DE2442979A1 - 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo(b,e)thiepin 2-acetic acids - used as antiphlogistic and antirheumatic, prepd. e.g. by cyclising 4-(2-carboxybenzylthio)-phenylacetic acid - Google Patents

6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo(b,e)thiepin 2-acetic acids - used as antiphlogistic and antirheumatic, prepd. e.g. by cyclising 4-(2-carboxybenzylthio)-phenylacetic acid

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Abstract

Cpds. of formula (I) and their salts are new: (where R1 is H, F, Cl, Br OH lower alkyl, lower alkoxy, amino or lower acylamino; R2 is H or lower alkyl). Cpds. (I) are used as antiphlogistics and for preventing exudation due to inflammation and oedema, in dose of 5-100 mg/kg body wt. i.e. 100-1000 mg/day for large mammals. They are also used prophylactically and therapeutically against arthritis and rheumatic diseases in doses of 30-100 mg/kg body wt. i.e. 100-1000 mg/day for large mammals. (I) are prepd. by e.g. by cyclising a 4-(2-carboxybenzylthio)-phenylacetic acid.

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl, niederes, Alkyl, niederes Alkoxy, die Amino- oder eine niedere Acylaminogruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und ihrer Salze und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Salze.Process for the preparation of new heterocyclic compounds The invention relates to processes for the preparation of new compounds of the formula I, in which R1 hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, lower, alkyl, lower alkoxy, denotes the amino or a lower acylamino group and R2 denotes hydrogen or is lower alkyl and its salts and also includes the compounds of the formula I and their salts.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 a, worin R1I Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy cde;: niederes Acylamino bedeutet und R2 obige Bedeutung besitzt, Säuren der Formel II, worin R1I und R2 obige Bedeutung besitzen und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder deren reaktionsfähige Säurederivate cyclisiert oder b) Verbindungen der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.According to the invention, the new compounds of the formula are obtained I and their salts, by a) for the preparation of compounds of the formula 1 a, wherein R1I is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy cde ;: is lower acylamino and R2 has the above meaning, acids of the formula II, where R1I and R2 have the above meanings and R2 is hydrogen or lower alkyl means, or their reactive acid derivatives cyclized or b) Compounds of the formula III in which R1 and R2 have the above meaning and R4 is lower Alkyl denotes hydrolyzed and the compounds of formula 1 obtained, if desired converted into their salts.

In den Verbindungen der Formel I steht R1 vorzugsweise für Wasserstoff oder Chlor. Ein allfälliger Substituent R1 ist bevorzugt in 8- oder 9-Stellung des Ringgerüstet angeordnet. Falls R1 niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 - 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Falls R1 für eine Acylarninogruppe stein enthält diese vorzugsweise 2 - 5 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Acetaminogruppe dar. Falls cie Substituent R2 für niederes Alkyl steht, so enthält dieses vorzugsweise 1 - 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugt steht R2 für Methyl oder Wasserstoff.In the compounds of the formula I, R1 is preferably hydrogen or chlorine. Any substituent R1 is preferably in the 8- or 9-position des Arranged in a ring framework. If R1 is lower alkyl or lower alkoxy, so these groups preferably contain 1-3 carbon atoms and are in particular Methyl or methoxy. If R1 is an acylamino group, it contains stone preferably 2-5 carbon atoms and in particular represents the acetamino group If cie substituent R2 stands for lower alkyl, this preferably contains 1 - 3 carbon atoms. R2 is preferably methyl or hydrogen.

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II gem-ass dem erfindungsgemassen Verfahren a) erfolgt so;-zügsweise in Gegenwart eines stark sauren Kondensationsmittels gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungemittels, beispielsweise eines Aromaten wie Benzol, Toluol oder Nitrobenzol, oder eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie Methylenchlorid oder Dichloräthan. Als sallre Kcndensationsmittel eignen sich beispielsweise starke Säuren wie vorzugsweise Polyphosphorsäure oder Methansulfonsäure/Phosphorpentoxyd, beispielsweise eine Mi schung von ca. 10 % Phosphorpentoxyd in Methansulfonsäure. Die Reaktionstemperatur lieyt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 70 und 160 ° C. Anstelle einer Säure der Formel II können auch beispielsweise reaktionsfähige Derivate dieser Säuren zur Cyclisierung eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate der Sauren der Formel II eignen sich beispielsweise deren Säurehalogenide oder gemischte Anhydride aus Säuren der Formel II und niedere organischen Carbonsäuren oder aber auch niedere Alkylester der Säuren. der Formcl II. wach einer Verfahrensvariante können beispielsweise die Säuren der Formel II, worin R3 niederes Alkyl bedeutet, auch zunächst mit einem anorganischen Säurechlorid wie z. B. Thionylchlorid in ihre Säurechloride überführt und diese anschliessend unter den Reaktionsbedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crawts-Katalysators wie z.E. Aluminiumchlorid oder Zinntetrachlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten crganischen Lösungsmittel cyclisiert werden. Als Lösungsmittel für die Friedel-Crafts-Umsetzung eignen sich beispielsweise Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Tetrachloräthan. Die Reaktionsbedingungen bei der Hy-Hydrolyse des bei der Friedel-Crafts-Umsetzung intermediär gebildeten metallorgc3nischen Komplexes werden dabei so gewählt, dass die Essigsäureniederalkylestergruppierung gleichzeitig hydrolysiert wird.The cyclization of the compounds of the formula II according to the invention Process a) is carried out in this way - stepwise in the presence of a strongly acidic condensing agent optionally with the addition of an organic one which is inert under the reaction conditions Solvent, for example an aromatic such as benzene, toluene or nitrobenzene, or a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or dichloroethane. Strong acids, such as preferred, are suitable, for example, as solid condensation agents Polyphosphoric acid or methanesulfonic acid / phosphorus pentoxide, for example a Mi Dissolution of approx. 10% phosphorus pentoxide in methanesulphonic acid. The reaction temperature Lieyt preferably at temperatures between about 70 and 160 ° C. Instead of one Acids of the formula II can also, for example, be reactive derivatives of these acids for cyclization can be used. As reactive derivatives of the acids of the formula II are, for example, their acid halides or mixed Anhydrides from acids of the formula II and lower organic carboxylic acids or else also lower alkyl esters of acids. der Formcl II. awake a procedural variant can, for example, the acids of the formula II, in which R3 is lower alkyl, also initially with an inorganic acid chloride such as. B. thionyl chloride in their Acid chlorides transferred and these then under the reaction conditions of a Friedel-Crafts reaction in the presence of a Friedel-Crawts catalyst such as e.g. Aluminum chloride or tin tetrachloride in an inert under the reaction conditions Organic solvents are cyclized. As a solvent for the Friedel-Crafts implementation examples are nitrobenzene, carbon disulfide or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or tetrachloroethane. The reaction conditions in the hy-hydrolysis of the organometallic complex formed as an intermediate in the Friedel-Crafts reaction are chosen so that the acetic acid lower alkyl ester grouping simultaneously is hydrolyzed.

Die Hydrolyse der Ester der Formel III gemäss sJerfahrensvariante b) kann nach an sich zur Esterhydrolyse üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel III gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inertell mit Wasser rrtischbaren organischen Lösungsmittels in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkakimetallhydroxydes, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Mineralsäure wie Salz-oder Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, mit Wasser bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 100 0C reagieren lassen. Vorzugsweise wird die Hydrolyse in alkalischem Medium, beispielsweise mit mindestens einer äquivalenten Menge einer wässrigen Alkalimetallhydroxyd-Lösung bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Als gegebenenfalls zuzusetzende organische Lösungsmittel eignen sich z.B. niedere Alkohole wie Methanol oder Aethanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan.The hydrolysis of the esters of the formula III according to the process variant b) can be carried out according to methods customary per se for ester hydrolysis. For example you can the compounds of formula III optionally with the addition of a under the reaction conditions inertly with water-soluble organic solvent in the presence of a base, e.g. an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, or in the presence of an acidic catalyst, for example a mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid or an organic sulfonic acid, with water at temperatures between room temperature and let react about 100 ° C. Preferably the hydrolysis is in alkaline Medium, for example with at least an equivalent amount of an aqueous alkali metal hydroxide solution carried out at room temperature or slightly elevated temperature. As if necessary Organic solvents to be added are e.g. lower alcohols such as methanol or ethanol, acetone, tetrahydrofuran or dioxane.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Säuren können gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden und umgekehrt.The compounds of formula 1 obtained can be known per se Way can be isolated from the reaction mixture and purified. The free acids can, if desired, be converted into their salts and vice versa.

DJ.e Aus gangs ve rhindvn gen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: a') Verbindungen der Formel III können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II a, worin R1I, r;2 und R4 obige Bedeutung besitzen, cyclisiert und in allfällig erhaltenen Verbindungen der der Formel III c, worin R1 für eine Acylaminogruppe steht und R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, gewünschtenfalls die Acylaminogruppe zur Aminogruppe spaltet, diese gewünschtenfalls diazotiert und durch Verkochen des Diazoniumsalzes in die Hydroxygruppe überführt und diese gewünschtenfalls veräthert. Die Reaktionsbedingungen für die Cyclisierungsreaktion müssen dabei so gehalten werden, dass eine Esterhydrolyse vermieden wird. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel IIa zunächst in ihre Säurechloride überführt und diese anschliessend einer Friedel-Crafts-Cyclisierung unterworfen werden. Die Umsetzung kann bei den unter Verfahren a) beschriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen. Die Zersetzung des bei der Friedel-Crafts-Umsetzung intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes muss bei so milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise so niederen Temperaturen, vorzugswise zwischen Oo und Raumtemperatur, durchgeführt werden, dass eine Hydrolyse der Estergruppierung vermieden wird. Die Ester der Formel IXI können gewünschtenfalls auch erhalten werden, indem man entsprechende Säuren mit einem niederen Alkohol Px4-OH aufsan sich bekannte Weise verestert. Die Spaltung der Acylaminogruppe in den Verbindungen der Formel III c kann auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Hydrolyse in stark saurem Medium bei erhöhter Temperatur, z. B. in ca. 10 N Salzsäure bei Temperaturen zwischen 100 - 120 °, erfolgen, wobei selbstverständlich die Estergruppierung ebenfalls gespalten wird, so dass die entsprechende Säure erhalten wird, welche gexünschtenfalls auf an sich bekannte Weise wieder verestert werden kann. Die Diazotierung der Aminoverbindung und das anschliessende Verkochen des Diazoniumsalzes zur Hydroxyverbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden und die dabei erhaltene rohe Hydroxysäure kann auf an sich bekannte Weise wIeder verstert werden.DJ.e output connections can be established as follows, for example are: a ') Compounds of formula III can be, for. B. can be obtained by Compounds of the formula II a, in which R1I, r; 2 and R4 have the above meanings, cyclized and in any compounds of the formula III c obtained, in which R1 is a Acylamino group and R2 and R4 have the above meaning, if desired the Cleaves acylamino group to amino group, diazotized this if desired and through Boiling the diazonium salt converted into the hydroxyl group and this if desired etherified. The reaction conditions for the cyclization reaction must be as follows be kept that ester hydrolysis is avoided. For example the compounds of the formula IIa can first be converted into their acid chlorides and these are then subjected to a Friedel-Crafts cyclization. the The reaction can take place under the reaction conditions described under process a). The decomposition of the organometallic intermediate formed in the Friedel-Crafts reaction Complexes must under such mild reaction conditions, for example such low temperatures, preferably between Oo and room temperature, that hydrolysis can be carried out the ester grouping is avoided. The esters of the formula IXI can, if desired can also be obtained by mixing appropriate acids with a lower alcohol Px4-OH esterified in a manner known per se. The cleavage of the acylamino group in the compounds of formula III c can be in a manner known per se, for. B. by hydrolysis in a strongly acidic medium at elevated temperature, e.g. B. in about 10 N hydrochloric acid Temperatures between 100 ° -120 °, taking place, of course, the ester grouping is also cleaved, so that the corresponding acid is obtained, which if desired, can be re-esterified in a manner known per se. The diazotization the amino compound and the subsequent boiling of the diazonium salt to form the hydroxy compound takes place according to methods known per se and the crude hydroxy acid obtained in this way can be re-amplified in a manner known per se.

Eine allfällige Verätherung der Hydroxygruppe kann unter Verwendung an sich bekannter Verätherungsmethoden erfolgen.A possible etherification of the hydroxyl group can be done using known etherification methods take place.

b') Verbindungen der Formel IIIa, worin R1 und R4 obige Bedeutung besitzen und R2 niederes Alkyl bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIIb, worin R1 und R4 obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, alkyliert. Die Alkylierung kann auf an sich bekannte Weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen, polaren Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretrisamid oder in einem Aether wie Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch der genannten Aether und flüssigem Atrrioniak oder auch in einem aromatischen KshlenwQssersFoff wie Benzol ----------------------------------------oder Toluol in Gegenwart eines stark hasischen Kondensationsmittels, welches zur Bildung des Anions der Verbindung der Formel IIIb befähigt ist,erfolgen.b ') Compounds of the formula IIIa, in which R1 and R4 have the above meaning and R2 is lower alkyl can be obtained, for example, by adding compounds of the formula IIIb in which R1 and R4 have the above meanings, by reaction with compounds of the formula IV in which R2 has the above meaning and X represents the acid residue of a reactive ester, alkylated. The alkylation can be inert in a manner known per se under the reaction conditions organic solvent, preferably an aprotic, polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric trisamide or in an ether such as dimethoxyethane or tetrahydrofuran or a mixture of the above Ether and liquid atrionia or in an aromatic KshlenwQssersFoff such as benzene ---------------------------------------- or toluene in the presence of a strongly hasic condensing agent, which is responsible for the formation of the anion of the compound of the formula IIIb is able to take place.

Vorzugsweise werden solche Verbindungen der Formel IV eingesetzt, worin X für Halogen oder eine Fesyloxy--oder Tosyloxygruppe steht. Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetal le, Alkalimetallamide wie Natriumamid, Diisopropyllithiumamid, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Alkalimetalialkoholate. Die Umsetzung kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca. - 50 bis ca. + 60 ° C erfolgen. Those compounds of the formula IV are preferably used, wherein X stands for halogen or a fesyloxy or tosyloxy group. As a basic Condensing agents are, for example, alkali metals, alkali metal amides such as sodium amide, diisopropyllithium amide, alkali metal hydrides such as sodium hydride or Alkali metal alcoholates. The reaction can, for example, at temperatures between approx. - 50 to approx. + 60 ° C.

c') Verbindungen der Formel IIb, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel IIa oder deren Estern erhalten werden.c ') Compounds of the formula IIb, in which Ri and R2 have the above meaning, can, for example, by hydrolysis of compounds of the formula IIa or their Esters are obtained.

d') Verbindugen der Formel IIc, worin R1I, R2I und R4 obige Bedeutung besitzen und R5 niederes Alkyl bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IId, worin R1, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit Verbindungen der Formel IV alkyliert. Die Alkylierung kann in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels bei den unter Verfahren b') bescllriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen.d ') Compounds of the formula IIc, in which R1I, R2I and R4 have the above meaning and R5 is lower alkyl can be obtained, for example, by adding compounds of the formula IId in which R1, R4 and R5 have the above meaning, alkylated by reaction with compounds of formula IV. The alkylation can be carried out in Presence of a strongly basic condensing agent in the process b ') The reaction conditions described take place.

e') Verbindugen der Formel IIe, worin R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen und R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, cit Verbidugen der Formel VIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel Vlb, worin R1I und R5 obige Bedeutung besitzen und Y Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise eines Alkalimetallalkoholates, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise ca. 80 - 150 ° C.e ') Compounds of the formula IIe, in which R1, R2 and R4 have the above meaning and R6 is hydrogen or lower alkyl can, for example can be obtained by adding compounds of the formula V in which R2 and R4 have the above meaning own, cit compounds of the formula VIa, in which R1 has the above meaning, or Compounds of the formula VIb in which R1I and R5 have the above meanings and Y is chlorine or means bromine. The reaction is preferably carried out in the presence of one basic condensing agent, preferably an alkali metal alcoholate Temperatures between preferably approx. 80 - 150 ° C.

f') Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man aus 2-(4-Aminophenyl)-carbonsäuren der'Formel VII, worin R2 obige Bedeutung besitzt, in üblicher Weise das Diazoniumsalz bildet, dieses durch Umsetzung mit Alkalixantbogenat und anschliessende an sich bekannte Aufarbeitung in eine 2-(4-Mercaptophenyl)carbonsäure überführt, und diese nach an sich bekannten Methoden verestert.f ') Compounds of the formula V can be obtained, for example, by converting from 2- (4-aminophenyl) carboxylic acids der'Formel VII, where R2 has the above meaning owns, forms the diazonium salt in the usual way, this by reaction with Alkalixantbogenat and subsequent work-up, known per se, into a 2- (4-mercaptophenyl) carboxylic acid transferred, and these esterified by methods known per se.

g') Verbindungen der Formel VIb können beispielsweise erhalten werden, indem man o-Toluylsäurederivate der Formel VIII, worin R1 und R5 obige Bedeutung besitzen, oder Alkohole der Formel IX, worin R1I und R5 obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise bromiert oder chloriert. g ') Compounds of the formula VIb can be obtained, for example, by using o-toluic acid derivatives of the formula VIII, in which R1 and R5 have the above meaning own, or alcohols of the formula IX, in which R1I and R5 have the above meaning, brominated or chlorinated in a manner known per se.

Die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in dor Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet: werden. Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tiervcrsuche zeigen lässt. So hemmen sie bei Ratten die Oedembildung im Carrageen-Pfotenoedem-Test in Dosen von ca. 5 bis 100mg/kg Körpergewicht und im subchronischen Granulombeutel-Test in Dosen von ca. 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht.The compounds of formula 1 and their pharmacologically acceptable Salts have not yet been described in the literature. They are interesting pharmacodynamic properties and therefore can be used as remedies: will. They have anti-inflammatory properties, as demonstrated by animal studies shows. They inhibit edema formation in rats in the carrageenan paw edema test in doses of approx. 5 to 100 mg / kg body weight and in the subchronic granuloma bag test in doses of about 20 to 100 mg / kg body weight.

Aufgrund dieser Wirkungen können die Substanzen als Antiphlogistlca bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündugen bzw, bei Cedemen Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren natelrgemäss, je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetier liegt die Tagesdosis bei etwa lOObislOOO mg. Für orale Applikationen können Teildosen beispielsweise extra 25 bis 500 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.Because of these effects, the substances can be used as anti-inflammatory drugs or to inhibit exudation in inflammation or in cedemous use. The doses to be used vary naturally, depending on the type of substance being used Administration and the condition to be treated. In general, however, Test animals with satisfactory results at a dose of 5 to 100 mg / kg body weight obtain. If necessary, this dose can be divided into 2 to 3 parts or as a sustained-release form administered. For larger mammals, the daily dose is about 100 to 1000 mg. For oral applications, partial doses can be added, for example an extra 25 to 500 mg of the compounds of the formula I contain solid or liquid carrier substances.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls eine Arthritis-hemmende Wirkung. So wirken sie z.3. im Freund-Adjuvans Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca.The compounds of the formula I also have an arthritis-inhibiting effect Effect. This is how they work z.3. in Freund's adjuvant arthritis latency trial at the Rat in cans of approx.

30 bis 100mg/Kg Körpergewicht schwellungshemmend.30 to 100mg / kg body weight anti-swelling.

Aufgrund ihrer Arthritis-hemmenden Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheujnatischen Krankheiten angewandt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des ZU behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtiere befriedigende Resultate mit einer Dosls von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten.Because of their arthritis-inhibiting effects, the compounds used for the prophylaxis and treatment of arthritis and rheujnatic diseases will. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however in test animals satisfactory results with a dose of 30 to 100 mg / kg body weight obtain.

Diese Dosis b;ana nötigenfalls in2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 100 bis l X mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 25 bis 500 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.This dose b; ana, if necessary, in 2 to 3 parts or as a sustained-release form administered. For larger mammals, the daily dose is around 100 to l X mg. For oral applications, the partial doses can be, for example, about 25 to 500 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances contain.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen physi.ologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.The new compounds or their water-soluble ones can be used as remedies physi.ologically acceptable salts alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent auxiliaries are administered.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bz. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. Unless the preparation of the starting compounds is described these are known or by methods known per se or analogous to the described here or can be produced analogously to processes known per se.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. In the following examples, which explain the invention in more detail, but are not intended to limit their scope in any way, all temperature data are given in degrees Celsius.

Beispiel 1: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure In 70 g auf 130 ° erwärmte Polyphosphosäure trägt man 7 g 4-(2-Carboxybenzylthio)phenylessigsäure ein und erhitzt das Gemisch unter Rühren 10 Minuten lang bei gleicher Temperatur. Darauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert die wässerige Phase mit Essigsäureäthylester. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei als kristalliner Rückstand die im Titel genannte Verbindung resultiert; sie zeigt nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester / Aether den Smp. 164 - 166 °.Example 1: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid In 70 g of polyphosphonic acid heated to 130 ° are carried 7 g of 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid and heated the mixture with stirring for 10 minutes at the same temperature. The reaction mixture is then poured into ice water and the aqueous extract is extracted Phase with ethyl acetate. After washing with water and drying over magnesium sulfate the solvent is distilled off, the crystalline residue in the title said compound results; it shows after recrystallization from ethyl acetate / Aether the m.p. 164 - 166 °.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden: a) 4-Mercaptophenylessiosäure Zu einer Suspension von 60,4 g 4-Aminophenylessigsäure in 200 ml Wasser und 80 ml konz.The starting material can be prepared, for example, as follows: a) 4-mercaptophenylessioic acid To a suspension of 60.4 g of 4-aminophenylacetic acid in 200 ml of water and 80 ml conc.

Salzsäure tropft man bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 27,6 g Natriumnitrit in 200 ml Was ser. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch noch weitere 45 Minuten bei gleicher Temperatur. Diese kalte Diazoniumsalzlösung wird sodann einem Gemisch von 74 g Kaliumäthylxanthogenat, 120 ml Wasser und 300 ml 2N Sodalösung bei Raumtemperatur zugetropft und auf 450 erwärmt, bis keine Gasentwicklung mehr sichtbar ist. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und der ausgeölte xanthogenatester mit Aether ausgeschüttelt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Ester in 500 ml Aethanol aufgenommen, mit einer Lösung von 90 g Kaiiuinhydroxid in 500 mi Wasser versetzt und 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird die Hauptmenge Aethanol bei. vermindertem Druck abdestilliert, die wässrlge Phase mit Eis abgekühlt, mit konz. Salzsäure unter gutem Rühren sauer gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 27.6 g at 0 ° C. while stirring Sodium nitrite in 200 ml of water. After the addition has ended, the reaction mixture is stirred another 45 minutes at the same temperature. This cold diazonium salt solution is then a mixture of 74 g of potassium ethyl xanthate, 120 ml of water and 300 ml of 2N soda solution was added dropwise at room temperature and heated to 450, until no more gas evolution is visible. It is then brought to room temperature cooled, with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1 and the oiled xanthate ester shaken out with ether. After the solvent has been distilled off, the ester becomes taken up in 500 ml of ethanol, with a solution of 90 g of potassium hydroxide in 500 mixed with water and heated under reflux for 20 hours. On it becomes the main crowd Ethanol. distilled off under reduced pressure, the aqueous phase cooled with ice, with conc. Hydrochloric acid acidified with thorough stirring and extracted with ether.

Der Aetherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die 4-MercaptophcnylessigsSure auskristallisiert. The ether extract is dried over sodium sulfate, the solvent distilled off, the 4-mercaptophynyl acetic acid crystallizing out.

Nach Umkristallisieren aus Aether/Pentan schmilzt die Säure bei 101 bis 1030. After recrystallization from ether / pentane, the acid melts at 101 until 1030.

b) 4-Mercaptophenylessigsäureäthylester 70 g 4-Mercaptophenylessigsäure werden in 500 ml 4 N äthanolischer Salzsäure 30 Minuten zum Rtckfluss erhitzt. Darauf wird bei reduziertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird zwischen Aether und Wasser verteilt, die Aetherphase anschliessend mit einer l0-proz. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der als Öliger Rückstand erhaltene rohe 4-Mercaptophenylessigsäureäthylester kann durch Destillation gereinigt werden; Sdp.0,4 mm : 103°.b) ethyl 4-mercaptophenylacetate 70 g of 4-mercaptophenylacetic acid are refluxed for 30 minutes in 500 ml of 4N ethanolic hydrochloric acid. Thereon is completely concentrated under reduced pressure. The oily residue is between Ether and water distributed, the ether phase then with a 10 percent. Sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The obtained as an oily residue crude ethyl 4-mercaptophenylacetate can be purified by distillation; Spdp 0.4 mm: 103 °.

c) 4-(2-Carboxybenzylthio)phenylessigsäure-ä ester Zu einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 2,3 g Natrium und 55 ml Aethanol gibt man 19,6 g 4-Mercaptophenyleesigsäureäthylester und 13,4 g Phthalid und erhitzt das Gemisch 20 Stunden im Oelbad von 1100. Die Peaktionslösung wird anschliessend bei reduziertem Dr eingeengt, der kristalline Rückstand in Wasser gelöst, mit Eis abgekühlt und mit 5 N Salzsäure sauer gestellt.c) 4- (2-Carboxybenzylthio) phenylacetic acid ester To a sodium ethylate solution, prepared from 2.3 g of sodium and 55 ml of ethanol, 19.6 g of ethyl 4-mercaptophenyl acetate are added and 13.4 g of phthalide and heated the mixture for 20 hours in an oil bath of 1100. The reaction solution is then concentrated at reduced pressure, the crystalline residue in water dissolved, cooled with ice and acidified with 5 N hydrochloric acid.

Die wässrige Phase wird mit Aether ausgeschüttelt, der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig eingeengt. Das 4-(2-Carboxy-benzylthio)phenylessigsäure-äthylester wird als kristalliner Rückstand erhalten, der aus Aether/Pentan umkristallisiert wird (Smp. 93 bis 940). The aqueous phase is shaken out with ether, the ether extract washed with water, dried over sodium sulfate, cleaned with animal charcoal and the solvent was completely concentrated. The ethyl 4- (2-carboxy-benzylthio) phenylacetate is obtained as a crystalline residue which is recrystallized from ether / pentane becomes (m.p. 93 to 940).

d) 7 g 4-(2-Carboxybenzylthio)phenylessigsäureäthylester in 50 ml Aethanol werden mit einer Lösung von 4,75 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird sodann bei reduziertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Aether ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird anschliessend mit 5 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach Waschen des Essigsäureäthylesterextraktes mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die 4-(2-Carboxybenzylthio)phenylessigsäure als kristalliner Rückstand erhalten wird. Smp. 169 (aus Essigsäureäthylester/Pentan).d) 7 g of ethyl 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetate in 50 ml A solution of 4.75 g of potassium hydroxide in 20 ml of water is added to ethanol and stirred for 20 hours at room temperature. The solution is then reduced at The pressure was concentrated, the residue was taken up in water and extracted with ether. The aqueous phase is then acidified with 5 N hydrochloric acid and with Shaken out ethyl acetate. After washing the ethyl acetate extract the solvent is distilled off with water and drying over sodium sulfate, where the 4- (2-Carboxybenzylthio) phenylacetic acid as crystalline Residue is obtained. Mp. 169 (from ethyl acetate / pentane).

Beispiel 2: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure Zu 30 g auf 120 ° erwärmte Polyphosphorsäure gibt man 5 g 4-(2-Carboxybenzylthio)phenylessigsäureäthylester und erhitzt das Gemisch bei gleicher Temperatur während 2 Stunden. Darauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, extrahiert die wässerige Phase mit Essigsäureäthylester und filtriert von unlöslichen Anteilen ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand, enthaltend die im Titel genannte Verbindung, wird aus Essigsäureäthylester / Aether umkristallisiert; Smp. 164 - 166 °.Example 2: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid To 30 g of polyphosphoric acid heated to 120 ° are added to 5 g of ethyl 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetate and heated the mixture at the same temperature for 2 hours. Pour on it the reaction mixture is poured onto ice water and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and filtered off from insoluble matter. After washing with water and drying The solvent is distilled off over magnesium sulfate. The residue containing the compound mentioned in the title is recrystallized from ethyl acetate / ether; 164-166 °.

Beispiel 3: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure 7,0 g 4- (2-Chlorcarbonylbenzylthio) phenylessigsäureäthylester werden in 30 ml Nitrobenzol gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,32 g Aluminiumchiorid in 50 ml Nitrobenzol zugetropft. Die entstandene rote Lösung wird nun 3 Stunden in einem Oelbad von 100 ° erwärmt. Dann wird das Oelbad entfernt, mit 20 g Eis zersetzt und unter Zugabe von 20 ml 10 N Salzsäure das zweiphasige Gemisch nochmals 2 Stunden bei 100 ° gerührt.Example 3: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid 7.0 g of ethyl 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetate are dissolved in 30 ml of nitrobenzene dissolved and at room temperature to a solution of 3.32 g of aluminum chloride in 50 ml of nitrobenzene were added dropwise. The resulting red solution is now 3 hours in one Oil bath heated to 100 °. Then the oil bath is removed, decomposed with 20 g of ice and with the addition of 20 ml of 10 N hydrochloric acid, the two-phase mixture for a further 2 hours stirred at 100 °.

Danach wird abgekühlt, mit Aether verdünnt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit l0-%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit Aether gewaschen, mit 5 N Salzsäure sauer gestellt und wieder mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsuifat getrocknet, mit Kohle gereinigt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende Titeiverbindung kristallisiert aus Aether, Smp. 162 - 164 °.It is then cooled, diluted with ether, the organic phase separated, washed with water and with Extracted 10% sodium bicarbonate solution. The alkaline extract is washed with ether and acidified with 5N hydrochloric acid and extracted again with ether. The organic extract is washed with water, dried with sodium sulfate, cleaned with charcoal, filtered and reduced under reduced pressure Pressure restricted. The remaining tite compound crystallizes from ether, M.p. 162-164 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 13,2 g 4- 4-(2-Carboxybenzylthio)phenylessigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur mit 66 ml Thionylchlorid versetzt und 90 Minuten bis zur beendeten Gasentwicklung gerührt. Unter vermindertem Druck wird komplett eingedampft und das zuruckbleibende hellgelbe Oel in Aether gelöst, wobei sich der 4-(2-Chlorcarbonylbenzylthio)phenylessigsäureäthylester in Form hellgelber Kristalle ausscheidet.The starting material can be obtained as follows: a) 13.2 g of 4- 4- (2-Carboxybenzylthio) phenylacetic acid ethyl ester are at room temperature with 66 ml of thionyl chloride are added and the mixture is stirred for 90 minutes until the evolution of gas has ceased. It is completely evaporated under reduced pressure and the pale yellow that remains Oil dissolved in ether, the 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetic acid ethyl ester precipitates in the form of light yellow crystals.

Smp. 78 - 79 °. M.p. 78-79 °.

Beispiel 4: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure 5,0 g 4-(2-Chlorcarbonylbenzylthio)phenylacetylchlorid werden zu 50 g Polyphosphorsäure gegeben und in einem Oelbad von 100 ° erwärmt. Eine anfängliche Salzsäureabspaltung klingt rasch ab, nach 75 Minuten ist die Reaktion beendet.Example 4: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid 5.0 g 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetyl chloride become 50 g polyphosphoric acid given and heated in an oil bath of 100 °. An initial elimination of hydrochloric acid subsides quickly, after 75 minutes the reaction is over.

Zur Aufarbeitung wird die dunkelbraune Lösung auf 200 ml heisses Wasser (80 0) gegossen und 10 Minuten ausgerührt.For working up, the dark brown solution is poured into 200 ml of hot water (80 0) poured and stirred for 10 minutes.

Weisse bis hellbeige Kristalle fallen aus und werden mit.White to light beige crystals precipitate and become with.

Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle gereinigt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Ethyl acetate extracted. The organic phase is separated with Washed water, dried with sodium sulfate, cleaned with charcoal, filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure.

Der Rückstand wird in Aether gelöst, wobei die Titelverbindung kristallin anfällt. Smp. 162 - 164 °.The residue is dissolved in ether, the title compound being crystalline accrues. M.p. 162-164 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 7,0 g 4-(2-Carboxybenzylthio)phenylessigsäure werden mit 70 ml Thionylchlorid versetzt und im Wasserbad von 90 O während 45 Minuten bis zur Beendigurq der Gasentwicklung gekocht. Unter vermindertem Druck wird komplett eingedampft und das als hellgelbes Ccl zurückbleibende 4- (2-Chlorcarbonylbenzylthio)phenylacetylchlorid aus Aether kristullisiert. Smp. 62 - 64 °.The starting material can be obtained as follows: a) 7.0 g of 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid 70 ml of thionyl chloride are added and the mixture is placed in a 90 O water bath for 45 minutes cooked until the evolution of gas has ceased. Under reduced pressure it becomes complete evaporated and the remaining as pale yellow Ccl 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetyl chloride crystallized from ether. M.p. 62-64 °.

Beispiel 5: 9-Chlor-6,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure Analog Beispiel 1 oder 2 wird ausgehend von 4-(2-Carboxy-4-chlorbenzylthio) phenylessigsäure oder deren Aethylester die Titelverbindung erhalten. Smp. 187 -189° (aus Essigester/Pentan).Example 5: 9-chloro-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid Analogous to example 1 or 2, starting from 4- (2-carboxy-4-chlorobenzylthio) phenylacetic acid or their ethyl esters receive the title compound. Mp. 187-189 ° (from ethyl acetate / pentane).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt ausgehend von 4-Mercaptophenylessigsäureäthylester und 6-Chlorphthalid erhalten werden: a) 4-(2-Carboxy-4-chlorbenzylthio)phenylessigsäure äthylester hergestellt analog Beispiel lc. Smp.The starting material can be prepared as follows, starting from ethyl 4-mercaptophenylacetate and 6-chlorophthalide: a) 4- (2-carboxy-4-chlorobenzylthio) phenylacetic acid ethyl ester prepared analogously to Example lc. M.p.

109 - 112 ° C (aus Aether/Pentan); b) 4-(2-Carboxy-4-chlorbenzylthio)phenylessigsäure hergestellt analog Beispiel ld. 109-112 ° C (from ether / pentane); b) 4- (2-carboxy-4-chlorobenzylthio) phenylacetic acid produced analogously to example ld.

Beispiel 6: 8-Chlor-6,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure Herstllung analog Beispiel 1 ausgehend von 4-(2-Carboxy-5-chlorbenzylthio)phenylessigsäure.'Smp. 245 -247 °.Example 6: 8-chloro-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid Production analogous to Example 1 starting from 4- (2-carboxy-5-chlorobenzylthio) phenylacetic acid.'Smp. 245 -247 °.

Beispiel 7: 9-Acetylamino-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b,e]thiepin-2-essigsäure 50 g 4- (4-Acetylamino-2-carboxybenzylthio) phenylessigsäure werden mit 500 g Polyphosphorsäure während 1,5 Stunden bei 100 ° gerührt. Die entstandene dunkelrote Lösung wird auf 500 g Eis gegossen und die ausgefallenan Kristalle mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle gereinigt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Smp.Example 7: 9-Acetylamino-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid 50 g of 4- (4-acetylamino-2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid are mixed with 500 g of polyphosphoric acid stirred for 1.5 hours at 100 °. The resulting dark red solution is on Poured 500 g of ice and extracted the precipitated crystals with ethyl acetate. the organic phase is dried with sodium sulfate, cleaned with charcoal, filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure, with those in the title said compound crystallized out. M.p.

210 - 213 °.210-213 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 4- (4-Acetylamino-2-carboxybenzylthio) phenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lc ausgehend von 4-Mercaptophenylessigsäureäthylester und 6-Acetylaminophthalid, Smp. 170 ° (aus Essigester/AetheS b) 4-(4-Acetylamino-2-carboxybenzylthio)phenylessigsäure, hergestellt analog Beispiel ld, Smp. 205 - 207 °.The starting material can be obtained as follows: a) 4- (4-Acetylamino-2-carboxybenzylthio) ethyl phenylacetate, prepared analogously to Example 1c starting from ethyl 4-mercaptophenylacetate and 6-acetylaminophthalide, m.p. 170 ° (from ethyl acetate / AetheS b) 4- (4-Acetylamino-2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid, prepared analogously to the example ld, m.p. 205-207 °.

Beispiel 8: 6,11-Dihidro-8-methyl-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure Herstellung analog Beispiel 1 oder 2 ausgehend von 4-(2-Carboxy-5-methylbenzylthio)phenylessigsäure (Smp.Example 8: 6,11-Dihidro-8-methyl-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid Production analogous to Example 1 or 2 starting from 4- (2-carboxy-5-methylbenzylthio) phenylacetic acid (M.p.

94 0, hergestellt analog Beispiel 1 d)oder 4-(2-Carboxy-5-methylbenz-ylthio)phenylessigsäurehåthvloster (Smp. 170 - 172 °, hergestellt analog Beispiel lc aus 5-Methylphthalid und 4-Mercaptophenyiessigsäureäthylester). Smp. der Titelverbindung 194 - 200 (aus Essigester).94 0, prepared analogously to Example 1 d) or 4- (2-carboxy-5-methylbenz-ylthio) phenylacetic acid monster (Mp. 170-172 °, prepared analogously to Example 1c from 5-methylphthalide and 4-mercaptophenyiacetic acid ethyl ester). Mp. Of the title compound 194-200 (from ethyl acetate).

Beispiel 9: 6,11-Dihydro-(α-methyl)-11-oxodibenzo [b,e]thiepin-2-essigsäure 19,5 g 6,11-Dihydro-(α-methyl)-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure-äthylester werden in 100 ml Aethanol gelöst und mit 13,4 g Kaliumhydroxid, gelöst in 70 ml Wasser, versetzt. Anschliessend rührt man die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann wird mit SN Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen des Lösunysmittels bei vermindertem Druck kristallisiert die im Titel genannte Verbindung, Smp. 138 bis 1400. Example 9: 6,11-Dihydro- (α-methyl) -11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid 19.5 g of 6,11-dihydro- (α-methyl) -11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester are dissolved in 100 ml of ethanol and 13.4 g of potassium hydroxide dissolved in 70 ml Water, added. The solution is then stirred for 15 hours at room temperature. It is then acidified with SN hydrochloric acid and extracted with ether. After drying Crystallized over sodium sulfate and concentration of the solvent under reduced pressure the compound named in the title, m.p. 138 to 1400.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essig säure-äthylester 40 g 6,11-Dihydro-ll-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure werden mit 400 ml äthanolischer 3 N Salzsäure 45 Minuten am Rückfluss gekocht.The starting material can be obtained as follows: a) 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid, ethyl ester 40 g of 6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid are refluxed for 45 minutes with 400 ml of ethanolic 3N hydrochloric acid.

Bei reduziertem Druck wird vollständig eingedampft und der ölige Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase mit einer 10-proz. Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen kristallisiert durch Zugabe von Aether das 6,ll-Dihydro-ll-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure-äthylester (Smp.98 bis 100°). At reduced pressure, it is completely evaporated and the oily Distributed residue between ethyl acetate and water, the organic phase with a 10 percent Sodium bicarbonate solution and washed with water. After drying over sodium sulfate and concentration, the 6, ll-dihydro-ll-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester crystallizes by adding ether (M.p. 98 to 100 °).

b) 6,11-Dihydro-(α-methyl)-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsSure-äthylester Zu 300 ml bei -40t kondensiertem Ammoniak werden unter Zusatz von 20C mg Eisen-III-nitrat portionsweise 2,4 g fein geschnittenes Natrium zugegeben, Bei der gleichen Temperatur rührt man noch weitere 30 Minuten und lässt danach langsam 300 ml Aether zufliessen. Anschliessend gibt man portionsweise 31,2 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure-äthylester zu. Nach 15 Minuten ist die Salzbildung beendet. Ebenfalls bei - 40 ° C werden 17,0 g Methyljodid in 100 ml Aether eingetropft. Nach weiteren 15 Minuten ist die Reaktion beendet. Der Ammoniak wird abgedampft und sukzessive durch 300 ml Aether ersetzt. Abschliessend wird die organische Phase mit 50 g Ammoniumchlorid, gelöst in Wasser, geschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Die mit Kohle gereinigte und iDer Natriumsulfat getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Pentan versetzt. Dabei kristallisiert 6,11-Dihydro-(amethyl)-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäureethylester aus, Smp. 91 bis 93 °.b) 6,11-Dihydro- (α-methyl) -11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid, ethyl ester To 300 ml of ammonia condensed at -40t, iron-III-nitrate is added with the addition of 20C mg 2.4 g of finely chopped sodium were added in portions, at the same temperature The mixture is stirred for a further 30 minutes and then slowly 300 ml of ether are allowed to flow in. Then 31.2 g of 6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester are added in portions to. Salt formation has ended after 15 minutes. Also at - 40 ° C, 17.0 g of methyl iodide added dropwise to 100 ml of ether. After another 15 minutes, the reaction is complete completed. The ammonia is evaporated and successively replaced by 300 ml of ether. Finally, the organic phase is mixed with 50 g of ammonium chloride, dissolved in water, shaken and with Washed neutral in water. The one cleaned with coal and the solution, dried with sodium sulfate, is concentrated under reduced pressure and mixed with pentane. In the course of this, 6,11-dihydro- (amethyl) -11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester crystallizes off, m.p. 91 to 93 °.

Beispiel 10: 9-Chlor-6,11-dihydro-α-methyl-11-oxo dibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure Man verfährt analog zu Beispiel 9 und erhält ausgehend von 9-Chlor-9,11-dihydro-α-methyl-11-oxodibenzo[b,e], thiepin-2-essigsäure-äthylester die Titelverbindung (Smp. 128 bis 131 ° C (aus Aether/Pentam).Example 10: 9-Chloro-6,11-dihydro-α-methyl-11-oxo dibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid The procedure is analogous to Example 9 and, starting from 9-chloro-9,11-dihydro-α-methyl-11-oxodibenzo [b, e], thiepin-2-acetic acid ethyl ester the title compound (melting point 128 to 131 ° C (from ether / pentam).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 9-Chlor-6,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure-äthylester hergestellt analog Beispiel 9a (Smp. 68 - 71 ° C (aus Essigsäure/Pentan); b) 9-Chlor-6,11-dihydro-α-methyl-11-oxodibenzo[b,e]-thiepin-2-essigsäureäthylester hergestellt analog Beispiel 9b, ölig Rf-Wert = 0,6 (DC-System: Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: mit Ammoniak gesättigter Aethrr/Hexan 80/20).The starting material can be obtained as follows: a) 9-chloro-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester prepared analogously to Example 9a (melting point 68 ° -71 ° C. (from acetic acid / pentane); b) 9-chloro-6,11-dihydro-α-methyl-11-oxodibenzo [b, e] -thiepin-2-acetic acid ethyl ester produced analogously to Example 9b, oily Rf value = 0.6 (TLC system: adsorbent: silica gel; Flux: Aethrr / hexane 80/20 saturated with ammonia.

Beispiel 11: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure Analog Beispiel 9 wird 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäurcäthylester hydrolysiert. Smp. der Titelverbindung 164-165°.Example 11: 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid analog Example 9 6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester is hydrolyzed. M.p. of the title compound 164-165 °.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 6,11-Dihydro-lloxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäureäthylester kann nach folgenden Methoden erhalten werden: a) 7,0 g 4- (2-Chlorcarbonylbenzylthio) phenylessigsäureäthylester werden zusammen mit 70 g Polyphosphorsäure in einem Oelbad von 100 ° erwärmt, wobei unter Salzsäureabspaltung eine braun-rote Lösung entsteht. Das viskose Oel wird nach 30 Minuten auf ein Gemisch von Eis - Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle gereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in Aether aufgenommen. Aus Aether / Pentan kristallisiert der 6,11-Dihydro-ll-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäureäthylester. Smp. 96 - 97 °.The 6,11-dihydro-lloxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester used as starting material can be obtained by the following methods: a) 7.0 g 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) Ethyl phenylacetate are mixed with 70 g of polyphosphoric acid in an oil bath heated from 100 °, with elimination of hydrochloric acid, a brown-red solution is formed. After 30 minutes, the viscous oil is poured onto a mixture of ice and water extracted with ether. The organic phase is separated off, dried with sodium sulfate, Purified with charcoal and the solvent removed under reduced pressure and the residue obtained was taken up in ether. Crystallized from ether / pentane the 6,11-dihydro-II-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester. M.p. 96-97 °.

b) 7,0 g 4- (2-Chlorcarbonylbenzylthio) phenylessigsäureäthylester werden in 30 ml Nitrobenzol gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,32 g Aluminiumchlorid in 50 ml Nitrobenzol zugetropft.b) 7.0 g of ethyl 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetate are dissolved in 30 ml of nitrobenzene and at room temperature to a solution of 3.32 g of aluminum chloride in 50 ml of nitrobenzene were added dropwise.

Die entstandene rote Lösung wird nun 3 Stunden in einem Oelbad von 100 ° erwärmt. Anschliessend wird die Reaktionslösung auf ein Gemisch von Eis und 10 N Salzsäure gegossen, mit Aether verdünnt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle gereinigt und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck komplett entfernt und der oelige Rückstand in Aether gelöst, die Aetherphase mit 10-tiger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen,mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus Aether / Pentan kristallisiert der 6,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäureäthylester. Smp. 96 - 97 °. The resulting red solution is now in an oil bath for 3 hours 100 ° heated. The reaction solution is then on a mixture of ice and Poured 10 N hydrochloric acid, diluted with ether and separated the organic phase, washed with water, dried with sodium sulfate, cleaned with charcoal and filtered. The solvent is completely removed under reduced pressure and the oily The residue dissolved in ether, the ether phase with 10-strength sodium bicarbonate solution, then washed with water, dried with sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure. Made of ether / pentane 6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid ethyl ester crystallizes. M.p. 96-97 °.

Analog Beispiel 11 können auch die folgenden Säuren durch Hydrolyse der entsprechenden Aethylester erhalten werden: Beispiel 12: 9-Chlor-6,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure Smp. 187-189° (aus Essigester / Pentan).Analogously to Example 11, the following acids can also be prepared by hydrolysis the corresponding ethyl esters are obtained: Example 12: 9-chloro-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid m.p. 187-189 ° (from ethyl acetate / pentane).

Beispiel 13: 8-Chlor-6,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure Smp. 245 - 247 °.Example 13: 8-chloro-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid M.p. 245-247 °.

Beispiel 14: 9-Acetylamino-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b,e]thiepin-2-essigsäure Smp. 210 - 213 °.Example 14: 9-Acetylamino-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid M.p. 210-213 °.

Beispiel 15: 9-Amino-6,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure Smp. des Hydrochlorids 240 ° (Zersetzung,. aus Aceton). Beispiel 16: 6,11-Dihydro-9-hydroxy-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure Smp. 192-195°.Example 15: 9-Amino-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid Mp. Of the hydrochloride 240 ° (decomposition, from acetone). example 16: 6,11-dihydro-9-hydroxy-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid m.p. 192-195 °.

Beispiel 17: 6,11-Dihydro-8-methyl-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure Smp. 194 - 200 °.Example 17: 6,11-Dihydro-8-methyl-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid M.p. 194-200 °.

Beispiel 18: 6,11-Dihydro-9-methoxy-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure 1,0 g 6,11-Dihidro-9-methoxy-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäuremethyiester werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,4 g Kaliumhydroxid, gelöst in 2 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Aether extrahiert. Die alkalische, wässrige Phase wird sodann mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle gereinigt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die im Titel genannte Verbindung kristallisiert. Smp. 155 -157 °.Example 18: 6,11-Dihydro-9-methoxy-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid 1.0 g of 6,11-dihidro-9-methoxy-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid methyl ester dissolved in 10 ml of methanol and mixed with 0.4 g of potassium hydroxide, dissolved in 2 ml of water. The solution is stirred for 16 hours at room temperature. Then the methanol distilled off under reduced pressure, the residue dissolved in water and washed with ether extracted. The alkaline, aqueous phase is then acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract is dried with sodium sulfate, Purified with charcoal, filtered and concentrated under reduced pressure, the compound named in the title crystallizes. M.p. 155-157 °.

Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden: a) 6,7 g 9-Acetamido-6,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure werden in 134 ml 10 N Salzsäure während 3 Stunden bei 120 ° gekocht. Danach wird abgekühlt, mit 200 ml Aceton versetzt und das ausgefallene 9-Amino-6,11-dihydro-l-oxodibenzo [b,e]thiepin-2-essigsäure-hydrochlorid abfiltriert.The starting material can e.g. B. be prepared as follows: a) 6.7 g of 9-acetamido-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid are in 134 ml of 10 N hydrochloric acid cooked for 3 hours at 120 °. After that, will cooled, mixed with 200 ml of acetone and the precipitated 9-amino-6,11-dihydro-1-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid hydrochloride filtered off.

Smp. 240 ° (Zers.). M.p. 240 ° (decomp.).

b) 1,0 g 9-Amino-6,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure-hydrochlorid werden zusammen rnit 10 ml Wasser, 10 ml Eisessig und 0,5 ml Schwefelsäure(98%)vorgelegt. Die entstandene Lösung wird bei 0 - 5 ° tropfenwei.se mit einer Lösung von 0,25 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser versetzt. Nach beendetem Zutropfen werden nochmals 4 ml 98-%ige Schwefelsäure zugegeben. Die so entstandene Diazoverbindung lässt man in einem dünnen Strahl zu 50 ml 50-%iger Schwefersäure von 125 zufliessen. Unter heftigen Rühren heizt man noch weitere 15 Minuten. Sodann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und au.t 250 inl Eiswasser gegossen. Derentstandene gelbe Niederschlag wird mit Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus Aether / Pentan kristallisiert die 6,11-Dihydro-9-hydroxy-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure. Smp. 192 - 195 °.b) 1.0 g of 9-amino-6,11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid hydrochloride are introduced together with 10 ml of water, 10 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml of sulfuric acid (98%). The resulting solution is at 0 - 5 ° dropwise with a solution of 0.25 g of sodium nitrite in 2 ml of water are added. After the end of the dropping are again 4 ml of 98% strength sulfuric acid were added. The resulting diazo compound is left pour in a thin stream to 50 ml of 50% sulfuric acid of 125. Under vigorous stirring, the mixture is heated for a further 15 minutes. Then it is brought to room temperature cooled and poured out to 250 inl ice water. The resulting yellow precipitate is extracted with ether, the organic phase washed with water, with sodium sulfate dried, filtered and evaporated. The 6,11-dihydro-9-hydroxy-11-oxodibenzo crystallizes from ether / pentane [b, e] thiepin-2-acetic acid. 192-195 °.

c) 1,0 g 6,11-Dihydro-9-hydroxy-11-oxodibenzo[b,e] thiepin-2-essigsäure werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 1 ml Wasser versetzt und in einem Eisbad abgekühlt. Unter Rühren lässt man 60ml einer 2-%igen ätherischen Diazomethanlösung zufliessen.c) 1.0 g of 6,11-dihydro-9-hydroxy-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid are dissolved in 10 ml of methanol, 1 ml of water is added and the mixture is cooled in an ice bath. While stirring, 60ml of a 2% ethereal diazomethane solution is allowed to flow in.

Die gelbe Lösung wird noch 2 Stunden bei O - 5 °, dann noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. The yellow solution is for another 2 hours at 0 - 5 °, then another 1 hour stirred at room temperature.

Abschliessend wlrd das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wieder in Aether aufgenommen und mit 1 N Natronlauge gewaschen. Nach Waschen mit Wasser wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vollständig eingedampft, wobei der 6,11-Dihydro-9-methoxy-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäuremethylester als braungelbes Oel anfällt und chromatographisch gereinigt wird. Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,4 (Adsobens: Keiselgel G mit Leuchtstoff, Fliessmittel: mit wässrigem Ammoniak gesättigter Aether /Hexan 80 : 20).Finally, the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue was taken up again in ether and washed with 1N sodium hydroxide solution. To Washing with water, the organic phase is dried with sodium sulfate and filtered and completely evaporated under reduced pressure to give the 6,11-dihydro-9-methoxy-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid methyl ester is obtained as a brown-yellow oil and is purified by chromatography. Thin layer chromatogram: Rf value 0.4 (Adsobens: Keiselgel G with fluorescent substance, superplasticizer: with aqueous Ammonia saturated ether / hexane 80:20).

Beispiel 19: 8-Chlor-6,11-dihydro-α-methyl-11-oxodibenzo[b,e]thiepin-2-essigsäure Die Titelverbindung wird analog Beispiel 10 erhalten. Smp.137 - 1380. Example 19: 8-chloro-6,11-dihydro-α-methyl-11-oxodibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid. The title compound is obtained analogously to Example 10. 137-1380.

Claims (3)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel 1 worin R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, die Amino- oder eine niedere Acylaminogruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 a, worin R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Acylamino bedeutet und R2 obige Bedeutung besitzt, Säuren der Formel II, worin R1I und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder deren reaktionsfähige Säurederivate cyclisiert oder b) Verbindungen der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.1. Process for the preparation of new compounds of formula 1 wherein R1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy, the amino or a lower acylamino group and R2 is hydrogen or lower alkyl, and their salts, characterized in that a) for the preparation of compounds of formula 1 a, where R1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy or lower acylamino and R2 has the above meaning, acids of the formula II, where R1I and R2 have the above meaning and R3 is hydrogen or lower alkyl, or their reactive acid derivatives are cyclized or b) compounds of the formula III, in which R1 and R2 have the above meanings and R4 is lower alkyl, hydrolyzed and, if desired, the compounds of formula 1 obtained are converted into their salts. 2. Verbindungen der Formel I, worin P.l Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, die Amino- oder eine niedere Acylaminogruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, und ihre Salze.2. Compounds of the formula I, wherein P1 denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy, the amino or a lower acylamino group and R2 denotes hydrogen or lower alkyl, and their salts. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Salze enthalten.3. Remedies, characterized in that they contain compounds of the formula I or their salts contain.
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US4130654A (en) * 1978-01-30 1978-12-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 4-(8X-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-yl)-4-oxobutyric acids, methods of preparation, compositions and uses thereof
US4205170A (en) * 1976-12-03 1980-05-27 Nippon Chemiphar Company, Limited Propionic acid derivatives

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