine Phenylaminogruppe, eine substituierte Phenylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Methoxycarbonylaminogruppe und dergleichen; eine substituierte Thiogruppe wie eine Methylthiogruppe, eine Propylthiogruppe., eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogrupp-s, eine Isobutylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe, eine substituierte Benzylthiogruppe, eine Phenylthiogruppe, eine substituierte Phenylthiogruppe und dergleichen; eine Acylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Benzoylgruppe, sine o-Carbo^^gruppe, eine o-Sulfobenzoylgruppe, eine Carboxyacetylgruppe, eine 3-Carboxypropionylgruppe, eine Sulfoacetylgruppe, eine Phenylacetylgruppe, eine ^-Carboxyphenylacetylgruppe, einePractical examples of the group P are a phenyl group and a five-membered hetero 03 ^ cIiS before Fuinggruppe like one Thiazolyl group, an imidazolyl group, a 1, 2, 4-triazolyl group, a 1, 2, 3-thiadiazolyl group, a 1,2, / + - thiadiazolyl group, a 1, 2, 5-thiadiazolyl group, a 1,3, 4-thiadiazolyl group, a 1, 2, 3-oxadiazolyl group ,. a 1, 2, 4-oxadiasolyl group, a 1, 2, 5-oxadiasolyl group, a 1, 3, 4-oxadiazolyl group, an IH-TetraEolyl group, a 2H-tetrazol-5-yl group, - Wherein said heterocyclic ring group may have been substituted by an alkyl group like by a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and the like; a substituted one Alkyl group such as a carboxymethyl group j a 2-carboxyethyl group, a sulfomethyl group; a substituted phenyl group such as a p-methoxyphenyl group, a p-tolyl group, a p-chlorophenyl group and the same; a substituted amino group such as a methylamino group, a dimethylamine group, a Cyclohexylamine group, a benzylamino group, a substituted one Benzylamino group, a phenylamino group, a substituted one Phenylamino group, an acetylamino group, a methoxycarbonylamino group and the same; a substituted thio group such as a methylthio group, a propylthio group., a Isopropylthio group, a butylthio group-s, an isobutylthio group, a benzylthio group, a substituted benzylthio group, a phenylthio group, a substituted phenylthio group and the same; an acyl group such as an acetyl group, a butyryl group, a benzoyl group, sine o-Carbo ^^ group, an o-sulfobenzoyl group, a carboxyacetyl group, a 3-carboxypropionyl group, a sulfoacetyl group, a phenylacetyl group, a ^ -carboxyphenylacetyl group, a

AO 9 8 2-6 /11 01AO 9 8 2-6 / 11 01

cO-Sulfophenylacetylgruppe und dergleichen; eine Aminogruppe, eine Phenylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe; oder eine Äthoxycarbonylgruppe· cO-sulfophenylacetyl group and the like; an amino group, a phenyl group, a methoxycarbonyl group; or an ethoxycarbonyl group

Da die Verbindungen dieser Erfindung ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen gramnegative Bakterien wie auch besonders gegen Pseudomonas aeruginosa und Proteus vulgaris besitzen, wie auch gut gegen grampositive Bakterien wirksam sind, werden sie als ,Antibiotika für die Verhinderung und Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier verwendet.As the compounds of this invention are excellent antibacterial Have activity against gram-negative bacteria and especially against Pseudomonas aeruginosa and Proteus vulgaris, As well as being effective against gram positive bacteria, they are called, antibiotics for prevention and treatment used by diseases in humans and animals.

Verschiedene Cephalosporinderivate sind bisher bekannt gewesen, aber solche Cephalosporinderivate, die antibakterielle Effekte gegen Pseudomonas aeroginosa und Proteus vulgaris aufweisen, wie diese in dieser Erfindung, sind bisher nicht bekannt gewesen,Various cephalosporin derivatives have hitherto been known but those cephalosporin derivatives which have antibacterial effects against Pseudomonas aeroginosa and Proteus vulgaris, such as these in this invention have not been known before,

Cephalosporinderivate mit der FormelCephalosporin derivatives with the formula

A-CH- COKHA-CH-COKH

COOMCOOM

sind in der belgischen Patentschrift 776 222 beschrieben· Die dort angegebene allgemeine Formel beschreibt als Konzeption Cephalosporinderivate mit einer heterocyclischen Acylgruppe, die in die Aminogruppe der Phenylglycylgruppe in deren 7- Stellung eingeführt ist, wie dies aus der Formelare described in Belgian patent 776 222 · The The general formula given there describes the conception of cephalosporin derivatives with a heterocyclic acyl group, those in the amino group of the phenylglycyl group in its 7-position is introduced like this from the formula

(/ V CH - COHH (/ V CH - COHH

hervorgeht, worin R eine heterocyclische Acylgruppe darstellt, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, R* stelltemerges where R is a heterocyclic acyl group, which may be substituted by a methyl group, R * represents

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eine 5- oder 6~gliederige heterocyclische Ringgruppe mit 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen dar· Jedoch sind in der belgischen Patentschrift keine praktischen Beispiele der vorsiVhend beschriebenen Cephalosporinderivate mit einer heterocyclischen Acylgruppe, die in die Aminogruppe der Phenylglycylgruppe.in der 7-Stellung eingeführt worden sind, angegeben. Dies bedeutet, daß die vorstehend beschriebenen Cephalosporinderivate einfach nur als allgemeines Konzept in der belgischen Patentschrift angegeben sind.a 5- or 6-membered heterocyclic ring group with 1-4 Nitrogen, oxygen and sulfur atoms are · However, in the Belgian patent there are no practical examples of the previously described cephalosporin derivatives with a heterocyclic Acyl group that is in the amino group of the phenylglycyl group the 7-position have been introduced. This means that the cephalosporin derivatives described above are simply given as a general concept in the Belgian patent specification.

Mit anderen Worten, die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (IV), in der R eine fünfgliederige heterocyclische ring-substituierte Thiogruppe ist, kann als allgemeines Konzept in der allgemeinen Formel, die in der belgischen Patentschrift 776 222 angegeben ist, angesehen werden, da jedoch keine praktischen Beispiele von solchen Verbindungen in der Patentschrift beschrieben worden sind, ergibt sich daraus, daß die Verbindungen dieser Erfindung neue Verbindungen sind und zum ersten Mal durch die vorliegende Erfindung hergestellt worden sind.In other words, the compounds of this invention with the general formula (IV), in which R is a five-membered heterocyclic ring-substituted thio group can be considered general Concept in the general formula given in Belgian patent specification 776 222 can be considered as, however no practical examples of such compounds have been described in the patent, it follows that the compounds of this invention are novel compounds and are prepared for the first time by the present invention are.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (IV) können hergestellt werden durch Umsetzen der Gephalosporinsäure mit der Formel (I)The compounds of this invention having the general formula (IV) can be prepared by reacting the gephalosporic acid with the formula (I)

CHCONHCHCONH

I JI J

(D(D

GOOHGOOH

worin R* ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe darstellt mit der heterocyclischen Carbonsäure mit der Formel (II)wherein R * represents a hydrogen atom or an acetoxy group with the heterocyclic carboxylic acid with the formula (II)

(II) ,(II),

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worin A, R-, R₂ und R-, die gleiche Bedeutung wie in der Formel (IV) besitzen oder mit deren reaktivem Derivat und im Falle, wenn R^f. eine Acetoxygruppe ist, durch weiteres Umsetzen des Produktes, falls gewünscht, mit der Verbindung mit der Formelwherein A, R-, R ₂ and R- have the same meaning as in the formula (IV) or with its reactive derivative and in the case when R ^f . is an acetoxy group, by further reacting the product, if desired, with the compound of the formula

M-R" (III) ,M-R "(III),

worin M ein Wasser stoff atom oder ein Alkalimetall, R" eine Azidgruppe oder substituierte Thiogruppe mit. der Formel -SP bedeutet, (worin P eine Phenylgruppe oder eine fünf glieder ige heterocyclische Gruppe mit 2-4 Heteroatomen mit Stickstoffatomen), Sauerstoff atom (en) und/oder Schwefelatom (en) darstellt, wobei die genannten Gruppen einen Substituenten tragen können.where M is a hydrogen atom or an alkali metal, R "is a Azide group or substituted thio group with. of the formula -SP denotes (where P is a phenyl group or a five-membered heterocyclic group with 2-4 heteroatoms with nitrogen atoms), Represents oxygen atom (s) and / or sulfur atom (s), it being possible for the groups mentioned to carry a substituent.

Das vorstehende Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung wird durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben: The above process for preparing the compounds of this invention is represented by the following reaction scheme:

CH - COMCH - COM

(D(D

COOHCOOH

(II)(II)

(IV;(IV;

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CH₂R" (IV; E = E")CH ₂ R "(IV; E = E")

COOHCOOH

In der Praxis wird die Umsetzung durch Umsetzen der Cephalosporansäure mit der Formel (I) mit einer äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge der heterocyclischen Carbonsäure der Formel (II) oder deren reaktivem Derivat durchgeführt· Wenn die heterocyclische Carbonsäure der Formel (II) in Form der freien Säure oder deren Salz eingesetzt wird, wird es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N ,N ^t-Dicyclohexylcarbodiimid, Phosphorsäuretrialkylester, Phosphoroxychlörid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid und dergleichen durchzuführen.In practice, the reaction is carried out by reacting the cephalosporanic acid of the formula (I) with an equimolar or excess molar amount of the heterocyclic carboxylic acid of the formula (II) or its reactive derivative Acid or its salt is used, it is preferred to ^{carry out the reaction in the presence of a condensing agent such as N, N t} -dicyclohexylcarbodiimide, phosphoric acid trialkyl ester, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride and the like.

Als die besonders brauchbaren reaktiven Derivate der heterocyclischen Carbonsäure der Formel (II) seien genannt Säurehalide, Stickstoffwasserstoffsäure, Säureanhydride wie Alkylcarbonsäuremischsäureanhydrid, Alkylphosphorsäuremischsäureanhydrid, Dialkylphosphorsäuremischsäureanhydrid, Schwefelsäuremischsäureanhydrid, symmetrische Säureanhydride und dergleichen, Säureamide mit Imidazol und aktive Ester wie p-Nitrophenylester und dergleichen. Wenn das Alkylcarbonsäuremischsäureanhydrid als das reaktive Derivat verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wi* Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid (Hexametapol) oder dergleichen, oder in einem Gemisch derselben in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilinjtmter Kühlen oder beiAs the particularly useful reactive derivatives of the heterocyclic Carboxylic acids of the formula (II) may be mentioned acid halides, Hydrazoic acid, acid anhydrides such as mixed alkyl carboxylic acid anhydride, Alkylphosphoric acid anhydride, dialkylphosphoric acid mixed acid anhydride, sulfuric acid mixed acid anhydride, symmetrical acid anhydrides and the like, acid amides with imidazole and active esters such as p-nitrophenyl ester and the like. When the mixed alkyl carboxylic acid anhydride is used as the reactive derivative, the reaction is usually carried out in an organic solvent, wi * Acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, Hexamethylphosphoramide (Hexametapol) or the like, or in a mixture thereof in the presence of a base, for example Triethylamine, Dimethylanilinjtmter cooling or at

-A0982.fi/t101-A0982.fi/t101

Raumtemperatur durchgeführt.Carried out at room temperature.

Wenn das Säurehalid als reaktives Derivat verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethyiphosphoramid und dergleichen oder in einem Gemisch derselben in Gegenwart einer Base, z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin und dergleichen, unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.If the acid halide is used as a reactive derivative, then the reaction usually takes place in an organic solvent, e.g. in acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, Hexamethylphosphoramide and the like or in a mixture thereof in the presence of a base, e.g. B. triethylamine, Dimethylaniline and the like, carried out under cooling or at room temperature.

Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen (IV; R=R*) wird durch die üblichen chemischen Arbeitsvorgänge, z.B. Extraktion, Umkristallisation und dergleichen, durchgeführt. Wenn E eine Acetoxygruppe ist, kann die Verbindung, falls gewünscht, der nachfolgenden Reaktion mit der Verbindung mit der Formel (III) ohne Isolierung und Reinigung unterworfen werden. So kann die Verbindung der Formel (III), die Verbindung (IV; R=R¹), in der R eine Azidgruppe oder die -SP Gruppe ist, erhalten werden. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt , welches die Umsetzung nicht beeinträchtigt wie z.B. Aceton, Äther, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol und dergleichen sowie deren Gemische. Es ist erwünscht, die Reaktion, in neutralem oder schwach alkalischem Zustand durchzuführen. Wenn die Verbindung (IV; R=R^f) im freien Zustand verwendet wird, wird es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart einer Base, vie z.B. Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallbicarbonat, Triäthylamin und dergleichen, durchzuführen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt ,doch sind keine besonderen Beschränkungen erforderlich.The isolation and purification of the compounds (IV; R = R *) is carried out by the usual chemical operations, for example extraction, recrystallization and the like. When E is an acetoxy group, the compound can, if desired, be subjected to the subsequent reaction with the compound represented by the formula (III) without isolation and purification. Thus, the compound of the formula (III), the compound (IV; R = R ¹ ) in which R is an azide group or the -SP group can be obtained. This reaction is usually carried out in an organic solvent which does not interfere with the reaction, such as acetone, ether, chloroform, nitrobenzene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, methanol, ethanol and the like and mixtures thereof. It is desirable to carry out the reaction in a neutral or weakly alkaline state. When the compound (IV; R = R ^f ) is used in the free state, it is preferred to carry out the reaction in the presence of a base such as alkali metal hydroxide, alkali metal bicarbonate, triethylamine and the like. The reaction is usually carried out at room temperature or with heating, but no particular restrictions are required.

Die Isolierung und Reinigung der so erhaltenen Verbindung mit der Formel (IV) wird ebenfalls nach üblichen chemischen Arbeitsgängen durchgeführt, z.B. Extraktion und Umkristallisation· Ebenso kann die Verbindung der Formel (IV) in ihre nichttoxischen Salze mit einer anorganischen Base, z.B. Alkalimetall, Ammoniak und dergleichen oder einer organischen Base, z.B. Triäthylamin,The isolation and purification of the compound of the formula (IV) obtained in this way is also carried out by customary chemical operations, e.g. extraction and recrystallization. The compound of the formula (IV) can also be converted into its non-toxic salts with an inorganic base, e.g. the like or an organic base, e.g. triethylamine,

··."" . ORIGINAL !HSPECTEO··. "". ORIGINAL! HSPECTEO

Dicyclohexylamin und dergleichen, nach einem herkömmlichen Verfahren überführt werden.Dicyclohexylamine and the like can be transferred by a conventional method.

Nun wird die antibakterielle Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung gegen Pseudomonas aeruginosa und Proteus vulgaris in Tabelle I und Tabelle II zusammen mit jener von bekannten Cephalosporinderivaten zum Vergleich nachgewiesen·The antibacterial activity of the compounds of this invention against Pseudomonas aeruginosa and Proteus vulgaris will now be demonstrated in Table I and Table II together with those of known cephalosporin derivatives detected for comparison

Tabelle I *Table I *

Verbindung MIC ( f /ml)Connection MIC ( f / ml)

Proteus Pseudomonas vulgaris aeruginosa OXK US ATCC Ö6Ö9Proteus Pseudomonas vulgaris aeruginosa OXK US ATCC Ö6Ö9

Cephalexin (bekannte Verbindung) 30 ^>100 Cephaloglycin (bekannte Verbindung) 3 >100 Cephazolin (bekannte Verbindung) 3 >100Cephalexin (known compound) 30 ^> 100 Cephaloglycine (known compound) 3> 100 Cephazolin (known compound) 3> 100

Natrium-7-D- [<**- (4-chinolon-3-Sodium 7-D- [<** - (4-quinolone-3-

carhonylaminoJ-^-phenylacetamido 1 10carhonylaminoJ - ^ - phenylacetamido 1 10

cephalosporanat (Beispiel 2)cephalosporanate (example 2)

Natrium-7-D- L⁰^*" (6-acetylamino-4-Sodium-7-D- L ⁰ ^ * "(6-acetylamino-4-

chinolon-3-carbonylaraino)-«0- 0,3 10 phenylacetamidolcephalosporan at
!Beispiel 3) 'quinolone-3-carbonylaraino) - «0-0.3 10 phenylacetamidolcephalosporan at
! Example 3) '

Natrium~7-D- C «**- (7-methylthio-4-Sodium ~ 7-D- C «** - (7-methylthio-4-

chinolon^-carbonylaminoJ-oC- 0,3 10 phenylacetamido3 cephalosporanat
(Beispiel 4)quinolone ^ -carbonylaminoJ-oC- 0.3 10 phenylacetamido3 cephalosporanate
(Example 4)

Hatrium-7-D- Γ JJ- (2- chinolon-3- -. Hatrium-7-D- Γ JJ- (2-quinolone-3- -.

carbonylamino )-<^ -phenylacetamido/ 3 10carbonylamino) - <^ -phenylacetamido / 3 10

cephalosporanat (Beispiel 6)cephalosporanate (Example 6)

^-D-D^»-(4-hydroxybenz-[hJchinolin-3-cärbonylariino )-«<-- 1 30^ -D-D ^ "- (4-hydroxybenz- [h -quinoline-3-carbonylariino ) - «<- 1 30

phenylacetamidoj cephalosporanat
(Beispiel 7)phenylacetamidoj cephalosporanate
(Example 7)

Dinatr ium^-D-io⁶ - (4.6-dihydroxypyridin-3-carbonylamino)-ot«- 1 30Disodium ^ -D-io ⁶ - (4,6-dihydroxypyridine-3-carbonylamino) -ot «- 1 30

phenylacetamidojcephalosporanat
(Beispiel 9) ■ . .phenylacetamidojcephalosporanate
(Example 9) ■. .

Kalium-7-D- O&- (4-hydroxypyridin-S-carbonylamino)-^- 0,3 10 phenylacetamidoj cephalosporanat
*~ -el U) Potassium 7-D- O & - (4-hydroxypyridine-S-carbonylamino) - ^ - 0.3 10 phenylacetamidoj cephalosporanate
* ~ -el U)

U 0 9 8 2B I ti 0 U 0 9 8 2B I ti 0

Dinatrium -7-D-EpO - (2,4-dihydroxypyrimidin-5-carbonylamino)-oc-0,3 30Disodium -7-D-EpO - (2,4-dihydroxypyrimidine-5-carbonylamino) -oc-0.3 30th

phenylacetamidoUcephalosporanat (Beispiel 20)phenylacetamidoucephalosporanate (Example 20)

Natritun-^-azidomethyl-V-D- [
(4-chinolon-3-carbonyla®ino)- 3 30Natritun - ^ - azidomethyl-VD- [
(4-quinolone-3-carbonyla®ino) - 3 30

oiz-phenylacetamidqj- ^Λ^-cephem-4-carboxylat (Beispiel 24)oiz-phenylacetamidqj- ^ Λ ^ -cephem-4-carboxylate (Example 24)

Natrium-3-phenylthiomethyl-7-D-Sodium 3-phenylthiomethyl-7-D-

£oC-(4-chinolon-3-carbonylainino)- O₁3 10£ oC- (4-quinolone-3-carbonylainino) - O ₁ 3 10

°C-phenylacetamidoJ- /S. 3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 25) Kalium-7-D- £<Λ-(.4-0x0-1,4-dihydro-° C-phenylacetamidoJ- / S. 3-cephem-4-carboxylate (Example 25) Potassium-7-D- £ <Λ - (. 4-0x0-1,4-dihydro-

1,Ö-naphthylidin-3-carbonylamino)- 0,3 101, O-naphthylidine-3-carbonylamino) - 0.3 10

o^-phenylacetaaidqj-cephalosporanato ^ -phenylacetaaidqj-cephalosporanat

(Beispiel 34)(Example 34)

( ): Handelsüblich als Breitbandantibiotikum für die parenterale Verabreichung erhältlich; chemischer Name:
7-0*-( IH-Tetrazol-1 -yl) acetamidcj -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) th iomethyl-Z\^-c ephem-4-carbonsäur e.(): Commercially available as a broad spectrum antibiotic for parenteral administration; chemical name:
7-0 * - (IH-Tetrazol-1 -yl) acetamidecj -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) th iomethyl-Z \ ^ - c ephem-4-carboxylic acid e.

40982^/110140982 ^ / 1101

Verbindunglink

Cephazolin (bekannte Verbindung)Cephazolin (known compound)

7-.D-£^ei^-(4-HydrQxynicotiinoylamido)-ö0-phenylacetamidoj-3-(5-methylainino-1,3,4-" thiadiazol-2-ylJthiomethyl-^ 3-7-.D- £ ^ei ^ - (4-HydrQxynicotiinoylamido) -ö0-phenylacetamidoj-3- (5-methylainino-1,3,4- "thiadiazol-2-ylJthiomethyl- ^ 3-

cephem-4~carbonsäure (Beispiel 26)cephem-4 ~ carboxylic acid (Example 26)

7-0*· L⁰^ "* (4-hydrqxyni cot inoylamido) -<& hltidjäi^hli^^^ 7-0 * · L ⁰ ^ "* (4-hydrqxyni cot inoylamido) - <& hltidjäi ^ hli ^^^

Tabelle
(1)
3,13Tabel
(1)
3.13 II
(2)
25II
(2)
25th MIC
(J).
6,25MIC
(J).
6.25 ,13, 13 (f/ml)
t*)
?Ί00 (f / ml)
t *)
? Ί00 (5)
7100(5)
7100 O₁ O ₁ 0,7*0.7 * 33 ,25, 25 12,512.5 1212th I₁ I ₁ 3,133.13 66th 5050 5050 ,7*, 7 * ,56, 56

^yjtioet
(Beispiel ^Ί) ^ yjtioet
(Example ^ Ί)

7-Β-[οΟ-(4-Hydroxynicotinoylamido)-oC-phenylacetamido']-3-(i-mpthyltetrazol-5-7l)thio-0,70 0,70 1,567-Β- [οΟ- (4-hydroxynicotinoylamido) -oC-phenylacetamido '] -3- (i-methyltetrazole-5-7l) thio-0.70 0.70 1.56

methyl-^-cepheB-*4-ca3rbonsäure(Beispiel 20)methyl - ^ - cepheB- * 4-carboxylic acid (Example 20)

0,39 0*,T9 0,7Ö0.39 0 *, T9 0.7Ö

0,7β ■ 0,70 1,560.7β ■ 0.70 1.56

0,70 0,39 3,130.70 0.39 3.13

7DL_i(₍/(4Thiopyron3carboxyamido)fl(/ phenylacetamidO7-3-(5-methylamino-1,3,4 thiadiazol-2-yllthiomethyl-^ 3-cephem-4 carbonsäure (Beispiel 29)7DL _i ( ₍ / (4Thiopyron3carboxyamido) fl (/ phenylacetamidO7-3- (5-methylamino-1,3,4 thiadiazol-2-yllthiomethyl- ^ 3-cephem-4 carboxylic acid (Example 29)

7£(4y3)£ 7 (4y3)

phenylaQetamidoj-3-(5-methyl-1.3,4-oxadiazolin-2-yl)thiomethyl-^3-cephem phenylaQetamidoj-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazolin-2-yl) thiomethyl- ^ 3-cephem

4-carbonsäure (Beispiel 3Ö)4-carboxylic acid (Example 30)

7"D- |_&-(4-Hydroxynicot inoylamido )-ö(^- hltid']3(5li7 "D- | _ & - (4-Hydroxynicot inoylamido) -ö (^ - hltid '] 3 (5li

2525th

2525th

5050

2525th

100100

(6)(6)

12,512.5

2525th

2525th

2525th

5050

6,25 12,5 12,5 ' ' '6.25 12.5 12.5 '''

Tabelle II (Fortsetzung)Table II (continued)

7[JpC -(4-Hydroxynicotino3'-lainido)-ö(/-7 [JpC - (4-Hydroxynicotino3'-lainido) -ö (/ -

phenylacetamidoJ-3-(5-propylthio- ~ 0,70 0,70 3,13 25 25 12.5phenylacetamidoJ-3- (5-propylthio- ~ 0.70 0.70 3.13 25 25 12.5

1,3,4-thiadiasol~5-yl)thiomethyl- Jx 1,3,4-thiadiasol (5-yl) thiomethyl- Jx

cephem-4-carbonsäure (Beispiel 33)cephem-4-carboxylic acid (Example 33)

7 -(4-Hydroxynicotinoylamido )-o6 -7 - (4-hydroxynicotinoylamido) -o6 -

phenylacetamido>3-(5-phenylamino- ο 3,13 3,13 12,5 50 50 12,5phenylacetamido> 3- (5-phenylamino- ο 3.13 3.13 12.5 50 50 12.5

1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-4 -1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-4 -

cephem-4-carbonsäure (Beispiel 34)cephem-4-carboxylic acid (Example 34)

S 7-D-L⁰^~(4^p-Hydroxynicotinoylamido)-°C-S 7-DL ⁰ ^ ~ (4 ^p -Hydroxynicotinoylamido) - ° C-

OO phenylacetamidoJ-3-t5-(3-carboxypro- 0,09 0,19 0,39 12,5 12,5 3.13OO phenylacetamidoJ-3-t5- (3-carboxypro- 0.09 0.19 0.39 12.5 12.5 3.13

eo pionylamino)rl,3,4-thiadia2ol-2-ylJ- * "eo pionylamino) rl, 3,4-thiadia2ol-2-ylJ- * "

äi thiomethyl-.A 3-cephem-4-carbonsäure äi thiomethyl-.A 3-cephem-4-carboxylic acid

•^ (Beispiel 35)• ^ (example 35)

7-D- LöC - {4-Hydroxynicotinoylamido) -<& -7-D- LöC - {4-Hydroxynicotinoylamido) - <& -

phenylacetamido^-^-iS-o-carboxybensoyl- 0,09 0,09 0,39 12,5 12,5 3,13phenylacetamido ^ - ^ - iS-o-carboxy likewiseyl-0.09 0.09 0.39 12.5 12.5 3.13

amino-1*,3,4-thiadiasol-2-yl) thiomethyl-amino-1 *, 3,4-thiadiasol-2-yl) thiomethyl-

A ■'"•cepnem-4-carbonsätire (Beispiel 3o)A ■ '"• cepnem-4-carbonsätire (Example 3o)

Die Ziffern (1) bis (6) bedeuten folgende Bakterienstämme: 'The numbers (1) to (6) mean the following bacterial strains: '

(1) : Proteus vulgaris OXK VS (4) : Pssudomonas aeruginosa ATCC S6Ö9 *(1): Proteus vulgaris OXK VS (4): Pssudomonas aeruginosa ATCC S6Ö9 *

(2) : Froteus vulgaris 05-19 VC (5) :· Pseudomonas aeruginosa 99 (CSS-Resistenz) '(2): Froteus vulgaris 05-19 VC (5): Pseudomonas aeruginosa 99 (CSS resistance) '

(3) ϊ Proteus mirabilis IFM, OM-I9 (6) ': Pseudomonas ovalis IMA 1002 N3(3) ϊ Proteus mirabilis IFM, OM-I9 (6) ': Pseudomonas ovalis IMA 1002 N3

• co• co

ar> ro ar> ro

- 13 Beispiel 1- 13 Example 1

In OO ml Dichlormethan wurde 3,65 g Cephalosporin-Monohydrät suspendiert· Dann wurde 2 g wasserfreies Magnesiumsulfat hinzugefügt. Unter Rühren des Gemisches wurde 2,1 ml Triethylamin hinzugegeben« Nach weiterem Durchrühren des Gemisches für 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, um Magnesiumsulfat zu entfernen. Das Magnesiumsulfat wurde mit 10 ml Dichlormethan gewaschen^ und dann wurde die Dichlormethanlösung mit dem Filtrat vereinigt, wodurch eine Lösung von Cephalexintriäthylaminsalz erhalten wurde·3.65 g of cephalosporin monohydrate was added to OO ml of dichloromethane suspended · Then 2 g of anhydrous magnesium sulfate was added. While stirring the mixture, 2.1 ml of triethylamine was added After stirring the mixture further for 20 minutes at room temperature, the mixture was filtered to remove magnesium sulfate to remove. The magnesium sulfate was washed with 10 ml of dichloromethane and then the dichloromethane solution became combined with the filtrate, whereby a solution of cephalexin triethylamine salt was obtained

In 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1,9 g 4-Chinolon-3-carbonsäure suspendiert. Dann wurde 1,5 ml Triäthylamin zu der Suspension gegeben_>und es wurde eine Lösung gebildet· Die Lösung wurde auf 0 bis 5°'C abgekühlt}, und tropfenweise wurde zu der Lösung 10 ml Dichlormethanlösung, welche 1,0 ml Äthylchlorcarbonat enthielt, unter Rühren hinzugefügt, und das Geraisch wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde weitergerührt. Dann wurde die gemäß Absatz 1 erhaltene Cephalexintriäthylamin-, '* salz-Lösung tropfenweise zu der Lösung bei 0 bis 5° & hinzugegebenjund im Anschluß daran wurde das Gemisch noch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur weiter durchgerührt. Zu dem Reakfeionsgemisch wurde 100 ml kaltes Wasser hinzugegeben und das pH der gebildeten wässerigen Phase wurde unter Rühren durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserst off säure auf 2 eingestellt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und zweimal mit Jeweils 40 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Dichlormethanlöstmg .über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in 50 ml Ä'thylacetat aufgelöstjund nach Abfiltrieren einer kleinen Menge unlöslicher Anteile wurde 40$ige Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt bi3 keine weiteren weißen Niederschläge gebildet wurden.1.9 g of 4-quinolone-3-carboxylic acid were suspended in 40 ml of hexamethylphosphoramide. Then, 1.5 ml of triethylamine was added to the _suspension> and there was added a solution formed · ° The solution 'C was cooled to 0 to 5}, and was added dropwise to the solution 10 ml dichloromethane solution containing 1.0 ml Äthylchlorcarbonat, added with stirring, and the equipment was stirred for a further hour at the same temperature. The cephalexin triethylamine, salt solution obtained in accordance with paragraph 1 was then added dropwise to the solution at 0 to 5 ° and subsequently the mixture was stirred for a further two hours at the same temperature. 100 ml of cold water were added to the reaction mixture and the pH of the aqueous phase formed was adjusted to 2 by adding dilute hydrochloric acid while stirring. The dichloromethane layer was separated and washed twice with 40 ml of water each time. After the dichloromethane solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solution was concentrated under reduced pressure to give an oily residue. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and, after a small amount of insoluble matter had been filtered off, 40% sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added dropwise to the solution until no further white precipitates were formed.

2.-6/11Q12-6 / 11Q1

I - 14 - I - 14 -

Dann, wurden die so gebildeten Niederschläge durch Filtration abgetrennt, nacheinander mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 3,9 g weiße pulvrige Kristalle aus Natrium-7-D-jaC- (4-chinolon-3- carbonylamino) - et -phenylacetamidojdesacetoxycephalosporanat erhalten.Then, the precipitates thus formed were separated by filtration, washed successively with ethyl acetate and ether and dried. 3.9 g of white powdery crystals of sodium 7-D-jaC- (4-quinolone-3-carbonylamino) - et -phenylacetamidojdesacetoxycephalosporanate were obtained.

Ausbeute: 70,5/*Yield: 70.5 / *

Schmelzpunkt: 245: bis 240° C (Unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 245: up to 240 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

V5£ ^cm"¹ 1760 (ß-Laktam), 1660 bis 1690 (Amid,- Keton), t59O (Carboxylat).V5 £ ^cm " ¹ 1760 (β-lactam), 1660 to 1690 (amide, - ketone), t59O (carboxylate).

Example 2

In 00 ml Dichlormethan wurde 4j23 g Cephaloglycin-Monohydrat suspendiert. Dann wurde zu der Suspension 2 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 2,1 ml Triäthylarain zu dem Gemisch unter Rühren hinzugefügt. Nach weiterem Durchrühren des Ansatzes für 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Magnesiumsulfat zu entfernen. Das Magnesiumsulfat wurde mit 10 ml Dichlormethan gewaschen, dann wurde die Di— chlormethanlösung mit dem Filtrat aus der vorstehenden Filtrationsstufe vereinigt, um eine Lösung von Cephaloglycintriäthylaminsalz zu erhalten·In 00 ml of dichloromethane, 413 g of cephaloglycine monohydrate was added suspended. Then 2 g of anhydrous magnesium sulfate and 2.1 ml of triethylarain to the mixture were added to the suspension Stir added. After stirring the batch for a further 20 minutes at room temperature, the reaction mixture was filtered, to remove magnesium sulfate. The magnesium sulfate was washed with 10 ml of dichloromethane, then the di- chloromethane solution with the filtrate from the previous filtration stage combined to make a solution of cephaloglycine triethylamine salt to obtain·

In 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1,9 g 4-Chinolon-3-carbonsäure suspendiert, und 1,5 ml Triäthylamin wurde zu der Suspension hinzugegeben, mn eine Lösung au bilden. Die Lösung wurde auf 0 bis 5° C abgekühlt, dann wurde tropfenweise zu der Lösung 10 ml Dichlormethan-Lösung, die 1,0 ml Äthylchlorcarbonat enthielt, unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde noch eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde die zuerst vorstehend hergestellte Lösung von Cephaloglycintriäthylaminsalz tropfenweise zu der Lösung bei 0 bis 5° C hinzugefügt, und anschließend wurde das Gemisch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührte1.9 g of 4-quinolone-3-carboxylic acid was suspended in 40 ml of hexamethylphosphoramide, and 1.5 ml of triethylamine was added to the suspension to form a solution. The solution was cooled to 0 to 5 ° C., then 10 ml of dichloromethane solution containing 1.0 ml of ethyl chlorocarbonate was added dropwise to the solution with stirring. The mixture was stirred for a further hour at the same temperature. Then, the solution of cephaloglycine triethylamine salt first prepared above was added dropwise to the solution at 0 to 5 ° C, and then the mixture was stirred for two hours at the same temperature

4098 2.-6/.11014098 2.-6 / .1101

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei niedri~ ger Temperatur eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgelöst und mit 50 ml Äthylacetat üb erschient et. Das pH der wässerigen Phase wurde unter Rühren und Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Die gebildeten weißen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Äthylacetat nachgewaschen und getrocknet·The reaction mixture was under reduced pressure at low ~ concentrated ger temperature. The residue was dissolved in 200 ml of water and washed over with 50 ml of ethyl acetate. The pH of the aqueous phase was adjusted to 2 with stirring and addition of dilute hydrochloric acid. The educated whites Crystals were separated by filtration, washed with water, washed with ethyl acetate and dried.

Die so erhaltenen gelblichen Kristalle wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst und eine kleine Menge unlöslicher Anteiler wurde abfiltriert. Zu der Lösung wurde 5 nil 40$ige Natrium-2-äthylhexanoät-n-Butanol-Lösung hinzugefügt und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren in 500 ml Äther dispergiert, wobei weiße Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 3,7 g weiße, pulvrige Kristalle aus Natrium-7-D- |]]ί?0 - (4-chinolon-3-carbonylamino)-cC-phenylacetamidoj cephalosporanat erhalten.The yellowish crystals thus obtained were dissolved in 50 ml of dimethylformamide dissolved and a small amount of insoluble matter was filtered off. 5 nil 40% sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added to the solution added and the resulting solution was dispersed in 500 ml of ether with stirring, wherein white precipitates were formed. The precipitates were separated by filtration, washed with ether and dried. 3.7 g of white, powdery crystals of sodium 7-D- |]] ί? 0 - (4-quinolone-3-carbonylamino) -cC-phenylacetamidoj cephalosporanate were obtained obtain.

Ausbeute: 66,9$Yield: $ 66.9

Schmelzpunkt: 265 bis 269° C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 265 to 269 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

^ max ^cm"^{1: 1765} (^ß-Laktam}, 1740 (Ester), 1660 bis I640 (Amid, Keton), I605 (Garboxylat)^ max ^cm " ^{1: 1765} ( ^ß- lactam}, 1740 (ester), 1660 to 1640 (amide, ketone), I605 (garboxylate)

Examples

In 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde 2,47 g 6-Acetylamino-4-chinolon-3~carbonsäure und 1,5 ml Triäthylamin zu der Suspension hinzugegeben, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde auf 0 bis 5° C abgekühlt ,und dann wurde zu der Lösung tropfenweise 10 ml Dichlormethanlösung, welche 1,0 ml Äthylchlorcarbonat enthielt, unter Rühren hinzugefügt. Das Geraisch wurde bei der gleichen Temperatur noch eine Stunde durchgerührt.In 40 ml of hexamethylphosphoramide there was 2.47 g of 6-acetylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid and adding 1.5 ml of triethylamine to the suspension to form a solution. The solution was cooled to 0 to 5 ° C, and then 10 ml of dichloromethane solution containing 1.0 ml of ethyl chlorocarbonate was added dropwise to the solution contained, added with stirring. The Geraisch was at stirred at the same temperature for an hour.

40 9 82.6/1 10140 9 82.6 / 1 101

Dann wurde zu dem Reaktionsgeraisch bei 0 bis 5° G eine Lösung von Cephaloglycintriäthylaminsalz, hergestellt unter Verwendung von 4,23 g Cephaloglycin-Monohydrat gemäß der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise, hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde zwei Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt.Then a solution was added to the reaction equipment at 0 to 5 ° G of cephaloglycine triethylamine salt, prepared using 4.23 g of cephaloglycine monohydrate according to that in Example 2 procedure indicated, added, and the resulting mixture was stirred for two hours at the same temperature.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt,und der gebildete Rückstand wurde in 100 ml kaltem Wasser aufgelöst. Das pH der wässerigen Lösung wurde auf 2 mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile wurden die Äthylacetat extrakte vereinigt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at low temperature, and the residue formed was dissolved in 100 ml of cold water. The pH of the aqueous solution was adjusted to 2 using dilute hydrochloric acid. The precipitates formed were separated off and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. After the insoluble matter had been filtered off, the ethyl acetate extracts were combined, washed twice with 30 ml of water each time and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Dann wurde 40$ige Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung,bisThen 40 $ sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added until

mehrmore

kdLneNiederschläge·gebildet wurden, hinzugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 3,5 g orange-braune pulvrige Kristalle aus- Nätrium-7-D-[cC -(6-acetylamino-4-chinolon-3-carbonylamino) -(L -phenylac etamidojc ephalosporanat erhalten.kdLnePrecipitation · were formed, added. The precipitates were separated by filtration and washed successively with ethyl acetate and ether and dried. 3.5 g of orange-brown powdery crystals of sodium 7-D- [cC - (6-acetylamino-4-quinolone-3-carbonylamino) - (L- phenylacetamidojc ephalosporanate) were obtained.

Ausbeute: 57,4$Yield: $ 57.4

Schmelzpunkt: 196 bis 190° C (Unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 196 to 190 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

^ max ^cm"^{1: 176}° iß-^Laktam), 1740 (Ester), 1660 Bande (Amid, Keton), 1600 (Garboxylat).^ max ^cm " ^{1: 176} ° iß- ^Lak tam), 1740 (ester), 1660 band (amide, ketone), 1600 (garboxylate).

Example 4

In 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde 2,35 g 7-Methylthio-4-chinolon-3-carbonsäure suspendiert ,und 1,5 ml Triäthylamin. wurde zu der Suspension hinzugefügt, um eine Lösung zu bilden· Die Lösung wurde auf 0 bis 5° & abgekühlt und dann wurde zu der· Lösung tropfenweise 10 ml Dichlormethan, welches 1,0 mlIn 40 ml of hexamethylphosphoramide there was 2.35 g of 7-methylthio-4-quinolone-3-carboxylic acid suspended, and 1.5 ml of triethylamine. was added to the suspension to form a solution The solution was cooled to 0 to 5 ° and then 10 ml of dichloromethane containing 1.0 ml

409 8 2.6/ 11 0 1409 8 2.6 / 11 0 1

Äthylchlorcarbonat enthielt, unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde noch eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt.Containing ethyl chlorocarbonate, added with stirring. That The mixture was stirred for a further hour at the same temperature.

Dann wurde eine Lösung von Cephaloglycintriäthylaminsalz, unter Verwendung von 4,23 g Cephaloglycin-Monohydrat, gemäß den Angaben im Beispiel 2 hergestellt, tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch (erhalten nach dem Absatz 1.) bei 0 bis 5° G unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde noch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Das fteaktionsgemis ch wurde unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in 300 ml Eiswasser aufgelöst ,und das pH der Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetinennt und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden in 100 ml Aceton gegeben, durchgerührt, und unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Die Acetonlösung wurde als Filtrat bei vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt. Der gebildete, feste Rückstand wurde mit etwa 50 ml Äthylacetat gewaschen, und die Kristalle wurden dann durch Filtration abgetrennt.Then a solution of cephaloglycine triethylamine salt, using 4.23 g of cephaloglycine monohydrate, according to the Details prepared in Example 2, dropwise to the reaction mixture (obtained according to paragraph 1.) at 0 to 5 ° G with stirring added. The mixture was stirred for a further two hours at the same temperature. The reaction mixture was under concentrated under reduced pressure at low temperature. The educated The residue was dissolved in 300 ml of ice water, and that The pH of the solution was adjusted to 2 with dilute hydrochloric acid. The crystals formed were through filtration disconnected and washed with water. The crystals were put into 100 ml of acetone, stirred, and insoluble matter were filtered off. The acetone solution was reduced as the filtrate Pressure concentrated at low temperature. The solid residue formed was washed with about 50 ml of ethyl acetate, and the crystals were then separated by filtration.

Die so gebildeten Kristalle wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 5 ml einer 40$igen Katrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-LÖsung hinzugegeben. Die Lösung wurde in 500 ml Äther unter Rühren «Lispergiert, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurdei3,64 g gelblich-braune^ pulvrige Kristalle aus Natrium-7-D fet -(7-methylthio-4-chinolon-3-carbonylamino) -^-phenyD.acetamidoj cephalosporanat erhalten.The crystals thus formed were dissolved in 50 ml of dimethylformamide. Then 5 ml of a 40% strength sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution were added to the solution. The solution was dispersed in 500 ml of ether with stirring, whereby precipitates were formed. The precipitates were separated by filtration, washed with ether and dried. 3.64 g of yellowish-brown powdery crystals of sodium 7-D fet - (7-methylthio-4-quinolone-3-carbonylamino) - ^ - phenyD.acetamidoj cephalosporanate were obtained.

Ausbeute: 61,1$Yield: $ 61.1

Schmelzpunkt: 243 bis 246° C (Unter Zersetzung) Infr arotabsorptionsspektrum:Melting point: 243 to 246 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

V max ^cm"^ ^{: 176}° (^ß-^Laktam)> 17V> (Ester), 1660 bis I640 (Amid, Keton), I605 (Garboxylat). V max ^cm "^ ^{: 176} ° ( ^β - ^lactam )>17V> (ester), 1660 to 1640 (amide, ketone), 1605 (garboxylate).

40982.6/110140982.6 / 1101

Example 5.

In 40 ml Hexamethylphosphoramid vrurde 2,38 g l-Methyl-7-chlor-4-chinolon-3-carbonsäure suspendiert, und 1,5 ml Triäthylamin wurde zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde auf 0 bis; 5° C abgekühlt^ und dann wurde tropfenweise zu der Lösung 10 ml Dichlormethan, welches 1,0 ml Äthylchlorcarbonat enthielt) unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde noch eine Stunde bei der gleichen Temperaturweit er gerührt. In 40 ml of hexamethylphosphoramide, 2.38 g of 1-methyl-7-chloro-4-quinolone-3-carboxylic acid were added suspended, and 1.5 ml of triethylamine was added to the suspension to make a solution form. The solution was set to 0 to; Chilled 5 ° C ^ and then 10 ml of dichloromethane containing 1.0 ml of ethyl chlorocarbonate was added dropwise to the solution with stirring. The mixture was stirred for a further hour at the same temperature.

Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung von Cephäloglycintriäthylaminsalz, hergestellt aus 4,23g Cephaloglycin-Monohydrat, gemäß den im Beispiel 2 enthaltenen Angaben, bei 0 bis 5° C hinzugefügt. Das Gemisch wurde noch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 100 ml kaltes Wasser hinzugegeben,und das pH der gebildeten wässerigen Schicht wurde unter Rühren mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf zwei eingestellt.To the reaction mixture thus obtained was added dropwise a solution of cephaloglycine triethylamine salt prepared from 4.23 g Cephaloglycine monohydrate, according to those contained in Example 2 Information added at 0 to 5 ° C. The mixture was stirred for a further two hours at the same temperature. In addition Reaction mixture was added to 100 ml of cold water, and the pH of the formed aqueous layer was adjusted to two with dilute hydrochloric acid with stirring.

Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden dann in Dimethylformamid aufgelöst und filtriert. Zu dem Filtrat wurde 5 ml 40$ige Natrium- -2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde in 500'ml Äther unter Rühren dispergiert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet« Es. wurden 3,1 g wässerige pulvrige Kristalle aus ETatrium-7~D-p£- (1 -methyl-y-chlor^-chinolon^-carbonylamino) -<£ -phenylacetamidcTjcephalosporanat erhalten.The crystals thus precipitated were separated by filtration, washed with water and then with ethyl acetate and dried. The crystals were then dissolved in dimethylformamide and filtered. 5 ml of 40% sodium -2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added. The mixture was dispersed in 500 ml of ether with stirring, whereby Crystals were formed. The precipitates were separated off by filtration, washed with ether and dried. 3.1 g of aqueous powdery crystals of E sodium-7 ~ D-p £ - (1-methyl-y-chloro ^ -quinolone ^ -carbonylamino) - <£ -phenylacetamide cTjcephalosporanat obtain.

Ausbeute: 4^,$ Schmelzpunkt: 263 bis 266° C (Unter Zersetzung} Infrarotabsorptionsspektrum:Yield: 4 ^, $ Melting point: 263 to 266 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

max ⁰^^{1 : 176}° (^ß-^Laktam), 1740 lEster), 1660 (Amid, Keton), 16OO (Carboxylat). 4 Ö 9 8 2.-6 / 1 1 0 1max ⁰ ^ ^{1: 176} ° ( ^ß - ^L aktam), 1740 lEster), 1660 (amide, ketone), 16OO (carboxylate). 4 Ö 9 8 2.-6/1 1 0 1

Example 6

In 40 ml Hexamethylphosphoramid vmrde 1 ,9 g 2-Chinolon-3-carbonsäure aufgelöst und dann 1 ,5 nil Triäthylamin zu der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt; und dann vmrde zu der Lösung tropfenweise 10 ml Dichlormethan, welches T,0 ml Äthylchlorcarbonat enthielt, unter Rühren hinzugefügt, und das Gemisch vjurde noch für eine Stunde bei der gleichen Temperatur weiter durchgerührt«In 40 ml of hexamethylphosphoramide vmrde 1.9 g of 2-quinolone-3-carboxylic acid dissolved and then 1, 5 nil triethylamine to the Solution added. The solution was cooled to 0-5 ° C; and then add 10 ml of dichloromethane dropwise to the solution, which contained T, 0 ml of ethyl chlorocarbonate, with stirring added, and the mixture was stirred for a further hour at the same temperature. "

Zu dem so erhaltenen Reakt ions gemisch wurde tropfenweise bei 0 bis 5° C eine Lösung von Gepheloglycintriäthylaminsalz, hergestellt unter Verwendung von 4,23 g Cephaloglycin-Monohydrat, gemäß den Angaben im Beispiel 2, gegeben ,und dann wurde das Gemisch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Eiswasser aufgelöstjund die wässerige Lösung wurde mit 50 ml Äthylacetat überschichtet. Dann wurde das pH der wässerigen Phase unter Rühren durch Zugabe von verdünnter ChlorwasserstofiFsäure auf 2 eingestellt.To the reaction mixture thus obtained, was added dropwise to 0 to 5 ° C a solution of gepheloglycine triethylamine salt, made using 4.23 g of cephaloglycine monohydrate, as described in Example 2, and then the mixture was left for two hours at the same temperature stirred. The reaction mixture was reduced under reduced pressure Pressure concentrated at low temperature. The residue obtained was dissolved in 200 ml of ice water and the aqueous solution Solution was covered with a layer of 50 ml of ethyl acetate. Then became the pH of the aqueous phase is adjusted to 2 by adding dilute hydrochloric acid while stirring.

Die dadurch aus gefällt en_} weiß en Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, dann mit Äthylacetat nachgewaschen und getrocknet.The resulting white from precipitated en _en} crystals were separated by filtration, washed with water, then washed with ethyl acetate and dried.

Die erhaltenen Kristalle wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst, und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat vmrde mit 4C$iger Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung so lange tropfenvreise versetzt bis keine weiteren Niederschläge gebildet wurden.The obtained crystals were dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and the solution was filtered. The filtrate was mixed with 4C sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution Dropped vices until no further precipitation has formed became.

Dann wurde 100 ml Äther zu dem Ansatz hinzugefügt ,um weitere Niedrschläge zu bilden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet» Ea wurden 3,4 g weiße ,pulvrige Kristalle aus Natrium-7-D-/oC-(2-chinolon-3-carbonylamino)-^,-phenylacetamido]cephalosporanat erhalten.Then 100 ml of ether was added to the batch, for more To form low hits. The precipitates were separated off by filtration, washed with ether and dried 3.4 g of white, powdery crystals of sodium 7-D- / oC- (2-quinolone-3-carbonylamino) - ^, - phenylacetamido] cephalosporanate obtain.

4 0 9 8 2.-6 / 1 1 0 Ί4 0 9 8 2.-6/1 1 0 Ί

Ausbeute: 61 ,5$Yield: $ 61.5

Schmelzpunkt: 262 bis 264° C (Unter Zersetzung) InfrarotabsorptionsspEktrum:Melting point: 262 to 264 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

^cra~^{1 : 1}765 (ß-Laktam), 1735 (Ester), I670 (Amid, Keton), I6O5 (Garboxylat). ^cra ~ ^1: 1765 (β-lactam), 1735 (ester), 1670 (amide, ketone), 16O5 (garboxylate).

Example 7

In 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde 2,39 g 4"-Hydroxybenz{_hjchinolin-3-carbonsäureaufgelöst^und danach vrurde 1,5 ml Triäthylamin zu der Lösung gegeben. Die Lösung \vurde auf O bis 5°CIn 40 ml of hexamethylphosphoramide, 2.39 g of 4 "-hydroxybenz {_hyquinoline-3-carboxylic acid was dissolved and then 1.5 ml of triethylamine were added to the solution. The solution was brought to 0 to 5 ° C

abgekühlt» und dann wurde ,zu der Lösung 1© ml Dichlormethanlö-⁰ ■ » _#> chlor,cooled "and then, to the solution 1 ml © Dichlormethanlö- ⁰ ■» _#> chlorine,

sung, welche 1 ,0 ml ÄthylfiSarbonat enthält, unter Rühren hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur weitergerührt und zwar eine Stunde lang. solution, which contains 1.0 ml of ethyl carbonate, added with stirring, and the mixture was further stirred at the same temperature for one hour.

Dann wurde zu der Lösung tropfenweise bei O bis 5° G eine Lgsung von Gephaloglycintriäthylaminsalz, hergestellt unter Verwendung von 4,23 g Cephaloglycin-MonoBiydratj gemäß den Angaben im Beispiel 2, hinzugegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Nach dem Abfiltrieren einer kleinen Menge unlöslicher Anteile wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde in 200 ml Eiswasser auf gelost, und dann wurde die Lösung mit Äthylacetat ausgewaschen. Die wässerige Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter Chlorwasser stoff säure auf pH 2 angesäuert, wodurch Kristalle gebildet warden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet} die so erhaltenen Kristalle wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst, und dann wurde tropfenweise 5 ml 4Cf£ige Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung zu der Lösung hinzugegeben. Dann, wenn etwa abgestuft insgesamt 200 ml Äthylacetat zu der Lösung hinzugefügt wurden, wurden Kristalle abgeschieden, die durch Filtration abgetrennt wurden. Nach dem Waschen mit Äthylacetat und Nachwaschen mit Äther wurden die Kristalle getrocknet. Es wurden 5,2 g weiße, pulvrige KristalleThen, to the solution was added dropwise at 0 to 5 ° G Solution of gephaloglycine triethylamine salt, prepared under Use of 4.23 g of cephaloglycine monobiydrate according to the information in Example 2, was added and the mixture was 2.5 hours stirred at the same temperature. After filtering off a small amount of insoluble matter, the reaction mixture became concentrated under reduced pressure. The concentrated solution was dissolved in 200 ml of ice water, and then the Washed out solution with ethyl acetate. The aqueous solution was adjusted to pH 2 by adding dilute hydrochloric acid acidified, which forms crystals. The crystals were separated by filtration, washed with water and dried} the crystals thus obtained were dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and then 5 ml was added dropwise Add 4C sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution to the solution added. Then when roughly graduated a total of 200 ml of ethyl acetate were added to the solution, crystals were deposited, which were separated by filtration. After this Washing with ethyl acetate and washing with ether, the crystals were dried. There became 5.2 g of white, powdery crystals

409826/1101409826/1101

aus Natrium-7-D-£ct-(4-Hydroxybenz£h]chinolin-3-carbonylamino)-00 -phenylacetamido^cephalosporanat erhalten.from sodium 7-D- £ ct- (4-Hydroxybenz £ h] quinoline-3-carbonylamino) -00 -phenylacetamido ^ cephalosporanate obtained.

Ausbeute: 00,3$ .Yield: $ 00.3.

Schmelzpunkt: 174 bis 176° C (Unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 174 to 176 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

\) ™ cm"¹.: 1760 bis 1740 (ß-Laktam, Acetat), 1655 bis 1635 (Amid, Keton), 1600 (Garboxylat). \) ™ cm " ¹ .: 1760 to 1740 (β-lactam, acetate), 1655 to 1635 (amide, ketone), 1600 (garboxylate).

Example Ö

Zu einer Lösung aus Cephaloglycintriäthylaminsalz, hergestellt aus 4j23 g Cephaloglycin-Monohydrat, wurde, wie im Beispiel 2 angegeben, 1₁5 ml Triäthylamin hinzugefügt _} und nach Abkühlen des Gemisches auf -10° C bis 0° C und Zugabe von 2,51 g 7-Dimethylamino-4~chinolon-3-carbonylchlorid wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt.To a solution of cephaloglycine triethylamine salt, prepared from 4j23 g of cephaloglycine monohydrate, 1 ₁ 5 ml of triethylamine were added _{, as indicated in Example 2}} and after cooling the mixture to -10 ° C to 0 ° C and adding 2.51 g 7-Dimethylamino-4-quinolone-3-carbonyl chloride, the mixture was stirred for 2.5 hours at the same temperature.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck und bei niederer Temperatur- eingeengt. Der so gebildete Rückstand wurde in 300 ml Eiswasser aufgelöst und etwaige unlösliche Anteile abfiltriert. Dann wurde das pH der Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt.The reaction mixture was under reduced pressure and at lower temperature - concentrated. The residue thus formed was dissolved in 300 ml of ice water and any insoluble matter filtered off. Then the pH of the solution was adjusted to 2 with dilute hydrochloric acid.

Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden orangefarbige Kristalle erhalten. Diese wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 5 ml 40$ige Natrium-2-äthyl— hexanoat-n-Butanol-Lösung hinzugefügt, und dann wurde das Gemisch in 300 ml Aceton unter Rühren dispergiert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,9 g 'Natrium-7-D-\cL -(7~dimethylamino-4-ehinolon-3-carbonylamino)- (C -phenylacetamidojcephalosporanat erhalten.The crystals thus formed were separated by filtration, washed with water and dried. Orange crystals were obtained. These were dissolved in 50 ml of dimethylformamide. Then, 5 ml of 40% sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added to the solution, and then the mixture was dispersed in 300 ml of acetone with stirring, whereby crystals were formed. The crystals were separated by filtration, washed with ether and dried. 2.9 g of sodium 7-D- \ cL - (7-dimethylamino-4-ehinolone-3-carbonylamino) - (C -phenylacetamidojcephalosporanate) were obtained.

409826/1101409826/1101

Ausbeute: 47$Yield: $ 47

Schmelzpunkt: 225 bis 230° C (Unter Zersetzung)Melting point: 225 to 230 ° C (with decomposition)

Infrarotabsorptionssp.ektrum: ·Infrared absorption spectrum:

^D max ^cm~^{1 : 1760 bis 17if0} (^ß-^Laktam» Ester), 1660 bis 1635 (Amid, Keton), 161O (Carboxylat).^ D max ^cm ~ ^{1: 1760 to 17if0} ( ^ß - ^lactam »ester), 1660 to 1635 (amide, ketone), 161O (carboxylate).

Example 9

In 40 ml Dichlormethan wurde 1 ,6 g 4,6-Dihydroxynieotinsäure suspendiert, dann wurde zu der Suspension 1 ,5 ml Triäthylamin hinzugefügt· Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt, um eine nahezu transparente Lösung zu erhalten» Die Lösung wurde auf 0° C abgekühlt und zwischen 0 bis 5° C gehalten, und tropfenweise wurde 10 ml Dichlormethan, welches 0,75 ml Thionylchlorid enthielt, zu der Lösung hinzugefügt. Hierauf wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt, um eine Suspension von 4j6»Dihydroxynicotinoylehlorid zu erhalten.In 40 ml of dichloromethane there was 1.6 g of 4,6-dihydroxynieotinic acid suspended, then 1.5 ml of triethylamine was added to the suspension · The mixture was 30 minutes at room temperature stirred to obtain a nearly transparent solution »The solution was cooled to 0 ° C and between 0 to 5 ° C held, and dropwise 10 ml of dichloromethane, which 0.75 ml of thionyl chloride was added to the solution. The mixture was then stirred for one hour at room temperature, to make a suspension of 4/6 »dihydroxynicotinoyl chloride obtain.

In 100 ml Dichlormethan wurde 4,25 g Cephaloglycin-Monohydrat suspendiert. 2,δ ml Triäthylamin wurde zu der Suspension hinzugetan, um eine Lösung zu bilden* Dann wurde zu der Lösung 5 g wasserfreies ffegnesiLjnsulfat hinzugefügt und anschließend wurde der Ansatz etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Gemisch wurde filtriert, um eine Lösung von Cephaloglycintriäthylaminsalz zu erhalten. Die so erhaltene Lösung wurde auf -20° C abgekühlt und 2,δ ml Triäthylamin zugegeben. Dann wurde die zuerst hergestellte Suspension von 4,6-Dihydroxynicotinoylchlorid tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt, wobei der Ansatz auf Temperaturen von -20° C bis -25° C gehalten wurde· Danach wurde das Kühlbad entfernt, um die Temperatur des Ansatzes auf Raumtemperatur ansteigen zu lassen, dann wurde der Ansatz für etwa eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt.In 100 ml of dichloromethane there was 4.25 g of cephaloglycine monohydrate suspended. 2, δ ml of triethylamine was added to the suspension, to form a solution * Then 5 g of anhydrous ffegnesilin sulfate was added to the solution and then was the batch was stirred for about 10 minutes at room temperature. The mixture was filtered to give a solution of cephaloglycine triethylamine salt to obtain. The solution thus obtained was cooled to -20 ° C. and 2.8 ml of triethylamine were added. Then became the first prepared suspension of 4,6-dihydroxynicotinoyl chloride added dropwise to the solution, the batch being kept at temperatures from -20 ° C to -25 ° C · Thereafter the cooling bath was removed to raise the temperature of the batch Allowing room temperature to rise, then the batch was stirred for about an hour at room temperature.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt, und der gebildete feste Rückstand wurde in 100 ml kaltem Wasser aufgelöst. Das pH der Lösung wurde mitThe reaction mixture was concentrated under reduced pressure at low temperature, and the solid residue formed became dissolved in 100 ml of cold water. The pH of the solution was reduced to

' 409 8 2«/1 101'409 8 2 "/ 1 101

-. 22 --. 22 -

Chlorwasserstoff säure auf 2 eingestellt, wobei weiße Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, dann mit einer kleinen Menge Aceton nachgewaschen und getrocknet.Hydrochloric acid adjusted to 2 giving white crystals were deposited. The crystals were separated by filtration, washed with water, then rewashed with a small amount of acetone and dried.

Die so erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst, und unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde eine 30^ige Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung hinzugefügt bis keine weiteren Niederschläge gebildet wurden. Dann wurde 100 ml Äther zu der Suspension hinzugefügt und der Ansatz einige Zeit stehen gelassen. Die so gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Niederschläge wurden durch Auflösen in Wasser enthaltendem Dimethylformamid gereinigt. Die Lösung wurde filtriert, und zu dem Filtrat wurde Aceton hinzugegeben, ma eine Umfällung zu bewirken. Es wurden 2,3 g gelbliche, pulvrige Kristalle aus Dinatrium-7-D- fdj - (4,6-Dihydroxypiridin-3- carbonylamino) - <&- phenylacetamido]-cephalosporanat erhalten.The crystals thus obtained were dissolved in 30 ml of dimethylformamide, and the insoluble matter was filtered off. A 30% strength sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added to the filtrate until no further precipitates were formed. Then 100 ml of ether was added to the suspension and the batch was left to stand for some time. The precipitates thus formed were filtered off and washed with acetone. The precipitates were purified by dissolving them in dimethylformamide containing water. The solution was filtered and acetone was added to the filtrate to cause reprecipitation. 2.3 g of yellowish, powdery crystals of disodium 7-D- fdj - (4,6-dihydroxypiridine-3-carbonylamino) - <& - phenylacetamido] -cephalosporanate were obtained.

Ausbeute: 39.Yield: 39.

Schmelzpunkt: 24β bis 252° C (Unter Zersetzung) Infrarotab sorptions sp ektrum:Melting point: 24β to 252 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

\) max ^cm~^{1 : 3}^⁰⁰ ^^NH» ^0H^> ¹⁷⁶° (^ß-^iaktam)j \) max ^cm ~ ^{1: 3} ^ ⁰⁰ ^ ^NH » ^0H ^> ¹⁷⁶ ° ( ^ß - ^iaktam ) j

1740 (Acetat), 1655 (Amid), 16OO (Carboxylat) Kernmagnetisches Resonanz Spektrum ( CD^OU + D^-Dl-iSO): : 1,97 (3H, CH.COO-), 3,13 (2H, -S^ ),1740 (acetate), 1655 (amide), 16OO (carboxylate) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CD ^ OU + D ^ -Dl-iSO): : 1.97 (3H, CH.COO-), 3.13 (2H, -S ^),

H S "~ 4,82 (2H, -CH₂O), 5,02 (IH, -^~^K ^ ),HS "~ 4.82 (2H, -CH ₂ O), 5.02 (IH, - ^ ~ ^ K ^),

HOHO

- ), 7,2 --7,6-), 7.2 --7.6

t* 0 9 8 2*6 / 1 1 0 1 t * 0 9 8 2 * 6/1 1 0 1

Example 10

In BO ml Dichlormethan wurde 3,65 g Cephalexin-Monohydrat suspendiert. Dann wurde zu der Suspension 5 g wasserfreies· Magnesiumsulfat und 2,1 ml Triethylamin zu dem Gemisch unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur v/eiter durchgerührt. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, um eine Lösung von Cephalexintriäthylaminsalz zu erhalten.In BO ml dichloromethane was suspended 3.65 g of cephalexin monohydrate. Then, to the suspension, 5 g of anhydrous magnesium sulfate and 2.1 ml of triethylamine were added to the mixture with stirring. The mixture was then stirred for 20 minutes at room temperature. The magnesium sulfate was filtered off to obtain a solution of cephalexin triethylamine salt.

In 40 ml Hexametapol wurde 1,6 g Komensäure suspendiert. Dann wurde 1,5 ml Triethylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde auf 0 bis 5° C abgekühlt· Dann wurde zu der Lösung tropfenweise 10 ml Dichlormethanlösung, die 1/) ml Äthylchlorcarbonat enthielt, unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde noch eine Stunde bei derselben Temperatur weitergerührt.1.6 g of comenic acid were suspended in 40 ml of hexametapol. Then 1.5 ml of triethylamine was added to the suspension to to form a solution. The solution was cooled to 0 to 5 ° C. Then 10 ml of dichloromethane solution, which contained 1 /) ml ethyl chlorocarbonate, under Stir added. The mixture was stirred for a further hour at the same temperature.

Dann wurde die eingangs hergestellte Cephalexintriäthylaminsalzlösung tropfenweise zu der Lösung bei 0 bis 5° G hinzugegeben, und das Gemisch wurde dann noch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt.Then the initially prepared cephalexin triethylamine salt solution was used added dropwise to the solution at 0 to 5 ° G, and the mixture was then stirred for a further two hours at the same temperature.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt, und die konzentrierte Lösung wurde in 100 ml kaltem Wasser aufgelöst. Die so gebildete wässerige Lösung wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Dann wurde die wässerige Lösung mit 5O_x ml Äthylacetat überschichtet und die wässerige Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt; Eine kleine Menge unlöslicher Anteile wurde abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde vom Filtrat abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet·The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at low temperature, and the concentrated solution was dissolved in 100 ml of cold water. The aqueous solution thus formed was washed with 50 ml of ethyl acetate. Then the aqueous solution was covered with 50 _x ml of ethyl acetate and the aqueous solution was adjusted to pH 2 with hydrochloric acid; A small amount of insoluble matter was filtered off. The ethyl acetate layer was separated from the filtrate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Dann wurde eine 30$ige Katrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung so lange zu der Äthylacetatlösung hinzugefügt bis keineThen there was a 30 $ solution of sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol added to the ethyl acetate solution until none

40982S/110140982S / 1101

weiteren Niederschläge mehr gebildet wurden. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Die Niederschläge wurden durch Auflösen derselben in wasserhaltigem Dimethylformamid gereinigt, wobei die Lösung filtriert wurde. Zu dem Filtrat wurde Aceton zugefügt, um eine Wiederausfällung zu bewirken. Es wurden hierdurch 1,0 g weiße, pulvrige Kristalle aus Dinatrium-7-D-|^ur(5-hydroxy-ifoxo-4H-pyran-2-carbonylamino)-'^_r-phenylacetamidoj-desacetoxycephalosporanat erhalten.more precipitates were formed. The formed precipitates were separated by filtration and washed with acetone. The precipitates were purified by dissolving them in hydrous dimethylformamide and filtering the solution. Acetone was added to the filtrate to cause reprecipitation. This gave 1.0 g of white, powdery crystals of disodium 7-D- | ^ ur (5-hydroxy-ifoxo-4H-pyran-2-carbonylamino) - '^ _r -phenylacetamidoj-desacetoxycephalosporanate.

Ausbeute: 3k,1% Yield: 3k, 1%

Schmelzpunkt: 213 bis 217° C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 213 to 217 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

S) max ^cm~^{1 : 343}° ^(NH» ^m)> ¹⁷⁵⁵ (ßS) max ^cm ~ ^{1: 343} ° ^(NH » ^m) > ¹⁷⁵⁵ (ß

1660 (Amid), I6OO (Carboxylat)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum(D^-DMSO):1660 (amide), I6OO (carboxylate)
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ -DMSO):

■1,96 (3H, ^S ), 3,17 (2H, ' X ), .■ 1.96 (3H, ^ S), 3.17 (2H, ' X),.

^cH f^xn ^ cH f ^x n

(IH, -(IH, - NN ο-ο-

6;73 (IH, <^yCH- ), 7;35 - 7/55 (7H, £>_Λ jQ6; 73 (IH, <^ yCH-), 7; 35 - 7/55 (7H, £> _Λ jQ

NHNH

409826/1101409826/1101

/ -26-/ -26-

^; Beispiele 11 bis 15 ^; Examples 11-15

Durch Umsetzen von Cephaloglycin-Monohydrat oder Cephalexin-Monohydrat mit einef^äquiniolaren Menge einer Carbonsäure der Formel (II), in der gleichen Weise wie im Beispiel 9 beschrieben, wurde das gewünschte Produkt der Formel (IV) dieser Erfindung hergestellt. Die so erhaltenen Verbindungen: sind in der folgenden Tabelle angegeben. In der Tabelle sind ebenfalls die Ausgangsmaterialien, Reaktionschemikalien, Ausbeuten und Schmelzpunkte der hergestellten Verbindungen angegeben.By reacting cephaloglycine monohydrate or cephalexin monohydrate with an equiniolar amount of a carboxylic acid of the Formula (II), in the same manner as described in Example 9, the desired product of formula (IV) became this Invention made. The compounds thus obtained: are given in the following table. In the table are also the starting materials, reaction chemicals, yields and melting points of the compounds prepared are given.

409826/1101409826/1101

Beisp·Hergestellte Verbindung Nr.Ex · Established connection No.

to
σ?·to
σ?

1111

1212th

1313th

1414th

1515th

Ausgangsver- Reaktions- Ausbeute Eigenschaften Schmelzpunkt bindung reagenz {%) d. hergestellten der hergestell-Starting Con- Reaction Yield Properties Melting point binding reagent {%) d. manufactured the manufactured

Verbindung ten VerbindungConnection th connection

Kalium-7-D-Et-(4-hydroxy- Cephalogly- pyridin-3-carbonylamino) -ίθ- cin-rMono!·? phenylacetamido]cephalo- hydrat sporanat 4-Hydroxy- 36^5
.pyridin-3-carbonsäure Potassium-7-D-Et- (4-hydroxy- cephalogly- pyridine-3-carbonylamino ) -ίθ- cin-rMono! ·? phenylacetamido] cephalohydrate sporanate 4-hydroxy- 36 ^ 5
.pyridine-3-carboxylic acid

Kalium-7-D-LOC -(4rhydroxy- Cephalexin- dto. pyridin-3-carbonylamino)-ir Monohydrat pnenylacetamido'Jdesacetoxyc ephalosporanat*Potassium-7-D-LOC - (4rhydroxy- cephalexin- dto. Pyridine-3-carbonylamino) -ir monohydrate pnenylacetamido'Jdesacetoxyc ephalosporanat *

Dinatrium-7-D-Jc£-(4,6- dto.Disodium-7-D-Jc £ - (4,6- dto.

dihydroxvpyridin-3-carbonylamino)-^C -phenylacetaniidojdesac et oxyc ephalosporanat dihydroxy pyridine-3-carbonylamino) - ^ C -phenylacetaniidojdesac et oxyc ephalosporanat

Natrium-7-D-|dL/ -(4-chlor- Cephalogly-P3Tidin-3-carbonylamino)-cin-Monoc/„ -phenylacetamido^cephalo- hydrat .^poranatSodium-7-D- | dL / - (4-chloro-cephalogly-P3Tidin-3-carbonylamino) -cin-monoc / " -phenylacetamido ^ cephalohydrate. ^ poranate

liatrium-7-D-[cC-(4-chlor- Cephalexin- . dto» pyridin-3-carbonylamino)- Monohydrat _ol -phenylacetamido^desaceto.xyc ephalosporanat 40,1Liatrium-7-D- [cC- (4-chloro-cephalexin-. dto »pyridine-3-carbonylamino) - monohydrate _o l -phenylacetamido ^ desaceto.xyc ephalosporanate 40.1

4,6-Dihydro- 39,04,6-dihydro-39.0

xypyridin-3-xypyridine-3-

carbonsäurecarboxylic acid

4-Chlor- 42,04-chloro- 42.0

pyridin-3-carbonsäure pyridine-3-carboxylic acid

46,446.4

gelblich-braune, 195 - 202 pulvrige (unter Zersetzg)yellowish-brown, 195 - 202 powdery (decomposed)

KristalleCrystals

weiße,pulvrige 24Ö - 253 Kristalle (unter Zersetzg)white, powdery 24Ö - 253 Crystals (decomposing)

hellgelbe,light yellow,

pulvrigepowdery

KristalleCrystals

gelb e, pul vr i ge
kristalleyellow e, pul vr i ge
crystals

dto.dto.

24s - 252 (unter Zersetzg)24s - 252 (under decomposition)

17Q - 173 (unter Zersetz)17Q - 173 (under decomposition)

220 - 223 (unter Zersetzg).220 - 223 (under decomposition).

23028162302816

Beispiele 16 bis 22 .Examples 16-22.

Durch Umsetzen von Cephaloglycin-Monohydrat oder Cephalexin-Monohydrat mit einer äquimolaren Menge der Carbonsäure mit der Formel (II),in der gleichen Art wie im Beispiel 10 angegeben, wurden gewünschte Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Die so erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle dargestellt, zusammen mit Ausgangsmaterialien, Umsetzungschemikalien, Ausbeuten und Schmelzpunkten der hergestellten Verbindungen,By reacting cephaloglycine monohydrate or cephalexin monohydrate with an equimolar amount of the carboxylic acid having the formula (II), in the same way as indicated in Example 10, desired compounds of this invention were prepared. The compounds thus obtained are in the following table along with starting materials, reaction chemicals, yields and melting points of the manufactured Links,

ORIGINAL iNSPECTEDORIGINAL iNSPECTED

40 982fe/110140 982fe / 1101

Beisp. Hergestellte VerbindungExample Connection established

Nr.·:No.·:

Ausgangsver- Reaktions- Ausbeute bindung reagenz ($)Starting Con- Reaction Yield binding reagent ($)

Eigenschaften Schmelzpunkt d. hergestellten d.herge-'Verbindung stelltenProperties melting point d. produced d.herge-'connection posed

Verbindunglink

;;

1717th

$$

1919th

Natrium-7-D-[V/ - (6-hydroxy- pyridin-2-carbonylamino)-ώ phenylacetamido]cephalosporanat Sodium 7-D- [V / - (6-hydroxypyridine-2-carbonylamino) -ώ phenylacetamido] cephalosporanate

Natrium-7-D-[Lo(_J - (2-hydroxypyr idin-3- carbonylamino) -c6-phenylac et amide·] cephalosporanat Sodium 7-D- [Lo ( _J - (2-hydroxypyridine-3-carbonylamino) -c6-phenylacet amide ·] cephalosporanate

Natrium-7-D-C^ -(4-hydroxypyridin-2-carbonylamino)-ί-phenylacetamidoj cephalosporanat Sodium 7-D-C ^ - (4-hydroxypyridine-2-carbonylamino) -ί-phenylacetamidoj cephalosporanate

Natrium-7-D-L^ -(4-hydroxypyridin-2-carbonylamino) -clphenylacetamidojdesacetoxyc ephal0 sporanatSodium 7-D-L ^ - (4-hydroxypyridine-2-carbonylamino) -clphenylacetamidojdesacetoxyc ephal0 sporanate

Cephalogly- 6-Hydroxy- 45,7 gelbe,pulvrige
cin-Mono- pyridin-2- ' . KristalleCephalogly-6-hydroxy-45.7 yellow, powdery
cin-monopyridine-2- '. Crystals

hydrat carbonsäurehydrate carboxylic acid

193 - 196193-196

(unter(under

Zersetzung)Decomposition)

Cephalexin
MonohydratCephalexin
Monohydrate

2-Hydroxy- 47,72-hydroxy-47.7

pyridin-3-pyridine-3

carbonsäurecarboxylic acid

4-Hydroxy- 32,4-hydroxy-32,

pyridin-2-pyridine-2-

carbonsäurecarboxylic acid

dto.dto.

45,045.0

orange, pulvrige 190 - 195 Kristalle (unter ,orange, powdery 190 - 195 crystals (under,

Zersetzung)Decomposition)

hellgelbe,light yellow,

pulvrigepowdery

KristalleCrystals

dto.dto.

17£ 1ÖO17 £ 1ÖO

(unter(under

Zersetzung)Decomposition)

215 - 220 J₀ 215 - 220 J ₀

(unter ^(under ^

Zersetzung) σιDecomposition) σι

Beisp,Example,

Nr.No.

Hergestellte VerbindungEstablished connection

Ausgangs- Reaktions- Ausbeute Verbindung reagenzStarting Reaction Yield Compound reagent

Eigenschaften SchmelzpunktProperties melting point

d. hergestellten d, hergestelltend. manufactured d, manufactured

Verbindung Verbindung (° C)Connection connection (° C)

CD
CC
N>CD
CC
N>

Dinatrium-7-D-[Qk-(2,4-dihydroxypirimidin-5-carbonylamino)-oO-phenylacetamidqjcephalosporanat Disodium 7-D- [Qk- (2,4-dihydroxypirimidine-5-carbonylamino) -oO-phenylacetamide cephalosporanate

Dinatrium-7-D-£öt- -(2,4-dihydroxypyrimidin-5-carbonylamino) - <& -phenylacetamidoj desacetoxycephalosporanat Disodium 7-D-öt- - (2,4-dihydroxypyrimidine-5-carbonylamino) - <& -phenylacetamidoj desacetoxycephalosporanate

Dinatrium-7-D-Cc6-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-carbonylamino )-<*/-phenylacetamido -cephalo-Disodium 7-D-Cc6- (5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-carbonylamino ) - <* / - phenylacetamido -cephalo-

sporanatsporanate

Cephalo- 2,4-Di- 43,6 glycin- hydroxy-Monohydrat pyrimidin-Cephalo- 2,4-di- 43,6 glycine hydroxy monohydrate pyrimidine

5- carbonsäure·5- carboxylic acid

Cephalexin-Cephalexin

MonohydratMonohydrate

dto.dto.

49,349.3

Cephalo- 5-Hydroxy- 30,9 glycin- 4-oxo-ZjH-Monohydrat pyran-2-Cephalo-5-hydroxy-30.9 glycine-4-oxo-ZjH monohydrate pyran-2-

carbonsäurecarboxylic acid

weiße, pulvrige 194 - 200 Kristalle (unter Zersetzung) white, powdery 194 - 200 crystals (with decomposition)

dto.dto.

230 -,235 (unter Zersetzung) 230 -, 235 (with decomposition)

gelbe, pulvrige 175 - 1Ö5 Kristalle · (unter Zersetzung) yellow, powdery 175 - 1Ö5 Crystals (with decomposition)

Example 23

Zu 100 ml Dichlormethan wurde 4,2 g Cephaloglycin-Monohydrat, 3,0 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 2,1 ml Triäthylamin hinzugefügt. Nach einstündigem Durchrühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde Magnesiumsulfat abfiltriert, um eine Dichlormethan-Lösung Von Cephaloglycintriäthylaminsalz zu erhalten. Die Lösung wurde auf -30° C abgekühlt, 1,75 g 4-0xo-4H-thiopyran-3~carbonylchlorid und 2,1 ml Triäthylamin wurden zu der gekühlten Lösung hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch für eine Stunde durchgerührt.To 100 ml of dichloromethane was 4.2 g of cephaloglycine monohydrate, 3.0 g of anhydrous magnesium sulfate and 2.1 ml of triethylamine were added. After stirring the mixture for one hour at At room temperature, magnesium sulfate was filtered off to give a dichloromethane solution of cephaloglycine triethylamine salt obtain. The solution was cooled to -30 ° C., 1.75 g of 4-0xo-4H-thiopyran-3-carbonyl chloride and 2.1 ml of triethylamine were added to the cooled solution. Then the mixture was stirred for one hour.

Anschließend wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt und danach unter vermindertem Druck Dichlormethan abdestilliert* Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser hinzugegeben und durch tropfenweise Zugabe von wässeriger 40$iger Phosphorsäurelösung zu dem Gemisch wurde dieses auf pH 2 eingestellt. Dann wurde das Eeaktionsprodukt mit 400 ml eines Lösungsmittelgemisches aus n-Butanol und Äthylacetat im VoIu- * menverhältnis 1:1 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann jeweils zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlor idlösung nachgewaschen, aus dem Extrakt wurden unlösliche Anteile abfiltriert, und das FiItrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde eine 30$ige Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanollösung zu der Lösung hinzugefügt, wodurch Niederschläge gebildet wurden.The mixture was then stirred for one hour at room temperature and then dichloromethane under reduced pressure distilled off * Water was added to the residue obtained and by adding dropwise an aqueous 40% phosphoric acid solution to the mixture, it was adjusted to pH 2 set. Then the reaction product with 400 ml of a Solvent mixture of n-butanol and ethyl acetate in volume * ratio 1: 1 extracted. The extract was washed with water and then twice each with a saturated one Washed aqueous sodium chloride solution, insoluble fractions were filtered off from the extract, and the filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate. Then a 30% sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added to the solution added, whereby precipitates were formed.

Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit Äther nachgewaschen· Diese wurden aus Methanol-Äther umgefällt. Ee wurde 2,ß g Natrium-7-D-[<^- (4-oxo-4H-thiopyran-3-carbonyianino)- Λ -phenylacetämidojcephalpsporanat erhalten.The precipitates were separated by filtration, with Washed ethyl acetate and washed with ether. These were reprecipitated from methanol-ether. Ee became 2. ß g sodium 7-D - [<^ - (4-oxo-4H-thiopyran-3-carbonyianino) - Λ -phenylacetaemidojcephalpsporanate obtain.

Schmelzpunkt: 1Ö5 bis 195° C (Unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 1Ö5 to 195 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

\) m2c ^cm~^{1: 345}° ^(NH)» ¹⁷⁷° (ß-^aktam), 1740 (Ester),\) m2c ^cm ~ ^{1: 345} ° ^(NH) » ¹⁷⁷ ° (ß- ^ aktam), 1740 (ester),

40982fr/110T40982fr / 110T

1660 ( Amid), 1 610 (Carboxylat). 'KornriiagiiotiKclier. Keoonansüpcktrura (D^DMSO + CD.OD):1660 (amide), 1610 (carboxylate). 'KornriiagiiotiKclier. Keoonansüpcktrura (D ^ DMSO + CD.OD):

2_f00 (2>iT, π, CU^CO), 3.50 (211, Cj(AB ¹^2 _f 00 (2> iT, π, CU ^ CO), 3.50 (211, Cj (AB ¹ ^

, 4,95-, 4.95-

5_f60 (III, d, K--—j ), 5,89 (IH, s,5 _f 60 (III, d, K --— j), 5.89 (IH, s,

II )II)

—j—J

0 CO0 CO

7,407.40

9,57 (IH, d, (9.57 (IH, d, (

■b'■ b '

), 8,59 (IH₃ q, (f J), 8.59 (IH ₃ q, (f J

COCO

Example 24

a) In 40 ml Hexarnethylphosphoraraid wurde 1,9 g 4-'-Chinolon·- 3-carbonsäure suspendiert, und \ _t5 ml Triäthyiaiiiin wurde zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu..bilden. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5° C wurde 7 0 ml Dichlormethan, vfelches 1 ,0 ml Athylchlorcarbonat enthielt _i tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann noch eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde z'i der Lösung tropfenweis© bei 0 bis 5° C eine Lösung von Cephaloglycintriäthylarriinsalz, hergestellt unter Verwendung von 4,23 g Cephaloglycin-Monohydrat, wie im Beispiel 2 angegeben, hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt.a) In 40 ml Hexarnethylphosphoraraid was 1.9 g · 4 -'- quinolone - suspended 3-carboxylic acid, and \ _t Triäthyiaiiiin 5 ml was added to the suspension, zu..bilden a solution. After cooling the solution to 0 ° to 5 ° C, 7 0 ml of dichloromethane, vfelches 1, 0 ml added Athylchlorcarbonat containing _i added dropwise to the solution with stirring. The mixture was then stirred for a further hour at the same temperature. Then z'i the solution drop by drop © at 0 to 5 ° C a solution of Cephaloglycintriäthylarriinsalz, prepared using 4.23 g of cephaloglycin monohydrate as indicated in Example 2 is added. Thereafter, the mixture was stirred for two hours at the same temperature.

Das Reaktionsgemisch wurde unter verändertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgelöst. Mit 50 ml JithylacetatThe reaction mixture was under changed pressure at concentrated at a low temperature. The residue obtained was dissolved in 200 ml of water. With 50 ml of jithylacetate

409 8 2$/11 01409 8 2 $ / 11 01

wurde die wäsäerige Lösung überschichtet, und das pH der wässerigen Lösung wurde auf 2 mit verdünnter Chlorwasserstoff säure unter Rühren eingestellt. Die so ausgefällten, weißen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit V/asser gewaschen, mit Äthylacetat nachgewaschen und dann getrocknet.the aqueous solution was overlaid, and the pH of the aqueous solution was adjusted to 2 with dilute hydrochloric acid with stirring. The so outspoken white crystals were separated by filtration, washed with water / water, washed with ethyl acetate and then dried.

Die so erhaltenen gelblichen Kristalle wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst,und es wurde ein kleiner Anteil unlöslicher Bestandteile abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde 5 ml 40$ige Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung hinzugefügt, das Gemisch wurde in 500 ml Äther unter Rühren dispergiert, wodurch weiße Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 3,7 g weiße, pulvrige Kristalle aus Natrium-3-acetaxymethyl-7-D~|}£.~(4-chinolon-3-carbonylamino)-<5<' -phenylacetamidoj ~Zi ^-cephem-4-carboxylat erhalten.The yellowish crystals thus obtained were in 50 ml Dimethylformamide dissolved and it became a small fraction insoluble constituents filtered off. 5 ml of 40% sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution were added to the filtrate, the mixture was dispersed in 500 ml of ether with stirring, whereby white precipitates were formed. The precipitates were separated by filtration, washed with ether and dried. 3.7 g of white, powdery crystals of sodium 3-acetaxymethyl-7-D ~ |} £. ~ (4-quinolone-3-carbonylamino) - <5 <' -phenylacetamidoj ~ Zi ^ -cephem-4-carboxylate obtain.

Ausbeute: 66,9$Yield: $ 66.9

Schmelzpunkt: 265 bis 269° G (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 265 to 269 ° G (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

\) S^ era"^1: 1765 (ß-Laktam), 1740 (Ester),\) S ^ era " ^1: 1765 (ß-lactam), 1740 (ester),

I66O bis 1640 (Amid, Keton), I605 (Carboxylat)I66O to 1640 (amide, ketone), I605 (carboxylate)

b)ln ein Gemisch aus 40 ml Hexametapol und 50 ml Wasser wurde 3,1 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-D- L⁰⁶- (4~chinolon-3-carbonylamino)-a -phenylacetamido]-A -cephem-4-carboxylat aufgelöst. Dann wurde zu dieser Lösung 1 g Natriumazid hinzugegeben, und dann wurde das Gemisch 24 Stunden bei 50° C durchgerührt.b) In a mixture of 40 ml of hexametapol and 50 ml of water, 3.1 g of sodium 3-acetoxymethyl-7-D-L ⁰⁶ - (4 ~ quinolone-3-carbonylamino) -a -phenylacetamido] -A -cephem- 4-carboxylate dissolved. Then, 1 g of sodium azide was added to this solution, and then the mixture was stirred at 50 ° C. for 24 hours.

Zu dem Reaktionsgemisch wurde als Überschichtung 400 ml Äthylacetat gegeben und das pH durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoff säure auf 2 eingestellt, eine kleine Menge unlöslicher Anteile wurde abfiltriert. Die gebildete organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt.To the reaction mixture was added 400 ml of ethyl acetate as a layer given and the pH by adding dilute hydrogen chloride acidic adjusted to 2, a small amount of insoluble matter was filtered off. The educated organic The solvent layer was separated.

40 9 82«/110140 9 82 "/ 1101

Die organische Lösungsmittelschicht wurde mit 5/»i&er wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde Äther zu dem Rückstand gegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet* Die so erhaltenen gelblichen Kristalle wurden in 200 ml Aceton aufgelöst, und dann wurde zu der Lösung 40$ige Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung unter Rühren hinzugegeben bis keine Niederschläge mehr gebildet wurden. Dann wurde das Gemisch noch eine Stunde durchgerührt.The organic solvent layer became more aqueous with 5% Sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate and under reduced pressure Pressure restricted. Then, ether was added to the residue, whereby precipitates were formed. The rainfall were separated by filtration, washed with ether and dried * The yellowish crystals thus obtained were dissolved in 200 ml of acetone, and then 40% sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added to the solution added with stirring until no more precipitates were formed. Then the mixture was another hour stirred.

Die Niederschläge wurden abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde 0,61 g Natrium-3-azidomethyl-7-D- ]jJty - (4-chinolon-3-carbonylamino) - <£ -phenylacetamido] Λ ^-cephem-4-carboxylat erhalten.The precipitates were separated, washed with ether and dried. 0.61 g of sodium 3-azidomethyl-7-D- ] jJty - (4-quinolone-3-carbonylamino) - <£ -phenylacetamido] Λ ^ -cephem-4-carboxylate was obtained.

Schmelzpunkt: 1$5 bis 195° C (Unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 1 $ 5 to 195 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

λ) max ^cm~^{1 : 176}° (^ß-^Laktam), 1⁶^O bis I64O (Amid, Keton)_f I610 (Carboxylat), 2110 (Azid) λ) max ^cm ~ ^{1: 176} ° ( ^ß - ^Lak tam), 1 ⁶ ^ O to I64O (amide, ketone) _f I610 (carboxylate), 2110 (azide)

Example 25

In ein Gemisch aus 50 ml Wasser und 25 ml Aceton wurde 2,5 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-D-[_^u^"" (4-chinolon-3-carbonylamino)- oC -phenylacetamido)T^^-cephem-4-carboxylat aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,6 g Natriumthiophenolafc gegeben. Das Gemisch wurde dann 24 Stunden auf 50° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert, um kleine unlösliche Anteile abzutrennen. Das Filtrat wurde in 100 ml gesättigter, wässeriger Natriurachloridlösung dispergiert, wodurch Kristalle ausfielen. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung, Äther, und dann Aceton gewaschen. Die Kristalle wurdenIn a mixture of 50 ml of water and 25 ml of acetone, 2.5 g of sodium 3-acetoxymethyl-7-D - [_ ^u ^ "" (4-quinolone-3-carbonylamino) - oC -phenylacetamido) T ^^ - cephem-4-carboxylate dissolved. Then 0.6 g of sodium thiophenolafc was added to the solution. The mixture was then heated to 50 ° C for 24 hours. The reaction mixture was filtered hot to remove small insolubles. The filtrate was dispersed in 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, whereby crystals were precipitated. The crystals thus formed were separated by filtration and washed successively with saturated sodium chloride aqueous solution, ether, and then acetone. The crystals were

A0 98 2--6/1 101A0 98 2-6 / 1 101

in 200 ml Wasser aufgelöst, und unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Das. pH des Filtrates wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, getrocknet und in 250 ml Aceton aufgelöst. Nach dem Abfiltrieren unlöslicher fastf-tX*. wurde 40£ige Natrium-2-äthylhexanoat-n-Butanol-Lösung zu dem Filtrat hinzugegeben bis keine weiteren Kristalle mehr zur Abscheidung kamen. Die so gebildeten Kristalle wurden abgetrennt, gut mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,3 g Natrium-3-phenylthiomethyl-7-D-JyG -(4-chinolon-3-carbonylamino)- Ä>-phenylacetamidoj ~-/\ 3-cephem-4-carboxylat erhalten.dissolved in 200 ml of water, and insolubles were filtered off. That. The pH of the filtrate was adjusted to 3 with dilute hydrochloric acid, whereby crystals were formed. The crystals were separated by filtration, dried and dissolved in 250 ml of acetone. After filtering off insoluble fastf-tX *. 40% sodium 2-ethylhexanoate-n-butanol solution was added to the filtrate until no further crystals were deposited. The crystals thus formed were separated, washed well with ether and dried. There was added 0.3 g of sodium 3-phenylthiomethyl-7-D-JYG - (4-quinolone-3-carbonylamino) - Ä> -phenylacetamidoj ~ - / \ 3-cephem-4-carboxylate was obtained.

Schmelzpunkt: 190 bis 210° C (Unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:Melting point: 190 to 210 ° C (with decomposition) Infrared absorption spectrum:

\\ ^KBr cm"¹: 1760 (Laktam), I66O bis I64O (Amid, Keton),\\ ^KBr cm " ¹ : 1760 (lactam), I66O to I64O (amide, ketone),

V T[IQX.V T [IQX.

1610 (Carboxylat).1610 (carboxylate).

Zusätzlich könnte die Reinheit des Produktes zu etwa 90$ durch dessen kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigt werden.Additionally, the purity of the product could be around $ 90 can be confirmed by its nuclear magnetic resonance spectrum.

Example 26

In 50 ml Wasser wurden 0,S0 g Natrium-7-D-^*'-(4-hydroxynicotinoylamidoJ-^-phenylacetamidoJ-cephalosporanat aufgelöst und 0,26 g Natriumsalz von- 2-Mercapto-5-methylamino-1,3,4-thiadiazol hinzugegeben. Zu der lösung wurde 1 ,3 ml lOfolge wässerige Natriumcarbonatlösung hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde neun Stunden auf 60° C durch Erhitzen gehalten und durchgerührt. Nach beendeter Reaktion wurden gebildete, unlösliche Anteile aus dem leaktionsgemisch abfiltriert. Das pH des Filtrates wurde.nit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen, zweimal jeweils mit 10 ml eines Methanol-Äther-Gemisch es (Volumenverhältnis 1:3) gewaschen und dann mit Äther nachgewaschen. Es wurde unter vermindert en Druck über Phosphor-0.1 g of sodium 7-D - ^ * '- (4-hydroxynicotinoylamidoJ - ^ - phenylacetamidoJ-cephalosporanate were dissolved in 50 ml of water and 0.26 g of the sodium salt of 2-mercapto-5-methylamino-1,3, 4-thiadiazole was added. To the solution, 1.3 ml of aqueous sodium carbonate solution was added. The resulting mixture was heated and stirred for nine hours at 60 ° C. After the reaction had ended, insoluble fractions formed were filtered off from the reaction mixture The filtrate was adjusted to 2. The precipitates thus formed were separated off by filtration, washed well with water, washed twice with 10 ml of a methanol-ether mixture each time (volume ratio 1: 3) and then rewashed with ether. It was under reduced pressure over phosphorus

40982-6/11QV40982-6 / 11QV

jj - 36 - - 36 -

pentoxjrd getrocknet. Es wurden 0,42 g hellgelbe Kristalle "aus 7-ΰ-[ώ -(4-Hydroxynicotino3^rlamido}-οί -phenylacetarnidoj-3-(5-m ethylamino-.!, 3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-4 ^~ccphem 4-carbonsäure erhalten.pentoxjrd dried. There were 0.42 g of light yellow crystals "from 7-ΰ- [ώ - (4- ^{Hydroxynicotino3 r} lamido} -οί -phenylacetarnidoj-3- (5-m ethylamino -.!, 3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-4 ^ ~ ccphem 4-carboxylic acid.

Schmelzpunkt: 225 bis 229° C (Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO):Melting point: 225 to 229 ° C (with decomposition) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO):

: 2,87 (3H), 3^56 (2H), 4,12 (2H), 4,96 (IH), 5^68 (IH), 5,82 (IH), 6,50 (IH), 7,38 (5H), 7/+6 (IH), 7,80 (IH)', 8,4-2 (IH), 9/42 (IH), 11,24 (IH), 12,12 (IH).: 2.87 (3H), 3 ^ 56 (2H), 4.12 (2H), 4.96 (IH), 5 ^ 68 (IH), 5.82 (IH), 6.50 (IH), 7.38 (5H), 7 / + 6 (IH), 7.80 (IH) ', 8.4-2 (IH), 9/42 (IH), 11.24 (IH), 12.12 (IH).

Example 27

In 50 ml Y7asser wurden 0,80 g Natrium-7-D-[^C - (4-Hydroxynicotinoylamido )-o(. -phenylacetamidoj-cephalosporanat und 0,20 g 2-Mercapto-5-methyl-1 ,3,4-oxadiazol aufgelöst. Dann vfurde 1,0 ml 10$ige wässerige Natriumbicarbonatlösung zu der Lösung gegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Erhitzen auf 60° C durchgerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurden die unlöslichen Anteile aus dem R'eaktionsgemisch abfiltriert, und das pH des Filtrates wurde auf 2 mit 2n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen und zweimal jeweils mit 10 ml Methanol-Äther-Gemisch (Volumenverhältnis 1:3) nachgewaschen. Es wurde über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,32 g hellgelbe Kristalle aus 7-D- [ei - (4-Hydroxynicotinoylamido) - öC-phenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-^ -'-cephem-4-carbonsäure erhalten.In 50 ml of water, 0.80 g of sodium 7-D - [^ C - (4-hydroxynicotinoylamido) -o (. -Phenylacetamidoj-cephalosporanate and 0.20 g of 2-mercapto-5-methyl-1,3,4 Then 1.0 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution was added to the solution and the mixture was stirred for 16 hours with heating to 60 ° C. After the reaction had ended, the insoluble constituents were filtered off from the reaction mixture and the pH of the filtrate was adjusted with 2N hydrochloric acid to 2. The precipitates formed were separated off by filtration and washed with water and rewashed twice each time with a 10 ml methanol-ether mixture (volume ratio 1: 3) 0.32 g of pale yellow crystals of 7-D- [ei - (4-Hydroxynicotinoylamido) -OC-phenylacetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl- ^ -'-cephem-4-carboxylic acid obtained.

Schmelzpunkt: 20ß bis 212° C (Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DPiSO):Melting point: 20 to 212 ° C (with decomposition) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DPiSO):

409826/1101409826/1101

/ .37-/ .37-

S : 2,44 (3H)₁ 3,56 (31), 4₅22 (2H), 4,96 (IH)., 5,70 (IH), 5,30 (IH), 6,42 (IH), 7,34 (5H), 7*46 (IH), ?,72'(1H), 8,40 (IH), 9,40 (IH), 11,22 (IH), 12,10 (III). S : 2.44 (3H) ₁ 3.56 (31), 4 ₅ 22 (2H), 4.96 (IH)., 5.70 (IH), 5.30 (IH), 6.42 (IH ), 7.34 (5H), 7 * 46 (IH),?, 72 '(1H), 8.40 (IH), 9.40 (IH), 11.22 (IH), 12.10 (III ).

Beispiel 2βExample 2β

In 50 ml ΐ/asser wurden 0,80 g Natrium-7-D- fa-(4-hydroxynicotinoylamido)-4/-phenylacetamidoJe3phalosporana-b aufgelöst und 0,21 g Natriumsalz des i-Methyl-5-mereaptotetrazols hinzugefügt. Nach der Zugabe von 1 ,5 ml 10biger wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung wurde das Gemisch 21 Stunden unter Erhitzen auf 60° C durchgerührt,0.80 g of sodium 7-D- fa - (4-hydroxynicotinoylamido) -4 / -phenylacetamidoJe3phalosporana-b were dissolved in 50 ml ΐ / water and 0.21 g of the sodium salt of i-methyl-5-mereaptotetrazole was added. After the addition of 1.5 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution, the mixture was stirred for 21 hours while heating to 60 ° C,

Durch Behandeln des Reakt ions gemisch es, >.äe im Beispiel 26 beschrieben, wurden Q_S31 g hellgelbe Kristalle aus 7-D-/i^~ (^-Hydroxyriieotinoylamido) -o£ -phenylacetamidoj -3™ ί 1 -methyltetrazol-5-yl)thionethyl-^ ^-cephem^lycarbonsavre erhalten.React ions by treating the mixture to> .äe described in Example 26, Q _S 31 g of light yellow crystals from 7-D- / i ^ ~ (^ -Hydroxyriieotinoylamido) -o £ -phenylacetamidoj -3 ™ ί 1 were -methyltetrazol- 5-yl) thionethyl- ^ ^ -cephem ^ lycarbonsavre obtained.

Schmelzpunkt: 217 bis 220° C (Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DKSO):Melting point: 217 to 220 ° C (with decomposition) Nuclear magnetic resonance spectrum (DKSO):

: 3,62 (2H), 3j94 (3H), 4^28 (2H),.5,02 (IH), (IH), 5,82 (IH), 6^44 (IH), 7₇58 (5H), (IH), 7^80 (IH), 8,44 (IH), 9₇44 (IH), 11^26 (IH), 12^20 (IH).: 3.62 (2H), 3j94 (3H), 4 ^ 28 (2H), 5.02 (IH), (IH), 5.82 (IH), 6 ^ 44 (IH), 7 ₇ 58 ( 5H), (IH), 7 ^ 80 (IH), 8.44 (IH), 9 ₇ 44 (IH), 11 ^ 26 (IH), 12 ^ 20 (IH).

Example 29

In 50 ml Wasser wurden Ο,δΟ g Katrium-7-D-£oC-(4-Thiopyron-3-earboxamido)-4.-phenylacetamidoj cephalosporanat aufgelöst · Dann wurde 0,25 g Hatriumsalz des 2-Mercapto-5-methylamino-1,3,4-thiadiazols hinzugefügt. Nach Zugabe von 1,0 ml 10bigerIn 50 ml of water, Ο, δΟ g of sodium-7-D- £ oC- (4-thiopyron-3-earboxamido) -4.-phenylacetamidoj cephalosporanate dissolved Then 0.25 g of the sodium salt of 2-mercapto-5-methylamino-1,3,4-thiadiazole was added added. After adding 1.0 ml of 10biger

40982-'6/11OI40982-'6 / 11OI

blybly

wässeriger Natriumkarbonat-Lösung zu dem Reaktnonsansatz wurde "dieser unter ilühren auf 60° C durch Erhitzen gehalten, 17 Stunden lang.aqueous sodium carbonate solution to the Reaktnonsansatz "This was kept at 60 ° C by heating while stirring for 17 hours long.

Durch Behandeln des erhaltenen Reaktionsgemisches, wie im Beispiel 27 beschrieben, mrrden 0,3& g hellgelbe Kristalle aus 7-Ö- \jL - (4~Thiopyron-3-carboxairiido) -^-phenylacetamido) ~3-(5~methylamino-1,3, 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-^ " c ephem-4-carbonsäure erhalten.By treating the reaction mixture obtained as described in Example 27, 0.3 g of pale yellow crystals of 7-O- \ jL - (4-thiopyrone-3-carboxyido) - ^ - phenylacetamido) -3- (5-methylamino-1) , 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl- ^ "c ephem-4-carboxylic acid.

Schmelzpunkt: 194 bis 197° C {Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanaspektrum (Dl>B0):Melting point: 194 to 197 ° C (with decomposition) Nuclear magnetic resonance spectrum (Dl> B0):

Si 2_;88 (3H), 3_;58 (2H), ^1A- (2H), 5,02 (IH), 5;72 ClH), 5,86 (IH), 7,40 (5H, IH, IH), Si 2 _; 88 (3H), 3 _; 58 (2H), ^ 1A- (2H), 5.02 (IH), 5; 72 ClH), 5.86 (IH), 7.40 (5H, IH, IH),

7₇76 (IH), 8^40 (IH), 9^36 (IH), 10,84- (IH)-7 ₇ 76 (IH), 8 ^ 40 (IH), 9 ^ 36 (IH), 10.84- (IH) -

Example 30

In 50 ml Wasser wurden. 0,S0 g Natrium-7-P*7ö[-(4-'thiopyron-3-carboxamido)-4, -phenyiacetamidoj cephalosporanat und 0,20 g 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-oxadiazol aufgelöst. Dann vmrde zu der Lösung 10 ml 1C$ige wässerige Natriumbicarbonat-Lösung hinzugegeben j und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Erhitzen auf 60° C durchgerührt.In 50 ml of water were. 0.1 g of sodium 7-P * 7ö [- (4-'thiopyrone-3-carboxamido) -4, -phenyiacetamidoj cephalosporanat and 0.20 g of 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-oxadiazole dissolved. Then vmrde to the solution 10 ml of 1C aqueous sodium bicarbonate solution added j and the mixture was heated for 16 hours stirred to 60 ° C.

Durch Behandeln des so erhaltenen Reaktionsgemisches, wie im Beispiel 26 angegeben, vmrden 0,27 g hellgelbe Kristalle aus 7-D- £oC - (4-Thiopyron-3-carboxamido) -<jC -phenyiacetamidoj -3-(5-methyl-1 ,3,4-oxadiazolin-2-yl)thiomethyl-^ ^-cephem-4-carbonsäure erhalten.By treating the reaction mixture thus obtained as in Example 26 given, 0.27 g of light yellow crystals appear 7-D- £ oC - (4-thiopyrone-3-carboxamido) - <jC -phenyiacetamidoj -3- (5-methyl-1 , 3,4-oxadiazolin-2-yl) thiomethyl- ^ ^ -cephem-4-carboxylic acid obtain.

Schmelzpunkt: 200 bis 203° C (unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO):Melting point: 200 to 203 ° C (with decomposition) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO):

4098 2B/11014098 2B / 1101

Ει 2/18 (3H), 5,56 (2H), 4,24 (2H), 5,00 (IH), 5,72 (IH), 5,84- (IH), 7,58 (5Hi IH, IH), 7,76 (IH), 8,38 (IH), 9,36 (1ΙΪ), 10,80 (IH). , Ει 2/18 (3H), 5.56 (2H), 4.24 (2H), 5.00 (IH), 5.72 (IH), 5.84- (IH), 7.58 (5Hi IH , IH), 7.76 (IH), 8.38 (IH), 9.36 (1ΙΪ), 10.80 (IH). ,

Example 31

In 30 nil Wasser wurdm1,0 g Natrium-7-D-|^-(4-thiopyron-3-carboxamidoJ-^-phenylaeeteJttidoJcephelosporanat und 0,24 g Natriumsalz des i-Methyl-5-mercaptotetrazols aufgelöst,und die Lösung -wurde 20 Stunden bei 60° C durchgerührt. Dann \tfurde das erhaltene Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 26 angegeben, aufgearbeitet. Es wurde 0,4 g hellgelbe, pulvrige 7-D- fd, - (4-Thiopyron-3-carboxamido) - <=(. -phenylacetamidoJ-3-(1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-^ -^-cephem-4-carbonsäure erhaltene 1.0 g of sodium 7-D- | ^ - (4-thiopyron-3-carboxamidoJ - ^ - phenylaeeteJttidoJcephelosporanat and 0.24 g of the sodium salt of i-methyl-5-mercaptotetrazole were dissolved in 30 ml of water, and the solution was made Stirred for 20 hours at 60 ° C. The reaction mixture obtained was then worked up as indicated in Example 26. 0.4 g of light yellow, powdery 7-D- fd, - (4-thiopyron-3-carboxamido) - <was added = (. -phenylacetamidoJ-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl- ^ - ^ - cephem-4-carboxylic acid

Schmelzpunkt: 216 bis 220° C (Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO):Melting point: 216 to 220 ° C (with decomposition) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO):

£: 3,58-(2H), 3/92 (3H), 4,24. (2H), 5,02 (IH), 5,70 (IH), 5,86 (IH), 7,32 (5H₁ IH), 8,30 (IH), 8,68 (IH), 9,60 (IH), 10^80 (IH). £: 3.58- (2H), 3/92 (3H), 4.24. (2H), 5.02 (IH), 5.70 (IH), 5.86 (IH), 7.32 (5H ₁ IH), 8.30 (IH), 8.68 (IH), 9, 60 (IH), 10 ^ 80 (IH).

Beispiel 32Example 32

In 60 ml Wasser wurden 0,00 g Natrium-7-l)-£<³C-(4-hydroxynicotinoylamidoJ-^-phenylacetamidoJcephalosporanat und 0,29 g Natriumsalz des 2-Mercapto-5-acetylamino-1,3,4-thiadiazols aufgelöst. Nach Zugabe von 1,2 ml 10biger nasseriger Natriumbicarbonat-Lösung zu dem Reaktionsansatz wurde dieser 16 Stunden lang unter Erhitzen auf 60° C durchgerührt· Dann wurde das erhaltene Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 26 angegeben, aufgearbeitet· Es wurden 0,35 g hellgelbe, pulvrigeIn 60 ml of water, 0.00 g of sodium 7-1) - £ < ³ C- (4-hydroxynicotinoylamidoJ - ^ - phenylacetamidoJcephalosporanat and 0.29 g of the sodium salt of 2-mercapto-5-acetylamino-1,3,4- After adding 1.2 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution to the reaction mixture, it was stirred for 16 hours while heating to 60 ° C. The reaction mixture obtained was then worked up as indicated in Example 26 g light yellow, powdery

4098-26/11014098-26 / 1101

/ - 40 -/ - 40 -

7-D- £(iC ~■( 4-Hydroxynicotinoylaniido)^-phenylacetamidqj-3- (5- acetylamino-1 _} 3 ^-thiadiazole-yl )thdoi-iethyl-/i--cephem-4-carbonsäure erhalten.7-D- £ (iC ~ ■ (4-Hydroxynicotinoylaniido) ^ - phenylacetamidqj-3- (5-acetylamino-1 _} 3 ^ -thiadiazole-yl) thdoi-ethyl- / i - cephem-4-carboxylic acid.

Schmelzpunkt: 222 bis 225° C (Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO):Melting point: 222 to 225 ° C (with decomposition) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO):

I : 2.12 (3H), 3; 5^ (2H), 4,32 (2H), 4,98 (IH), I : 2.12 (3H), 3; 5 ^ (2H), 4.32 (2H), 4.98 (IH),

5,72 (IH),'5,80 (IH), 6,44 (IH), 7,36 (5H), ■5.72 (IH), '5.80 (IH), 6.44 (IH), 7.36 (5H), ■

7/^-6 (IH), 7,70 (IH), 8,42 (IH), 9/40 (IH), 11,20 (IH); 12,12 (IH).7 / ^ - 6 (IH), 7.70 (IH), 8.42 (IH), 9/40 (IH), 11.20 (IH); 12.12 (IH).

Example 33

In 50 ml Wasser wurden O,ÖÖ g Natrium-7-D-jjs( -(4-hydroxy- nicotinoylamido)-ά. -phenylacetamido"]cephalosporanat und 0,36 g Natriumsalz des 2-Mercapto-5-propylthio~1,3,4-tIiiadiazol aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 1,0 ml lO^ige vrässerige Natriumbicarbonat-Lösung hinzugegeben. Das Gemisch vnirde 16 Stunden unter Rühren auf 60 C erhitzt. Dann vnirde durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches, wie im Beispiel 26 beschrieben, 0,24 g gelb-braune Pulver aus 7-D-D^ -(4~Hydroxynicotinoylamido)-öC-phenylacetamido]-3-(5-propylthio-1,3,4-thiÄiiazol-5-yl)thiomethyl-/\3-cephem-4-carbonsäure erhalten.In 50 ml of water, O, ÖÖ g of sodium 7-D-jjs (- (4-hydroxy-nicotinoylamido) -ά. -Phenylacetamido "] cephalosporanate and 0.36 g of the sodium salt of 2-mercapto-5-propylthio ~ 1, Then 1.0 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution was added to the solution. The mixture was heated to 60 ° C. for 16 hours with stirring. Then, by working up the reaction mixture as described in Example 26, 0.24 g yellow-brown powder of 7-DD ^ - (4 ~ hydroxynicotinoylamido) -öC-phenylacetamido] -3- (5-propylthio-1,3,4-thiÄiiazol-5-yl) thiomethyl - / \ 3- obtained cephem-4-carboxylic acid.

Schmelzpunkt: 222 bis 226° C (Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO):Melting point: 222 to 226 ° C (with decomposition) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO):

: 1,14 (3H), 1,72 (2H), 3,20 (2H), 3,60 (2H), 4,28 (2H), 5,04 (IH), 5,70 (IH), 5,82 (IH), 6,50 (IH), 7,36 (5H), 7,76 (IH), 8,42 (IH), 9,44 (IH), 11,24- (IH), 12,12 (IH).: 1.14 (3H), 1.72 (2H), 3.20 (2H), 3.60 (2H), 4.28 (2H), 5.04 (IH), 5.70 (IH), 5.82 (IH), 6.50 (IH), 7.36 (5H), 7.76 (IH), 8.42 (IH), 9.44 (IH), 11.24- (IH), 12.12 (IH).

40982B/110140982B / 1101

Beispiel 34 ■ ·Example 34 ■ ·

In ί)0 ml Wasser wurden 0,δ^ν0 g Matriiim-7-D-[υ( «(4~hydrox3>-~ · nicotinoylamido)-öl~phenylacetaniidoj-cephalosporanat und 0,36 g Natriumsalz des 2-Mercapto~5~phenylarnino~1 ,3,4-thiadiazols aufgelöst. Nach Zugabe von 1,2 ml 10biger wässeriger ■Natriumbicarbonatlösung wurde das Gemisch 16 Stunden bei 60° C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden die unlöslichen Anteile aus dem ^eaktionsgemisch abfiltriert und das pH des Filtrates wurde auf 2 mit 2n~Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, zweimal jeweils mit 15 ml Methanol-Äther-Gemisch (Volumenverhältnis 1:5) gewaschen und dann mit Äther nachgewascheri. Es wurde über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,40 g gelbbraune, pulvrige 7-D- [dj - (4-Hydroxynicotinoylamido) -Λ -phenylac et amido"] -3- (5-phenylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-Zi^-cephem-4-carbonsäure erhalten.0, δ ^ν 0 g of matrix-7-D- [υ («(4 ~ hydrox3> - ~ · nicotinoylamido) oil ~ phenylacetaniidoj-cephalosporanate and 0.36 g of the sodium salt of 2-mercapto ~ After addition of 1.2 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution, the mixture was stirred for 16 hours at 60 ° C. After the reaction had ended, the insoluble fractions were filtered off from the reaction mixture and the pH of the filtrate was adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid The precipitates thus formed were separated off by filtration, washed well with water, washed twice each time with 15 ml of a methanol-ether mixture (volume ratio 1: 5) and then rewashed with ether dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 0.40 g of yellow-brown, powdery 7-D- [dj - (4-hydroxynicotinoylamido) -Λ -phenylac et amido "] -3- (5-phenylamino-1,3,4- thiadiazol-2-yl) thiomethyl-Zi ^ -cephem-4-carboxylic acid.

Schmelzpunkt: 214 bis 217° C (Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO):Melting point: 214 to 217 ° C (with decomposition) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO):

. hi 2_;86 (3H), 3₇56 (2H), 4,26 (2H), 4,98 (IH), 5/70 (IH), 5/82· (IH), 6_;42 (IH), 7,36 (10H), 7,76 (IH);- 8,40 (IH), 9,40 (IH), 10_;10 (IH), 11,20 (IH), 12,12 (IH).. hi 2 _; 86 (3H), 3 ₇ 56 (2H), 4.26 (2H), 4.98 (IH), 5/70 (IH), 5/82 · (IH), _6; 42 (IH), 7.36 (10H), 7.76 (IH); -8.40 (IH), 9.40 (IH), 10 _; 10 (IH), 11.20 (IH), 12.12 (IH).

Example 35

Das Gemisch aus 224 mg 4-0xo-1,4-dihydro-1,Ö-naphthylidin- -3-carbonsäure, 0,173 ml Triäthylamin und 3 ml Hexamethylphosphoramid wurde unter 0° C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise zu dem Ansatz 134 mg Äthyl chlor carbonat hinzugegebenThe mixture of 224 mg of 4-0xo-1,4-dihydro-1, Ö-naphthylidin- -3-carboxylic acid, 0.173 ml of triethylamine and 3 ml of hexamethylphosphoramide was cooled below 0 ° C. 134 mg of ethyl chlorocarbonate were then added dropwise to the batch

h 0 9 8 2^;6 / 1 1 0 T h 0 9 8 2 ^; 6/1 1 0 T

.und das Gemisch wurde eine Stunde durchgerührt und dabei zwischen O bis 5° C gehalten..and the mixture was stirred for one hour and thereby held between 0 to 5 ° C.

Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wurde 20 ml Dichlor» methanlösung, die 500 mg Cephaloglycin-Monohydrat und 0,247 ml Triethylamin enthielt, bei unter 0° C hinzugefügt; das Gemisch wurde eine Stunde bei 0 bis 5° C durchgerührt und dann wurde noch 30 Hinuten bei Zimmertemperatur we it er gerührt.To the reaction mixture obtained in this way, 20 ml of dichloro » methane solution containing 500 mg of cephaloglycine monohydrate and 0.247 ml Containing triethylamine, added at below 0 ° C; the mixture Was stirred for one hour at 0 to 5 ° C and then stirred for a further 30 minutes at room temperature.

Nach beendeter Umsetzung viurde das Reaktions gemisch filtriert j und das so erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu der so erhaltenen konzentrierten Lösung wurde 20 ml kaltes Wasser hinzugefügt,und das pH der wässerigen Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf 2 eingestellt, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Dann wurden die Niederschläge in 10 ml Dimethylformamid gegeben, und zu dem Genisch wurde Kalium-2-äthylhexanoat hinzugefügt, um die NieSerschläge aufzulösen. Dann wurde zu dem Ansatz Äther hinzugefügt, um Niederschläge zu bilden.After the reaction has ended, the reaction mixture is filtered j and the filtrate thus obtained became under reduced pressure constricted. To the concentrated solution thus obtained, 20 ml of cold water was added, and the pH of the aqueous Solution was adjusted to 2 with dilute hydrochloric acid, whereby precipitates were formed. The precipitates were separated by filtration and washed with ethyl acetate and ether washed. The precipitates were then added to 10 ml of dimethylformamide, and potassium 2-ethylhexanoate was added to the mixture added to resolve the never-ending blows. Then ether was added to the approach to prevent precipitation to build.

Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und sie wurden mit Äthylacetat und Äther getraschen. Es wurden 320 mg gelbes, pulvriges Kalium-7-D-£ä£.-(4-oxo-1,4-dihydro-1 ,Ö-naphthylidin-3-carbonylamino)-°v.-ph:snylacetamidoJ cephalosporanat erhalten.The precipitates were separated by filtration and they were washed with ethyl acetate and ether. 320 mg of yellow, powdery potassium-7-D- £ ä £ .- (4-oxo-1,4-dihydro-1 , Ö-naphthylidin-3-carbonylamino) - ° v.-ph: snylacetamidoJ cephalosporanate obtain.

Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:

V 5ί cm"¹ : 1760 (ß-Laktam), 1710 Ucetoxy), I65O (Amid), 1597 (Carboxylat).V 5ί cm " ¹ : 1760 (β-lactam), 1710 Ucetoxy), I65O (amide), 1597 (carboxylate).

409826/1101409826/1101

Example 36

In 150 ml Wasser wurden 2,4 g Katrinni-7-D-jjöC -(4~HydroxynicotinoylairiidoJ-^-phenylacetamidojcephelosporanat und 1,1 g 2-Mercapto-5-(3-carboxypropionylamino)-1,3,4-thiadiazol aufgelöst. Dann wurde 9 ml 10£?ige wässerige Natriurabicarbonatlösung zu der Lösung hinzugefügt, und das Gemisch wurde 22 Stunden unter Erhitzen auf 55° C durchgerührt. Nach beendeter Reaktion vairden aus dem Reaktionsgemisch unlösliche Anteile abfiltriert,und das pH des Filtrates -wurde auf 2 mit 2n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die so gebildeten Niederschläge vmrden durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, zweimal mit je 45 ml Methanol-Äther-Gemisch (im Völumewerhältnis 1:5) gewaschen und mit Äther nachgewaschen. Nach dein Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd wurde 1 $5 £ hellgelbes Pulver aus 7-D- £oO -(4-Hydroxynicotinoylamido)-ö( -phenylacetamidcT|~3-p-(3-carboxypropionylamino)-1 ,3_J4-thiadiazol-2-yl| thiomethylrZi ^- cephem-4- carbonsäure erhalten.2.4 g of Katrinni-7-D-jjöC - (4-hydroxynicotinoylairiidoJ - ^ - phenylacetamidojcephelosporanat and 1.1 g of 2- mercapto-5- (3-carboxypropionylamino) -1,3,4-thiadiazole were dissolved in 150 ml of water Then 9 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution was added to the solution, and the mixture was stirred for 22 hours while heating to 55 ° C. After the reaction had ended, insoluble matter was filtered off from the reaction mixture, and the pH of the filtrate was adjusted to 2 The precipitates thus formed are separated off by filtration, washed well with water, washed twice with 45 ml of methanol-ether mixture each time (in a volume ratio of 1: 5) and rewashed with ether phosphorus pentoxide was 1 $ 5 £ light yellow powder from 7-D £ oO - (4-Hydroxynicotinoylamido) -o (-phenylacetamidcT | ~ 3-p- (3-carboxypropionylamino) -1, 3 _J 4-thiadiazol-2-yl | thiomethylrZi ^ - obtained cephem-4-carboxylic acid.

Schmelzpunkt: 21Ö bis 221° C(Unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^O-)Melting point: 21Ö to 221 ° C (with decomposition) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D ^ O-)

cf : 2,54 (4H, -NHCOCH₂CH₂COONa) Infrarotabsorptionsspektrum:cf: 2.54 (4H, -NHCOCH ₂ CH ₂ COONa) Infrared absorption spectrum:

S) max ^*"^{1: 1772} (ß-^Laktam), 166O S) max ^ * " ^{1: 1772} (ß- ^La ktam), 166O

Example 37

In 50 ml Wasser wurden O₁Sg
nicotinoylamidoJ-öO-phenylacetainidqJcephfflosporanat tmd 0,41 g 2-Mercapto-5-O-carboxybenzoylamino-1 ,3,4-thiadiazol aufgelöst. Nach Zugabe von 3 ml 10biger wässeriger latriumbicarbonatlösung zu der Lösung wurde das Gemisch 21 Sfcundsn unter Erhitzen auf 55° G durchgerührt.In 50 ml of water, O ₁ Sg
nicotinoylamidoJ-öO-phenylacetainidqJcephfflosporanat tmd 0.41 g of 2-mercapto-5-O-carboxybenzoylamino-1,3,4-thiadiazole dissolved. After adding 3 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution to the solution, the mixture was stirred for 21 Sfundsn while heating to 55.degree.

Durch Behandlung des so erhaltenen Reaktlonsgemisches, wie imBy treating the reaction mixture thus obtained, as in

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-Beispiel 34 angegeben, wurde 0,54 g hellgelbe,pulvrige 7-D-[oC " (4-Hydroxynicotinoylaraido)-ai -phenylacetamido]-3- Example 34 given, 0.54 g of light yellow, powdery 7-D- [oC " (4- Hydroxynicotinoylaraido) -ai -phenylacetamido] -3-

(5-o-carboxybenzoylamino-T ,3 j4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl- /\ ^-cephera-4-carbonsäure erhalten.(5-o-carboxybenzoylamino-T, 3 j4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl- / ^ -cephera-4-carboxylic acid.

Schmelzpunkt: 207 bis 211° C Inf rarotab sorptionsspektrxim:Melting point: 207 to 211 ° C Infrared absorption spectrum:

max^cm"^{1 : 17}^O (ß-Laktam), 16₅Ömax ^cm " ^{1: 17} ^ O (ß-lactam), 16 ₅ Ö

Example 3 &

In 50 ml Viasser mirden 0,0 g nicotinoylamido)-^C -phenylacetamidq^Jcephalosporanat undIn 50 ml Viasser with 0.0 g nicotinoylamido) - ^ C -phenylacetamidq ^ Jcephalosporanat and

0,27 g 2-Mercapto-5-carboxym.ethyl-1,3,4-thiadiazol aufgelöst« Zu dem Ansatz wurde 3 ml lO^ige wässerige Natriumbicarbonat-Lösung hinzugegeben^und das Gemisch wurde 22 Stunden unter0.27 g of 2-mercapto-5-carboxym.ethyl-1,3,4-thiadiazole dissolved " 3 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution were added to the batch added ^ and the mixture was under for 22 hours

Erhitzen auf 55° C durchgerührt.Stirring to 55 ° C.

Durch Aufarbeitung des so erhaltenen Reaktions gemisch es, wie im Beispiel 34 angegeben, wurde 0,28 g hellgelbes, pulvriges 7-D-£<A. - (4-Hydroxynicotinoylamido) - oC -p&ienylacetamidq] -3-(5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-^ ^- 4-carbonsäure erhalten.By working up the reaction mixture thus obtained, it is how given in Example 34, 0.28 g of light yellow, powdery 7-D- £ <A. - (4-Hydroxynicotinoylamido) - oC -p & ienylacetamidq] -3- (5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl- ^ ^ - 4-carboxylic acid obtained.

Schmelzpunkt: 210 bis 213° G Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (DMSO): Cf: 3,S2 (2H,-CH₂C00H)Melting point: 210 to 213 ° G Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO): Cf: 3, S2 (2H, -CH ₂ C00H)

Infrarotabsorptionsspektrum:Infrared absorption spectrum:

^cm"^1; !775 (ß-Laktam), ^cm "¹;! 775 (ß-lactam),

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Claims

Patent claims:

yCephalosporin derivatives substituted with heterocyclic acyl group with the following formula (IV)

- COMH

COOH

(IV)

wherein the ring A is the ring having the formula

K ßK ß

,or

_Q

means (in which W represents a methylene group or a carbonyl group; X represents an imino group, an alkylamino group, an oxygen atom or a sulfur atom; T represents -CH ₂ -X-,

-CX- or -CH = N-; Z represents a kine group or a nitrogen atom; Q represents a residue of an aromatic ring which may contain a nitrogen atom; R ^, R ₂ and R- can be the same or different, each denotes a What s he st of fatom, a halogen atom, a hydroxyl group, an acylamino group, an alkylamino group or an alkylthio group; R is hiring

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Hydrogen atom, an acetoxy group, an Aside group or the substituted thio group η it of the formula -SP, (where P is a Phenyl group or a five-membered heterocyclic ring group with 2-4 Heteroatoiaen of nitrogen fatosi (en), oxygen atoms en) and / or sulfur atom (s) and these groups may have a substituent) and their non-toxic Salts.

2. 7-D- toC- (4-kydroxynicotinoylaraido) -t (rphenylacetamido3-3- | 5- {3- carboxypropionylamino) -1, 3,4-thiadiazol-2-yl] thiomethyl- -cephem-4-carboxylic acid.

3. Process for the preparation of having heterocyclic acyl group substituted cephalosporin derivatives with the formula (IV)

- CONH

OOH

wherein the ring A is the ring having the formula

, or

BATH ORIGINAL

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represents (wherein W represents a methylene group or a carbonyl group; X represents an imino group, an alkylamino group, an oxygen atom or a sulfur atom; I represents -CH ₉ -X-,

-X- or -CH = K-; Z represents a kine group or a nitrogen atom; Q represents a residue of an aromatic ring which may contain a nitrogen atom); R-, R ₉ and R ^ can be the same or different, each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an acylamino group, an alkylainino group or an alkylthio group; R stel3.t

What is the atom, an acetoxy group, an azide group or the substituted thio group represented by the formula -SP, (where P is a phenyl group or a five-membered heterocyclic ring group with 2 - 4 'heteroatoms of nitrogen atom (s), oxygen atom (s) and / or sulfur atom (s) means and these Groups may have a substituent) and their non-toxic salts.

characterized by reacting the cephalosporic acid with the Formula (I)

CHCOIiH
I.

ML,

COOH

(I)

where R ^{1 represents} a V7ass he substance atom or an acetoxy group with the heterocyclic carboxylic acid with the ornel (II)

COOH

(II)

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wherein A, R ^, R ^ and R- have the same meaning as in the formula (IV) own or with their reactive. Derivative and in the case when R 'is an acetoxy group, by further reacting the Product, if desired, with the compound with the formula (HI)

M - R "(III),

wherein M is a hydrogen atom or an alkali metal, R "> an azide group or substituted thio group of the formula -SP means (where P is a phenyl group or a five-membered heterocyclic group with 2-4 heteroatoms with nitrogen atoms), Represents oxygen atom (s) and / or sulfur atom (s), said groups bearing a substituent can,

and optionally further reaction with non-toxic acids by methods known per se for preparing the non-toxic salts.

4. Use of the compounds mentioned in claim I. as an antibiotic agent for the manufacture of pharmaceuticals for the treatment of humans and animals.

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