DE2447467A1 - TRIAZINO SQUARE BRACKET ON 4.3 SQUARE BRACKET SQUARE BRACKET ON 1.4 SQUARE BRACKET FOR BENZODIAZEPINE-3,4,7TRIONE, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
TRIAZINO SQUARE BRACKET ON 4.3 SQUARE BRACKET SQUARE BRACKET ON 1.4 SQUARE BRACKET FOR BENZODIAZEPINE-3,4,7TRIONE, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Description
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.ER SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.
" Triazino/5, 3--47/Ϊ ,^benzodiazepine, 4,7~tri one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel ""Triazino / 5, 3--47 / Ϊ, ^ benzodiazepine, 4,7 ~ tri one, method for their manufacture and medicinal products "
Priorität: 5. Oktober 1973, V.St.A., Nr. 404 072Priority: October 5, 1973, V.St.A., No. 404 072
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to the subject matter characterized in the claims.
Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt, auch als Teil einer größeren Gruppe, sov.rohl gerad- als auch verzweigtkettige Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel Y-0y in der Y einen Alkylrest darstellt, der die vorstehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. Spezielle Beispiele für bevorzugte heterocyclische Einheiten der allgemeinen Formel II sind die 1-Fyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-0xazolidinyl-, 4-Morpholinyl-, 1-Imidazolidinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alk2/l-'!.-piperazinyl-, 3-Alkyl-i-imidazolidinyl-, 4-Alkyl-1-piperidinyl- und 3-Alkyl-1-pyrrolidinylgruppe.The term "alkyl" includes, also as part of a larger group, so. r ohl straight and branched chain radicals with 1 to 4 carbon atoms. The term "alkoxy" embraces compounds of the general formula Y-0 y in which Y represents an alkyl radical which has the above meaning. The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms. Specific examples of preferred heterocyclic units of the general formula II are the 1-fyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 3-oxazolidinyl, 4-morpholinyl, 1-imidazolidinyl, 1-piperazinyl, 4-alk2 / l- '! .-piperazinyl, 3-alkyl-i-imidazolidinyl, 4-alkyl-1-piperidinyl and 3-alkyl-1-pyrrolidinyl groups.
L . 509816/1182L. 509816/1182
Als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Triazino/4,3-d//i ,4/benzodiazepin-3,^,7-trione dienen die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Rg ein Kalogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, eine Mercaptogruppe, einen Alkoxy-, Alkylmercapto- oder einen Phenylalkylmercaptorest und Ry eine Alkyl-, Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden in der US-Po 3 414 563 sowie in der CH-P3 485 742 beschrieben.As starting compounds for the preparation of the invention Triazino / 4,3-d // i, 4 / benzodiazepine-3, ^, 7-trione serve the compounds of the general formula III, in which Rg is a calogen atom, preferably a bromine or chlorine atom, a mercapto group, an alkoxy, alkyl mercapto or a phenylalkyl mercapto radical and Ry represents an alkyl, phenyl or a benzyl group. The compounds of the general formula III are described in US Pat. No. 3,414,563 and in CH-P3,485,742.
Durch Umsetzung eines Benzodiazepine der allgemeinen Formel III mit 4-Morpholinoglyoxylsäurehydrazid der Formel IV wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten.By reacting a benzodiazepine of the general formula III with 4-morpholinoglyoxylic acid hydrazide of the formula IV is a Compound of general formula VII obtained.
(VII)(VII)
— R2 - R 2
15 «ς—U ) I > R2 15 «ς— U ) I> R 2
rVrV
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder n-Butanol, bei Temperaturen von etwa 50 bis 200 C, vorzugsweise 60 bis 1500C, während eines Zeitraums von etwa 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise -10 Minuten bis 3 Stunden, durchgeführt. Das verfahrensgemaß eingesetzte Benzodiazepin der allgemeinen Formel III und 4-Morpholinoglyoxylsäurehydrazid der Formel IV werden in einem Molverhältnis von vorzugsweise 1:1 zur Umsetzung gebracht.The reaction is preferably carried out in an inert polar solvent, such as dimethylformamide or n-butanol, at temperatures of about 50 to 200 ° C., preferably 60 to 150 ° C., for a period of about 5 minutes to 24 hours, preferably -10 minutes to 3 minutes Hours. The benzodiazepine of the general formula III and 4-morpholinoglyoxylic acid hydrazide of the formula IV used in accordance with the process are reacted in a molar ratio of preferably 1: 1.
509816/1182509816/1182
In einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens können zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Umset- · zung eines Benzodiazepins der allgemeinen Formel III mit einem Carbazinsäureester der allgemeinen Formel V hergestellt werden. Man erhält ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIIIIn a variant of the method according to the invention, initially Compounds of the general formula VII by conversion tion of a benzodiazepine of the general formula III with a carbazic acid ester of the general formula V can be prepared. An intermediate of the general formula VIII is obtained
(VIII)(VIII)
HN-NrC-OZ H (I HN-NrC-OZ H (I
in der die Reste Rp, Rc und Ry die vorstehende Bedeutung haben. Durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Oxalsäureester sowie einem Alkylalkohol, vorzugsweise einem niederen Alkylalkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und einer wasserfreien Säure, vorzugsweise Oxalsäure, wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel während eines Zeitraums von etwa 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis 6 Stunden, bei Temperaturen von etwa 50 bis 2500C, vorzugsweise etwa 60 bis 150°C. Das Molverhältnis des eingesetzten Benzodiazepins der allgemeinen Formel III, des Oxalsäureesters und derin which the radicals Rp, Rc and Ry have the above meaning. By reacting the compound of the general formula VIII with an oxalic acid ester and an alkyl alcohol, preferably a lower alkyl alcohol having 1 to 3 carbon atoms, and an anhydrous acid, preferably oxalic acid, the corresponding compound of the general formula VII is obtained. The reaction is carried out in an inert organic solvent for a period of about 5 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 6 hours, at temperatures of about 50 to 250 0 C, preferably about 60 to 150 ° C. The molar ratio of the benzodiazepine of the general formula III used, the oxalic acid ester and the
25 verwendeten starken Säure beträgt etwa 1:1:1.25 strong acid used is about 1: 1: 1.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen.Triazinobenzodiazepine der allgemeinen Formel I, in der der Rest R, kein Wasserstoffatom ist, wird ein Triazinobenzodiazepin der allgemeinen FormeljFor the preparation of the triazinobenzodiazepines according to the invention of the general formula I, in which the radical R is not a hydrogen atom is, a triazinobenzodiazepine of the general formula j
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ι ng ι ι ng ι
VII mit einer Base, wie Thallium(l)-äthoxid, im Molverhältnis 1:1 umgesetzt. Man erhält ein Salz der allgemeinen Formel IXVII with a base, such as thallium (I) ethoxide, in a molar ratio 1: 1 implemented. A salt of the general formula IX is obtained
(IX)(IX)
in der die Reste Rp, Rc und Ry die vorstehende Bedeutung haben. Anschließend wird das entstandene Salz der allgemeinen Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der X vor zugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein Alkylsulfonat, wie Methansulfonat, oder ein Arylsulfonat, wie Toluolsulfonat, bedeutet, umgesetzt. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel Xin which the radicals Rp, Rc and Ry have the above meaning. Then the resulting salt of general formula IX with a compound of general formula VI, in which X is before preferably a chlorine, bromine or iodine atom, an alkyl sulfonate, such as methanesulfonate, or an aryl sulfonate, such as toluenesulfonate, means implemented. A compound of the general formula X is obtained
»-{of T-"-{often-
in der die Reste R2, R^, Rc und R~ die vorstehende Bedeutung haben. Die Umsetzung des Triazinobenzodiazepins der allgemeinen Formel VII mit Thallium(I)-äthoxid wird in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, während eines Zeitraums von 1 Minute bis 5 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten l_ bis 1 Stunde^ bei Temperaturen von 0 bis 800C, vorzugsweise bei _jin which the radicals R 2 , R ^, Rc and R ~ have the above meaning. The reaction of the triazinobenzodiazepine of the general formula VII with thallium (I) ethoxide is carried out in an inert polar solvent such as dimethylformamide for a period of 1 minute to 5 hours, preferably 10 minutes 1 to 1 hour at temperatures from 0 to 80 ° C, preferably at _j
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Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung eines Salzes der allgemeinen-Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 24 Stunden, bei Temperaturen von etwa 50 bis 2000C, vorzugsweise 80 bis 14O°C, durchgeführt.Room temperature. The reaction of a salt of the general formula IX with a compound of general formula VI is for a period of about 30 minutes to 48 hours, preferably 2 to 24 hours, at temperatures of about 50 to 200 0 C, preferably 80 to 14O ° C , carried out.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIFor the preparation of compounds of the general formula XI
R„ U^)T V-R-, (XI)R "U ^) T V-R-, (XI)
in der die Reste Rp, R* und R1- die vorstehende Bedeutung haben, werden die Triazinobenzodiazepine der allgemeinen Formel VII und X, in denen der Rest R7 eine Benzylgruppe darstellt, reduziert. Die Reduktion kann durch Umsetzung der Verbindungen mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Raney-Nickel, oder durch Umsetzung der Verbindungen mit v/asserfreiem, flüssigen Fluorwasserstoff erfolgen.in which the radicals Rp, R * and R 1 - have the above meaning, the triazinobenzodiazepines of the general formula VII and X, in which the radical R 7 represents a benzyl group, are reduced. The reduction can be carried out by reacting the compounds with hydrogen under pressure and in the presence of a catalyst, such as palladium or Raney nickel, or by reacting the compounds with anhydrous, liquid hydrogen fluoride.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R2 ein Wasserstoffatom und der Rest R, einen Substituenten der allgemeinen Formel R^-(CH2) - bedeutet, wobei der Rest R^ einen Dialkylaminorest bedeutet, sowie Verbindungen mit dem vorstehenden Substituenten R,, in dem ρ den Wert 2 oder 3 hat.Examples of preferred compounds according to the invention are the compounds of the general formula I in which the radical R 2 is a hydrogen atom and the radical R is a substituent of the general formula R ^ - (CH 2 ) -, where the radical R ^ is a dialkylamino radical, as well as compounds with the above substituent R ,, in which ρ is 2 or 3.
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Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen sich der Rest R5 in der 10- oder 11-Stellung, besonders bevorzugt in der 11-Stellung befindet, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R^ ein Ha-Also preferred are compounds of the general formula I in which the radical R 5 is in the 10- or 11-position, particularly preferably in the 11-position, and compounds of the general formula I in which the radical R ^ is a Ha-
5 logenatom, insbesondere ein Chloratom, darstellt.5 represents a halogen atom, in particular a chlorine atom.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R^ kein V/ass er stoff atom bedeutet, bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren.The benzodiazepines according to the invention of the general formula I, in which the radical R ^ is not a V / ass substance atom, form Salts with inorganic and organic acids.
Diese Salze weisen die nachstehend beschriebene pharmakologische Aktivität der entsprechenden freien Basen auf. Darüber hinaus stellt die Salzbildung oft einen Meg zur Isolierung der Produkte aus Reaktionsgemischen dar, indem man die Salze in einem Lösungsmittel, in denen sie unlöslich sind, ausfällt. Die entsprechende Base kann in diesem Fall durch Neutralisation, beispielsweise mit einer Base, wie Natriumhydroxid, hergestellt werden. Sodann kann aus der freien Base und einer Säure jedes weitere Salz hergestellt v/erden. Spezielle Beispiele für die Salze sind Hydrohalogenide, vorzugsweise Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tartrate, Maleate,These salts have the pharmacological activity of the corresponding free bases described below. In addition, often, the salt formation is a Meg for isolating the products from reaction mixtures by, in a solvent in which they are insoluble, precipitated the salts. In this case, the corresponding base can be prepared by neutralization, for example with a base such as sodium hydroxide. Any further salt can then be prepared from the free base and an acid. Specific examples of the salts are hydrohalides, preferably hydrochlorides and hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, tartrates, maleates,
Fumarate, Citrate, Succinate, Ilethansulfonate, Benzolsulfonate • und Toluolsulfonate.Fumarates, citrates, succinates, ilethanesulfonates, benzenesulfonates • and toluenesulfonates.
Die-Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe, die je nach der Art des Substituenten R^ eine antiphlogistische oder eine dämpfende Uirkung auf das Zentralnervensystem auiVeisen. The compounds of the invention are valuable drugs that depending on the nature of the substituent R ^, an anti-inflammatory one or have a dampening effect on the central nervous system.
u · J u · J
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Γ -7- Γ -7-
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe, enthalten. The invention therefore also relates to medicaments which a compound of the general formula I and customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries.
ino/in O/
Die Triaz/benzodiazepine der allgemeinen Formel I, in denen der Rest IU kein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren eignen sich zur Behandlung von Entzündungen, wie rheumatoider Arthritis.The triaz / benzodiazepines of the general formula I, in which the radical IU is not a hydrogen atom, and their salts with Acids are useful for treating inflammation, such as rheumatoid arthritis.
Triazinobenzodiazepine der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R, ein Wasserstoffatom bedeutet, haben eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie können daher als Sedativa und Tranquilizer zur Behebung von Angstzuständen und selischen Spannungszuständen in der gleichen Weise wie Chlor-Triazinobenzodiazepines of the general formula I, in which the radical R, denotes a hydrogen atom, have a damping effect Effect on the central nervous system. They can therefore be used as sedatives and tranquilizers to relieve anxiety and selic tension in the same way as chlorine
15 diazepoxid eingesetzt werden.15 diazepoxide can be used.
Die Arzneimittel der Erfindung können in den üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulvern, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Als tägliche Dosierungseinheit, bezogen auf 70 kg Körpergewicht beträgt die Verabfolgung 100 mg bis 2 g, vorzugsweiseThe medicaments of the invention can be in the usual dosage forms be administered, preferably orally, but also parenterally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly or intravenous. The drugs can be bottled in the form of tablets, pills, suspensions, powders, elixirs, suppositories, syrups in capsules or as injection preparations. As a daily dosage unit based on 70 kg body weight administration is 100 mg to 2 g, preferably
25 100 mg bis 1 g Arzneistoff.25 100 mg to 1 g of drug.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
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-δι Beispieli-δι examplei
11 -Chlor-2, S-dihvdro-S-methyl-as-triazino /4, 5-d7/i 11 -Chlor-2, S-dihvdro-S-methyl-as-triazino / 4, 5-d7 / i , , 47benzodia-47benzodia-
zepin-3,4.7(6H)-trionzepin-3,4.7 (6H) -trione
Ein Gemisch von 20 g (0,08 Mol) 5,7-Dichlor-i-methyl-i,4-benzodiazepinon-2
und 15 g (0,088 Mol) 4-Morpholinoglyoxylsäurehydrazid
in 300 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten auf 1000C
erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 400 ml wasserfreiem Äthanol versetzt.
Das entstandene Gemisch, aus dem ein Niederschlag ausfällt, wird 15 Stunden gerührt. Danach wird der Niederschlag abfiltriert
und in 200 ml Wasser 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wird der Feststoff abfiltriert und 1 Stunde in
Form einer Aufschlämmung in 2 Liter wasserfreiem Äthanol digeriert. Das entstandene Gemisch wird noch heiß filtriert. Man
erhält als Filterkuchen 11-Chlor-2,8-dihydro-8-methyl-astriazino/4,3-d/Zi
,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion. Anschließend
wird die erhaltene Verbindung 4 Stunden unter verminderten Druck bei 1200C getrocknet. Die entstandene Verbindung weist einen
unscharfen Schmelzpunkt auf. Das Produkt schmilzt und zersetzt sich zum Teil bei 3420C. Bei 365°C erfolgt völliges
Schmelzen und Zersetzen.
C12H9ClN4O3; C H N ClA mixture of 20 g (0.08 mol) of 5,7-dichloro-i-methyl-i, 4-benzodiazepinon-2 and 15 g (0.088 mol) of 4-morpholinoglyoxylic acid hydrazide in 300 ml of dimethylformamide is heated to 100 ° C. for 30 minutes . The solvent is then distilled off. 400 ml of anhydrous ethanol are added to the residue. The resulting mixture, from which a precipitate separates out, is stirred for 15 hours. The precipitate is then filtered off and stirred in 200 ml of water for 2 hours at room temperature. The solid is then filtered off and digested for 1 hour in the form of a slurry in 2 liters of anhydrous ethanol. The resulting mixture is filtered while hot. The filter cake obtained is 11-chloro-2,8-dihydro-8-methyl-astriazino / 4,3-d / Zi, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione. The compound obtained is then dried at 120 ° C. under reduced pressure for 4 hours. The resulting compound has a fuzzy melting point. The product melts and decomposes in part at 342 0 C. At 365 ° C takes place complete melting and decomposition.
C 12 H 9 ClN 4 O 3 ; CHN Cl
ber.: 49,25 3,11 19,14 12,11calc .: 49.25 3.11 19.14 12.11
gef.: 49,14 5,41 19,41 11,90.found: 49.14 5.41 19.41 11.90.
11 -Chlor-2-/2- (dimethylamino)-äthyl7?-y8-dihydro-8-methyl-ar;-triazino/4, 3-d7/3', 47benzodiazepin-3,4, 7(6H)-trion11 -Chlor-2- / 2- (dimethylamino) -ethyl7? -Y8-dihydro-8-methyl-ar; -triazino / 4, 3-d7 / 3 ', 47benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
l_ 5 β (0,017 Mol) gemäß Beispiel 1 hergestelltes 11-Chlor-2,8- jl_ 5 β (0.017 mol) 11-chloro-2,8-j prepared according to Example 1
509816/. 1 18.2509816 /. 1 18.2
dihydro-8-methyl-as-triazino^A·, 3-d//i ,4/benzodiazepin~3,4,7~ (6H)-trion werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Danach wird die Suspension mit 4,25 g (0,017 Mol) Thallium(I)-äthoxid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Gemisch wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird 15 Minuten mit Diäthyläther behandelt und gerührt. Anschließend wird das Gemisch abfiltriert und der Filterkuchen 1 Stunde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.dihydro-8-methyl-as-triazino ^ A ·, 3-d // i, 4 / benzodiazepine ~ 3,4,7 ~ (6H) -trione are suspended in 100 ml of tetrahydrofuran. The suspension is then mixed with 4.25 g (0.017 mol) of thallium (I) ethoxide added and stirred for 1 hour at room temperature. The resulting mixture is filtered off. The filter cake will Treated with diethyl ether for 15 minutes and stirred. Afterward the mixture is filtered off and the filter cake is dried for 1 hour under reduced pressure at room temperature.
Das entstandene Thalliumsalz wird in 200 ml Toluol suspendiert und mit 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid versetzt. Die Herstellung des eingesetzten Dimethylaminoäthylchlorids erfolgt aus dem entsprechenden Hydröchloridsalz. 4 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden zunächst zur Neutralisation des Hydrochlorids mit Kalilauge behandelt. Anschließend wird die entstandene freie Base sofort mit 75 ml Toluol in drei Portionen zu jeweils 25 ml extrahiert.The resulting thallium salt is suspended in 200 ml of toluene and treated with 2- (dimethylamino) ethyl chloride. The production of the dimethylaminoethyl chloride used is made from the corresponding hydrochloride salt. 4 g of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are first treated with potassium hydroxide to neutralize the hydrochloride. Then the resulting free base extracted immediately with 75 ml of toluene in three portions of 25 ml each.
Das vorstehend beschriebene Thalliurasalz-Dimethylaminoäthylchlorid-Gemisch in Toluol wird sodann 3 Stunden unter Rückfluß, erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer weiteren, gleich großen Menge 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene heiße Lösung wird durch ein mit Kieselgur beschichtetes Filter filtriert. Anschließend wird das FiltratThe thalliura salt-dimethylaminoethyl chloride mixture described above in toluene is then refluxed for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture with another, equal amount of 2- (dimethylamino) ethyl chloride added. The mixture is then refluxed for 4 hours. The resulting hot solution is filtered through a filter coated with kieselguhr. Then the filtrate
eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Chloroform aufgenommen und an einer mit neutralem Aluminiumoxid gefüllten Säule (Länge 10 cm, Durchmesser.3,5 cm) chromato-L graphisch gereinigt. Als Elutionsmittel werden 400 ml eines jevaporated. The residue is taken up in a small amount of chloroform and a filled with neutral alumina column (length 10 cm, Durchmesser.3,5 cm) chromatographic L graphically cleaned. 400 ml of a j
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Γ -ίο- π Γ -ίο- π
5:4:1-Gemisches von Chloroform, Äthylacetat und Äthanol verwendet. Nach erfolgter chromatographischer Reinigung wird das Eluat eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g der Titelverbindung vom F. 2245: 4: 1 mixture of chloroform, ethyl acetate and ethanol used. After chromatographic purification has taken place, the eluate is evaporated. The residue is recrystallized twice from methanol. Yield 1.5 g of the title compound with a melting point of 224
5 bis 2250C (Zers.).5 to 225 0 C (dec.).
Beispiel 3Example 3
11-Chlor-2-Z2-(dimethylamino)-äthvl7-2t8-dihydro-8-methyl-?.s-.triazino/4,3-dT/T, 47benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion-hydrochlorid Eine Suspension von 1,7 g (0,0047 Mol) gemäß Beispiel 2 hergestelltes 11-Chlor-2-/2-(dimethylamino)-äthyl7-2,8-dihydro-8~ methyl-as-triazino/4,3-d//i,47benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion in 20 ml Wasser wird mit 0,8 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Dieser wird abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g der Titelverbindung vom F. 296 bis 297°C (Zers.). 11-chloro-2-Z2- (dimethylamino) -äthvl7-2 t 8-dihydro-8- methyl- ?. s-. triazino / 4,3-dT / T, 47benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione hydrochloride A suspension of 1.7 g (0.0047 mol) 11-chloro-2- / 2- prepared according to Example 2 (Dimethylamino) -äthyl7-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino / 4,3-d // 1,47benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione in 20 ml of water becomes 0.8 ml of concentrated hydrochloric acid are added. A crystalline precipitate separates out. This is filtered off and recrystallized from hot water. Yield 1.6 g of the title compound with a melting point of 296 to 297 ° C. (decomp.).
11-Chlor-2-/3-(dimethylamino)-propyll7-2>8-dihvdro-8-methvl-as11-chloro-2- / 3- (dimethylamino) propyl l 7-2 > 8-dihvdro-8-methvl-as triazino^·,3-d//i,47benzodiazeOJn-5,4,7(6H)-trion-hydrochloridtriazino ^ ·, 3-d // i, 47benzodiazeOJn-5,4,7 (6H) -trione hydrochloride
A. 11-Chlor-2-/g-(dimethylamino)-propyl7-2,8-difr-dro-8~methyl- A. 11-chloro-2- / g- (dimethylamino) propyl7-2,8-difr-dro-8 ~ methyl-
as-triazino/4,3-d7/i»47benzodiazepin-3,4,7(GH)-trion 5 g (0,017 Mol) gemäß Beispiel 1 hergestelltes 11-Chlor-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino/4,3-d7/i,4/benzodiazepin-3,4,7(oH)-trion werden in 50 ml Dimethylformamid bei etwa 700C gelöst. as-triazino / 4,3-d7 / i »47benzodiazepine-3,4,7 (GH) -trione 5 g (0.017 mol) 11-chloro-2,8-dihydro-8-methyl-as- prepared according to Example 1 triazino / 4,3-d7 / i, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (oH) -trione is dissolved in 50 ml of dimethylformamide at about 70 0 C.
Die Lösung wird mit 4,25 g (0,017 Mol) Thallium(l)-äthoxid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach v/erden 75 ml Diäthyläther zugegeben. Der entstandene . Niederschlag wird abfiltriert. Das entstandene Thalliurnsal;: _j4.25 g (0.017 mol) of thallium (l) ethoxide are added to the solution. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Then 75 ml of diethyl ether are added. The resulting . The precipitate is filtered off. The resulting thalliurnsal ;: _j
509816/1182509816/1182
wird 2 Stunden unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Daraufhin v/ird es in 200 ml Toluol suspendiert und mit 3-(Dimethylamine)-propylChlorid versetzt. Die Herstellung des eingesetzten 3-(Dimethylamine)-propylChlorids erfolgt aus" dem entsprechenden Kydrochloridsalz. 4 g 3-(Dimethylamino)-propylchlorid-hydrochlorid werden zunächst zur Neutralisation des Hydrochlorids mit Kalilauge "behandelt. Anschließend -wird die entstandene freie Base sofort mit vier Portionen zu jeweils 25 ml Toluol extrahiert. ·is 2 hours under reduced pressure at room temperature dried. It is then suspended in 200 ml of toluene and treated with 3- (dimethylamine) propyl chloride. The production of the 3- (dimethylamine) propyl chloride used is made from " the corresponding hydrochloride salt. 4 g of 3- (dimethylamino) propyl chloride hydrochloride are first treated with potassium hydroxide solution to neutralize the hydrochloride the resulting free base extracted immediately with four portions of 25 ml of toluene each time. ·
Das vorstehend beschriebene Gemisch von Thalliumsalz und 3-(Dimethylamino)-propylchlorid v/ird sodann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch mit einer v/eiteren, gleich großen Menge Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Anschließend wird weitere 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt.The mixture of thallium salt and 3- (dimethylamino) propyl chloride described above is then taken for 1 hour Heated to reflux. Then the mixture is mixed with a further, equal amount of dimethylaminopropyl chloride. Afterward is refluxed for a further 15 hours.
Das heiße Reaktionsgemisch v/ird durch einen mit Kieselgur beschichteten Filter filtriert. Danach wird das Filtrat eingedampft. Der entstandene Niederschlag wird in einer geringen Menge Chloroform aufgenommen. Sodann v/ird die Lösung zur chromatographischen Reinigung durch eine mit Magnesiumsilikatgel gefüllte Säule (6x6 cm) geleitet. Als Elutionsmittel dient ein 5:4:1-Gemisch von Chloroform, Äthylacetat und Äthanol. Danach v/ird das Eluat eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,8 g 11-Chlor-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino/4,3-d//i,4/ benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion.The hot reaction mixture is v / ird through a coated with kieselguhr Filter filtered. The filtrate is then evaporated. The resulting precipitate is in a small amount Chloroform added. The solution then becomes chromatographic Purification passed through a column (6x6 cm) filled with magnesium silicate gel. A serves as the eluent 5: 4: 1 mixture of chloroform, ethyl acetate and ethanol. The eluate is then evaporated. The residue becomes anhydrous Recrystallized ethanol. Yield 4.8 g of 11-chloro-2- / 3- (dimethylamino) propyl7-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino / 4,3-d // i, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione.
5 0 9 8 16/11825 0 9 8 16/1182
B. 11-Chlor-2-/3-(dimethvlamino)-propYl7-2.8-dihvdro-8-rnethYl·- B. 11-chloro-2- / 3- (dimethvlamino) -propYl7-2.8-dihvdro-8-rnethYl -
, 4/benzodiazepin-3♦4,7(6H)-trion-hydro--, 4 / benzodiazepine-3 ♦ 4,7 (6H) -trione-hydro--
4,5 g der gemäß A. erhaltenen freien Base werden in heißem, wasserfreien Äthanol gelöst und mit einer überschüssigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen der Lösung fällt die Titelverbindung aus. Das Salz wird abfiltriert und 2 Stunden bei vermindertem Druck bei 1OO°C getrocknet. Ausbeute 4,6 g der Titelverbindung von F. 233 bis 238°C.4.5 g of the free base obtained according to A. are dissolved in hot, anhydrous ethanol and mixed with an excess solution of hydrochloric acid in ethanol. After this The title compound precipitates when the solution is cooled. The salt is filtered off and at 100 ° C. under reduced pressure for 2 hours dried. Yield 4.6 g of the title compound of mp 233-238 ° C.
Beispie 1 5Example 1 5
11 -Chlor-2-/2- (diäthvlamino) -äthvl.7-2,8-dihydro-8-methyl-astriazino/4,3;-d7/i ,47benzodiaze-pin-3,4<y(6H)-trion-hydrochlorid Eine gemäß Beispiel 1 hergestellte Lösung von 10 g (0,034 Mol) 11-Chlor-2,S-dihydro-e-methyl-as-triazino/^,3-d7/^,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion in 140 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit Thallium(I)«-äthoxid versetzt. Nach 2 Stunden werden 300 ml Diäthyläther zugegeben. Danach wird das entstandene Thalliumsalz abfiltriert und 2 Stunden unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Anschließend wird das Thalliumsalz in 400 ml Toluol suspendiert und mit 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid versetzt. Die Herstellung des eingesetzten Diäthylaminoäthylchlorids erfolgt aus dem entsprechenden Hydrochloridsalz. 11,25 g 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid werden zunächst zur Neutralisation ' des Hydrochlorids mit Kalilauge behandelt. Anschließend wird die entstandene freie Base mit Chloroform extrahiert. Danach erfolgt die Trocknung der organischen Phase mit einem Molelru- 11 -Chlor-2- / 2- (diethvlamino) -äthvl. 7-2,8-dihydro-8-methyl-a s triazino / 4,3; -d7 / i, 47benzodiaze-pin-3,4 < y ( 6H) -trione hydrochloride A solution prepared according to Example 1 of 10 g (0.034 mol) of 11-chloro-2, S-dihydro-e-methyl-as-triazino / ^, 3-d7 / ^, 4 / benzodiazepine-3 , 4,7 (6H) -trione in 140 ml of dimethylformamide is treated with thallium (I) «ethoxide at room temperature. After 2 hours, 300 ml of diethyl ether are added. The thallium salt formed is then filtered off and dried for 2 hours under reduced pressure at room temperature. The thallium salt is then suspended in 400 ml of toluene and treated with 2- (diethylamino) ethyl chloride. The diethylaminoethyl chloride used is prepared from the corresponding hydrochloride salt. 11.25 g of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride are first treated with potassium hydroxide to neutralize the hydrochloride. The resulting free base is then extracted with chloroform. The organic phase is then dried with a Molelru-
509816/1182509816/1182
- 13 - '- 13 - '
1 larsieb.1 glass sieve.
Die vorstehend beschriebene Suspension aus Thalliumsalz und 2-(Diäthylamino)-äthylChlorid in Toluol wird sodann 2 Stunden unter Rückfluß.erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer weiteren, gleich großen Menge 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch noch etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das .Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man er- hält 12,7 g festen Rückstand. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 9,6 g eines Feststoffs vom F. 260 bis 2620C, unter Zers. Das entstandene Produkt wird in Wasser suspendiert, und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure in Lösung gebracht. Danach wird die Lösung mit ChIoroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird eingedampft. Der .The suspension of thallium salt and 2- (diethylamino) ethyl chloride in toluene described above is then refluxed for 2 hours. Then the reaction mixture is mixed with another, equal amount of 2- (diethylamino) ethyl chloride. The mixture is then refluxed for about 15 hours. The reaction mixture is then filtered and the solvent is distilled off. 12.7 g of solid residue are obtained. The residue is recrystallized twice from methanol. This gives 9.6 g of a solid, mp 260-262 0 C, decomposed. The resulting product is suspended in water and brought into solution by adding dilute hydrochloric acid. The solution is then extracted with chloroform. The aqueous phase is evaporated. Of the .
entstandene Feststoff wird aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 10,7 g der Titelverbindung vom F. 265 bis 266°C (Zers.).The resulting solid is recrystallized from 95 percent ethanol. Yield 10.7 g of the title compound with a melting point of 265 to 266 ° C. (decomp.).
20 Beispiel "620 Example "6
11-Chlor-2t8-dihvdro-8-methvl-2-/2-(i-pyrrolidinvl)-äthvl7-astriazinoZ4,3-47/ί,4/benzodiazepin-5,4,7-(6H)trion-hydrochlorid Eine Lösung von 10g (0,034 Mol) gemäß Beispiel 1 hergestelltes- 11-Chlor-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino/4,3-d//i,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion in 140 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 8,5 g (0,034 Mol) Thallium(l)~äthoxid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit 200 ml Diäthyläther versetzt. Das entstandene Thalliumsalz wird abfiltriert und 2 Stunden unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrock 11-chloro-2 t 8-dihvdro-8-methvl-2- / 2- (i-pyrrolidinvl) -äthvl7-astriazinoZ4,3-47 / ί, 4 / benzodiazepine-5,4,7- (6H) trione- hydrochloride A solution of 10 g (0.034 mol) prepared according to Example 1 - 11-chloro-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino / 4,3-d // 1,4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione in 140 ml of dimethylformamide is mixed with 8.5 g (0.034 mol) of thallium (l) ethoxide at room temperature. After 2 hours, 200 ml of diethyl ether are added to the mixture. The thallium salt formed is filtered off and dried under reduced pressure at room temperature for 2 hours
5 0 9 8 16/11825 0 9 8 16/1182
T net. Anschließend wird das Thalliumsalz in 400 ml Toluol suspendiert und mit 2-Chloräthylpyrrolidin versetzt. Die Herstellung des eingesetzten 2-Chloräthylpyrrolidins erfolgt aus dem entsprechenden Hydrochloridsalz. 11,05 g 2-Chloräthylpyrrolidin-hydrochlorid werden zunächst zur Neutralisation des Hydrochloride mit Kalilauge behandelt. Anschließend wird die entstandene freie Base mit Chloroform extrahiert. Danach wird die organische Phase mit einem Molekularsieb getrocknet. Das vorstehend beschriebene Reaktionsgemisch aus Thalliurasalz und 2-Chloräthylpyrrolidin in Toluol wird sodann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird es mit einer weiteren, gleich großen Menge 2-Chloräthylpyrrolidin versetzt. Anschließend wird das Gemisch weitere 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und anschließend getrocknet. Der entstandene Feststoff wird in 2 N Salzsäure gelöst. Die entstandene Lösung wird mit Dichlormethan gewaschen. Danach wird die wäßrige Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene feste Ruckstand wird sodann aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8,0 g der Tite]verbin dung vom F. 300 bis 3O5°C (Zers.)T net. The thallium salt is then suspended in 400 ml of toluene and treated with 2-chloroethylpyrrolidine. The production of the 2-chloroethylpyrrolidine used takes place from the corresponding hydrochloride salt. 11.05 g of 2-chloroethylpyrrolidine hydrochloride are first treated with potassium hydroxide to neutralize the hydrochloride. Then the resulting free base extracted with chloroform. The organic phase is then dried with a molecular sieve. The above reaction mixture described of thalliura salt and 2-chloroethylpyrrolidine in toluene is then taken for 2 hours Heated to reflux. Then another equal amount of 2-chloroethylpyrrolidine is added. Then will the mixture was refluxed for a further 15 hours. Thereafter the reaction mixture is filtered. The solvent is distilled off under reduced pressure. The received solid The residue is digested with diethyl ether and then dried. The resulting solid is dissolved in 2N hydrochloric acid. The resulting solution is washed with dichloromethane. The aqueous solution is then evaporated under reduced pressure. The resulting solid residue is then recrystallized from anhydrous ethanol. Yield 8.0 g of the title] at a temperature of 300 to 3O5 ° C (decomp.)
Beispiel 7 H-Chlor-2,8-dihydro-e-methyl~2-/2- (4-norpholinyl)-»äthyl/-as- triazino/4, ;.— d/fi , 4/^benzodiazepin-g7 h? 7(6H)~trion-hydrochlorid. Eine Lösung von 10 g (ö,C'yk Γ-iol) gemüß Beispiel 1 hergestelltes 11 -Chlor-2, O-dihydro-S-nethyl-as-triazino/A, l-Ojß , /i/ben;:odiazepin-j,4',.7(0il)-trion in l40 ml Dimethylformamid wird toi JExample 7 H-chloro-2,8-dihydro-e-methyl-2- / 2- (4-norpholinyl) - »ethyl / -as- triazino / 4 ,; - d / fi, 4 / ^ benzodiazepine-g 7 h ? 7 (6H) ~ trione hydrochloride. A solution of 10 g (ö, C'yk Γ-iol) prepared according to Example 1 11-chloro-2, O-dihydro-S-nethyl-as-triazino / A, l-Ojß , / i / ben;: odiazepine -j, 4 ',. 7 (0il) -trione in 140 ml of dimethylformamide is toi J.
509816/. 1182 IAD ORIGINAL509816 /. 1182 IAD ORIGINAL
r "■r "■
- 15 -- 15 -
Raumtemperatur mit 8,5 g Thallium(I)-äthoxid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit 300 ml Diäthyläther versetzt. Das entstandene Thalliumsalz wird abfiltriert und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Anschließend wirdRoom temperature mixed with 8.5 g of thallium (I) ethoxide. To 300 ml of diethyl ether are added to the mixture for 2 hours. The resulting thallium salt is filtered off and dried at room temperature under reduced pressure. Then will
5 das Thalliumsalz in 400 ml -Toluol suspendiert und mit5 suspended the thallium salt in 400 ml of toluene and with
2-Chloräthylmorpholin versetzt. Die Herstellung des eingesetzten 2-Chloräthylraorpholins erfolgt aus dem entsprechenden Hydrochloridsalz. 12,1 g 2-Chloräthylmorpholin-hydrochlorid werden zunächst zur Neutralisation des Hydrochloride mit Kalilauge behandelt. Anschließend wird die entstandene freie Base mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit einem Molekularsieb getrocknet.2-chloroethylmorpholine added. The manufacture of the used 2-Chloräthylraorpholins is made from the corresponding hydrochloride salt. 12.1 g of 2-chloroethylmorpholine hydrochloride are used initially to neutralize the hydrochloride with potassium hydroxide treated. The resulting free base is then extracted with chloroform. The organic phase is covered with a molecular sieve dried.
Das vorstehend beschriebene Gemisch von Thalliumsalz und 2-Chloräthylmorpholin wird sodann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit einer weiteren, gleich großen Menge 2-Chloräthylmorpholin versetzt. Danach wird das Gemisch etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das keal-r-tionü^enisch filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Ss verbleiben 19 g eines festen Rückstands, der in Chloroform aufgelöst wird. Die chromatographische Reinigung erfolgt unter Verwendung einer mit 400 g neutralem Aluminiumoxid (Aktivität I) gefüllten Säule. Die Elution erfolgt mit COO^iil eines 5:4:1-Gemisches von Chloroform, Essigsäureäthylester und wasserfreiem Äthanol. Man erhält 11 g festes Produkt. Dieses v:ird in 2" N Salzsäure gelöst. Die Lösung wird anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Sodann wird die wäßrige Löuunc uiii er vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene kückstand wird aus 95pro::entigein Ethanol umkristallisiert. _jThe mixture of thallium salt and 2-chloroethylmorpholine described above is then refluxed for 2 hours. Then the mixture is the same with another one large amount of 2-chloroethylmorpholine added. After that, that will The mixture was refluxed for about 15 hours. Then will the keal-r-tionü ^ enisch filtered and the solvent was distilled off. 19 g of a solid residue remain, which is dissolved in chloroform. The chromatographic purification is carried out using a neutral aluminum oxide with 400 g (Activity I) filled column. Elution takes place with COO ^ iil of a 5: 4: 1 mixture of chloroform and ethyl acetate and anhydrous ethanol. 11 g of solid product are obtained. This is dissolved in 2N hydrochloric acid. The solution is then extracted with dichloromethane. Then the aqueous Löuunc uiii he evaporated under reduced pressure. The resulting The residue is recrystallized from 95 pro :: entigein ethanol. _j
509816/1182509816/1182
Man erhält 7,5 g der Titelverbindung.7.5 g of the title compound are obtained.
C18H20ClN5O^HCl;C 18 H 20 ClN 5 O ^ HCl;
tier.:
gef.:animal.:
found:
48,88 48,6448.88 48.64
4,79 5,054.79 5.05
15,83
15,6815.83
15.68
ClCl
16,03 16,13,16.03 16.13,
Beispiele 8 bis 16Examples 8 to 16
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von 5,7-Dichlor-1-mebhyl-1,4-benzodiazepinon-2 werden jedoch die in nachstehender Tabelle unter Spalte I angegebenen Verbindungen verwendet. Man erhält die unter Spalte II angeführten Verbindungen. -Example 1 is repeated instead of 5,7-dichloro-1-mebhyl-1,4-benzodiazepinon-2 however, the compounds specified in the table below under column I are used. You get the compounds listed under column II. -
Beispiel, Example,
1010
1111
1212th
1313th
Spalte IColumn I.
5-Chlor-1-benzyl-7-(tri· fluormethyl)-1,4-benzodiazepinon-2 5-chloro-1-benzyl-7- (tri fluoromethyl) -1,4-benzodiazepinon-2
5-Chlor-1-methyl-7-nitro-1,4-benzodiazepinon-2 5-chloro-1-methyl-7-nitro-1,4-benzodiazepinon-2
5-Chlor-7-äthylthio-1-methyl-1,4-benzodiazepinon-2 5-chloro-7-ethylthio-1-methyl-1,4-benzodiazepinon-2
5-Chlor-1,7-dimethyl-1,4-benzodiazepincn-2 5-chloro-1,7-dimethyl-1,4-benzodiazepine n-2
5-Chlor-1,3-diraethyl-7-(trifluormethyl)-i,4-benzodiazepinon-2 5-chloro-1,3-diraethyl-7- (trifluoromethyl) -i, 4-benzodiazepinon-2
8-Brom-5-äthoxy-1-phenyl-1,4-benzodiazepinon-2; 8-bromo-5-ethoxy-1-phenyl-1,4-benzodiazepinon-2 ;
7-Cyano-1-benzyl-5-(methyl thio)-1,4-benzodiazepinon-2 7-cyano-1-benzyl-5- (methyl thio) -1,4-benzodiazepinone-2
Spalte IIColumn II
2,8-Dihydro-8-benzyl-11-(trifluormethyl)-as-triazino-/h,3-d//i,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 2,8-Dihydro-8-benzyl-11- (trifluoromethyl) -as-triazino- / h, 3-d // i, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
2,8-Dihydro-8-raethyl-11-nitroas-triazino/5,3-ä/li,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 2,8-dihydro-8-raethyl-11-nitroas-triazino / 5, 3-e / li , 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
2,8-Dihydro-8-methyl-11-(äthylthio)-as-triazino /U13-dJ/3,47benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 2,8-Dihydro-8-methyl-11- (ethylthio) -as-triazino / U 1 3-dJ / 3 , 47benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
2,8-Dihydro-8,11-dimethyl-astriazino/4,3-d//i, 4_7benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 2,8-dihydro-8,11-dimethyl-astriazino / 4,3-d // i, 4-7benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
2,8-Dihydro-6,8-dimethyl-11 (trifluormethyl)-as-triazino /4>3-d7/i ,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 2,8-dihydro-6,8-dimethyl-11 (trifluoromethyl) -as-triazino / 4> 3-d7 / i, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
10-Brorn-2,8-dihydro-8-phenylas-triazino/4i3-d7ß,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 10-bromine-2,8-dihydro-8-phenylas-triazino / 4i 3-d7β, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
11-Cyano-2,8-dihydro-8-ben-11-cyano-2,8-dihydro-8-ben-
zyl-as-triazino/4,3-θ7/ϊ, hj zyl-as-triazino / 4,3-θ7 / ϊ, hj
benzodiazepin-3,4,7(6Hj-benzodiazepine-3,4,7 (6Hj-
triontrion
509816/.1509816 / .1
Beispiel Example
1515th
1616
Spalte IColumn I.
1 -Be'nzyl-7-chlor-i, 4-benzodiazepin-2-on-5-thion 1 -Be'nzyl-7-chloro-1,4-benzodiazepin-2-one-5-thione
5-Chlor-1-phenyl-7-äthyl-1,4-benzodiazepinon-2 Spalte II 5-chloro-1-phenyl-7-ethyl-1,4-benzodiazepinon-2 column II
8-Benzyl-11-chlor-2,8-dihydro-as-triazino/4,3-d/Zi,hJ benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 8-Benzyl-11-chloro-2,8-dihydro-as-triazino / 4,3-d / Zi , hJ benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
8-Phenyl-11-äthyl-2,8-dihydroas-triazino/5·. 3-d7/i,^benzodiazepine, 4,7(6H)-trion8-phenyl-11-ethyl-2,8-dihydroas-triazino / 5 ·. 3-d7 / i, ^ benzodiazepine, 4,7 (6H) -trione
Beispiele 17 Ms 21Examples 17 Ms 21
Beispiel 4 (A) wird wiederholt, anstelle des 3-(Dimethylamine)-propylchlorids werden jedoch die in nachstehender Tabelle unter Spalte I angeführten Verbindungen verwendet. Man erhält die unter Spalte II angeführten Verbindungen.Example 4 (A) is repeated instead of 3- (dimethylamine) propyl chloride however, the compounds listed in the table below under column I are used. You get the compounds listed under column II.
Beispiel example
1717th
1818th
1919th
Spalte IColumn I.
N-(3-Chlorpropyl) pyrrolidinN- (3-chloropropyl) pyrrolidine
N-(3-Chlorpropyl)-piperidin N- (3-chloropropyl) piperidine
1-(2-ChloräthyU-4-methylpiperazin 1- (2-chloroethyU-4-methylpiperazine
3-Aminopropylchlorid3-aminopropyl chloride
3-(äthvlamino)-propylchlorid Spalte II 3- (äthvlamino) -propylchlorid column II
11-Chlor-2-/3-(1-pyrrolidinyl) propyl/-2,8-dihydro-8-methyl-astriazino/4,3-d7Zi> ^benzodiazepine, 4,7 (6H)-tri on11-chloro-2- / 3- (1-pyrrolidinyl) propyl / -2,8-dihydro-8-methyl-astriazino / 4,3-d7Zi> ^ benzodiazepines, 4,7 (6H) -trion
11-Chlor-2-/3-(1-piperidinyl)-propyl/-2,S-dihydro-S-methyl-astriazino/4,3-d7/i,^benzodiazepine^, 7 (6H)- trion11-chloro-2- / 3- (1-piperidinyl) -propyl / -2, S-dihydro-S-methyl-astriazino / 4,3-d7 / i, ^ benzodiazepine ^, 7 (6H) -trione
11-Chlor-2-^2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyl7-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino/4,3-d//i,^benzodiazepine^, 7 (6H) -trion 11-chloro-2- ^ 2- (4-methyl-1-piperazinyl) -ethyl7-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino / 4,3-d // i, ^ benzodiazepine ^, 7 ( 6H) -trione
11-Chlor-2-/3-(amino)-propyl/-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino /4,3-d//i,47benzodiazepin-3,4,7-X6H)-trion " . .11-chloro-2- / 3- (amino) -propyl / -2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino / 4,3-d // i, 47benzodiazepine-3,4,7-X6H) -trione "..
11-Chlor-2-/3-(äthylamino)-propyl7-2.8-dihydro-8-methyl-as-triazino 11-chloro-2- / 3- (ethylamino) propyl7-2.8-dihydro-8-methyl-as-triazino
»37Z,
6H)-trion»37Z,
6H) -trione
509816/1182509816/1182
1 B e i s ρ i e 1 e 22 bis 271 B e i s ρ i e 1 e 22 to 27
Beispiel 4(A) wird wiederholt, anstelle des 3-(Dimethylamino)-propylchlorids werden jedoch die in nachstehender Tabelle unter Spalte I angeführten Verbindungen verwendet, anstelle des 11-Chlort,e-dihydro-S-methyl-as-triazino/^,3-d//i,^benzodiazepine, 4,7 (6H)-trions werden die unter Spalte II angeführten Verbindungen verwendet. Man·erhält die unter Spalte III angegebenen Verbindungen. Die unter Spalte II angegebenen Verbindungen werden gemäß den Beispielen 9, 13, 14, 8, 16 und 15 hergestellt. Example 4 (A) is repeated in place of the 3- (dimethylamino) propyl chloride however, the compounds listed in the table below under column I are used instead of the 11-chlorine, e-dihydro-S-methyl-as-triazino / ^, 3-d // i, ^ benzodiazepine, 4,7 (6H) -trione, the compounds listed under column II are used. The ones given under column III are obtained Links. The compounds indicated under column II are prepared according to Examples 9, 13, 14, 8, 16 and 15.
509816/1182509816/1182
LhLh
- 19 -- 19 -
Beispiel Example
22 3-Aminopropylchlorid22 3-aminopropyl chloride
23 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid 23 2- (dimethylamino) ethyl chloride
24 2-(Propylamino)-äthylchlorid 24 2- (propylamino) ethyl chloride
25 2-Aminoäthylchlorid25 2-aminoethyl chloride
2β 2-(Methylamino)-äthylchlorid 2β 2- (methylamino) ethyl chloride
27 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid 27 2- (dimethylamino) ethyl chloride
Spalte IIColumn II
11-Nitro-2,8-dihydro-8rmethylas-triazino/4,3-d7/i,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 11-nitro-2,8-dihydro-8 r methylas-triazino / 4,3-d7 / i, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
10-Brom-2,8-dihydro-8-phenylas-triazino/4", 3-d//i, 4_7benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion. 10-bromo-2,8-dihydro-8-phenylas-triazino / 4 ", 3-d // i, 4-7benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione.
11 -Cyano-2,8-dihydro-8-tienzylaö-triazino/Ä-ö-d/Zi ,4/benzodiazepin-3,5-,7(6H)-trion. 11 -Cyano-2,8-dihydro-8-tienzylaö-triazino / Ä-ö-d / Zi , 4 / benzodiazepine-3,5-, 7 (6H) -trione.
11-(Trifluormethyl)-2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino- £L^t 3-ώ//"'1 ,^i/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion. 11- (Trifluoromethyl) -2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino- £ L ^ t 3-// "' 1 , ^ i / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione.
11-Äthyl-2,8-dihydro-8-phenylaE-triazino/4, d-w/j >4/benzQ-diazepin-3,4,7(6H)-trion. 11-ethyl-2,8-dihydro-8-phenylaE-triazino / 4, dw / j > 4 / benzQ-diazepine-3,4,7 (6H) -trione.
11 -Chlor-2,8-dihydro-Ö-benzylas-triazino/4,3-d//i,47benzodiazepin-3,^-,7(6H)-trion. 11 -Chlor-2,8-dihydro-O-benzylas-triazino / 4,3-d // i, 47benzodiazepine-3, ^ -, 7 (6H) -trione.
• Spalte III • Column III
11-Nitro-2-/3-(amino)-propyl/-2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino-/i,3-d7/i ,47benzodiazepin-3,4,7 (6H')-trion.11-nitro-2- / 3- (amino) -propyl / -2,8-dihydro-8-methyl-as-triazino- / i, 3-d7 / i , 47benzodiazepine-3,4,7 (6H ') -trione.
10-Brom-2-/2-(dimethylamino)-äthyl7-2,8-dihydro-8-phenyl-astriazino/4, 3-d//i ,4_7benzodiazepin-3,4»7(6H)-trion. 10-bromo-2- / 2- (dimethylamino) ethyl7-2,8-dihydro-8-phenyl-astriazino / 4, 3-d // i, 4-7benzodiazepine-3,4 »7 (6H) -trione.
11-Cyano-2-/2-(propylamino)-äthyl7-"2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino Lh, 3-47/1-, 47"benzodiazepin-3,4,7 (6H) trion., ^11-cyano-2- / 2- (propylamino) -ethyl7- "2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino Lh, 3-47 / 1-, 47" benzodiazepine-3,4,7 (6H) trion., ^
11-(Trifluormethyl)-2-/2-(amino)-» N511- (trifluoromethyl) -2- / 2- (amino) - »N5
äthyl7-2,S-dihYdro-S-benzyl-as- -C^ethyl7-2, S-dihydro-S-benzyl-a-C ^
triazino/4, 3-d//i , 4_7benzod'iazepi:i- ***triazino / 4, 3-d // i, 4_7benzod'iazepi: i- ***
5,4,7(6H)-trion. ' ^J5.4.7 (6H) -trione. '^ J
11-Äthyl-2-/2-(methylamino)-äthyl7-2 2,8-dihydro.:r8-phenyl-as-triazino-/4» 3-dZ/.1»Vbenzodiazepin-3,4,7(6H)-. trion.11-ethyl-2- / 2- (methylamino) -ethyl7-2 2,8-dihydro.: R8-phenyl-as-triazino- / 4 »3-dZ /. 1 »vbenzodiazepine-3,4,7 (6H) -. trion.
11-Chlor-2-/2-(dimethylamino)-äthyl/-2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino-ι Z^»3-d//i,47benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion. 11-chloro-2- / 2- (dimethylamino) ethyl / -2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino-ι Z ^ »3-d // i, 47benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione.
. r 2U7467 ι . r 2U7467 ι
1 Beispiel 281 example 28
11-Chlor-2-/3-(dimethvlamino)-propvl7-2,8-dihvdro-as-triazino-/4,11-chloro-2- / 3- (dimethvlamino) -propvl7-2,8-dihvdro-as-triazino- / 4, 3-ä7.ß3-ä7.ß , 47benzodiazepin-3,4,7 (6H) -trion, 47benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
A. 11 -Chlor-2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino/4, 3-d7/^ , 47"benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion A. 11 -Chlor-2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino / 4,3 -d7 / ^, 47 "benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione
0,10 MoI 5,7-Dichlor-1-benzyl-1,4-benzodiazepinon-2 in 400 ml Dimethylformamid werden innerhalb 30 Minuten bei 1000C mit 0,11 Mol 4-Morpholinoglyoxylsäurehydrazid'vermischt. Man erhält 11-Chlor-2, e-dihydro-S-benzyl-as-triazino/Ä-, 3-d//i, 4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion. 0.10 mol of 5,7-dichloro-1-benzyl-1,4-benzodiazepinone-2 in 400 ml of dimethylformamide are mixed within 30 minutes at 100 ° C. with 0.11 mol of 4-morpholinoglyoxylic acid hydrazide. 11-chloro-2, e-dihydro-S-benzyl-as-triazino / Ä-, 3-d // i, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione is obtained.
B. 11-Chlor-2-/3^-(dimethylamino)-T3ropvl7-2,8-dihydro-8-benzyl-astriazino/Ä-, 3-d7/i »47benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion B. 11-Chloro-2- / 3 ^ - (dimethylamino) -T3ropvl7-2,8-dihydro-8- benzyl-as triazino / A-, 3-d7 / i »47benzodiazepine-3,4,7 (6H ) -trion
0,02 Mol 11-Chlor-2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino^4,3-d7/i,4/-benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion v,rerden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,02 Mol Thallium(l)-äthoxid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur erhitzt. Man erhält das Thalliumsalz. Das entstandene Thalliumsalz wird in 200 ml Toluol suspendiert und mit 3-(Dimethylamine)-propylChlorid versetzt. Anschließend wird 3 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Danach wird die heiße Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird wie in den vorigen Beispielen beschrieben gev/aschen und umkristallisiert. Man erhält 11-Chlor-2-/3-(dimethylamine )-propyl/-2, 8-dihydro-8-benzyl-as-triazino/4, 3-d//i , kjbenzodiazepin-3,4,7(6H)-trion. 0.02 mol of 11-chloro-2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazino ^ 4,3-d7 / i, 4 / -benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione v, r earth in Suspended 100 ml of tetrahydrofuran and mixed with 0.02 mol of thallium (l) ethoxide. The mixture is heated at room temperature for 1 hour. The thallium salt is obtained. The resulting thallium salt is suspended in 200 ml of toluene and treated with 3- (dimethylamine) propyl chloride. The mixture is then refluxed for 3 hours. The hot solution is then filtered and the filtrate is evaporated. The residue is washed and recrystallized as described in the previous examples. 11-chloro-2- / 3- (dimethylamine) propyl / -2, 8-dihydro-8-benzyl-as-triazino / 4, 3-d // i, kj benzodiazepine-3,4,7 ( 6H) -trione.
509816/1182509816/1182
C. 11-Chlor-2-/3-(dimethylamino)-propvl7-2,8-dihydro-as-tria- C. 11-chloro-2- / 3- (dimethylamino) -propvl7-2,8-dihydro-as-tria-
zinoA,3-d7/i,4/benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion 0,01 MoI 11-Chlor-2-/3-(dimethylamino)-propyl/-2,8-dihydro-8-benzyl-as-triazine/4,3-jä//i ,^/benzodiazepine, 4,7 (6H)-trion in 300 ml Essigsäure werden unter Verwendung von 0,3 g vorreduziertem Raney-Nickel bei 600C hydriert. Der anfängliche Wasserstoffdruck beträgt 4,22 at. Die Reduktion wird unterbrochen, nachdem 0,01 Mol Wasserstoff absorbiert sind. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück-Ί0 stand wird mit VZasser digeriert, anschließend abfiltriert und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. zinoA, 3-d7 / i, 4 / benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione 0.01 mol 11-chloro-2- / 3- (dimethylamino) -propyl / -2,8-dihydro-8- benzyl-as-triazine / 4.3-Jae // i, ^ / benzodiazepine, 4.7 (6H) -trione in 300 ml of acetic acid are hydrogenated using 0.3 g prereduced Raney nickel at 60 0 C. The initial hydrogen pressure is 4.22 atm. The reduction is interrupted after 0.01 mol of hydrogen has been absorbed. The catalyst is then filtered off and the solvent is distilled off. The residue is digested with VZasser, then filtered off and dried. The title compound is obtained.
Beispiele 29 bis 32 Beispiel 28 wird wiederholt, jedoch werden anstelle vonExamples 29 to 32 Example 28 is repeated, but instead of
5,7-Dichlor-1-benzyl-1,4-benzodiazepinon-2 die in nachstehender Tabelle unter Spalte I angeführten Verbindungen verwendet, und anstelle des 3-(Dimethylamine)-propylChlorids die unter Spalte II angegebenen Verbindungen verwendet. Man erhält die unter Spalte III genannten Verbindungen.5,7-dichloro-1-benzyl-1,4-benzodiazepinon-2 those in the following Table under column I used compounds listed, and instead of 3- (Dimethylamine) -propylChlorids under column II specified compounds are used. The compounds mentioned under column III are obtained.
L ·L
509816/1182509816/1182
- -22 -- -22 -
cn O to oocn O to oo
■ Beispiel ■ Example
2929
3030th
3232
Spalte IColumn I.
5-Chlor-1-benzyl-7-(trifluormethyl) -1,4-benzodiazepinon-2 5-chloro-1-benzyl-7- (trifluoromethyl) -1,4-benzodiazepinone-2
5-Chlor-1-benzyl-7-(methoxy)-1,4-benzodiazepinon-2 5-chloro-1-benzyl-7- (methoxy) -1,4-benzodiazepinon-2
5-Chlor-1-benzyl-3,7-dimethyl-1,4-benzodiazepinon-2 5-chloro-1-benzyl-3,7-dimethyl-1,4-benzodiazepinone-2
5-Chlor-1-benzyl-1,4-benzodiazepinon-2 5-chloro-1-benzyl-1,4-benzodiazepinon-2
Spalte IIColumn II
N-(2-Chloroathyl)· pyrrolidinN- (2-chloroethyl) pyrrolidine
2-Arainoäthylchlorid 2-alcohol ethyl chloride
3-(Methylamino) · propylchlorid3- (methylamino) propyl chloride
2-(Is οbutylamino) · äthylchlorid2- (Is οbutylamino) ethyl chloride
Spalte IIIColumn III
2-/2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl7-2,8-dihydro-11-(trifluormethyl)-astriazino A, 3-dZ/T, 4_7benzodiazepin-3,4,7(6H7-trion. .2- / 2- (1-pyrrolidinyl) -ethyl7-2,8-dihydro-11- (trifluoromethyl) -astriazino A, 3-dZ / T, 4-7benzodiazepine-3,4,7 (6H7-trione. .
2-/2-(Amino)-äthyl/-2,8-dihydro-11 (methoxy)-as-triazino/4, 3-ψΓ} ,4_7-benzodiazepin-3,4,7(6H)-trion. 2- / 2- (amino) ethyl / -2,8-dihydro-11 (methoxy) -as-triazino / 4, 3-ψΓ} , 4_7-benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione.
2-/3-(Methylamino)-prppyl/-^,8-dihydro-6., 11 -dimethyl-as-triazino-Z4,3-d7/i,47benzodiazepin-3,4,7(6H)- trion £& 2- / 3- (methylamino) -prppyl / - ^, 8-dihydro-6., 11 -dimethyl-as-triazino-Z4,3-d7 / i, 47benzodiazepine-3,4,7 (6H) -trione £ &
2-/2-(Isobutylaming )-äthy/T17-2,8-di-· hydro-as-triazino/4,3-d//Tt k/hz-nzodiazepin-3,4,7(6H)-trion. 2- / 2- (isobutylamine) -ethy / T 1 7-2,8-di- · hydro-as-triazino / 4, 3-d // T t k / hz-nzo diazepine-3,4,7 ( 6H) -trione.
Claims (11)
5Formula I.
5
" " -m \ (H)CH 2 - (CH 2 ) m
"" -m \ (H)
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