DE2453069A1 - 4-(Cyclohexylidene-(4-hydroxyphenyl)methyl)phenyl glucopyranosides - which are anti-oestrogens useful e.g. as post-coital contraceptives - Google Patents

4-(Cyclohexylidene-(4-hydroxyphenyl)methyl)phenyl glucopyranosides - which are anti-oestrogens useful e.g. as post-coital contraceptives

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DE2453069A1 DE19742453069 DE2453069A DE2453069A1 DE 2453069 A1 DE2453069 A1 DE 2453069A1 DE 19742453069 DE19742453069 DE 19742453069 DE 2453069 A DE2453069 A DE 2453069A DE 2453069 A1 DE2453069 A1 DE 2453069A1
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
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Abstract

Glycosides are of formula (I): (where R1=H or CH3). They are prepd. by fermenting di(4-alkanoyl-oxyphenyl)methyl-cyclohexylidene with Sporotrichum or Rhizopus spp. (I) have powerful antioestrogenic activity and are useful in human or veterinary medicine as contraceptives (esp. for post-coital application), and in treatment of menstrual disorders, amenorrhoea etc. They have a lower inherent oestrogenic activity than cyclofenil.

Description

Neue Glykoside Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame Glykoside, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.New glycosides The invention relates to new, pharmacologically effective Glycosides, a process for their preparation, and medicines containing these compounds contain.

Die neuen Glykoside sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.The new glycosides are characterized by the general formula 1 wherein R1 is a hydrogen atom or a methyl group.

Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Glykoside ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II Fermular-Nr.: 1430 @orstand: Dr. Christian Bruhn. Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannso @arl @ilo Mitt@isienscheid. Dr. Gerhard Raspe. Dr. Horst Witzel teliv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzonder des Aulsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschalt: Borlln und Bergkamen Handelsregister: AG Charlotionburg 93 HARB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Posianschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. Postfach 65 03 11 Posischack-Konto: Bertin-West 11 75-101 Pankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbakt AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7008 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr 241/5008, Bankleitzahl 103 700 00 Berllner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Bortin, Konto-Nr. 14-362. Bankteitzahl 100 202 00 R3 DE @v 2@@2).The process for the preparation of these new glycosides is characterized in that a compound of the general formula II Fermular no .: 1430 @orstand: Dr. Christian Bruhn. Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannso @arl @ilo Mitt @ isienscheid. Dr. Gerhard Raspe. Dr. Horst Witzel teliv .: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Aulsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Registered office of the company: Borlln and Bergkamen Commercial register: AG Charlotionburg 93 HARB 283 and AG Kamen HRB 0061 Address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. Postfach 65 03 11 Posischack account: Bertin-West 11 75-101 Pank code 100 100 10 Berllner Commerzbakt AG. Berlin, account no. 108 7008 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG. Berlin. Account number 241/5008, bank code 103 700 00 Berllner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Bortin, account no. 14-362. Bank number 100 202 00 R3 DE @v 2 @@ 2).

worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Pilzkultur der Gattung Sporotrichum oder Rhizopus fermentiert.wherein R2 is a hydrogen atom or an alkanoyl group of 1 to 6 Carbon atoms means having a fungal culture of the genus Sporotrichum or Rhizopus fermented.

Bisher war nicht bekannt, daß es möglich ist, die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Fermentation mit Mikroorganismenkulturen - gegebenenfalls unter gleichzeitiger Abspaltung vorhandener Alkanoylgruppen-zu glykosidieren.It was not previously known that it was possible to use the general formula II by fermentation with microorganism cultures - if necessary to glycosidate with simultaneous splitting off of existing alkanoyl groups.

Als Ausgangsmaterial verwendet man für das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Substituenten R2 Wasserstoffatome oder geradkettige Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie zum Beispiel Formylgruppen, Acetylgruppen, Propionylgruppen oder Butyrylgruppen) besitzen.The starting material used for the process according to the invention preferably those compounds of the general formula II which act as substituents R2 hydrogen atoms or straight-chain alkanoyl groups with 1 to 6 carbon atoms (such as formyl groups, acetyl groups, propionyl groups or butyryl groups) own.

Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung eines Pilzstammes der Gattung Sporotrichum (zum Beispiel Sporotrichum sulfurescens ATCC 7-159 oder Sporotrichum epigaeum ATCC 7145) durch, so werden vorzugsweise die 4-O-Methyl-ßD-glucoside der allgemeinen Formel I gebildet, während bei der Verwendung eines Pilzstammes oder Gattung Rhizopus (zum Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520 Beispiel Rhizopuscolinii ATCC 8996 oder Rhizopus orycae ATCC 4858) vorzugsweise die ß-D-Glucoside der allgemeinen Formel I entstehen.If the method according to the invention is carried out using a fungus strain of the genus Sporotrichum (for example Sporotrichum sulfurescens ATCC 7-159 or Sporotrichum epigaeum ATCC 7145), the 4-O-methyl-ßD-glucosides are preferred of the general formula I formed while using a mushroom strain or genus Rhizopus (on the board: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Registered office of the company: Berlin and Burgkamen. Commercial register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. P.O. Box 65 03 11 Postschack account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520 Example Rhizopuscolinii ATCC 8996 or Rhizopus orycae ATCC 4858) preferably the ß-D-glucosides of the general formula I arise.

Die Durchführung der mikrobiologischen Glykosidierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die gUnstigsten Fermentationsbeidingungen, wie zum Beispiel Auswahl des günstigsten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungsmittels, der Substratkonzentration, der technischen Bedingungen - wie Temperatur, Belüftung, pH - und der optimalen Zeiten für Germination und Substrat zugabe analytisch, insbesondere dünnschichtchromatographisch, ermittelt.The microbiological glycosidation is carried out after methods known per se. So are first carried out in generally customary preliminary tests the most favorable fermentation conditions, such as selection of the most favorable Nutrient medium, the suitable substrate solvent, the substrate concentration, the technical conditions - such as temperature, ventilation, pH - and the optimal times for germination and substrate addition analytically, especially thin-layer chromatography, determined.

Dabei hat sich gezeigt, daß es zweckmäßig ist, Konzen trat ionen von etwa 50 - 2000 mg pro Liter Nährmedium, vorzugsweise von 100-1000 mg pro Liter, ein zusetzen. Der pH-Wert wird vorugsweise auf einen Wert im Bereich von 5 bis 7 eingestellt. Die Züchtungstemperatur liegt im Bereich von 20 bis 40° C, vorzugsweise von 25 bis 350 C. Zur Belüftung werden etwa 1 Liter. Luft pro Minute pro Liter Kulturbrühe zugeführt. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerweise durch dünnschichtchromatographische Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520 Analyse von Probeextrakten verfolgt. Im allgemeinen haben sich nach 48 bis 220 Stunden ausreichende Mengen an Glykolid gebildet.It has been shown that it is advisable to use concentrations of about 50-2000 mg per liter of nutrient medium, preferably 100-1000 mg per liter, to put a. The pH is preferably set to a value in the range from 5 to 7 set. The growth temperature is in the range of 20 to 40 ° C, preferably from 25 to 350 C. About 1 liter is needed for ventilation. Air per minute per liter of culture broth fed. The conversion of the substrate is expediently carried out by thin-layer chromatography Board of Directors: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen headquarters of the company: Berlin and Burgkamen Commercial Register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. P.O. Box 65 03 11 Postschack Account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520 analysis followed by sample extracts. In general, after 48 to 220 hours you will have sufficient Amounts of glycolide formed.

Die Isolierung und Reinigung der Verfahrensprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man die Verfahrensprodukte mit einem organischen Losungsmittel, wie Methylisobutylketon, extrahieren, den Extrakt eindampfen und die Verfahrensprodukte durch Säulenchromatographie und/oder Kristallisation reinigen.The products of the process are isolated and purified in on known way. For example, you can process the products with an organic Extract solvents such as methyl isobutyl ketone, evaporate the extract and purify the process products by column chromatography and / or crystallization.

Die Glykoside der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere durch eine ausgrprägte antiöstrogene Wirksamkeit auszeichnen.The glycosides of the general formula I are pharmacologically active Substances that are characterized in particular by a pronounced anti-estrogenic effectiveness distinguish.

Zur Bestimmung der antiöstrogenen Wirksamkeit wurden graviden Ratten vom ersten bis zum siebenten Tag der Gravidität jeweils 1 mg der Testsubstanz subcutan appliziert. Am achten Tage wurden die Tiere getötet und die Uteri der Tiere auf das Vorhandensein von Implantationsstellen untersucht.To determine the antiestrogenic activity, rats were used in pregnancy from the first to the seventh day of pregnancy in each case 1 mg of the test substance subcutaneously applied. On the eighth day, the animals were sacrificed and the uteri of the animals were opened examined the presence of implantation sites.

In der nachfolgenden Tabelle sind die bei diesen Versuchen erzielten Ergebnisse aufgeführt.The table below shows those obtained in these experiments Results listed.

Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520 TABELLE Anzahl der Anzahl der am % Hemmung Testsubstanz Versuchs- 8ten Tage gra- tiere viden Tiere Di-(4-hydroxyphenyl)-cyclo- I hexyliden-methan 5 4 20 % 4-[cyclohexyliden-(4-hy- II droxyphenyl)-methyl]- 6 1 84 % phenyl-ß-D-glucosid 4-[Cyclohexyliden-(4-hy- III droxyphenyl)-methyl]- 16 0 100 % phenyl-4'-O-methyl-ßD- glucosid Aus den aufgeführten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfirldungsgemäßen Glykoside II und III der bekannten Verbindung (I) bezüglich ihrer antiöstrogezJew Wirksamkeit signifikant über legen sind. Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vorzug, daß sie eine geringere inhärente Östrogenwirkung besitzen als das bekannte Cyclofenil.Board of Directors: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Registered office: Berlin and Burgkamen Commercial register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. Box 65 03 11 Postschack account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520 TABLE Number of number of am% inhibition Test substance Test 8th day gra- animals viden animals Di- (4-hydroxyphenyl) -cyclo- I hexylidene methane 5 4 20% 4- [cyclohexylidene- (4-hy- II (droxyphenyl) methyl] - 6 1 84% phenyl-ß-D-glucoside 4- [cyclohexylidene- (4-hy- III (hydroxyphenyl) methyl] - 16 0 100% phenyl-4'-O-methyl-ßD- glucoside It can be seen from the results listed that the glycosides II and III according to the invention are significantly superior to the known compound (I) with regard to their anti-estrogenic activity. In addition, the compounds according to the invention have the advantage that they have a lower inherent estrogenic effect than the known cyclofenil.

Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersub stanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arznemittelformen verarheitet. bür die orale Applikation kommen insbesondere Tabeltten, Dragées, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen i.nfrage und für die Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520 parenterale Applikation insbesondere wässrige oder alkoholische Lösungen. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig.The new compounds with the In the galenic pharmacy usual additives, carrier substances and taste corrections agarized to the usual forms of medicament according to methods known per se. office oral administration is in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions on request and for the board of directors: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Seat of the company: Berlin and Burgkamen Commercial register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. P.O. Box 65 03 11 Postschack account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520 parenteral application in particular aqueous or alcoholic solutions. The concentration of the active ingredient in the sun formulated drugs depends on the form of application.

Die neuen Arzneimittel eignen sich als Kontrazeptiva (insbesondere zur postcoitalen Anwendung), zur Behandlung von Cyclusstörungen und Amenorrhoeen tet und können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.The new drugs are suitable as contraceptives (especially for postcoital use), for the treatment of cycle disorders and amenorrhoea tet and can be used in both human and veterinary medicine will.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the invention Procedure.

Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520 B e i s p i e 1 1 Zwei 2 1 -Erlenmeyer-Kolben mit Je 500 ml einer Nährlösung, bestehend aus: Glucose 3 % K2HPO4 0,2 % Corn-steep-liquor 1 % MgSO4 0,05 % NaNO3 0,2 % FeSO4 0,002 % KH2PO4 0,1 % KCl 0,05 % werden mit der Abschwemmung einer ein bis zwei Wochen auf Schrägagar gewachsenen Kultur von Sporotrichum sulfurescens, ATCC 7159, beimpft. Nach dreitägigem Wachstum auf einem Rotationsschüttler bei 300 C wird die Mycelsuspension als Inoculum für die Beimpfung eines 40 1 - Versuchsfermenters verwendet, der mit 30 1 eines sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung beschickt ist, Die Germination wird bei 290 C, einer Belüftung von 15 Liter pro Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 220 Umdrehungen pro Minute durchgeführt unter gelegentlicher Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel.Board of Directors: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen headquarters of the company: Berlin and Burgkamen Commercial Register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. P.O. Box 65 03 11 Postschack Account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520 B. e i s p i e 1 1 Two 2 1 Erlenmeyer flasks each with 500 ml of a nutrient solution, consisting of from: glucose 3% K2HPO4 0.2% corn steep liquor 1% MgSO4 0.05% NaNO3 0.2% FeSO4 0.002% KH2PO4 0.1% KCl 0.05% are washed away with a week or two culture of Sporotrichum sulfurescens, ATCC 7159, grown on agar slants. After three days of growth on a rotary shaker at 300 ° C., the mycelium suspension becomes used as inoculum for the inoculation of a 40 1 - experimental fermenter, which with 30 1 of a sterilized medium of the same composition is charged, The Germination is at 290 ° C, aeration of 15 liters per minute and a stirring speed carried out at 220 revolutions per minute with the occasional addition of silicone SH as an antifoam agent.

Nach einer Anwachszeit von 12 Stunden wird das Substrat in Form einer sterilfiltrierten Lösung von 6 g Di acetoxyphenyl]-methylcyclohexyliden in 300 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Umwandlung wird durch Entnahme mehrerer Proben kontrolliert, die mit Methylisobutyl-Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520 keton extrahiert und durch DUnnschichtchromatographie an Kieselgelplatten Merck 60 F-254 analysiert werden. Nach Entwicklung im System Chloroform/Methanol 85 + 15 (ohne Kammersättigung) erscheint das Ausgangsmaterial bei RF = 0,92, das verseifte Ausgangsmaterial bei RF = 0,78 und das Hauptprodukt bei 0,32, wenn die Platte im kurzwelligen UV-Licht (254 nm) betracktet wird.After a growing time of 12 hours, the substrate is in the form of a sterile-filtered solution of 6 g di acetoxyphenyl] methylcyclohexylidene in 300 ml Dimethylformamide added. The conversion is controlled by taking several samples, those with methyl isobutyl board: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen headquarters of the company: Berlin and Burgkamen Commercial register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. P.O. Box 65 03 11 Postschack account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520 ketone extracted and by thin layer chromatography on silica gel plates Merck 60 F-254. After development in the chloroform / methanol system 85 + 15 (without chamber saturation) the starting material appears at RF = 0.92, the saponified starting material at RF = 0.78 and the main product at 0.32 if the Plate is tracked in short-wave UV light (254 nm).

Nach ca. 60 Stunden Kontaktzeit ist das Optimum der Umwandlung erreicht und ca. 50 - 70 % Hauptprodukt gebildet. After about 60 hours of contact time, the optimum conversion is reached and about 50 - 70% main product is formed.

Der Fermenter wird geerntet, indem man das Mycel ab.schleudert und dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. The fermenter is harvested by spinning off the mycelium and extracted three times with methyl isobutyl ketone.

Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum auf ca. The combined extracts are reduced to approx.

1 1 zur Trockne eingeengt0 Man kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus Methylisobutylketon um und erhält 3,65 g 4-[Cyclohexyliden-(4-hydroxyphenyl) methyl]-phenyl-4-O-methyl-ß-D-glucopyronosid vom Schmelzpunkt 235 m 2360 C. 1 1 concentrated to dryness0 The crude product obtained is crystallized from methyl isobutyl ketone and receives 3.65 g of 4- [cyclohexylidene- (4-hydroxyphenyl) methyl] -phenyl-4-O-methyl-ß-D-glucopyronoside with a melting point of 235 m 2360 C.

Beipiel 2 Man verfährt wie in Beispiel 1, beimpft aber mit Rhi Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Di. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520 zopus colinii, ATCC 8996. Das Hauptprodukt besitzt unter den genannten Bedingungen einen RF-Wert von 0,18. Nach ca. 90 Stunden Kontaktzeit sind etwa 10 ß des Glucosids entstanden. In diesem Falle ist das Produkt fast ausschließlich in der zentrifugierten Kulturbrühe enthalten. Diese wird dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Das Konzentrat der Extrakte wird zweimal mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um Fumarsäure und andere Inhaltsstoffe zu entfernen. Example 2 Proceed as in Example 1, but inoculate with Rhi Board: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Di. Herbert Asmis Chairman of the Authorities: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Seat of the company: Berlin and Burgkamen Commercial register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. P.O. Box 65 03 11 Postschack account: Berlin-West 1175-101, Bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, Bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520 zopus colinii, ATCC 8996. The main product has an RF value of 0.18. After about 90 hours of contact, about 10 ß of the glucoside has formed. In in this case the product is almost exclusively in the centrifuged culture broth contain. This is extracted three times with methyl isobutyl ketone. The concentrate the extracts are washed twice with sodium bicarbonate solution to remove fumaric acid and remove other ingredients.

Anschließend wird das Glu.cosid, mit 2n-Natronlauge extrahiert. Nach dem Ansäuern der alkalischen Pause wird abermals mit Methylisobutylketon extrahiert. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Aceton/Isopropyläther/Hexan zur Kristallisation gebracht. Man erhält bei einem Einsatz von 6 g Cyclofenil 330 mg kristallines 4-[Cyclohexyliden-(4-hydroxyphenyl)-methyl]-phenylß-D-glucopyranosid, das nach dem Umkristallisieren bei 230 232° C schmilzt.The Glu.cosid is then extracted with 2N sodium hydroxide solution. To the acidification of the alkaline break is extracted again with methyl isobutyl ketone. After concentration, the residue from acetone / isopropyl ether / hexane is used to crystallize brought. Using 6 g of Cyclofenil gives 330 mg of crystalline 4- [cyclohexylidene- (4-hydroxyphenyl) methyl] phenylß-D-glucopyranoside, which melts at 230 232 ° C after recrystallization.

Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520Board of Directors: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen headquarters of the company: Berlin and Burgkamen Commercial Register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. P.O. Box 65 03 11 Postschack Account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520

Claims (5)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1) Glykoside der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.P atent claims 1) Glycosides of the general formula I wherein R1 is a hydrogen atom or a methyl group. 2) 4-[Cyclohexyliden-(4-hydroxyphenyl)-methyl]-phenyl 4'-O-methyl-ß-D-glucosid.2) 4- [Cyclohexylidene- (4-hydroxyphenyl) methyl] phenyl 4'-O-methyl-β-D-glucoside. 3) 4-tCyclohexyliden-(4-hydroxyphenyl) -methylj-phenyl-ß-D glucosid. 3) 4-t-cyclohexylidene- (4-hydroxyphenyl) -methylj-phenyl-ß-D glucoside. 4) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3. 4) Medicines characterized by a content of compounds according to claim 1 to 3. 5) Verfahren zur Herstellung von Glykosiden der allgemeinen Formel I Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Pilzkultur der Gattung Sporotrichum oder Rhizopus fermentiert.5) Process for the production of glycosides of the general formula I Board of Directors: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Registered office: Berlin and Burgkamen Commercial register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. Box 65 03 11 Postschack account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 in which R1 is a hydrogen atom or a methyl group, characterized in that a compound of the general formula II wherein R2 represents a hydrogen atom or an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, fermented with a mushroom culture of the genus Sporotrichum or Rhizopus. Vorstand: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Autsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Handelsreigister: AG Charlo@tenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG. D-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11 Postschack-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00 R3 DE iv 26520Board of Directors: Dr. Christian Bruhm. - Hans-Jürgen Hamann. Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid. Dr. Gerhard Haspé. Dr. Horst Witzel Deputy: Dr. Herbert Asmis Chairman of the Supervisory Board: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen headquarters of the company: Berlin and Burgkamen Commercial Register: AG Charlo @ tenburg 93 HRB 283 and AG Kamen HRB 0061 Postal address: SCHERING AG. D-1 Berlin 65. P.O. Box 65 03 11 Postschack Account: Berlin-West 1175-101, bank code 100 100 10 Berllner Commerzbank AG, Berlin, account no. 108 7006 00, bank code 100 400 00 Berllner Disconto-Bank AG, Berlin, account no. 241/5008, bank code 100 700 00 Berllner Hadels-Gesellschaft - Frankturter Bank -, Berlin, account no. 14-362. Bank code 100 202 00 R3 DE iv 26520
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4433139A (en) * 1981-03-17 1984-02-21 Shionogi & Co., Ltd. N-Acetyl-β-D-glucosamnides for determining N-acetyl-β-D-glucosaminidase activity
US4552841A (en) * 1981-03-17 1985-11-12 Shionogi & Co., Ltd. N-Acetyl-β-D-glucosaminides for determining N-acetyl-β-D-glucosaminidase activity
US4668622A (en) * 1983-12-17 1987-05-26 Boehringer Mannheim Gmbh Phenolsulphonphthaleinyl-β-D-galactosides and diagnostic agents containing them

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4433139A (en) * 1981-03-17 1984-02-21 Shionogi & Co., Ltd. N-Acetyl-β-D-glucosamnides for determining N-acetyl-β-D-glucosaminidase activity
US4552841A (en) * 1981-03-17 1985-11-12 Shionogi & Co., Ltd. N-Acetyl-β-D-glucosaminides for determining N-acetyl-β-D-glucosaminidase activity
US4668622A (en) * 1983-12-17 1987-05-26 Boehringer Mannheim Gmbh Phenolsulphonphthaleinyl-β-D-galactosides and diagnostic agents containing them

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