DE2513806A1 - ALKYLSULFONYLPHENOXYPROPANOLAMINES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE AGENTS CONTAINING THEY - Google Patents
ALKYLSULFONYLPHENOXYPROPANOLAMINES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE AGENTS CONTAINING THEYInfo
- Publication number
- DE2513806A1 DE2513806A1 DE19752513806 DE2513806A DE2513806A1 DE 2513806 A1 DE2513806 A1 DE 2513806A1 DE 19752513806 DE19752513806 DE 19752513806 DE 2513806 A DE2513806 A DE 2513806A DE 2513806 A1 DE2513806 A1 DE 2513806A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methylsulfonyl
- propanol
- formula
- carbon atoms
- hydrochloride salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 phenoxyisopropyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- BNIITVMZJJEYHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1S(C)(=O)=O BNIITVMZJJEYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000003945 chlorohydrins Chemical class 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 7
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYFHRVPKIFGMH-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-amine Chemical compound CC(N)COC1=CC=CC=C1 IKYFHRVPKIFGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- AQFROTXMDPNEJE-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCC1CO1 AQFROTXMDPNEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIJPMBOGRPKQJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC1=CC=CC=C1 PEIJPMBOGRPKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
D-βΟΟΟ MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASee 22 · FERNRUF (Οββ) 37 6β 83 ■ TELEX B2IS2OB ISAR D POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78ΟD-βΟΟΟ MUNICH 4O. BAUERSTRASee 22 · FERNRUF (Οββ) 37 6β 83 ■ TELEX B2IS2OB ISAR D POSTAL ADDRESS: D-BOOO MÜNCHEN 43. POST BOX 78Ο
27. März 1975March 27, 1975
^ , r η BRISTOL-MYERS COMPANY ^, r η BRISTOL-MYERS COMPANY
M/ l6 c-38M / l6 c-38
345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA
Alkylsulfonylphenoxypropanolamine,Alkylsulfonylphenoxypropanolamines,
Verfahren zu ihrer HerstellungProcess for their manufacture
und sie enthaltende Mitteland agents containing them
Die Erfindung betrifft neue Alkylsulfonylphenoxypropanolamine , die kardioselektive ß-adrenergische Blockierungseigenschaften aufweisen, und die bei der Behandlung von Herzerkrankungen brauchbar sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.The invention relates to new alkylsulfonylphenoxypropanolamines that exhibit cardioselective β-adrenergic blocking properties and that are useful in the treatment of Heart disease are useful. The present invention also relates to a process for the preparation of these compounds, as well as drugs containing these compounds.
Nach gegenwärtiger Ansicht gibt es mindestens zwei Untergruppen von ß-adrenergischen Rezeptoren: ß.-Rezeptoren, von denen man annimmt, daß sie eine Herzstimulierung vermitteln, und ß -Rezeptoren, von denen angenommen wird, daß sie die Relaxation der für die vasodilatorischen und bronchodilatorischen Wirkungen verantwortliche glatte Muskulatur vermitteln (vgl. CG. Dollery, et al,, Clinical Pharmacology and Therapeutics, lo(6), 765-799 (I969) und D. Jack, the Pharmaceutical Journal, 237-24o (29. August 197o)). Gemäß dem Stand der Technik wurde von zahlreichen Derivaten von Phenoxypropanolaminen berichtet, daß sie ß-adrenergische Olockicrungseigenschaften besäßen (vgl. beispielsweise die Niederländische Patentschrift 69o77oo und die Belgische Patentschrift 762629). Die zuvorgenannte Niederländische Pa-It is currently believed that there are at least two subsets of ß-adrenergic receptors: ß-receptors, of believed to mediate cardiac stimulation and ß -receptors believed to mediate Mediate relaxation of the smooth muscles responsible for the vasodilatory and bronchodilatory effects (See, CG. Dollery, et al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, lo (6), 765-799 (1969) and D. Jack, the Pharmaceutical Journal, 237-24o (Aug 29, 197o)). According to Numerous derivatives of phenoxypropanolamines have been reported in the prior art to be β-adrenergic Olockicrung properties (see, for example, the Dutch patent specification 69o77oo and the Belgian patent specification 762629). The aforementioned Dutch Pa-
509841/1047509841/1047
M/ 16 ο3δ - 2 -M / 16 ο3δ - 2 -
tentschrift offenbart zwar ganz allgemein pharmazeutische Zubereitungen, die eine Vielzahl substituierter (einschließlich Alkylsulfonyl) Phenoxypropano!amine enthalten, sie offenbart jedoch nicht spezifisch die Klasse der erfindungsgemäßen Alkylsulfonylphenoxypropanolamine. Darüber hinaus beschreibt das Belgische Patent lediglich eine Gruppe von Alkylsulfonylalkylphenoxypropanolamin-Derivaten. Tentschrift does disclose pharmaceuticals in general She discloses preparations containing a variety of substituted (including alkylsulfonyl) phenoxypropano! Amines but not specifically the class of the present invention Alkylsulfonylphenoxypropanolamines. It also describes the Belgian patent only describes a group of alkylsulfonylalkylphenoxypropanolamine derivatives.
Die vorliegende Erfindung schafft Alkylsulfonylphenoxypropanolaminyerbindungen der Formel IThe present invention provides alkylsulfonylphenoxypropanolamine linkages of formula I.
0-CH0CHCH0NH-R. OH0-CH 0 CHCH 0 NH-R. OH
(I)(I)
oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, worin R. einen verzweigtkettigen Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen (wie Isopropyl, sec«-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl), Phenoxyisopropyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt; R0 für Wasserstoff, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich oder niedriges Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt; R Wasserstoff oder niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet; R. für Wasserstoff oder niedriges Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich steht und worin nur ein einziger und nur einer der Reste R0 und R. die Bedeutung niedriges Alkylsulfonyl besitzt.or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein R. is a branched chain alkyl radical having 3 or 4 carbon atoms (such as isopropyl, sec «-butyl, isobutyl and tert-butyl), phenoxyisopropyl or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms inclusive; R 0 represents hydrogen, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms inclusive, or lower alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms inclusive; R is hydrogen or lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms inclusive; R. for hydrogen or lower alkylsulphonyl with 1 to 4 carbon atoms inclusive and in which only one and only one of the radicals R 0 and R. has the meaning of lower alkylsulphonyl.
Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen, die durch die FormelnPreferred compounds according to the invention include those those by the formulas
509841 /1047509841/1047
! M/ 16 o38 - 3 -! M / 16 o38 - 3 -
0-CHnCHCH0NH-R. (S^ ^Y-O-CH0CHCH0NH-R1 0-CH n CHCH 0 NH-R. (S ^ ^ YO-CH 0 CHCH 0 NH-R 1
OH VA °H OH VA ° H
SO2RSO 2 R
(Ia) und (Ib)(Ia) and (Ib)
R SO2RR SO 2 R
gekennzeichnet sind, worin R für niedriges Alkyl steht, R und R die obigen Bedeutungen besitzen und worin nur einer der Reste R_ für niedriges Alkyl steht, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.are characterized in which R stands for lower alkyl, R and R have the above meanings and in which only one of the radicals R_ is lower alkyl, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe erfindungsgemäßer Alkylsulfonylphenoxypropanolamine gehören Verbindungen der Formel IXAnother preferred group of those according to the invention Alkylsulfonylphenoxypropanolamines are among compounds of the Formula IX
0-CH0CHCH0NH-R1 0-CH 0 CHCH 0 NH-R 1
OHOH
(IX)(IX)
worin R1, R, und R die zuvorangegebenen Bedeutungen besitzen. Zu Beispielen für Verbindungen der Formel IX gehören:wherein R 1 , R, and R have the meanings given above. Examples of compounds of Formula IX include:
l-(Isopropylamino)-3- (.4- (methyl sulfonyl) -m-tolyloxyj -2-propanol, 1-(tert.-Butylamino)-3-[^-(methylsulfonyl)-m-tolyloxyl r. 2-propanol,1- (Isopropylamino) -3- (.4- (methyl sulfonyl) -m-tolyloxyj -2-propanol, 1- ( tert -butylamino) -3 - [^ - (methylsulfonyl) -m-tolyloxyl r. 2- propanol,
l-(lsopropylamino)-3-14-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-propanol1- (Isopropylamino) -3-14- (methylsulfonyl) phenoxy] -2-propanol
1-(tert.-Butylamino)-3- [4-(methylsulfonyl)phenoxy! -2-propanol.1- ( tert -Butylamino) -3- [4- (methylsulfonyl) phenoxy! -2-propanol.
509841/1047509841/1047
M/ 16 038 - k - M / 16 038 - k -
Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe -/on Verbindungen dor Formel IX gehören diejenigen, worin R^ für Isopropyl oder tert.-Butyl steht und R Methyl bedeutet.A further preferred group - / on compounds dor formula IX include those in which R ^ is isopropyl or tert-butyl and R is methyl.
Der hier verwendete E-ssr.-ifi "ziieari.trss Alk-clt! umfasst geradkettige und verzweigte Eoia.lsns-isffrssts rui'i 1 bis 1L ICohleiastoffatomen einschließlich, bsispisls-.-rsise Msifoyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl. Zu Beispielen von Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich gehören Cyclopropyl, Cyclobuiyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.The E-ssr.-ifi "ziieari.trss Alk-cl t! Used here includes straight-chain and branched Eoia.lsns - isffrssts rui'i 1 to 1 L of carbon atoms including, bsispisls -.- rsise Msifoyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and tert-butyl Examples of cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms including cyclopropyl, cyclobuyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz11 betrifft Salze von Verbindungen der Formel I, die mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure5 Jodwasserstoff säure, SuIf asnin säure , SuIf onsäuren, wie beispiels-jThe term “pharmaceutically acceptable acid addition salt 11 used here relates to salts of compounds of the formula I which have been formed with an inorganic or organic acid such as, for example, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, cinnamic acid, fumaric acid, sulfuric acid acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic hydriodic 5, suif asnin acid, suif onic acids, such as example-j
j weise Methansulfonsäura, Besizolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-j wise methanesulphonic acid, besizolsulphonic acid, p-toluenesulphonic acid
säure und VBr1WaIldt en Säuren, gebildet sind. Die erf indungsgemäßen Säureadditionssalze werden auf übliche Weise, wie beispielsweise durch Behandeln einer Lösung oder Suspensionacid and VBr 1 WaIldt en acids. The acid addition salts according to the invention are prepared in a customary manner, for example by treating a solution or suspension
der freien Base in einem reaktions,-inerten organischen Lösungsmittel mit der gewünschten Säure und anschließender Gewinnung \ des sich bildenden Salzes durch Konzentrieren unter vermindertem Druck oder durch Kristallisationstechniken, herge- ! stellt.the free base in a reaction, organic solvents -inerten with the desired acid and subsequent extraction \ of the forming salt by concentration under reduced pressure, or by crystallization techniques, manufactured! represents.
Soweit die Verbindungen der Formel I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, umfaßt die vorliegende Erfindung alle möglichen, optisch aktiven Formen und racemischenAs far as the compounds of the formula I are at least one asymmetric Having carbon atom embraces the present invention all possible optically active forms and racemic
509841/1047509841/1047
M/ 16 o38 - 5 -M / 16 o38 - 5 -
Mischungen dieser Verbindungen. Die Auftrennung der racemischen Mischungen zur Schaffung der optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der Formel I wird nach üblichen Methoden durchgeführt, die bei der Auftrennung von Phenathanolaminen, beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie d-Weinsäure, Dibenzoyl-d-Weinsäure, d-Camphersulfonsäure, d-Mandelsäure, und dergleichen, angewendet werden, gefolgt von fraktionierter Kristallisation.Mixtures of these compounds. The resolution of the racemic mixtures to create the optically active isomers of the compounds of the formula I is carried out by customary methods that are used in the separation of phenathanolamines, for example by salt formation with an optically active acid, such as d-tartaric acid, dibenzoyl-d-tartaric acid, d-camphorsulfonic acid, d-mandelic acid and the like can be applied, followed by fractional crystallization.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Her· stellung einer Alkylsulfonylphenoxypropanolaminverbindung der Formel IThe present invention also provides a process for the preparation of an alkylsulfonylphenoxypropanolamine compound of formula I.
0-CK0CHCH0NH-R.0-CK 0 CHCH 0 NH-R.
OHOH
oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, worin;or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein;
R. einen verzweigtkettigen Alkylrest mit 3 oder k Kohlenstoffatomen, Phenoxyisopropyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich, darstellt;R. represents a branched chain alkyl radical of 3 or k carbon atoms, phenoxyisopropyl or cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms inclusive;
R2 für Wasserstoff, niedriges Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen einschließlich, oder·für niedriges Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, steht;R 2 represents hydrogen, lower alkyl of 1 to k carbon atoms inclusive, or · represents lower alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms inclusive;
R Wasserstoff oder niedriges Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet;R is hydrogen or lower alkyl of 1 to k carbon atoms inclusive;
509841 /1047509841/1047
M/ i6 038 - 6 -M / i6 038 - 6 -
R. Wasserstoff oder niedriges Alkylsulfonyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt und-R. hydrogen or lower alkylsulfonyl with 1 to Represents carbon atoms including and-
einer mza. nur einer der Reste Rc. vnid Rfr für niedriges Alkyl stilfonr/Z, sieht ; a mza. only one of the radicals R c . vnid R fr for lower alkyl stilf onr / Z, sees ;
dadurcii. jjrekennz excimer-s UeSt dadurcii. jjrekennz excimer- s VAT
(&} ein Piiai-ol der Formel (&} a piiai-ol of the formula
W5)*:i:„ i.c: !:„ und. E^, die gW5) * : i: "i. c: !: "and. E ^, the g
einsr Verbiiidunj!? der Formel Χone verbiiidunj !? of the formula Χ
^iI-.————> ;;Ai. "Via „/*^ iI -.————>;; A i. "Via" / *
worin X für Halogen oder eine Gruppe der Formelwherein X is halogen or a group of the formula
-N- R1 R--N- R 1 R-
stehtr worin R, die obigen iiedeutungen besitzt und M1= einen, hydrogenolysierbareii Es εν. (ντύ.% Bsiizyl oder· licnzhydryl} darstellt v stands where R, has the above meanings and M 1 = a hydrogenolysable Es εν. (ντύ.% Bsiizyl or · licnzhydryl} represents v
~ ft C © /i <i / f f; I PV~ ft C © / i <i / f f; I PV
M/ 16 o38 - 7 -M / 16 o38 - 7 -
j (b) anschließend, -wenn X für Halogen (vorzugsweise Chlor oder ί Brom) steht, das Reaktionsprodukt von Stufe (a) mit einemj (b) subsequently, -if X is halogen (preferably chlorine or ί Bromine) stands, the reaction product of step (a) with a
, Amin der Formel IV, Amine of formula IV
H2N"R1 H 2 N " R 1
worin R1 die obigen Bedeutungen besitzt, kondensiert,wherein R 1 has the above meanings, condensed,
oder, wenn X die genannte Gruppe der Formelor, when X is said group of the formula
- N - R,- NO,
l5 l 5
1
R.1
R.
bedeutet,means,
das Reaktionsprodukt von Stufe (a) hydriert, um die hydrogenolysierbare Blockierungsgruppe zu entfernen, undhydrogenating the reaction product of step (a) to remove the hydrogenolyzable blocking group, and
(c) wenn ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I gewünscht ist, die freie Basenform der Verbindung der Formel I, die in Stufe (b) hergestellt wurde, mit einer geeigneten Säure umsetzt.(c) if an acid addition salt of the compound of the formula I is desired, reacting the free base form of the compound of the formula I, which was prepared in step (b) , with a suitable acid.
Alkylsulfonylphenole der Formel II erhält man, indem man die entsprechenden Alkylthiophenole mit Wasserstoffperoxid nach Standardverfahren umsetzt; vgl. R.B. Wagner und H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, Seite 8ol (1953 Wiley).Alkylsulfonylphenols of the formula II are obtained by reacting the corresponding alkylthiophenols with hydrogen peroxide using standard methods; see RB Wagner and HD Zook, Synthetic Organic Chemistry, page 8ol (1953 Wiley).
Da das Epxhalohydrxnmolekul der Formel III zwei reaktive Positionen aufweist, kann die Reaktion mit einem Phenol der Formel II zu einer Mischung von Reaktionsprodukten der Formeln V und VI führen, worin R_, R , R. und X die obigen Bedeutungen besitzen.Since the epxhalohydrate molecule of the formula III has two reactive positions, the reaction with a phenol of the formula II can lead to a mixture of reaction products of the formulas V and VI, in which R, R, R and X have the above meanings.
509841/1047509841/1047
M/ 16 038M / 16 038
-Q--Q-
OCH2CHCH2-XOCH 2 CHCH 2 -X
OH
R2 OH
R 2
(V)(V)
OCH0CH-CH0 OCH 0 CH-CH 0
2\/ O 2 \ / O
(VI)(VI)
Während des weiteren Verlaufs des Verfahrens liefern jedoch die zwei möglichen Zwischenprodukte der FormelnV und VI bei der Kondensation mit einem Amin der Formel IV dasselbe erfindungsgemäße Endprodukt. Folglich ist es nicht erforderlich, eine Trennung irgendwelcher Mischungen von Zwischenprodukten der FormelnV und VI durchzuführen, die aus der Reaktion eines Phenols der Formel II mit einem Epihalohydrin der Formel III herrühren.During the further course of the process, however, the two possible intermediates of the formulas V and VI provide the condensation with an amine of the formula IV is the same according to the invention End product. Consequently, it is not necessary to separate any mixtures of intermediates of the formulas V and VI to carry out the reaction of a phenol of the formula II with an epihalohydrin derive from formula III.
Gewünschtenfalls kann das Epihalohydrin-Reaktionsprodukt in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, aufgenommen werden und mit einem Überschuß konzentrierter Chlorwasserstoffsäure geschüttelt werden, um Epoxyde der Formel VI in das entsprechende SuIfonylphenoxyhalohydrin der Formel V zu überführen. Umgekehrt können gewünschtenfalls die Halohydrine der Formel V auf übliche Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Base gemäß dem Verfahren von 0. Stephenson, J. Chem. Soc, 157^ (195^t) in das entsprechende Epoxyd der Formel VI überführt werden.If desired, the epihalohydrin reaction product in an inert solvent such as chloroform and with an excess of concentrated hydrochloric acid be shaken to convert epoxies of the formula VI into the corresponding sulfonylphenoxyhalohydrin of the formula V. convict. Conversely, if desired, the halohydrins of the formula V can be used in a customary manner, for example by treatment with base according to the method of 0. Stephenson, J. Chem. Soc, 157 ^ (195 ^ t) into the corresponding epoxide of formula VI be convicted.
Die Reaktion der Phenole der Formel II mit den Epihalohydrinen der Formel III wird ausgeführt, indem man einen Überschuß des Epihalohydrins und eine katalytische Menge eines Basenkatalysators, wie N-Benzylisopropylaminhydrochlorid oder Pyrrolidinbase, verwendet. Andere Katalysatoren, wie Pyridin, Piperidin, Piperidinacetat oder Piperidinhydrochlorid sind ungefähr gleich wirksam.The reaction of the phenols of the formula II with the epihalohydrins of the formula III is carried out by adding an excess of the epihalohydrin and a catalytic amount of a base catalyst such as N-benzylisopropylamine hydrochloride or pyrrolidine base is used. Other catalysts, like Pyridine, piperidine, piperidine acetate or piperidine hydrochloride are about equally effective.
509841/1047509841/1047
M/ 16 038 - 9 -M / 16 038 - 9 -
j Die Reaktion der Phenole der Formel II mit den Epihalohydrinen : der Formel III kann auch in einem basischen Medium, beispiels-j The reaction of the phenols of the formula II with the epihalohydrins: of the formula III can also be carried out in a basic medium, for example
weise Natriumhydroxyd und bei Umgebungstemperatur gemäß dem Verfahren von Y.M. BeaSley, et al., J. Pharm. Pharmacol., Io, ! li7-59 (1958) durchgeführt werden.wise sodium hydroxide and at ambient temperature according to the method of YM BeaSley, et al., J. Pharm. Pharmacol., Io,! l i7-59 (1958).
Die Kondensation des Epihalohydrin-Reaktionsprodukts mit einem Amin der Formel IV wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Äthanol, Toluol, Dioxan. Die Kondensation kann auch in Abwesenheit eines Reaktionslösungsmittels durchgeführt werden, indem man überschüssiges Amin, wie beispielsweise Isopropylamin oder tert.-Butylamin verwendet. The condensation of the epihalohydrin reaction product with an amine of Formula IV is preferably carried out in an organic Solvent carried out which is inert under the reaction conditions, for example ethanol, toluene, dioxane. the Condensation can also occur in the absence of a reaction solvent be carried out using excess amine such as isopropylamine or tert-butylamine.
Wenn die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung dor Formel III umgesetzt wird, worin X die Gruppe der FormelWhen the compound of the formula II is reacted with a compound of the formula III in which X is the group of the formula
N-R1 CH0-CH-CH0-N-R.NR 1 CH 0 -CH-CH 0 -NR.
R_ » d.h. 0 R- (VII)R_ »i.e. 0 R- (VII)
5 55 5
darstellt, erhält man ein Reaktionsprodukt der Formel VIIIrepresents, a reaction product of the formula VIII is obtained
OHOH
0-CH0CHCH0N-R.0-CH 0 CHCH 0 NO.
5 (VIII) , R35 (VIII), R 3
worin R11 R0, R1 R, und R_ die vorstehenden Bedeutungen be-ι d. 3 * j wherein R 11 R 0 , R 1 R, and R_ the above meanings be-ι d. 3 * j
sitzen.sit.
509841/1047509841/1047
M/ 16 038 - Io -M / 16 038 - Io -
Die Verbindung der Formel VIII wird durch Hydrieren in eine
Verbindung der Formel I überführt. Das Entfernen der hydrogenolysierbaren Blockierungsgruppe Rr kann durch katalytische
Hydrierung, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart
eines Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators, in einem inerten
Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder wässrigem Äthanol,
erfolgen.The compound of formula VIII is by hydrogenation in a
Compound of formula I converted. The removal of the hydrogenolysable blocking group R r can be carried out by catalytic
Hydrogenation, for example by hydrogenation in the presence
a palladium-on-charcoal catalyst, in an inert
Solvents, for example ethanol or aqueous ethanol,
take place.
ι Die Verbindungen der Formel VII können gemäß bekannten Me- \ thoden erhalten werden. So wird beispielsweise 1- f(N-Benzyl)- i isopropylaminoj-2,3-epoxypropan durch Reaktion von N-Benzyl- j isopropylamin und Epichlorhydrin in alkalischem Medium (bei- J spielsweise wässrigem Natriumhydroxyd) erhalten, wie von j L. Villa, et al., Farmaco., Ed. Sei., 24(3), 349-357 (I969) j beschrieben. jι The compounds of formula VII according to known Me- \ methods can be obtained. For example, 1-f (N-benzyl) -i isopropylamino-2,3-epoxypropane is obtained by reacting N-benzyl-isopropylamine and epichlorohydrin in an alkaline medium (for example aqueous sodium hydroxide), as described by L. Villa , et al., Farmaco., Ed. Sci., 24 (3), 349-357 (1969) j. j
Die kardioselektive ß.. -adrenergische Blockierungsaktivitat
der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch übliche in
vitro pharmakologische Testsysteme wie die spontan schlagen- |
de Eanincheii-Herzvorhof-Präparation und die Meerschweinchen- ί
Luftröhren-Präparation, bestimmt werden. Die nachfolgende
Tabelle 1, die die Wirksamkeitsverhältnisse von 1-Clsopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)
^-tolyloxyJ^-propanol-Hydrochlorid
und des klinisch brauchbaren ß-adrenergischen Rezeptor-Antagonisten Propranolol, vergleicht, erläutert die
Herzselektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen«The cardioselective ß .. adrenergic blocking activity
the compounds according to the invention can by customary in
vitro pharmacological test systems such as the spontaneously beat- | de Eanincheii atrial preparation and the guinea pig ί trachea preparation. The following
Table 1, which compares the efficacy ratios of 1-clsopropylamino) -3- [4- (methylsulfonyl) ^ -tolyloxyJ ^ -propanol hydrochloride and the clinically useful β-adrenergic receptor antagonist propranolol, explains the
Cardiac selectivity of the compounds according to the invention "
509841/1047509841/1047
M/ 16 058 - 11 -M / 16 058 - 11 -
Vergleich der molaren Wirksamkeiten des ß-adrenergischen Rezeptor-Antagonisten, bestimmt bei Kaninchon-Herzvorhof- und Meerschweinchen-Luftröhren-PräparationenComparison of the molar effectiveness of the ß-adrenergic receptor antagonist, determined in rabbit auricle and guinea pig trachea preparations
Wirksamkeits- Wirksamkeits- Kardioselekti-j verhältnis verhältnis vitätsverhält-jEfficacy Efficacy Cardioselecti-j relation relation vity relation-j
Verbindung Herzvorhof Luftröhre nis: Herzvor-| hof/Luftröhre j Connection to the auricle of the trachea: auricle | court / trachea j
Propranolol 11 1Propranolol 11 1
l-(Isopropylamino)-l- (isopropylamino) -
3- Qi-(methylsulfonyl)-3- Qi- (methylsulfonyl) -
3-tolyloxyi~2-propa-3-tolyloxyi ~ 2-propa-
nol-Hydrochlorid o,37 o,ol 37nol hydrochloride o, 37 o, ol 37
Das 1-(Isopropylamino)-3-p-(methylsulfonyl)-3-tolyloxyj-2-propanol-Hydrochlorid, eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, inhibiert die beim anästhesierten Hund durch eine Standarddosis von o,2y/kg (intravenös) Isoproterenol induzierte, verstärkte kontraktile Kraft und Herzgeschwindigkeit, wenn sie bei einer ED _ von o,71 mg /kg Körpergewicht bzw. 2,o2 mg-/kg Körpergewicht intravenös verabreicht wird.1- (Isopropylamino) -3-p- (methylsulfonyl) -3-tolyloxyj-2-propanol hydrochloride, a preferred compound of the invention, inhibits those in the anesthetized dog a standard dose of 0.2 µg / kg (intravenous) isoproterenol induced, increased contractile force and heart rate when at an ED _ of 0.71 mg / kg body weight or 2.02 mg / kg body weight is administered intravenously.
Eine weitere wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß sie bei Säugetieren nur eine geringe Toxizität besitzen. So betragen bei l-(Isopropylamino) · 3-Ml-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol-Hydrochlorid beispielsweise die oralen LD -Werte bei Maus und Ratte bzw. 1792 mg./kg Körpergewicht. Der intraperitoneale LD Wert bei der Maus beträgt 339 mg /kg Körpergewicht.Another important property of the compounds according to the invention is that they have low toxicity in mammals. So with l- (Isopropylamino) 3-Ml- (methylsulfonyl) -m-tolyloxy] -2-propanol hydrochloride for example the oral LD values in mice and rats or 1792 mg / kg body weight. The intraperitoneal LD value in the mouse is 339 mg / kg body weight.
Die durch die Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Prophylaxe und der Behandlung von Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Herzarrhythmie,The compounds according to the invention represented by the formula I. are in the prophylaxis and treatment of heart diseases such as angina pectoris, cardiac arrhythmia,
509841/1047509841/1047
M/ 16 o38 - 12 -M / 16 o38 - 12 -
kardiovaskulären Angstzuständen (Neurasthenie) und Hypertension, wertvoll. Die Alkylsulfonylphenoxyamine der Formel I sind bei der Behandlung von Herζerkrankungen besonders wertvoll, da sie eine selektive iL-adrenergische Blockierungsaktivität besitzen. Verbindungen, die diese selektive Wirkung aufweisen, blockieren vorzugsweise die inotrope und chronotrope Herzwirkung von Catecholaminen, wie Epinephrin und Isoproterenol, ohne daß die ß -adrenergischen Rezeptoren in der bronchialen und vaskulären Muskulatur besonders beeinträchtigt würden.cardiovascular anxiety (neurasthenia) and hypertension, valuable. The alkylsulfonylphenoxyamines of the formula I. are particularly valuable in the treatment of cardiovascular diseases, since they have selective IL adrenergic blocking activity. Compounds that have this selective effect preferably block the inotropic and chronotropic cardiac action of catecholamines, such as epinephrine and isoproterenol, without the ß-adrenergic receptors in the bronchial and vascular muscles being particularly impaired would.
j Zur Ausübung eines kardioselektiven ß -adrenergischen Blockierungseffekts können die Alkylsulfonylphenoxypropanolamine der Formel I oral oder parenteral an ein Säugetier in Dosen von o,o5 mg bis 2o mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsge-The alkylsulfonylphenoxypropanolamines can be used to exercise a cardioselective ß-adrenergic blocking effect of formula I orally or parenterally to a mammal in doses of 0.05 mg to 20 mg per kilogram of body weight administered. Preferably, the invention
: mäßen Verbindungen in einer Menge an ein Säugetier verabreicht, die zur Verminderung des inotropen, chronotropen Effekts von ß-adrenergischen Agonisten ausreicht, ohne daß die ß-adrenergischen Rezeptoren im glatten Muskelgewebe bei den Säugetieren merklich beeinträchtigt werden.: if compounds are administered in an amount to a mammal, which is sufficient to reduce the inotropic, chronotropic effect of ß-adrenergic agonists without the ß-adrenergic receptors in smooth muscle tissue in mammals are noticeably impaired.
Die Alkylsulfonylphenoxypropanolamine der Formel I können ' mit pharmazeutisch verträglichen Trägern compoundiert und ', formuliert werden, um pharmazeutische Mittel zu schaffen,The alkylsulfonylphenoxypropanolamines of Formula I can be 'compounded with pharmaceutically acceptable carriers and '' formulated to create pharmaceutical compositions,
und zwar in Einheitsdosierungsform, die für eine Verabrei- : chung an Säugetiere geeignet sind. Pharmazeutische Mittel ! können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Suspensionen, Lösungen und dergleichen vorliegen. Geeignete pharmazeutische Träger können organisch oder anorganisch sein; zu ihnen gehören Feststoffe und Flüssigkeiten, wie Maisstärke, Laktose, Calciumphosphat, Stearinsäure, PoIyäthylenglycol, Wasser, Sesamsamenöl, Erdnußöl, Propylen-namely in unit dosage form for administration site: suitable monitoring to mammals. Pharmaceutical means! can be in the form of tablets, capsules, powders, granules, suspensions, solutions and the like. Suitable pharmaceutical carriers can be organic or inorganic; They include solids and liquids such as corn starch, lactose, calcium phosphate, stearic acid, polyethylene glycol, water, sesame seed oil, peanut oil, propylene
509841/1047509841/1047
M/ i6 038 - 13 -M / i6 038 - 13 -
glycol usw. Zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel können übliche Formulierungsverfahren angewendet werden.glycol, etc. Usual formulation methods can be used to prepare the pharmaceutical agents.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen; diese Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nicht beschränken.The following examples serve to explain the preparation of compounds according to the invention; these examples are not intended to limit the present invention.
Die in den nachfolgenden Beispielen gebrachten kernmagnetischen Spektraldaten umfassen die chemische Verschiebung (S) in parts per million, die Multiplizität dieser Verschiebung, einschließlich der Kopplungskonstante (Hz = J Wert), falls angezeigt, und die relative Fläche unter der Kurve für jede chemische Verschiebung, welche der Anzahl von Protonen entspricht. Die Multiplizitätssymbole sind: s = Singulett; bs = breites Singulett; d = Dublett; m = Multiplett. Als interner Bezug wurde Tetramethylsilan verwendet.The nuclear magnetic ones given in the following examples Spectral data includes the chemical shift (S) in parts per million, the multiplicity of this shift, including the coupling constant (Hz = J value) if displayed and the relative area under the curve for each chemical shift, which corresponds to the number of protons. The symbols of multiplicity are: s = singlet; bs = broad singlet; d = doublet; m = multiplet. as tetramethylsilane was used internally.
(a) Eine Mischung von 18,6 g (o,l Mol) ^-(Methylsulfonyl)-m-cresol, 60 g (0,65 Mol) Epichlorhydrin und 0,6 g Pyrrolidin wird 12 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck entfernt.(a) A mixture of 18.6 g (0.1 mol) ^ - (methylsulfonyl) -m-cresol, 60 g (0.65 mol) of epichlorohydrin and 0.6 g of pyrrolidine are heated on a steam bath for 12 hours. Excess Epichlorohydrin is removed under reduced pressure.
Das erhaltene Chlorhydrinderivat nimmt man in 5o ml absolutem Äthanol auf und filtriert durch Diatomeenerde. 5o g (0,85 Mol) Isopropylamin und o,l g Kaliumiodid werden zum Äthanolfiltrat des Epichlorhydrinderivats zugegeben. Die erhaltene Mischung wird l8 Stunden am Rückfluss gehalten und dann filtriert. Konzentrieren des Filtrats unter Vermindertem Druck liefert einen Rückstand, den man in 7 ο ml In Chlorwasserstoffsäure und 300 ml absolutem Äthanol aufnimmt. Man entfernt unter vermindertem Druck destillierbare Materialien und rührt den erhaltenen Rückstand mit Äther,The chlorohydrin derivative obtained is taken in 50 ml of absolute Ethanol and filtered through diatomaceous earth. 50 g (0.85 mol) of isopropylamine and 0.1 g of potassium iodide are used for the Ethanol filtrate of the epichlorohydrin derivative added. the The resulting mixture is refluxed for 18 hours and then filtered. Concentrate the filtrate to reduce Pressure gives a residue which is taken up in 70 ml of hydrochloric acid and 300 ml of absolute ethanol. Distillable materials are removed under reduced pressure and the residue obtained is stirred with ether,
509841/1047509841/1047
M/ 16 o38M / 16 o38
- i4 -- i4 -
um ein rohes, festes Produkt zu erhalten. Kristallisation des rohen Produkts aus Butanon/Methanol gefolgt von Umkristallisation aus 95 % Xthanol/Äther, liefert 1-(Isopropylamino) -3-£4-(niethylsulf onyl) -m-tolyloxyj -2-propanol-Hydrochlörid mit Schmelzpunkt 177»ο - 179,o°C (korrigiert) in einer Gesamtausbeute von 62 %. Eine Probe mit Schmelzpunkt 176,0 - 178,00C (korrigiert) liefert die folgende Analyse:to obtain a raw, solid product. Crystallization of the crude product from butanone / methanol followed by recrystallization from 95 % ethanol / ether, gives 1- (isopropylamino) -3- £ 4- (niethylsulfonyl) -m-tolyloxyj -2-propanol hydrochloride with melting point 177 »ο - 179, o ° C (corrected) in an overall yield of 62 %. A sample with a melting point of 176.0 - 178.0 0 C (corrected) provides the following analysis:
Analyseanalysis
NO^-HClNO ^ -HCl
berechnet: gefunden:calculated: found:
49,77 49,7249.77 49.72
H 7,16H 7.16
7,167.16
4,15 4,o84.15 4, o8
Kernmagnetische Resonanz; DMSO-d,-, $ (ppm) :Nuclear magnetic resonance; DMSO-d, -, $ (ppm):
1,28 [d, 6,5 Hz, 6hJ; 2,58 [s, 3h]; 3,11 Cs13h] ; 3,13 fm, 3hJ; 4,11 £m, 3h] ; 7,öl [m, 2hJ ; 7,77 [d, 9,2 Hz, J; 8,9 [bs, 2h]. 1.28 [d, 6.5 Hz, 6hJ; 2.58 [s, 3h]; 3.11 C s 1 3h] ; 3.13 fm, 3hJ; 4.11 £ m, 3h] ; 7, oil [m, 2hJ ; 7.77 [d, 9.2 Hz, J; 8.9 [bs, 2h].
(b) Unter Verwendung von wässrigem Natriumhydroxyd als Reaktionsmedium wird das 1-(Isopropylamino)-3- [4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxyj-2-propanol nach dem folgenden modifizierten Verfahren hergestellt: 37 g (o,4 Mol) Epichlorhydrin werden portionsweise im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung von 37«2 g (o,2 Mol) 4- (Methylsulfonyl)-mcresol und I3 g (o,32 Mol) Natriumhydroyd in 25o ml Wasser bei 3o C zugegeben. Man rührt noch 24 Stunden. Der endgültige pH der Lösung beträgt 8 bis 8$5· Die Reaktionsmis'chung wird mit zwei 25o ml Portionen Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumkarbonat getrocknet und filtriert. Das FiItrat konzentriert man unter vermindertem Druck, um das rohe Epichlorhydrinderxvat zu erhalten.(b) Using aqueous sodium hydroxide as the reaction medium, the 1- (isopropylamino) -3- [4- (methylsulfonyl) -m-tolyloxyj-2-propanol is prepared according to the following modified procedure: 37 g (0.4 mol) epichlorohydrin are added in portions in the course of 5 minutes to a solution of 37-2 g (0.2 mol) of 4- (methylsulfonyl) -mcresol and 13 g (0.32 mol) of sodium hydroxide in 250 ml of water at 3o C. The mixture is stirred for a further 24 hours. The final pH of the solution is 8 to 8 $ 5 · The Reaktionsmis'chung is extracted with two 25o ml portions of chloroform. The chloroform extract is dried over sodium carbonate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain the crude epichlorohydrin extract.
509841/1047509841/1047
M/ i6 038 - 15 -M / i6 038 - 15 -
Das Epichlorhydrinderivat wird in 15o ml Äthanol aufgenommen und mit 17 g (0,286 Mol) Isopropylamin in 2o ml Wasser behandelt. Nach zehnminütigem Rühren wird die Mischung 4 Stunöbn unter Rückfluß gehalten und destillierbare Materialien werden unter vermindertem Druck entfernt. Den erhaltenen Rückstand nimmt man in Äthanol auf und säuert mit äthanolischem Chlorwasserstoff an, wobei man l-(lsopropylamino)-3-[4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxyJ -2-propanol-Hydrochlorid erhält.The epichlorohydrin derivative is taken up in 150 ml of ethanol and treated with 17 g (0.286 mol) of isopropylamine in 20 ml of water. After ten minutes of stirring, the mixture becomes 4 hours refluxed and distillable materials removed under reduced pressure. The received The residue is taken up in ethanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride, l- (isopropylamino) -3- [4- (methylsulfonyl) -m-tolyloxyJ -2-propanol hydrochloride is obtained.
(c) Eine weitere Modifikation des Verfahrens zur Herstellung von l-(lsopropylamino)-3- |_4-(methylsulf onyl) -m-tolyloxyj 2-propanol, worin ein Epihalohydrinderivat der Formel VII, das eine liydrogenolxsierbare Blockierungsgruppe enthält, verwendet wird, ist wie folgt: Man setzt 1- JJN-Benzyl)isopropylaminoj-2,3-epoxypropan mit ^-(Methylsulfonyl)-m-cresol-Natriumsalz in Äthanol um, wobei man 1-J_(N-Benzyl)isopropyl- j aminoJ-3-4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy-2-propanol erhält.(c) Another modification of the process for the preparation of l- (isopropylamino) -3- | _4- (methylsulfonyl) -m-tolyloxyj 2-propanol, wherein an epihalohydrin derivative of the formula VII, which contains a liydrogenolxsbaren blocking group, is used is as follows: 1-JJN-benzyl) isopropylaminoj-2,3-epoxypropane is used with ^ - (methylsulfonyl) -m-cresol sodium salt in ethanol to give 1-J_ (N-benzyl) isopropyl- j aminoJ-3-4- (methylsulfonyl) -m-tolyloxy-2-propanol.
Die Reaktionsmischung wird filtriert, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und die BenzylblockierungS-gruppe wird durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator, entfernt. Der Katalysator wird gesammelt und das Filtrat wird konzentriert, wobei man l-(lsopropylamino)-3- 0t-(methylsulfonyl)-m-tolyloxyJ-2-propanol-Hydrochlorid erhält.The reaction mixture is filtered, acidified with ethanolic hydrogen chloride and the benzyl blocking S group is removed by catalytic hydrogenation using a palladium-on-charcoal catalyst. The catalyst is collected and the filtrate is concentrated to give 1- (isopropylamino) -3- 0t- (methylsulfonyl) -m-tolyloxyJ-2-propanol hydrochloride receives.
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(Methylsulfonyl)-mcresol mit tert.-Butylamin gemäß der Arbeitsweise von Bei-Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (methylsulfonyl) -mcresol with tert-butylamine according to the method of
509841 /1047509841/1047
M/ 16 o38M / 16 o38
- 16 -- 16 -
spiel 1 (a) liefert bei der Kristallisation aus Acetonetril das l-(tert.-Butylamino)-3- Jjt-( me thylsulf onyl) -m-tolyloxyj 2-propanol-Hydrοchlorid mit Schmelzpunkt 175»ο - 176,ο C (Wiederverfestigung und nochmaliges Schmelzen bei 197, ο C) (korrigiert).Game 1 (a) yields the 1- (tert-butylamino) -3- (methylsulfonyl) -m-tolyloxyj 2-propanol hydrochloride during crystallization from acetonetrile with a melting point of 175 »ο - 176, ο C (Resolidification and repeated melting at 197, ο C) (corrected).
Analyse:Analysis:
berechnet: gefunden:calculated: found:
51,2o 7,45 3,9851.2o 7.45 3.98
Kernmagnetische Resonanz, DMSO-dg, <$(ppm):Nuclear Magnetic Resonance, DMSO-dg, <$ (ppm):
1,31 £s,9h]; 2,59 [s, 3η]ϊ 3,o2 £mf 2hJ ; 3, f J 4,Io [m, 3H]; 6,97 [a, 2hJ ; 7,75 [d, 9,5 Hz, in] ; 8,7 [bs, 2]1.31 £ s, 9h]; 2.59 [s, 3η] ϊ 3.02 £ m f 2hJ; 3, f J 4, Io [m, 3H]; 6.97 [a, 2hJ; 7.75 [d, 9.5 Hz, in]; 8.7 [bs, 2]
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(Methylsul'fonyl)phenol mit Isopropylamin gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 (a) liefert bei der Kristallisation aus Äthanol das l-(lsopropylamino)-3- |4-(methylsulfonyl)phenoxyj-2-propanol-Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 193,ο - 195,o°CReaction of the chlorohydrin derivative of 4- (methylsulfonyl) phenol with isopropylamine according to the procedure of Example 1 (a) gives the l- (isopropylamino) -3- on crystallization from ethanol | 4- (methylsulfonyl) phenoxy-2-propanol hydrochloride with melting point 193, o - 195, o ° C
509841 /1047509841/1047
M/ 16 o38M / 16 o38
- 17 -- 17 -
Kernmagnetische Resonanz, DMSO-d^, ό (ppm):Nuclear Magnetic Resonance, DMSO-d ^, ό (ppm):
1,28 [d, 6,5 Hz, 6ll]; 3,12 [m, 3hJ ; 3,14 fs, 5h] ; [m, 3hJ; 5,91 [d, 4,2 Hz, 1h] ; 7,13[ m, 2H] ; 7,8o [m, 2H] ; 8,9 [bs, 2h].1.28 [d, 6.5 Hz, 6II]; 3.12 [m, 3hJ; 3.14 fs, 5h]; [m, 3hJ; 5.91 [d, 4.2 Hz, 1h]; 7.13 [m, 2H]; 7.8o [m, 2H]; 8.9 [bs, 2h].
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(Methylsulfonyl)-ocresol mit Isopropylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) liefert bei der Kristallisation aus ButanoH das l-(Isopropylamino)-3- [4-(methylsulfonyl)-o-tolyloxyj-2-propanol in Form der freien Base mit Schmelzpunkt Il8,o -Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (methylsulfonyl) -ocresol with isopropylamine according to the procedure of Example 1 (a) gives H when crystallized from butano 1- (Isopropylamino) -3- [4- (methylsulfonyl) -o-tolyloxy-2-propanol in the form of the free base with melting point Il8, o -
Kernmagnetische Resonanz, CDCl , <£ Cppm) :Nuclear Magnetic Resonance, CDCl, <£ Cppm):
l,lo [d, 6,4 Hz, 6h] ; 2,27 [s, 3h]; 2,5o [bs, 2h]; 2,85l, lo [d, 6.4 Hz, 6h]; 2.27 [s, 3h]; 2.5o [bs, 2h]; 2.85
, 3hJ; 2,99 fs, 3h] ; 4,11 [m, 3h]; 6,86 [d, 9,3Hz, 1h] ; 7,65 [m, 2H]., 3hJ; 2.99 fs, 3h]; 4.11 [m, 3h]; 6.86 [d, 9.3Hz, 1h]; 7.65 [m, 2H].
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(Methylsulfonyl)phenol mit tert.-Butylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) liefert das l-(tert.-Butylamino)-3- [4-(methy!sulfonyl)-Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (methylsulfonyl) phenol with tert-butylamine according to the procedure of Example 1 (a) gives the l- (tert-butylamino) -3- [4- (methy! sulfonyl) -
509841/1047509841/1047
M/ 16 o38 .- 18 -M / 16 o38 .- 18 -
phenoxy j-2-propanol in Form der freien Base. Die freie Base wird in das Hydrochloridsalz mit Schmelzpunkt 221,ο 223,o°C überführt..phenoxy j-2-propanol in the form of the free base. The free base is in the hydrochloride salt with melting point 221, ο 223, o ° C convicted ..
Analyse: C14H NO4-HCl: CHNAnalysis: C 14 H NO 4 -HCl: CHN
berechnet: 49,77 7,l6 4,15 gefunden: 5o,lo 7,33 4,00calculated: 49.77.7.16 4.15 found: 50, lo 7.33 4.00
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(Methylsulfonyl)-mcresol mit Cyclopropylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) liefert das l-(Cyclopropylamino)-3-[4-methylsulfonyl)-m-tolyloxyj-2-propanol in Form der freien Base. Die freie Base wird in das Hydrochloridsalz mit Schmelzpunkt 144,5 - l47,5°C überführt.Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (methylsulfonyl) -mcresol with cyclopropylamine according to the procedure of Example 1 (a) yields 1- (cyclopropylamino) -3- [4-methylsulfonyl) -m-tolyloxy-2-propanol in the form of the free base. The free base is converted into the hydrochloride salt with a melting point 144.5-147.5 ° C transferred.
Analyse: C.-H N0./HC1: CHNAnalysis: C.-H N0./HC1: CHN
berechnet:
gefunden:calculated:
found:
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(Methylsulfonyl)-mcresol mit Phenoxyisopropylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) liefert das l-(PhenoxyisopropylaEixno) -5- [4-(methylsulfonyl) -m-1οlylos.yj~2-propanol in Form der freien Base. Die freie Base wird in das Hydrochloridsalz mit Schmelzpunkt l43,5 - l47,5°C überführt.Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (methylsulfonyl) -mcresol with phenoxyisopropylamine according to the procedure of Example 1 (a) gives the 1- (PhenoxyisopropylaEixno) -5- [4- (methylsulfonyl) -m-1οlylos.yj ~ 2-propanol in the form of the free Base. The free base is converted into the hydrochloride salt with a melting point of 143.5-147.5 ° C.
509841/1047509841/1047
M/ 16 o38 - 19 -M / 16 o38 - 19 -
Analyse: C0^H NO S: CHNAnalysis: C 0 ^ H NO S: CHN
berechnet: 6l,o5 6,92 3,56 gefunden: 6l,12 7,1^ 3,32calculated: 6l, o5 6.92 3.56 found: 6l, 12 7.1 ^ 3.32
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 2-(Methylsulfonyl)-phenol mit Isopropylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) liefert das l-(lsopropylamino) -3-[_2-(methylsulfonyli>henoxyJ-2-propanol in Form der freien Base. Die freie T3aso wird in das Hydrochloridsalz mit Schmelzpunkt 187,5 - 189,5OC überführt.Reaction of the chlorohydrin derivative of 2- (methylsulfonyl) -phenol with isopropylamine according to the procedure of Example 1 (a) gives the 1- (isopropylamino) -3- [_ 2- (methylsulfonylhenoxyJ-2-propanol in the form of the free base free T3aso is in the hydrochloride salt melting at 187.5 - 189.5 o C transferred.
Analyse: C1 H21NO4S-HCl:Analysis: C 1 H 21 NO 4 S-HCl:
HNHN
berechnet gefunden:calculated found:
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(Methylsulfpnyl)-mcresol mit Cyclopentylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) liefert das 1-(Cyclopentylamino)-3- [4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxyl-2-propanol-Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 183,0 - 185,00C (korrigiert).Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (methylsulfpnyl) -mcresol with cyclopentylamine according to the procedure of Example 1 (a) gives the 1- (cyclopentylamino) -3- [4- (methylsulfonyl) -m-tolyloxyl-2-propanol hydrochloride with melting point 183.0 - 185.0 0 C (corrected).
Analyse: C1^H0-NO-S-HCl: CHNAnalysis: C 1 ^ H 0 -NO-S-HCl: CHN
berechnet: 52,81 7,2o 3,85calculated: 52.81 7.2o 3.85
gefunden: 53, ok 7,37 '3,69found: 53, ok 7.37 '3.69
509841 Λ1047509841 Λ1047
M/ 16 o38 - 2o -M / 16 o38 - 2o -
Kernmagnetische Resonanz, DMSO-d,-, ό (ppm): l,7o [m, 9hJ; 2,58 [s, 3h] j 3,12 [s, 3hJ; 3,15 [m, 3h"]; 4,lo [m, 3HJ; 5,84 [bs, Hi]5 6,94 £m, 2h] ; 7,76 £d, 9,5 Hz, IH j ; 9,ο |~bs, 2Nuclear magnetic resonance, DMSO-d, -, ό (ppm): l, 7o [m, 9hJ; 2.58 [s, 3h] j 3.12 [s, 3hJ; 3.15 [m, 3h "]; 4, lo [m, 3HJ; 5.84 [bs, Hi] 5, £ 6.94 m, 2h] ; £ 7.76 d, 9.5 Hz, IH j; 9, ο | ~ bs, 2
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(sec.-Butylsulfonyl)-phenol mit Isopropylamin gemäß der Arbeitskreise von Beispiel 1 (a) liefert das l-(Isopropylamino) -3- [/±-( sec.-butylsulfonyl)phenoxyj-2-propanol. Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (sec-butylsulfonyl) phenol with isopropylamine according to the working groups of Example 1 (a) provides the 1- (isopropylamino) -3- [/ ± - (sec-butylsulfonyl) phenoxyj-2-propanol.
Reaktion des Chlorhydrinderviats von 4-(Isopropylsulfonyl)-m-cresol mit tert,-Butylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) liefert das l-(tert.-Butylamino)-3- [4-(isopropylsulfonyl)-m-tolyloxyj -2-propanol.Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (isopropylsulfonyl) -m-cresol with tert-butylamine according to the procedure of Example 1 (a) gives the 1- (tert-butylamino) -3- [4- (isopropylsulfonyl) -m-tolyloxyj -2-propanol.
Reaktion des Chlorhydrinderivats von 4-(Methylsulfonyl)-3· isopropylphenol mit Isopropylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 (a) liefert das 1-(Isopropylamino)-3-Mi-(methylsulfonyl)3-isopropylphenoxy7-2-propanol. Reaction of the chlorohydrin derivative of 4- (methylsulfonyl) -3 Isopropylphenol with isopropylamine according to the procedure of Example 1 (a) gives the 1- (isopropylamino) -3-Mi- (methylsulfonyl) 3-isopropylphenoxy7-2-propanol.
509841/1047509841/1047
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45509974A | 1974-03-27 | 1974-03-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2513806A1 true DE2513806A1 (en) | 1975-10-09 |
Family
ID=23807402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19752513806 Ceased DE2513806A1 (en) | 1974-03-27 | 1975-03-27 | ALKYLSULFONYLPHENOXYPROPANOLAMINES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE AGENTS CONTAINING THEY |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5822478B2 (en) |
BE (1) | BE826873A (en) |
CA (1) | CA1055528A (en) |
CH (1) | CH612932A5 (en) |
DE (1) | DE2513806A1 (en) |
DK (1) | DK144246C (en) |
FI (1) | FI62065C (en) |
FR (2) | FR2265358B1 (en) |
GB (1) | GB1451180A (en) |
IE (1) | IE40887B1 (en) |
LU (1) | LU72100A1 (en) |
NL (1) | NL7503489A (en) |
NO (1) | NO140856C (en) |
SE (1) | SE424548B (en) |
YU (2) | YU59175A (en) |
ZA (1) | ZA751853B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4117128A (en) | 1976-08-03 | 1978-09-26 | Smithkline Corporation | Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity |
JP2925035B2 (en) * | 1993-12-07 | 1999-07-26 | エス・ウント・エル・マシイネンバウ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Method and apparatus for baking a cake |
CA2278660A1 (en) | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Kazumi Ogata | Hydroquinone derivatives |
-
1975
- 1975-03-11 CA CA221,803A patent/CA1055528A/en not_active Expired
- 1975-03-12 YU YU00591/75A patent/YU59175A/en unknown
- 1975-03-19 BE BE154495A patent/BE826873A/en unknown
- 1975-03-20 LU LU72100A patent/LU72100A1/xx unknown
- 1975-03-20 JP JP50033124A patent/JPS5822478B2/en not_active Expired
- 1975-03-24 NO NO750993A patent/NO140856C/en unknown
- 1975-03-24 NL NL7503489A patent/NL7503489A/en not_active Application Discontinuation
- 1975-03-24 ZA ZA00751853A patent/ZA751853B/en unknown
- 1975-03-24 FI FI750875A patent/FI62065C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-03-24 DK DK123875A patent/DK144246C/en active
- 1975-03-24 FR FR7509047A patent/FR2265358B1/fr not_active Expired
- 1975-03-26 GB GB1265275A patent/GB1451180A/en not_active Expired
- 1975-03-26 IE IE670/75A patent/IE40887B1/en unknown
- 1975-03-26 SE SE7503582A patent/SE424548B/en unknown
- 1975-03-27 DE DE19752513806 patent/DE2513806A1/en not_active Ceased
- 1975-03-27 CH CH399675A patent/CH612932A5/en not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-31 FR FR7825229A patent/FR2391725A1/en active Granted
-
1982
- 1982-06-03 YU YU01171/82A patent/YU117182A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1055528A (en) | 1979-05-29 |
BE826873A (en) | 1975-09-19 |
SE424548B (en) | 1982-07-26 |
LU72100A1 (en) | 1976-02-04 |
DK144246C (en) | 1982-06-28 |
DK123875A (en) | 1975-09-28 |
FR2391725A1 (en) | 1978-12-22 |
SE7503582L (en) | 1975-09-29 |
NO140856B (en) | 1979-08-20 |
IE40887B1 (en) | 1979-09-12 |
JPS50130736A (en) | 1975-10-16 |
ZA751853B (en) | 1976-02-25 |
CH612932A5 (en) | 1979-08-31 |
FI62065C (en) | 1982-11-10 |
FI62065B (en) | 1982-07-30 |
FR2391725B1 (en) | 1981-07-17 |
FR2265358B1 (en) | 1980-02-08 |
FR2265358A1 (en) | 1975-10-24 |
FI750875A (en) | 1975-09-28 |
IE40887L (en) | 1975-09-27 |
NL7503489A (en) | 1975-09-30 |
DK144246B (en) | 1982-01-25 |
AU7839175A (en) | 1976-08-26 |
JPS5822478B2 (en) | 1983-05-09 |
YU117182A (en) | 1982-10-31 |
NO140856C (en) | 1979-11-28 |
NO750993L (en) | 1975-09-30 |
GB1451180A (en) | 1976-09-29 |
YU59175A (en) | 1982-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3047142C2 (en) | Basic 1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] heptyl ethers, process for the preparation thereof and medicaments containing them | |
EP1418915B1 (en) | Neuroprotective drug | |
DD263980A5 (en) | METHOD OF PREPARING NEW DIPHENYL-PROPYLAMINE DERIVATIVES | |
DD264919A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-HYDROXY-3-AMINOCHROMANES | |
DE3730718A1 (en) | TETRACYCLIC CHINAZOLE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USE | |
DE2264668A1 (en) | PROPENYLAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PRODUCTION | |
DE2513806A1 (en) | ALKYLSULFONYLPHENOXYPROPANOLAMINES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE AGENTS CONTAINING THEY | |
DE69022442T2 (en) | Aminoalkoxyphenyl derivatives, processes for their preparation and compositions containing them. | |
EP0027928B1 (en) | Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE2425767A1 (en) | 3-ALKYL-9-AMINOALKYL-1,2,3,4-TETRAHYDROCARBAZOLES AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS | |
EP0152556B1 (en) | Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy-propiophenones, process for their preparation and therapeutic agents containing them | |
DE3410380A1 (en) | S (-) - CELIPROLOL, THEIR PHARMACEUTICALLY COMPATIBLE SALT, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, USE IN THERAPY AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
EP0030688B1 (en) | Piperidine derivatives of 3-hydroxy-thiophene-2-carboxylic acid esters, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them | |
EP1154983B1 (en) | Novel substituted 3-phenoxy and 3-phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamines | |
DE2720613A1 (en) | Beta-sympatholytic 1-amino-3-thienyl:oxy-2-propanol derivs. - prepd. e.g. by reacting a 1-thienyl:oxy-2,3-epoxypropane with an amine | |
DE2846880A1 (en) | SUBSTITUTED QUINOLICIDINE AND INDOLICIDINE METHANOL DERIVATIVES, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
DE1618160C3 (en) | 1- (2-Ethynylphenoxy) -2-hydroxy-3alkylaminopropanes, their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation, and pharmaceuticals containing these compounds | |
AT238183B (en) | Process for the preparation of new pyrrolidine compounds | |
WO1991009834A1 (en) | o-HYDROXY-β-(1-NAPHTHYL)-PROPIOPHENONE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THEM AND DRUGS CONTAINING THEM | |
DE1543673C3 (en) | Basically substituted benzofuran derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, as well as processes for their production and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE1643237C3 (en) | Nuclear-substituted 1-nitrilophenoxy-3-tert-butylamino-2-propanols, processes for their production and pharmaceutical preparations based on them | |
DE2422193C3 (en) | Basically substituted phthalides and isochromanones and processes for their production | |
DE1793799C2 (en) | 1 -Phenoxy ^ -hydroxyO-alkylaminopropanes, process for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE2165400A1 (en) | erythro-phenylaminopropanol derivatives and their salts, processes for their stereospecific production and medicinal preparations containing these compounds | |
DD271108A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING AMINO-PROPANOL DERIVATIVES OF 3- (3-HYDROXYPHENYL) -1-PROPANONE COMPOUNDS AND THEIR SAEUREADDITIONAL SALTS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8131 | Rejection |