DE1518352C - Basically substituted in 1 position xanthene or thioxanthene denvates and processes for their preparation - Google Patents
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Description
4-Methyl-xanthene, Xanthen-9-one, Xanthen-9-ole bzw. die betreffenden Thioxanthene und deren S-Oxide und S-Dioxide welche in 1-Stellung basisch durch eine R1, R2-Aminoalkylaminogruppe substituiert sind, z. B. l-(2-Diäthylaminoäthylamino)-4-methylthioxanthen-9-on (Miracil D) und l-(2-Diäthylaminoäthylamino) - 4 - methylxanthen - 9 - on (Miracil A), sind als schistosomicidale Mittel bekannt. Es wurde nun festgestellt, daß die schistosomicidale Wirksamkeit dieser bekannten Verbindungen beibehalten und in einigen Fällen verbessert wird, wenn unter Beibehaltung des basischen Substituenten in der 1-Stellung das Schwefelatom in 10-Stellung zum entsprechenden S-Oxid oder S-Dioxid oxydiert und die 4-Methylgruppe in die Hydroxymethylgruppe übergeführt wird. : -4-methyl-xanthenes, xanthen-9-ones, xanthen-9-ols or the relevant thioxanthenes and their S-oxides and S-dioxides which are basically substituted in the 1-position by an R 1 , R 2 -aminoalkylamino group, e.g. . B. l- (2-Diethylaminoäthylamino) -4-methylthioxanthen-9-one (Miracil D) and l- (2-Diethylaminoäthylamino) -4 - methylxanthene - 9 - one (Miracil A), are known as schistosomicidal agents. It has now been found that the schistosomicidal activity of these known compounds is retained and in some cases improved if, while retaining the basic substituent in the 1-position, the sulfur atom in the 10-position to the corresponding S-oxide or S-dioxide is oxidized and the 4 -Methyl group is converted into the hydroxymethyl group. : -
Verbindungen der genannten Art, in denen die 4-Methylgruppe durch die 4-Hydroxymethylgruppe ersetzt ist, stellen äußerst aktive schistosomicidale Mittel dar.Compounds of the type mentioned in which the 4-methyl group is replaced by the 4-hydroxymethyl group is replaced are extremely active schistosomicidal agents.
Die genannten Stoffe lassen sich durch die folgende allgemeine FormelThe substances mentioned can be expressed by the following general formula
NHCH2CH2N jNHCH 2 CH 2 N j
CH2OR3 CH 2 OR 3
darstellen, in der X eine Carbonyl- (> C = O) oder Hydroxymethylen- (> CHOH)-Gruppe darstellt, Z die Bedeutung — O-, —S-, > SO oder > SO2 hat, R ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, R1 ein Wasserstoffatom, eine C2- bis C4-n-Alkylgruppe und R2 eine C2- bis C4-n-Alkylgruppe oder eine HOCH2CH2- bzw. (CH3)2C(OH)CH2-Gruppe bedeutet, wobei R1 und R2 zusammen einen, gegebenenfalls in α-Stellung zum N-Atom eine Methylgruppe tragenden Pentamethylenrest bilden können und der Ring A auch in der 5,6,7,8-SteIIung hydriert sein kann, sowie deren Säureadditionssalze.represent, in which X represents a carbonyl (> C = O) or hydroxymethylene (> CHOH) group, Z has the meaning - O-, --S-,> SO or > SO 2 , R a hydrogen atom or a chlorine atom , R 1 is a hydrogen atom, a C 2 - to C 4 -n-alkyl group and R 2 is a C 2 - to C 4 -n-alkyl group or a HOCH 2 CH 2 - or (CH 3 ) 2 C (OH) CH 2 group, where R 1 and R 2 together can form a pentamethylene radical, optionally bearing a methyl group in the α-position to the N atom, and ring A can also be hydrogenated in the 5,6,7,8-position, and their acid addition salts.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung . basisch substituierten Xanthen- oder Thioxanthenderivaten der oben angegebenen Formel besteht darin, daß man in l-Stellung basisch substituierte Xanthen- oder Thioxanthenderivate der allgemeinen FormelThe inventive method for the preparation of in 1-position. basic substituted xanthene or thioxanthene derivatives of the formula given above consists in that one is basic in the l-position substituted xanthene or thioxanthene derivatives of the general formula
4-Hydroxymethylderivaten bzw. zu den 9-Hydroxyderivaten reduziert, die 4-Hydroxymethylderivate in an sich bekannter Weise gegebenenfalls mit einer niedrigmolekularen Fettsäure verestert, gegebenenfalls das S-Atom in 10-Stellung in an sich bekannter.Weise zum S-Oxid oder S-Dioxid oxydiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in deren Säureadditionssalze überführt.4-hydroxymethyl derivatives or to the 9-hydroxy derivatives reduced, the 4-hydroxymethyl derivatives in a manner known per se, optionally with a low molecular weight fatty acid esterified, optionally the S atom in the 10-position in a known manner oxidized to the S-oxide or S-dioxide and optionally the bases thus obtained in their acid addition salts convicted.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel, in der X, Z, R, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in der sich jedoch in 4-Stel lung eine. Methylgruppe befindet, der fermentativen. enzymatischen Einwirkung eines Mikroorganismus der Klassen Moniliales, Mucorales und Sphaeriales und insbesondere Aspergillus sclerotiorum unterworfen. Nicht sämtliche Stämme und Arten von Organismen innerhalb dieser Klassen sind beim Verfahren wirksam, jedoch läßt sich vom Fachmann leicht feststellen, ob ein spezifischer Organismus verwendbar ist, wenn er das im nachfolgenden Absatz beschriebene Verfahren anwendet.In the process according to the invention, a compound of the general formula given, in which X, Z, R, R 1 and R 2 have the meaning given above, but in which, however, is a 4-position. Methyl group is located, the fermentative. subjected to enzymatic action of a microorganism of the classes Moniliales, Mucorales and Sphaeriales and in particular Aspergillus sclerotiorum. Not all strains and species of organisms within these classes are effective in the method, but one skilled in the art can easily determine whether a specific organism is useful using the method described in the following paragraph.
Die zu untersuchenden Mikroorganismen werden auf Sabouraud-Agarschnitte oder andere für das Wachstum geeignete Medien auf Agarbasis inokuliert. Die inokulierten Schnitte werden dann in einen Inkubator von 25° C eingebracht und 1 Woche dem Wachstum überlassen. Hierauf wird der Schnitt entnommen und dazu 15 ml steriles destilliertes Wasser gegeben, worauf die Sporen und der vegetative Wuchs von dem Agar mit steriler Nadel gelöst wird. Diese Suspension wird dann in einen Kolben gebracht, der 100 ml eines Sojamehl-Dextrose Mediums von folgender Zusammensetzung enthält:The microorganisms to be examined are placed on Sabouraud agar sections or others for the Growth inoculated appropriate agar-based media. The inoculated sections are then cut into a Incubator at 25 ° C and left to grow for 1 week. This is where the cut is made taken and given to 15 ml of sterile distilled water, whereupon the spores and the vegetative Grows loosened from the agar with a sterile needle. This suspension is then placed in a flask which contains 100 ml of a soy flour dextrose medium with the following composition:
Sojabohnenmehl 5 gSoybean meal 5 g
Dextrose 20 gDextrose 20 g
NaCl 5 gNaCl 5 g
K2HPO4 5 gK 2 HPO 4 5 g
Hefe 5gYeast 5g
Leitungswasser ..· 11Tap water .. 11
pHpH
6,46.4
NHCH2CH2NNHCH 2 CH 2 N
1'1'
in der R, R1, R2, X und Z die angegebene Bedeutung haben, der fermentativen enzymatischen Einwirkung von Mikroorganismen der Klasse Moniliales, Mucorales oder Sphaeriales, insbesondere Aspergillus sclerotiorum, unterwirft, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise 4-Aldehyde oder 9-Ketone zu den Das Medium wurde im Autoklav 15 Minuten bei 1,05 kg/cm2 behalten. Der Kolben wurde dann auf eine Drehschüttelanlage, die sich in einem Inkubator von 25°C befand, gebracht und mit etwa 260 U/Minute 24 Stunden gerührt. Nach dieser Einleitungszeit (Inkubierung der ersten Stufe) wurden 5 ml des Submerswuchses in Parallelkolben von 250 ml gegeben, die das vorstehend aufgeführte Sojamehl-Dextrose-Medium enthielten. Diese Kolben wurden in die Schubeinrichtung gegeben und 48 bis 72 Stunden bei 25° C dem Wachstum überlassen, worauf 5 mg eines Substrates, d.h. eines 4-Methylthioxanthens oder 4-Methylxanthens, gelöst in der minimalen Menge Wasser, Wasser—Äthanol, Dimethylformamid, Aceton oder CH3OH zu einem der beiden Kolben gegeben wurde. In den anderen Kolben wurde nur das Lösungsmittel gegeben; dieser diente als Kontrolle. Die Kolben wurden dann unter denselben Bedingungen weitere 24 Stunden gerührt, worauf sie aus der Schüttelanlage entnommen wurden. Die Wuchseigenschaften und der pH-Wert wurden festgestellt und die gesamte Maische von jedem Kolben in 2 Volumina Dichlormethan eingegeben. Die Kolben wurden dann 2 Minuten mit 2(K) U/Minute und 1 Minute Zwischenraum gerührt. Der schwerere Dichlormethan-in which R, R 1 , R 2 , X and Z have the meaning given, subjected to the fermentative enzymatic action of microorganisms of the class Moniliales, Mucorales or Sphaeriales, in particular Aspergillus sclerotiorum, optionally in a manner known per se, 4-aldehydes or 9- Ketones to the medium was kept in the autoclave at 1.05 kg / cm 2 for 15 minutes. The flask was then placed on a rotary shaker located in a 25 ° C incubator and stirred at about 260 rpm for 24 hours. After this induction period (first stage incubation), 5 ml of the submerged growth were placed in 250 ml parallel flasks containing the soy flour dextrose medium listed above. These flasks were placed in the pusher and allowed to grow for 48 to 72 hours at 25 ° C., whereupon 5 mg of a substrate, ie a 4-methylthioxanthene or 4-methylxanthene, dissolved in the minimum amount of water, water-ethanol, dimethylformamide, acetone or CH 3 OH was added to either flask. Only the solvent was added to the other flask; this served as a control. The flasks were then stirred under the same conditions for an additional 24 hours after which they were removed from the shaker. The growth characteristics and pH were determined and the entire mash from each flask was poured into 2 volumes of dichloromethane. The flasks were then stirred at 2 (K) rpm for 2 minutes with a 1 minute gap. The heavier dichloromethane
i bib ob'Z i bib ob'Z
3 - 43 - 4
extrakt wurde dann abgesaugt und das Lösungs- ist, was z. B. der Fall ist, wenn das Salz zu Zweckenextract was then aspirated and the solution is what z. B. is the case when the salt is used for purposes
mittel durch Erwärmen in einem Wasserbad auf der Reinigung oder Identifizierung gebildet wirdagent is formed by heating in a water bath on cleaning or identification
etwa 600C entfernt. Dann wurde jeder Rückstand oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellungabout 60 0 C away. Then any residue or if it was an intermediate in the manufacturing process
in 1 ml Dichlormethan gelöst, welcher dann auf eine eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes durchdissolved in 1 ml of dichloromethane, which is then applied to a chemotherapeutically acceptable salt
Dünnschichtplatte zur chromatographischen Analyse, 5 Ionenaustausch verwendet wird,Thin-layer plate for chromatographic analysis, 5 ion exchange is used,
die nachfolgend beschrieben ist, verwendet wurde. Zur Veresterung der 4-Hydroxymethylgruppe sinddescribed below was used. To esterify the 4-hydroxymethyl group are
Die Art des erzeugten Materials läßt sich durch niedrigmolekulare Fettsäuren, insbesondere Essig-Dünnschicht-Chromatographie
ermitteln. Das 4-Hy- säure, Propionsäure oder Buttersäure geeignet,
droxymethylthioxanthen oder -xanthen sowie das Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung
entsprechende als Zwischenprodukt dienende 4-Me- io der Erfindung,
thylthioxanthen oder -xanthen, falls es nicht völlig . .
übergeführt wurde, wird durch Säulenchromato- Beispiel 1
graphie auf üblichen Adsorptionsmitteln, wie z. B^ 1 - (2 - Diäthylaminoäthylamino) - 4 - methylthio-Kieselsäuregel
oder Aluminiumoxid, isoliert. xanthen-9-on-hydrochlorid wurde zuerst der fermen-The type of material produced can be determined by low molecular weight fatty acids, especially vinegar thin-layer chromatography. The 4-hy- acid, propionic acid or butyric acid suitable,
droxymethylthioxanthene or -xanthene and the following examples serve to illustrate the corresponding intermediate 4-Me- io of the invention,
ethylthioxanthene or xanthene, if not entirely. .
Was transferred, is carried out by column chromato- Example 1
graphics on common adsorbents, such as. B ^ 1 - (2 - diethylaminoethylamino) - 4 - methylthio-silica gel or aluminum oxide, isolated. xanthene-9-one hydrochloride was first used in fermen-
Die Proben wurden sämtliche auf Kieselsäuregel- 15 tativen Wirkung von Aspergillus selerotiorum Dünnschichtplatten (T. L.C.) chromatographiert, wo- (SWRI A24, erhältlich im Sterling-Winthrop Research bei bevorzugt ein Gemisch aus 9 Volumteilen Essig- Institute. Rensselear, New York) unter Anwendung säureäthylester und 1 Volumteil Triäthylamin an- des vorstehend beschriebenen Verfahrens unterworge wandt wurde. Die 4-Hydroxy methyl verbindung er- fen. Dabei wurden zwei polare Produkte mit entscheint als weniger beweglicher (stärker polarer) 20 sprechendem Verlust an Ausgangsmaterial erhalten, Flecken als die als Zwischenprodukt dienende 4-Me- wie sich durch Dünnschichtchromatographie ergab, thylverbindung. Das die polaren Flecken enthaltende Nach vorhergehenden Untersuchungen in Kolben, Kieselsäuregel wird entfernt und .jeder Flecken mit bei denen sich ergab, daß Fermentierungen mit absolutem Methanol eluiert, worauf die Eluate Substratmengen von 0,2 bis 0,4 g/l durchführbar der Ultraviolett-Spektralanalyse (UV) unterworfen 25 sind, wurden Fermentationen in 10-!-Mengen durchwerden, geführt in mit Rührer versehenen Fermentations-The samples were all chromatographed on silica gel- 15 tative action of Aspergillus selerotiorum thin-layer plates (TLC) using (SWRI A 24 , available from Sterling-Winthrop Research at preferably a mixture of 9 parts by volume of the Essig Institute. Rensselear, New York) ethyl acid ester and 1 part by volume of triethylamine other than the method described above was used. Create the 4-hydroxymethyl compound. In this way, two polar products were obtained with a less mobile (more polar) speaking loss of starting material, spots as the 4-methyl compound serving as an intermediate product, as revealed by thin-layer chromatography. After previous investigations in flasks, the silica gel containing the polar spots is removed and any spots with which it was found that fermentations eluted with absolute methanol, whereupon the eluates substrate amounts of 0.2 to 0.4 g / l feasible of the ultraviolet Are subjected to spectral analysis (UV), fermentations were carried out in 10 -! - quantities, carried out in fermentation tanks equipped with stirrers
Das vorstehend beschriebene Verfahren und die kesseln von 14 1 Inhalt, die 10 1 steriles Sojamehl-Fermentationen
im größeren Ansatz, die in den Dextrose-Medium von folgender Zusammensetzung nachfolgenden Beispielen gegeben sind, dienen nur (Gewicht je Volumen) enthielten:
zur Erläuterung und können auf verschiedene Weise 3° c · u u ui -1 no/ The method described above and the cauldrons of 14 1 content, the 10 1 sterile soy flour fermentations in the larger batch, which are given in the dextrose medium of the following composition, the following examples serve only (weight per volume):
for explanation and can be used in different ways 3 ° c uu ui -1 no /
variiert werden: z.B. durch Verwendung anderer ο°βχΐΓοΪΓ ■"' ? 0%can be varied: e.g. by using other ο ° βχΐ Γ οΪΓ ■ "'? 0%
Stickstoffquellen an Stelle von Sojabohnenmehl, z. B. R , r Kw Nitrogen sources instead of soybean meal, e.g. B. R , r Kw
.Maismehl, Hafermehl, Milchproteinhydrolysaten. fjrauneie up/o.Corn flour, oatmeal, milk protein hydrolyzates. fjrauneie up / o
anderen Proteinhydrolysate^ Maisquellflüssigkeit κΎτρη · · · ■ · ' °other protein hydrolysates ^ corn steep liquor κΎτρη · · · ■ · '°
oder Fleischextrakt; durch Verwendung anderer Koh- 35 K-2™ PU4 · · ·■ ■ · · · · · · "<■> '»or meat extract; by using other Koh- 35 K-2 ™ PU 4 · · · ■ ■ · · · · · · "<■>'»
lenstoffquellen an Stelle von Dextrose, z. B. Sacharose, Leitungswasser (pH eingestellt aufsources of fuel in place of dextrose, e.g. B. sucrose, tap water (pH adjusted to
Glukose, Maltose, Stärke oder Melasse; durch Varia- 6'4 m}\ 1Οη"Ηρ vor demGlucose, maltose, starch or molasses; by varia- 6 ' 4 m } \ 1Οη " Η ρ before the
tion der Zugabezeit des Substrats nach der Zugabe Autoklavieren)tion of the addition time of the substrate after the addition of autoclaving)
des Mediums von 0 bis 72 Stunden; durch Variation Vier Fermentationsbehälter wurden mit einerof the medium from 0 to 72 hours; by variation Four fermentation vessels were provided with one
des ursprünglichen pH-Wertes von etwa 5,0 auf 40 10%igen, 72 Stunden alten Kultur von Aspergillusthe original pH of about 5.0 to 40 10%, 72 hour old culture of Aspergillus
etwa 7,5, vorzugsweise zwischen 5,5 und 6,5; durch selerotiorum (SWRIA24), welche bei 26''C in 100 mlabout 7.5, preferably between 5.5 and 6.5; by selerotiorum (SWRIA 24 ), which at 26''C in 100 ml
Variation der Menge des Substrats; durch Änderung dieses sterilen Sojamehl-Dextrose-Mediums in 500-ml-Variation in the amount of substrate; by changing this sterile soy flour dextrose medium to 500 ml
der Rührgeschwindigkeit und durch Anwendung Kolben inkubiert waren, inokuliert. Die Kolbenthe agitation speed and by using the flask were inoculated. The pistons
anderer Modifikationen, wie sie auf fermentativem wurden auf einer Schütteleinrichtung, die sich mitother modifications, such as those made on fermentative, on a shaker that deal with
Gebiet üblich, sind. 45 260 U/Minute drehte, belüftet. Die inokulierten Fer-Area are common. 45 rotated 260 rpm, ventilated. The inoculated fer-
Die beanspruchten Stoffe lassen sich in Form ihrer mentationsbehälter wurden mit 450 U/Minute geBasen oder in Form ihrer Säureadditionssalze ver- rührt und mit einer Menge von 41 Luft/Minute wenden. Zur Herstellung der Säureadditionssalze 48 Stunden bei einer Temperatur von 31 C belüftet, kommen vorzugsweise solche Säuren in Frage, welche Anschließend wurden 3 g l-(2-Diäthylaminoäthylmit der Base chemotherapeutisch verträgliche Salze 50 amino)-4-rnethylthio-xanthen-9-on-hydrochlorid, ergeben. Die Hydrochloride sind bevorzugt. gelöst in 200 ml warmem sterilem Wasser, zu jedemThe stressed substances can be based in the form of their mentation containers at 450 rpm or stirred in the form of their acid addition salts and at an amount of 41 air / minute turn. For the preparation of the acid addition salts aerated for 48 hours at a temperature of 31 C, those acids are preferred which were then 3 g of l- (2-diethylaminoethyl) the base chemotherapeutically compatible salts 50 amino) -4-methylthio-xanthene-9-one hydrochloride, result. The hydrochlorides are preferred. dissolved in 200 ml of warm sterile water, with each
Andere chemotherapeutisch verträgliche Salze sind Fermentiergefäß zugegeben. Ein Antischaummittel,Other chemotherapeutically acceptable salts are added to fermentation vessels. An anti-foam agent,
diejenigen, die sich von der Brom wasserstoffsäure, beispielsweise UCON-LB 625 (Union Carbide Chemi-those who differ from hydrobromic acid, for example UCON-LB 625 (Union Carbide Chemi-
Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, cals), wurde im erforderlichen Maße automatischHydriodic acid, nitric acid, phosphoric acid, cals), became automatic as required
Sulfaminsäure oder Schwefelsäure bzw. von der 55 zugegeben. Aliquote Mengen aus den BehälternSulfamic acid or sulfuric acid or of the 55 added. Aliquots from the containers
Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, wurden von Zeit zu Zeit entnommen und untersucht,Acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, were taken from time to time and examined,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Chininsäure, wobei ein Anteil des getrockneten Extraktes aufMethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, quinic acid, with a portion of the dried extract on
3-Hydroxy-2-naphthoesäure, 2,2'-Dihydroxy-l,l-di- eine Dünnschicht-Kieselsäuregelplatte unter Venven-3-hydroxy-2-naphthoic acid, 2,2'-dihydroxy-l, l-di- a thin-layer silica gel plate under ven-
naphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure oder 1,5-Naph- dung von Essigsäureäthylester mit 1% Ammonium-naphthylmethane-3,3'-dicarboxylic acid or 1,5-naph- dung of ethyl acetate with 1% ammonium
thalindisulfonsäure ableiten. 60 hydroxid als Entwicklungsmittel überbracht wurde:Derive thalindisulfonic acid. 60 hydroxide was brought as a developing agent:
Die Säureadditionssalze werden dadurch herge- in anderen Versuchen wurde 10% Triäthylarnin anThe acid addition salts are thereby produced. In other experiments, 10% triethylamine was added
stellt, daß man die Base und die Säure in einem or- Stelle des Ammoniumhydroxids eingesetzt. Nachdemrepresents that the base and the acid are used in an or- place of the ammonium hydroxide. After
ganischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, umsetzt, wobei sich bei der Chromatographie ergeben hatte, daß dieganic solvents, e.g. B. Ethanol, which in the chromatography had shown that the
sich die Salze direkt abscheiden oder auch durch Gesamtmenge oder die Hauptmenge des Ausgangs-the salts are deposited directly or by the total amount or the main amount of the starting material
Konzentrieren der Lösung erhalten werden können. 65 materials verschwunden war. wurden die Fermentie-Concentrating the solution can be obtained. 65 materials had disappeared. the fermentation
Sämtliche Säureadditionssalze sind als Ausgangs- rungen abgebrochen. Die gesamte FermentiermaischeAll acid addition salts are broken off as starting points. The entire fermentation mash
stoff zur Gewinnung der Basen geeignet, auch wenn wurde mit Salzsäure angesäuert und zweimal mitsubstance suitable for obtaining the bases, even if it was acidified with hydrochloric acid and twice with
das Salz als solches als Endprodukt nicht erwünscht 20 1 Dichlormethan extrahiert. Bei der Konzentrie-the salt as such as the end product undesirably extracted 20 l of dichloromethane. When concentrating
rung der Extrakte unter vermindertem Druck und anschließender Chromatographie auf einer Kieselsäurcgel-KoIonne (4 χ 28 cm) unter Verwendung steigender Mengen Essigsäureäthylester in η-Hexan und anschließend unter Verwendung von steigenden Mengen von Methanol in Essigsäureäthylester wurden 0,8 g 1 -(2 - Diäthylaminoäthylamino)-A- hydroxymethylthioxanthen - 9 - on - hydrochlorid in Form von orangegelben Mikrokristallen; F. 173 bis 176°C (corr. unter Zers.). erhalten.tion of the extracts under reduced pressure and subsequent chromatography on a silica gel column (4 × 28 cm) using increasing amounts of ethyl acetate in η-hexane and then using increasing amounts of methanol in ethyl acetate, 0.8 g of 1 - (2 - Diethylaminoäthylamino) -A- hydroxymethylthioxanthen - 9 - one - hydrochloride in the form of orange-yellow microcrystals; M.p. 173 to 176 ° C (corr. Under decomp.). receive.
Berechnet
gefundenCalculated
found
C 61,13. H 6,41, N 7,13;
C 60,97. H 6,43, N 7,16:C 61.13. H 6.41, N 7.13;
C 60.97. H 6.43, N 7.16:
Beispiel laExample la
In zwei Stufen wurde 1 -(2-Diäthylaminoäthylamino) -A- hydroxymethyl - thioxanthen - 9 - öl aus 1 - (2 - Diäthylaminoälhylamino) - thioxanthen - 9 - on-4-carboxaldehyd auf folgende Weise hergestellt :1g 1 - {2 - Diäthylaminoäthylamino) - thioxanthen - 9 - on-4-carboxaldehyd wurde in 175 ml wasserfreiem warmem Methanol unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der Lösung wurden 0,2 g Natriumborhydrid zugesetzt, worauf die Entwicklung von Wasserstoffgas unmittelbar begann und die Farbe der Lösung sich von Gelb zu Orange änderte. Nach 5 Minuten wurde eine Probe entnommen, und bei der Untersuchung mit T. L. C. wurde festgestellt, daß die Reduktion stattgefunden hatte und das 1 -(2-Diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethyl - thioxanthen - 9 - on vorlag. Nach einer weiteren Stunde fand keine weitere Umsetzung mehr statt. Zu dem Reaktionsgemisch wurdeil dann 0,4 g Natriumborhydrid zugegeben, jedoch stellte sich keine weitere Änderung ein, wie sich auf Grund der T.L.C.-Untersuchurig ergab. Auch nach . einer weiteren Zugabe von 0,4 g Natriumborhydrid trat keine weitere Änderung ein, wenn das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden etwa 2,0 g Natriumamalgam gegeben und das Gemisch 5 Stunden gerührt. Dann wurden zu dem Reaktionsgemisch. 2(X) ml Eiswasser gefügt und der abgeschiedene gummiartige Niederschlag gesammelt und in Dichlormcthan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, das Dichlormethan abgedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Falls kein Produkt aus der Essigsäureäthylesterlösung erhalten wurde, wurde die vorstehend beschriebene wäßrige Mutterlauge über Nacht in einen Eisschrank gestellt, worauf sich ein weißer Feststoff abschied. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 0,289 g 1 - (2 - Diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen-9-ol vom F. 132,0 bis 133,0 C (corr. unter Zers.), erhalten wurden.In two stages, 1 - (2-diethylaminoethylamino) -A- hydroxymethyl-thioxanthene-9-oil was prepared from 1 - (2-diethylaminoethylamino) -thioxanthene-9-one-4-carboxaldehyde in the following way: 1g 1 - {2 - Diethylaminoäthylamino) - thioxanthene - 9 - one-4-carboxaldehyde was dissolved in 175 ml of anhydrous warm methanol under a nitrogen atmosphere. To the solution was added 0.2 g of sodium borohydride, whereupon the evolution of hydrogen gas immediately started and the color of the solution changed from yellow to orange. A sample was taken after 5 minutes and, on examination by TLC, it was found that the reduction had taken place and that the 1- (2-diethylaminoethylamino) -4-hydroxymethyl-thioxanthen-9-one was present. After a further hour, no further conversion took place. 0.4 g of sodium borohydride was then added to the reaction mixture, but there was no further change, as was shown on the basis of the TLC investigation. Even after. a further addition of 0.4 g of sodium borohydride was no further change when the reaction mixture was heated on a steam bath for 5 minutes. About 2.0 g of sodium amalgam was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for 5 hours. Then became the reaction mixture. 2 (X) ml of ice water were added and the gummy precipitate which had separated out was collected and dissolved in dichloromethane. The solution was washed with water, the dichloromethane was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate. If no product was obtained from the ethyl acetate solution, the aqueous mother liquor described above was placed in a refrigerator overnight, whereupon a white solid separated out. The solid was collected, washed with water and recrystallized from ethyl acetate, 0.289 g of 1 - (2 - diethylaminoethylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen-9-ol having a melting point of 132.0 to 133.0 ° C. (corr. With decomposition), were obtained.
Analyse: (C20H,,,N2O2S).Analysis: (C 20 H ,,, N 2 O 2 S).
Berechnet .... N7.81. S 8,94;
gefunden ... N 7,89, S 9,03.Calculated .... N7.81. S 8.94;
found ... N 7.89, S 9.03.
Zu einer Lösung von 6 g l-(2-Diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethyl - thioxanthen - 9 - on in der minimal erforderlichen Menge von 5%igcr wäßriger Essigsäure wurden 30 ml 3()%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Kälteraum über 2 Tage und anschließend bei Raumtemperatur 10 Stunden stehengelassen. Dann wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und dreimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit 25 g Kieselsäuregel vermischt und auf eine Kieselsäuregel-Kolonne von 250 g gegeben. Die Kolonne wurde mit Äther plus 1% Triäthylamin und steigenden Mengen Methanol von 0,5 bis 5% entwickelt. Die letzteren Fraktionen (19 bis 24) wurden mit einem Gemisch aus 5% Methanol, 1% Triäthylamin und 94% Äther eluiert, vereinigt und das Lösungsmittel abgetrennt, wobei 0,56 g 1 - (2 - Diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen-9-on-lO-oxid erhalten wurden;To a solution of 6 g of l- (2-diethylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethyl - thioxanthen - 9 - one in the minimum required amount of 5% igcr aqueous acetic acid was added to 30 ml of 3% strength hydrogen peroxide. The reaction mixture was in the cold room for 2 days and then at Left to stand at room temperature for 10 hours. Then it was made basic with ammonium hydroxide and extracted three times with 200 ml of dichloromethane. The extracts were combined and brought to dryness. The residue was mixed with 25 g of silica gel and transferred to a silica gel column 250 g given. The column was filled with ether plus 1% triethylamine and increasing amounts of methanol developed from 0.5 to 5%. The latter fractions (19 to 24) were with a mixture of 5% methanol, 1% triethylamine and 94% ether eluted, combined and the solvent separated off, whereby 0.56 g of 1 - (2 - diethylaminoethylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen-9-one-10-oxide were obtained;
is F. 119,0 bis 121,00C (corr. unter Zers.). "is F. 119.0 to 121.0 0 C (corr. under decomp.). "
Analyse: (C20H24N2O3S).Analysis: (C 20 H 24 N 2 O 3 S).
Berechnet ... C 64,49, H 6,49, N 7,52;
gefunden ... C 64,54, H 6,19, N 7,77.Calculated ... C 64.49, H 6.49, N 7.52;
Found ... C 64.54, H 6.19, N 7.77.
IcIc
Zu einer Lösung von 10 g l-(2-Diäthylaminoäthylaminö) - 4 - hydroxymethylthioxanthen - 9 - on in 25 ml Dimethylformamid wurden 5,5 g Pamoesäure in 25 ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat etwa 2 Stunden in ein Eisbad gestellt. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 3,0 g l-(2-DiäthylaminoäthyI-amino) - A- hydroxymethylthioxanthen - 9 - on - pamoat erhalten wurden; F. 212,5 bis 214,00C (corr. unter Zers.).5.5 g of pamoic acid in 25 ml of dimethylformamide were added to a solution of 10 g of 1- (2-diethylaminoethylamino) -4-hydroxymethylthioxanthen-9-one in 25 ml of dimethylformamide. The solution was filtered and the filtrate was placed in an ice bath for about 2 hours. The crystalline precipitate was collected and recrystallized from dimethylformamide to give 3.0 g of l- (2-DiäthylaminoäthyI-amino) - A- hydroxymethylthioxanthen - 9 - on - were obtained pamoate; F. 212.5 to 214.0 0 C (corr. Under dec.).
Analyse: (C20H24N2O2S)2 · C23H16O6).
Berechnet ... S 5,82, Base 64,6;
gefunden ... S 5,79, Base 64,7.Analysis: (C 20 H 24 N 2 O 2 S) 2 • C 23 H 16 O 6 ).
Calculated ... S 5.82, base 64.6;
found ... S 5.79, base 64.7.
Zu einer Lösung von 5 g l-(2-Diäthylaminoäthylamino) -A- hydroxymethylthioxanthen - 9 - on in 15 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,65 g 3-Hydroxy-2-naphthoesäure in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat 2 Stunden in einen Gefrierschrank gestellt. Der gelbe kristalline Niederschlag wurde gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 5,2 g l-(2-Diäthylaminoäthylamino) -A- hydroxymethyl - thioxanthen - 9 - on - 3 - hydroxy-2-naphthoat erhalten wurden; F. 220,5 bis 222,00C (corr. unter Zers.).A solution of 2.65 g of 3-hydroxy-2-naphthoic acid in 15 ml of dimethylformamide was added to a solution of 5 g of 1- (2-diethylaminoethylamino) -A-hydroxymethylthioxanthen-9-one in 15 ml of dimethylformamide. The hot solution was filtered and the filtrate was placed in a freezer for 2 hours. The yellow crystalline precipitate was collected and recrystallized from dimethylformamide, 5.2 g of 1- (2-diethylaminoethylamino) -A- hydroxymethyl-thioxanthene-9-one-3-hydroxy-2-naphthoate being obtained; F. 220.5 to 222.0 0 C (corr. Under dec.).
AHaIySe^C20H24N2O2S-C11H8O3).AHaIySe ^ C 20 H 24 N 2 O 2 SC 11 H 8 O 3 ).
Berechnet... S 5,89, Base 65,5;
gefunden ... S 6,06, Base 66,2.Calculated ... S 5.89, base 65.5;
found ... S 6.06, base 66.2.
Beispiel IeExample Ie
Zu einer Lösung von Ig l-(2-Diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen - 9 - on in 0,9 ml Pyridin wurden 0,8 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und das Gemisch in einem warmen Wasserbad mäßig erwärmt. Nach etwa 5 Minuten schieden sich hellgelbe Kristalle ab, die das Reaktionsgemisch ausfüllten. Es wurde Äther zugegeben und das kristalline Produkt gesammelt und aus Äther umkristallisiert, wobei 0,86 g 4-Acetoxymethyl-1-(2-diäthylaminoäthylamino)-thioxanthen-9-on vom F. 120,6 bis 122,0 C (corr.) erhalten wurden.To a solution of Ig l- (2-diethylaminoethylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen - 9 - one in 0.9 ml of pyridine, 0.8 ml of acetic anhydride was added and the mixture in a warm water bath moderately heated. After about 5 minutes, pale yellow crystals separated from the reaction mixture filled out. Ether was added and the crystalline product collected and recrystallized from ether, whereby 0.86 g of 4-acetoxymethyl-1- (2-diethylaminoethylamino) -thioxanthen-9-one from 120.6 to 122.0 ° C. (corr.)
Analyse: (C22H26N2 Analysis: (C 22 H 26 N 2
O2S).O 2 S).
Berechnet ... C 69,08, H 6,85, N 7,33; gefunden ... C 69,25, H 6,92, N 7,21.Calculated ... C 69.08, H 6.85, N 7.33; Found ... C 69.25, H 6.92, N 7.21.
IOIO
Analyse: (C22H26N2O3S).Analysis: (C 22 H 26 N 2 O 3 S).
Berechnet ... C 66,30, H 6,57, N 7,03; gefunden ... C 66,36, H 6,83, N 7,06.Calculated ... C 66.30, H 6.57, N 7.03; Found ... C 66.36, H 6.83, N 7.06.
In der nachfolgenden Tabelle I sind andere Organismen aufgeführt, die nach der Bestimmung mit Hilfe des vorstehend beschriebenen fermentativen Verfahrens sich zur Oxydation des l-(2-Diäthylaminoäthylamino)-4-methylthioxanthen-9-ons eignen.In the following table I are listed other organisms, which after the determination with the help the fermentative process described above is used to oxidize l- (2-diethylaminoethylamino) -4-methylthioxanthen-9-one suitable.
Tabelle I
Klasse: MonilialesTable I.
Class: Moniliales
Aspergillus flavipes ATCC 11013Aspergillus flavipes ATCC 11013
Aspergillus niger ATCC 11394Aspergillus niger ATCC 11394
Aspergillus sclerotiorum CMI 56673Aspergillus sclerotiorum CMI 56673
Klasse: MucoralesClass: Mucorales
Mucor griseo-cyanus ....... ATCC 1207AMucor griseo-cyanus ....... ATCC 1207A
Mucor parasiticus ATCC 6476Mucor parasiticus ATCC 6476
Syncephalis nodosa ..'. ATCC 7943Syncephalis nodosa .. '. ATCC 7943
Thamnidium elegans .·. ATCC 8997Thamnidium elegans. ·. ATCC 8997
Klasse: SphaerialesClass: Sphaeriales
Chaetomium globosum SWRI Ch4 Chaetomium globosum SWRI Ch 4
Chaetomium nigricolor ATCC 11211Chaetomium nigricolor ATCC 11211
Didymella lycopersici ATCC 11347Didymella lycopersici ATCC 11347
ATCC = American Type Culture Collection-Zahl.ATCC = American Type Culture Collection number.
CMI = Commonwealth Mycological Institute-Zahl. SWRI = Sterling-Winthrop Research Institute-Zahl.CMI = Commonwealth Mycological Institute number. SWRI = Sterling Winthrop Research Institute number.
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden drei 10-1-Fermentierungen durchgeführt mit Substratmengen von 0,6 g/l. Eine Gesamtmenge von 3 g der aus den konzentrierten Extrakten erhaltenen 4 - Hydroxymethylverbindung wurde auf einer Kieselsäuregel-Kolonne (4,5 χ 48 cm) unter Verwendung eines Gemisches aus 70% Essigsäureäthylester, 29,5% Hexan und 0,5% Ammoniumhydroxid als Eluiermittel Chromatographien, wobei Fraktionen von 400 ml gesammelt wurden. Die Fraktionen 35 bis 50 wurden vereinigt und zur Trockne gebracht. Der erhaltene Feststoff wurde in destilliertem Wasser gewaschen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 0,63 g 4-Hydroxymethyl - 1 - [2 - (2 - methylpiperidino) - äthylamino]-thioxanthen-9-on, F. 121,8 bis 125,0° C (corr.), erhalten wurden.Following the procedure described in Example 1, three 10-1 fermentations were carried out with substrate quantities of 0.6 g / l. A total of 3 g of the concentrated Extracts obtained 4 - hydroxymethyl compound was on a silica gel column (4.5 χ 48 cm) using a mixture of 70% ethyl acetate, 29.5% hexane and 0.5% ammonium hydroxide chromatographs as eluant, collecting fractions of 400 ml. Fractions 35 to 50 were combined and brought to dryness. The solid obtained became washed in distilled water and extracted with dichloromethane. The extract was filtered and evaporated to dryness, whereby 0.63 g of 4-hydroxymethyl - 1 - [2 - (2 - methylpiperidino) - ethylamino] thioxanthen-9-one, M.p. 121.8 to 125.0 ° C (corr.).
5555
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
Entsprechend dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 6,0 g 4-Methyl-l-(2-piperidinoäthylamino) - thioxanthen - 9 - on - hydrochlorid in 1,16 g 4-Hydroxymethyl-l-(2-piperidinoäthylamino)-thioxanthen-9-on, F. 143,5 bis 146,0° C (corr.), übergeführt. Die 4-Hydroxymethylverbindung wurde der Analyse unterworfen.According to the procedure described in Example 2, 6.0 g of 4-methyl-l- (2-piperidinoäthylamino) - thioxanthen - 9 - one - hydrochloride in 1.16 g of 4-hydroxymethyl-l- (2-piperidinoethylamino) -thioxanthen-9-one, F. 143.5 to 146.0 ° C (corr.), Transferred. The 4-hydroxymethyl compound became the Subject to analysis.
Analyse: (C21H24O2S).Analysis: (C 21 H 24 O 2 S).
Berechnet ... C 68,45, H 6,57, N 7,60; gefunden ... C 68,66, H 6,68, N 7,20.Calculated ... C 68.45, H 6.57, N 7.60; Found ... C 68.66, H 6.68, N 7.20.
Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 wurden 4,0 g 6-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthylamino)-4-methylthioxanthen-9-on-hydrochlorid in 6-Chlor-1 - (2 - diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen-9-on übergeführt. Dabei wurden 0,40 g der 4-Hydroxymethylverbindung isoliert; F. 114,8 bis 116,8° C (corr.).Following the procedure of Example 1, 4.0 g of 6-chloro-1- (2-diethylaminoethylamino) -4-methylthioxanthen-9-one hydrochloride were obtained in 6-chloro-1 - (2 - diethylaminoethylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen-9-one convicted. 0.40 g of the 4-hydroxymethyl compound were isolated; F. 114.8 up to 116.8 ° C (corr.).
Analyse: (C20H23ClN2O2S).Analysis: (C 20 H 23 ClN 2 O 2 S).
Berechnet ... C 61,45, H 5,93, N 7,17;
gefunden ... C 61,29, H 5,90, N 6,79.Calculated ... C 61.45, H 5.93, N 7.17;
Found ... C 61.29, H 5.90, N 6.79.
Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde ein Fermentiergefäß von 10 1 Fassungsvermögen verwendet. 4 g der 4-Methylverbindung als Hydrochlorid wurden dem Fermentierbehälter zugegeben und 24 Stunden später die Fermentierung beendet. Die -Maische wurde mit Methylendichlorid extrahiert, der Extrakt zur Abtrennung des Lösungsmittels konzentriert, das Konzentrat (etwa 200 ml) zu 50 g Kieselsäuregel zugegeben und das Gemisch auf eine Kieselsäuregel-Kolonhe (3,5 χ 44 cm) von 300 g gegeben. Die Kolonne wurde mit Essigsäureäthylester mit einem Gehalt von 2% Triäthylamin und 1% Methanol entwickelt, wobei Fraktionen von 200 ml gesammelt wurden. Bei der Untersuchung mit T. L. C. zeigte es sich, daß die Fraktionen 8 bis 20 das 4-Hydroxymethylderivat enthielten. Die Fraktionen 8 bis 20 wurden vereinigt, im Vakuum konzentriert und der erhaltene Feststoff aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 1,41 g 1 - (2 - Diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylxanthen-9-on, F. 131,0 bis 132,8°C (corr.), erhalten wurden.In accordance with the method described in Example 1, a fermentation vessel with a capacity of 10 l was used used. 4 g of the 4-methyl compound as the hydrochloride were added to the fermentation vessel added and the fermentation ended 24 hours later. The mash was made with methylene dichloride extracted, the extract concentrated to separate the solvent, the concentrate (about 200 ml) was added to 50 g of silica gel and the mixture on a silica gel column (3.5 χ 44 cm) of 300 g. The column was filled with ethyl acetate with a content of 2% Triethylamine and 1% methanol developed, with fractions of 200 ml being collected. In the Examination with T.L.C. showed that fractions 8 to 20 contained the 4-hydroxymethyl derivative. Fractions 8 to 20 were combined, concentrated in vacuo and the solid obtained was eliminated Recrystallized ethyl acetate, 1.41 g of 1 - (2 - diethylaminoethylamino) - 4 - hydroxymethylxanthen-9-one, M.p. 131.0 to 132.8 ° C (corr.).
Analyse: (C20H24N2O3).Analysis: (C 20 H 24 N 2 O 3 ).
Berechnet ... C 70,56, H 7,10, N 8,23;
gefunden ... C 70,72, H 7,21, N 8,22.Calculated ... C 70.56, H 7.10, N 8.23;
Found ... C 70.72, H 7.21, N 8.22.
B e i s pi e1 6E xample 1 6
Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 2,2 g 6-Chlor-4-methyl-l-[2-{2-methylpiperidino) - äthylamino] - thioxanthen - 9 - onhydrochlorid in die entsprechende 4-Hydroxymethylverbindung übergeführt. Es wurden 0,26 g 6-Chlor-4-hydroxymethyl -1 - [2 - (2 - methylpiperidino)- äthylamino]-thioxanthen-9-on vom F. 141 bis 145° C isoliert.According to the procedure described in Example 1, 2.2 g of 6-chloro-4-methyl-l- [2- {2-methylpiperidino) - äthylamino] - thioxanthene - 9 - one hydrochloride into the corresponding 4-hydroxymethyl compound convicted. There were 0.26 g of 6-chloro-4-hydroxymethyl -1 - [2 - (2 - methylpiperidino) ethylamino] thioxanthen-9-one isolated from mp 141 to 145 ° C.
B e i s ρ i e 1 7B e i s ρ i e 1 7
Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 1,5 g 1-(2-Diäthylaminoäthylamino)
- 4 - methylthioxanthen - 9 - on -10,10 - dioxidhydrochlorid in die entsprechende 4-Hydroxymethylverbindung
übergeführt. Es wurden 0,37 g von 1-(2-DiäthylaminoäthylaminoH-hydroxymethylthioxanthen-9-on-10,10-dioxid
isoliert; F. 124 bis 125,5°C.
- Entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Aspergillus sclerotiorum
(SWRlA24) wurde das im Beispiele aufgeführte
4-Hydroxymethylthioxanthen-9-on aus dem entsprechenden 4-Methylthioxanthen-9-on unter Verwendung
seines Hydrochlorids hergestellt.In accordance with the procedure described in Example 1, 1.5 g of 1- (2-diethylaminoethylamino) -4-methylthioxanthene-9-one -10,10-dioxide hydrochloride were converted into the corresponding 4-hydroxymethyl compound. 0.37 g of 1- (2-diethylaminoethylaminoH-hydroxymethylthioxanthen-9-one-10,10-dioxide; mp 124 to 125.5 ° C. were isolated.
- According to the method described above using Aspergillus sclerotiorum (SWRlA 24 ), the 4-hydroxymethylthioxanthen-9-one listed in the example was prepared from the corresponding 4-methylthioxanthen-9-one using its hydrochloride.
109 650Ί02109 650Ί02
4 - Hydroxymethyl -l-(2-di-n- butylamino - äthylamino)-thioxanthen-9-on; F. 66 bis 70° C (Zers.).4 - hydroxymethyl-1- (2-di-n-butylamino-ethylamino) -thioxanthen-9-one; M.p. 66 to 70 ° C (dec.).
B e i s ρ i e 1 9B e i s ρ i e 1 9
Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 5 g 4-Methyl-l-[2-(2-methylpiperidino)-äthylamino] - xanthen - 9 - on - hydrochlorid ι ο in 4 - Hydroxymethyl -1 - [2 - (2 - methylpiperidino)-äthylamino]-xanthen-9-on übergeführt. Es wurden 2,18 g der 4-Hydroxymethylverbindung isoliert; F. 134,0 bis 135,2° C (corr.).According to the procedure described in Example 1, 5 g of 4-methyl-1- [2- (2-methylpiperidino) ethylamino] - xanthene - 9 - one - hydrochloride ι o in 4 - hydroxymethyl -1 - [2 - (2 - methylpiperidino) ethylamino] -xanthene-9-one convicted. 2.18 g of the 4-hydroxymethyl compound were isolated; M.p. 134.0 to 135.2 ° C (corr.).
AHaIySe-(C22H26N2O3).AHaIySe- (C 22 H 26 N 2 O 3 ).
Berechnet ... C 72,11, H 7,15, N 7,65;
gefunden ...C 72,02, H 7,32, N 7,61.Calculated ... C 72.11, H 7.15, N 7.65;
Found ... C 72.02, H 7.32, N 7.61.
Das als Zwischenprodukt ' dienende 4-Methyll-[2-(2-methylpiperidino)-äthylamino]-xanthen-9-on war wie folgt hergestellt worden: Ein Gemisch aus 6,2 g l-Chlor-4-methylxanthen-9-on, 12 g 2-(2-Methylpiperidino)-äthylamin und 12 ml Pyridin wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit verdünnter Essigsäure behandelt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit 35%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, worauf das abgeschiedene öl langsam kristallisierte. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, das hinterbliebene öl in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, die erhaltene Lösung mit 3,7 ml 7,1 η-Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und in den Eisschrank gestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit absolutem Äthanol gewaschen und 4 Stunden bei 80°C im Vakuum (20 mm) getrocknet, wobei sich 6,2 g 4-Methyl-l-[2-(2-methylpiperidino)-äthylamino]-xanthen-9-on-hydrochlorid, F. 229,0 bis 232,0° C (corr.), ergaben.4-Methyll- [2- (2-methylpiperidino) -äthylamino] -xanthen-9-one serving as intermediate ' was prepared as follows: A mixture of 6.2 g of 1-chloro-4-methylxanthen-9-one, 12 g of 2- (2-methylpiperidino) ethylamine and 12 ml of pyridine was refluxed for 18 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was treated with dilute acetic acid and the mixture filtered. The filtrate was Made alkaline with 35% aqueous sodium hydroxide solution, whereupon the separated oil slowly crystallized. The mixture was extracted with chloroform and the extract over anhydrous magnesium sulfate dried. The chloroform was distilled off, the remaining oil in 50 ml absolute Dissolved ethanol, treated the resulting solution with 3.7 ml of 7.1 η-hydrogen chloride in ethanol and in put the refrigerator. The resulting precipitate was collected, washed with absolute ethanol and dried for 4 hours at 80 ° C in a vacuum (20 mm), 6.2 g of 4-methyl-1- [2- (2-methylpiperidino) ethylamino] -xanthen-9-one hydrochloride, M.p. 229.0 to 232.0 ° C (corr.).
Analyse: (C22H26N2O2 · HCl).
Berechnet ... Cl 9,16, N 7,24;
gefunden ... Cl 8,98, N 7,40.Analysis: (C 22 H 26 N 2 O 2 · HCl).
Calculated ... Cl 9.16, N 7.24;
found ... Cl 8.98, N 7.40.
4545
B ei s ρ i e 1 10B ei s ρ i e 1 10
5050
Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 3 g 6-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthylamino) - 4 - methylxanthen - 9 - on - hydrochlorid in die entsprechende 4-Hydroxymethylverbindung übergeführt. Nach drei Umkristallisationen aus Essigsäureäthylester/n-Hexan wurden 0,350 g 6-Chlor-1 - (2 - diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylxanthen-9-on, F. 130,0 bis 132,8° C (corr.), erhalten.According to the procedure described in Example 1, 3 g of 6-chloro-l- (2-diethylaminoäthylamino) - 4 - methylxanthen - 9 - one hydrochloride into the corresponding 4-hydroxymethyl compound convicted. After three recrystallizations from ethyl acetate / n-hexane were 0.350 g of 6-chloro-1 - (2 - diethylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylxanthen-9-one, Mp 130.0 to 132.8 ° C (corr.).
Analyse: (C20H13ClN2O3).Analysis: (C 20 H 13 ClN 2 O 3 ).
Berechnet ... C 64,08, H 6,18, Cl 9,46;
gefunden ... C 64,01, H 6,40, Cl 9,49.Calculated ... C 64.08, H 6.18, Cl 9.46;
Found ... C 64.01, H 6.40, Cl 9.49.
4 - methylthioxanthen - 9 - on - hydrochlorid in die entsprechende 4-Hydroxymethylverbindung übergeführt. Nach einer Umkristallisation aus Essigsäureäthylester wurden 0,91 g l-(2-Äthylaminoäthylamino)-4-hydroxymethylthioxanthen-9-on vom F.. 150,0 bis 151,6° C (corr.) unter Zersetzung erhalten.4 - methylthioxanthen - 9 - one hydrochloride converted into the corresponding 4-hydroxymethyl compound. After recrystallization from ethyl acetate, 0.91 g of 1- (2-ethylaminoethylamino) -4-hydroxymethylthioxanthen-9-one were obtained obtained from the F .. 150.0 to 151.6 ° C (corr.) with decomposition.
6060
Entsprechend dem im Beispiel 1 aufgeführten Ver fahren wurden 10 g l-(2-Äthylaminoäthylamino)-According to the procedure listed in Example 1 , 10 g of l- (2-Äthylaminoäthylamino) -
Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 14 g 1 - (2 - Diäthylaminoäthylamino) - 4 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydrothioxanthen-9-on-hydrochlorid in die entsprechende 4-Hydroxy- : methylverbindung übergeführt. Nach einer Umkristallisation aus Essigsäureäthylester wurden 2,3 g 1 - (2 - Diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydrothioxanthen-9-on erhalten; F. 125,6 bis 127,2° C (corr.). "According to the procedure described in Example 1, 14 g of 1 - (2 - diethylaminoethylamino) - 4 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydrothioxanthen-9-one hydrochloride into the corresponding 4-hydroxy : methyl compound transferred. After recrystallization from ethyl acetate, 2.3 g 1 - (2 - diethylaminoethylamino) - 4 - hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydrothioxanthen-9-one receive; 125.6-127.2 ° C (corr.). "
Analyse: (C20H28N2O2S).Analysis: (C 20 H 28 N 2 O 2 S).
Berechnet ... N 7,77, S 8,90;
gefunden ... N 7,73, S 9,23.Calculated ... N 7.77, S 8.90;
found ... N 7.73, S 9.23.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 4-Hydroxymethylthioxanthene und 4-Hydroxymethylxanthene erwiesen sich bei oraler Verabreichung am Hamster, welche mit Schistosoma mansoni infiziert worden waren, zur völligen Befreiung der Tiere von der parasitären Infektion bei niedrigeren Dosierungshöhen besser geeignet als die entsprechenden 4-Methylverbindungen. Einige der Verbindungen, z. B. 1-(2-Diäthylaminoäthylamino)-4-hydroxymethylthioxanthen- 9-on, 1 - [2 - (2 - Methylpiperidino) - äthylamino]-4-hydroxymethylthioxanthen-9-on, l-(2- Piperidinoäthylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen - 9 - on und 6 - Chlor -1 - (2 - diäthylaminoäthylamino) - 4 - hy-' droxymethylthioxanthen - 9 - on, haben ED50-Werte unterhalb von 10 mg/kg/Tag, wobei mit ED50- die wirksame Dosis bezeichnet wird, die notwendig ist, um 50% der Hamster von der Infektion zu befreien. Die erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethylverbindungen zeigten sich auch weniger toxisch als die entsprechenden 4-Methylverbindungen. Der Abfall der Toxizität beim übergang von den 4-Methylverbindungen zu den 4-Hydroxymethylverbindungen ergibt sich aus folgendem: Der Wert der LD50 bei intravenöser Verabreichung (i.v.) bei Mäusen beträgt bei dem 1 - (2 - Diäthylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen-9-on 105 ± 9 mg/kg im Vergleich zu einer LD50 (i.v.) von 48 ± 3 für die entsprechende 4-Methylverbindung (HCl-SaIz), (unter LD50 ist die letale Dosis für 50% der Mäuse zu verstehen, wobei jeweils 10 Mäuse bei drei Dosierungshöhen untersucht wurden). Auch der Wert der ALD50 (i.v.) bei Mäusen für das 1 - (2 - Piperidinoäthylamino)-4-hydroxymethylthioxanthen-9-on beträgt 100 mg/kg im Vergleich zu einem ALD50 (i.v.) von 52 ± 5 mg/kg für die entsprechende 4-Methylverbindung (HCl-SaIz), wobei unter ALD50 die angenäherte letale Dosis für 50% der Mäuse zu verstehen ist, wenn jeweils drei Mäuse bei drei Dosierungshöhen untersucht werden.When administered orally to hamsters infected with Schistosoma mansoni, the 4-hydroxymethylthioxanthenes and 4-hydroxymethylxanthenes obtainable according to the invention were found to be more suitable than the corresponding 4-methyl compounds for the complete liberation of the animals from the parasitic infection at lower dosage levels. Some of the compounds, e.g. B. 1- (2-Diethylaminoäthylamino) -4-hydroxymethylthioxanthen- 9-one, 1 - [2 - (2 - Methylpiperidino) - ethylamino] -4-hydroxymethylthioxanthen-9-one, 1- (2- Piperidinoäthylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen - 9 - one and 6 - chlorine -1 - (2 - diethylaminoäthylamino) - 4 - hydroxymethylthioxanthen - 9 - one, have ED 50 values below 10 mg / kg / day, with ED 50 being the most effective Dose that is necessary to rid 50% of hamsters from the infection. The 4-hydroxymethyl compounds according to the invention were also found to be less toxic than the corresponding 4-methyl compounds. The decrease in toxicity during the transition from the 4-methyl compounds to the 4-hydroxymethyl compounds results from the following: The value of the LD 50 for intravenous administration (iv) in mice is 1- (2-diethylaminoethylamino) -4-hydroxymethylthioxanthene-9 -on 105 ± 9 mg / kg compared to an LD 50 (iv) of 48 ± 3 for the corresponding 4-methyl compound (HCl-Salz), (under LD 50 the lethal dose for 50% of the mice is to be understood, whereby 10 mice each at three dose levels were examined). The value of the ALD 50 (iv) in mice for 1 - (2 - piperidinoethylamino) -4-hydroxymethylthioxanthen-9-one is 100 mg / kg compared to an ALD 50 (iv) of 52 ± 5 mg / kg for the corresponding 4-methyl compound (HCl-Salz), whereby ALD 50 is to be understood as the approximate lethal dose for 50% of the mice if three mice are examined at three dose levels.
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