DE2442662A1 - NEW DERIVATIVES OF 6-MONOCHLOROACETAMIDO-PENICILLANIC ACID AND THEIR PRODUCTION - Google Patents
NEW DERIVATIVES OF 6-MONOCHLOROACETAMIDO-PENICILLANIC ACID AND THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
RHONE-POULENC S.A., Paris / FrankreichRHONE-POULENC S.A., Paris / France
Neue Derivate der ö-Monochloracetamido-penicillansäure undNew derivatives of ö-monochloroacetamido-penicillanic acid and
deren Herstellung.their manufacture.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 6-Monochloracetamido-penicillansäure der allgemeinen FormelThe present invention relates to new derivatives of 6-monochloroacetamido-penicillanic acid of the general formula
-COlIH-O=-COlIH-O =
(I)(I)
•Ν"• Ν "
I-COORI-COOR
und deren Herstellung.and their manufacture.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet R eine Schutzgruppe der Säurefunktion, wie einen Methyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oderIn the general formula (I), R denotes a protective group of the acid function, such as a methyl, tert-butyl, benzyl or
p-Methoxybenzylrest.p-methoxybenzyl radical.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die neuen Produkte der , allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von Zink in Essigsäure mit einem Produkt der allgemeinen Formel (II)According to the present invention, the new products of the general formula (I) can be obtained by converting zinc into acetic acid with a product of the general formula (II)
509813/1087509813/1087
2U26622U2662
O
SO
S.
CUC-CQNH-,CUC-CQNH-,
I Γ"3 (II)I Γ "3 (II)
O=I N I-COORO = I N I-COOR
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Im allgemeinen arbeitet man bei einer Temperatur zwischen -5 und +200C und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid.in which R has the meaning given above, can be obtained. In general, one works at a temperature between -5 and +20 0 C and optionally in the presence of an inert organic solvent, such as dimethylformamide.
Die Produkte der allgemeinen Formel (II) können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden:The products of the general formula (II) can be according to the following Process are produced:
1.) Durch Oxydation eines Produktes der allgemeinen Formel1.) By oxidation of a product of the general formula
Cl3C-CONH-.Cl 3 C-CONH-.
K I-COORK I-COOR
CH3 CH 3
in der R die vorstehend angegehene Bedeutung besitzt.in which R has the meaning given above.
Diese Oxydation kann gemäß üblicher Methoden, die zur Oxydation in· das Sulfoxyd der Derivate der 6-Amino-penicillansäure verwendet werden, durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man Wasserstoffperoxyd, eine organische Persäure, wie die p-Nitroperbenzoesäure oder Natriumperjodat.This oxidation can be carried out according to the usual methods used for the oxidation into the sulfoxide of the derivatives of 6-amino-penicillanic acid be carried out. Generally one uses hydrogen peroxide, an organic peracid like that p-nitroperbenzoic acid or sodium periodate.
2.) Durch Substitution des Restes R1CO- eines Derivates des Penicillins der allgemeinen Formel2.) By substituting the radical R 1 CO- of a derivative of penicillin of the general formula
509813/108 7509813/108 7
2442 ßß 22442 ßß 2
U1CONH-.U 1 CONH-.
(IV)(IV)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R1 einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest darstellt, durch den Trichloracetylrest. in which R has the meaning given above and R 1 represents a benzyl or phenoxymethyl radical, through the trichloroacetyl radical.
Diese Substitution kann durch Umsetzung von Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktiven Derivate, wie ihres Halogenide oder Anhydrids durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man Trichloressigsäurechlorid, indem man in einem basischen organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen -20 und +1O0C arbeitet.This substitution can be carried out by reacting trichloroacetic acid in the form of one of its reactive derivatives, such as its halides or anhydride. Preferably used trichloroacetyl chloride, by working in a basic organic solvent such as pyridine at a temperature between -20 and + 1O 0 C.
Die Produkte der allgemeinen Formel (III) können durch Substitution
des Rest
meinen FormelThe products of the general formula (III) can by substituting the remainder
my formula
tion des Restes R.CO- eines Derivates des Penicillins der allge-tion of the residue R.CO- a derivative of penicillin of the general
RjCONH-RjCONH-
S CIS CI
(V)(V)
-COOR-COOR
in der R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch den Trichloracetylrest erhalten werden.in which R and R 1 have the meaning given above, are obtained by the trichloroacetyl radical.
Diese Substitution kann entweder unter den vorstehend für die Überführung eines Produktes der allgemeinen Formel (TV) in ein Produkt der allgemeinen Formel (II) beschriebenen Bedingungen oder durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes wie des Kaliumsalzes der Trichloressigsäure mit dem Iminochloridderivat des Penicillin.1 der allgemeinen Formel (V) durchgeführt iverden.This substitution can be carried out either under the conditions described above for converting a product of the general formula (TV) into a product of the general formula (II) or by reacting an alkali metal salt such as the potassium salt of trichloroacetic acid with the iminochloride derivative of penicillin. 1 of the general formula (V) carried out.
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Die Produkte der allgemeinen Formel (V) können durch Veresterung eines Penicillins der allgemeinen FormelThe products of the general formula (V) can be obtained by esterification of a penicillin of the general formula
P1CONH-P 1 CONH-
(VI)(VI)
-CCOH-CCOH
in der R1 einen Benzylrest (Penicillin G) oder einen Phenoxymethylrest (Penicillin V) erhalten werden.in which R 1 is a benzyl radical (penicillin G) or a phenoxymethyl radical (penicillin V).
Diese Veresterung kann gemäß den in der organischen Chemie für die Einführung einer Schutzgruppe einer Carboxylfunktion üblicher weise verwendeten Methoden ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls durchgeführt werden.This esterification can be more usual in organic chemistry for the introduction of a protective group of a carboxyl function wisely used methods can be carried out without affecting the rest of the molecule.
Die Produkte der allgemeinen Formel (IV) können erhalten werden:The products of general formula (IV) can be obtained:
a) Durch Oxydation eines Derivates des Penicillins der allgemeinen Formel (V) unter den vorstehend für die Oxydation eines Produktes der allgemeinen Formel (III) in ein Produkt der allgemeinen Formel (II) beschriebenen Bedingungen.a) By oxidation of a derivative of penicillin in general Formula (V) among those above for the oxidation of a product of the general formula (III) into a product of the general Formula (II) described conditions.
b) Durch Veresterung eines Derivates des Penicillins der allgemeinen Formelb) By esterification of a derivative of penicillin of the general formula
S ClL
I1CONH-.- / X / JS ClL
I 1 CONH -.- / X / J
(VII) 0=1 N -l-CCOII(VII) 0 = 1 N -1 -CCOII
in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.in which R 1 has the meaning given above.
Diese Veresterung kann unter den vorstehend für die Herstellung eines Produktes der allgemeinen Formel (V), ausgehend von einem Penicillin der allgemeinen Formel (VI),beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. 509813/1087This esterification can be carried out among the above for the preparation of a product of the general formula (V), starting from a Penicillin of the general formula (VI), described conditions are carried out. 509813/1087
— j —- j -
Die Produkte der allgemeinen Formel (VII) können durch Oxydation eines Penicillins der allgemeinen Formel (VI) unter den für die Oxydation eines Produktes der allgemeinen Formel (III) in ein Produkt der allgemeinen Formel (II) vorstehend beschriebenen Bedingungen erhalten werden.The products of the general formula (VII) can be oxidized of a penicillin of the general formula (VI) among those for the oxidation of a product of the general formula (III) can be obtained into a product of the general formula (II) conditions described above.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der y-Amino-^-desacetoxy-eephalosporansäure oder "7-ADCA" verwendbar, die der allgemeinen FormelThe new products according to the invention are available as intermediates in the production of y-amino - ^ - desacetoxy-eephalosporanic acid or "7-ADCA" which of the general formula can be used
(VIII)(VIII)
O=IO = I
entspricht und die eine für die Herstellung des Cephalexins und der halbsynthetischen Derivate des Cephalosporins, die eine bemerkenswerte antibiotische Wirksamkeit besitzen, verwendete Ausgangssubstanz darstellt.and the one for the production of cephalexins and of the semisynthetic derivatives of cephalosporin, which have a remarkable antibiotic activity represents.
Zur Herstellung der "7-ADCA" , ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (I), überführt man dieses letztere in ein Derivat des Cephalosporins der allgemeinen FormelFor the production of the "7-ADCA", starting from a product of the general formula (I), this latter is converted into a derivative of cephalosporin of the general formula
ClGH^-CONH-.ClGH ^ -CONH-.
ι.ι.
(ix)(ix)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und ersetzt dann den Monochloracetylrest und den Rest R durch Wasserstoffatome. .in which R has the meaning given above and then replaces the monochloroacetyl radical and the radical R with hydrogen atoms. .
Die Überführung des Sulfoxyds der allgemeinen Formel (I) in ein Derivat der 3-Desacetoxy-cephalosporansäure der allgemeinenThe conversion of the sulfoxide of the general formula (I) into a Derivative of 3-deacetoxycephalosporanic acid of the general
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Formel (IX) kann durch Erwärmen in einem wasserfreien sauren Milieu durchgeführt werden.Formula (IX) can be carried out by heating in an anhydrous acidic medium.
Vorzugsweise wird das Sulfoxyd der allgemeinen Formel (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel., wie Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol oder deren Mischungen in Gegenwart einer organischen Säure oder einer anorganischen Säure oder eines ihrer sauren Salze, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren Phosphorsäure oder Pyridinlummonophosphat hei Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus unter Entfernung des im Verlauf der Reaktion gebildeten Wassers erwärmt.The sulfoxide of the general formula (I) is preferably used in an inert organic solvent, such as dimethylacetamide, Dioxane, benzene or their mixtures in the presence of an organic acid or an inorganic acid or one of them acid salts such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acids, phosphoric acid or pyridine monophosphate at the reflux temperature of the reaction medium heated with removal of the water formed in the course of the reaction.
Der Ersatz des Monochloracetylrestes und des Restes R des Produktes der allgemeinen Formel (IX) durch Wasserstoffatome kann durchgeführt werden, indem man zunächst den Rest R und dann den Monochloracetylrest ersetzt.The replacement of the monochloroacetyl radical and the radical R of the product of the general formula (IX) by hydrogen atoms be carried out by first replacing the radical R and then the monochloroacetyl radical.
Im allgemeinen ersetzt man die Schutzgruppe R durch ein Wasserstoffatom nach üblicherweise für die Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls verwendeten Methoden, wie Hydrolyse in saurem Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder Hydrogenolyse, um ein Produkt der FormelIn general, the protective group R is replaced by a hydrogen atom usually for the release of an acid from its ester without affecting the rest of the molecule methods used, such as hydrolysis in an acidic medium, preferably in the presence of trifluoroacetic acid or hydrogenolysis, to a product of the formula
ClGH2-CONH-ClGH 2 -CONH-
(X)(X)
!0OH! 0OH
zu erhalten, deren Monochloracetylrest man durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung mit Thioharnstoff in wässrigem Milieu gemäß der Methode von J.D. COCKER et al., J. Chem. Soc, Seite 5015 (1965) ersetzt.to obtain whose monochloroacetyl radical is replaced by a hydrogen atom by treatment with thiourea in an aqueous medium according to the method of J.D. COCKER et al., J. Chem. Soc, p 5015 (1965) replaced.
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Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.The following examples illustrate how the invention can be put into practice.
In diesen Beispielen sind die Hauptbanden der Infrarotabsorption der Produkte durch ihre Wellenzahlen, ausgedrückt in cm" , charakterisiert. In these examples the main infrared absorption bands of the products are characterized by their wave numbers expressed in cm ".
Beispiel 1 . . Example 1 . .
Man fügt zu einer auf +3°C gekühlten Lösung von 994 mg 1ß-Oxyd des oß-Trichloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters in 25 cnr Dimethylformamid und 1,5 cnr Essigsäure auf, einmal unter Rühren 1,16 g Zinkpulver. Man rührt 5 Minuten bei +3°C und dann 2 Stunden, bei einer Temperatur von +200C. Nach Filtration wird das Gemisch in 200 cnr Eiswasser gegossen, das Ganze durch Zugabe von η-Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit 100 cnr Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird darauf fünfmal mit 50 cnr Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei J5O°C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 700 mg 1ß-0xyd des öß-Chloracetamidopenicillansäure-pmethoxybenzylesters in Form eines weißen Feststoffes, dessen Charakteristika die folgenden sind:1.16 g of zinc powder are added to a solution, cooled to + 3 ° C., of 994 mg of 1β-oxide of oβ-trichloroacetamidopenicillanic acid p-methoxybenzyl ester in 25 cm of dimethylformamide and 1.5 cm of acetic acid, once with stirring. The mixture is stirred for 5 minutes at + 3 ° C is set and then for 2 hours at a temperature of +20 0 C. After filtration, the mixture is poured into ice water 200 cnr, the whole by the addition of η-hydrochloric acid to pH 2 and extracted three times with 100 cnr ethyl acetate extracted. The organic phase is then washed five times with 50 ml of ice water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (12 mm of mercury) at 150 ° C. This gives 700 mg of 1ß-Oxide of ß-chloroacetamidopenicillanic acid pmethoxybenzyl ester in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Rf = 0,28 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina)] Drehwert: [a Ip0= +169,9° (c = 1,24 ; Chloroform)Rf = 0.28 [silica gel; Chloroform-ethyl acetate (80-20 in volumes)] rotation value: [a Ip 0 = + 169.9 ° (c = 1.24; chloroform)
NMR-Spektrum (CDCl,) NMR spectrum (CDCl,)
1,10. (S, 3H)-CH3 ; 1,70 (S, 3H)-CH5 ; 3,82 (S, 3H)-OCH, ;1.10. (S, 3H) -CH 3 ; 1.70 (S, 3H) -CH 5 ; 3.82 (S, 3H) -OCH,;
4.08 (S, 2H) ClCH2- ί 4,68 (S, 1H)-H in Poeition 3 j4.08 (S, 2H) ClCH 2 - ί 4.68 (S, 1H) -H in poeition 3 j
5,02 (D, J = 5, 1H)-H in Position 5 ; 5,15 und 5,22 (AB, J «= 11, 2H)-COOCH2- j 6,0 (DD, J = 5 und 10, 1H)-H in Position 6 ;5.02 (D, J = 5, 1H) -H in position 5; 5.15 and 5.22 (AB, J «= 11, 2H) -COOCH 2 -j 6.0 (DD, J = 5 and 10, 1H) -H in position 6;
6.9 bis 7,3 (AA1BB1, J = 9, 4H)-C6H4- ; 8,15 (D, J, = 10, 1H)-NH-.6.9 to 7.3 (AA 1 BB 1 , J = 9.4H) -C 6 H 4 -; 8.15 (D, J, = 10, 1H) -NH-.
Infrarotspektrum (Bestimmung in Bromoformlösung) 3375, 1680, 1515 : Amid ; 2840, 1250, 1035, 822 : p-Methoxypfeenyl; 1800 : Carbonyl des ß-Lactams ; 1747, 1200 : Ester ; I390, I370 1 gem.-Dimethyl ; 945 : Sulfoxyd. Infrared spectrum (determination in bromoform solution) 3375, 1680, 1515: amide; 2840, 1250, 1035, 822: p-methoxypfeenyl; 1800: carbonyl of β-lactam; 1747, 1200: ester; I390, I370 1 gem.-dimethyl; 945: sulfoxide.
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Das "7-ADCA" kann ausgehend vom 1ß-Oxyd des 6ß-Chloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylester
erhalten werden, indem man
auf die folgende Weise arbeitet:The "7-ADCA" can be obtained starting from the 1ß-oxide of 6ß-chloroacetamidopenicillanic acid p-methoxybenzyl ester by
works in the following way:
1.1.
a) Man erwärmt unter Rückfluß während 12 Stunden eine Lösung
von 428 mg 1ß-Oxyd des oß-Chloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters
und 0,09 cm^ Methansulfonsäure in einem Gemisch von
150 cnr Benzol und ^O cnr Dimethylacetamid. Das im Laufe der Reaktion
gebildete Wasser wird nach Maßgabe seiner Bildung durch
Leiten des Kondensates vor der Zurückführung in das Reaktionsmilieu über Calciumchlorid entfernt. Man gießt die abgekühlte
Reaktionsmischung in 100 cnr Eiswasser, das 100 mg Natriumbicarbonat enthält. Man dekantiert, wäscht die organische Phase viermal
mit 50 cnr Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert
zur Trockne unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 300C. Der erhaltene Feststoff wird in 50 cnr Diäthyläther behandelt.
Man abhält nach Filtration und Trocknen 170 mg
^-Chloracetamido^-p-methoxybenzyloxycarbonyl^-methyl-e-oxo-S-thia·
1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 mit den folgenden Kenndaten:a) A solution is heated under reflux for 12 hours
of 428 mg of 1β-oxide of the o-chloroacetamidopenicillanic acid p-methoxybenzyl ester and 0.09 cm ^ methanesulfonic acid in a mixture of 150 cnr benzene and ^ 0 cnr dimethylacetamide. The water formed in the course of the reaction is carried out in accordance with its formation
Passing the condensate removed over calcium chloride before being returned to the reaction medium. The cooled one is poured
Reaction mixture in 100 cnr ice water containing 100 mg sodium bicarbonate. After decanting, the organic phase is washed four times with 50 cnr water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (12 mm mercury) at 30 0 C. The solid obtained is treated in 50 cnr diethyl ether. After filtration and drying, 170 mg are retained
^ -Chloracetamido ^ -p-methoxybenzyloxycarbonyl ^ -methyl-e-oxo-S-thia · 1-aza-bicyclo- [4,2,0] -octen-2 with the following characteristics:
Rf = 0,45 [Silicagel :Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina)] Drehwert: [a]Jj0= + 41,6° (c = 1,44 j Chloroform)Rf = 0.45 [silica gel: chloroform-ethyl acetate (80-20 in volumes)] rotation value: [a] Jj 0 = + 41.6 ° (c = 1.44 j chloroform)
NMR-Spektrum (CDCl5) NMR spectrum (CDCl 5 )
2,15 (S, 3H)-CH, ; 3,30 und 3,40 (AB, J = 18, 2H)-SCH9- ;
3>80 (S, 3H)-OCH, ί 4,10 (S, 2H) ClCH2- ; 4,95 (D, J = 4,5, 1H)-H
in Position 6 ; 5,20 (S, 2H)-COOCH2- ; 5,72 (DD, J = 9 und 4,5,
1H)-H in Position J ; 6,85 und 7,30 (DD, J = 9, 4H)-C6H^- ;
7,40 (D, J « 9, 1H)-NH-.2.15 (S, 3H) -CH,; 3.30 and 3.40 (AB, J = 18, 2H) -SCH 9 -;
3> 80 (S, 3H) -OCH, ί 4.10 (S, 2H) ClCH 2 -; 4.95 (D, J = 4.5, 1H) -H in position 6; 5.20 (S, 2H) -COOCH 2 -; 5.72 (DD, J = 9 and 4.5,
1H) -H in position J ; 6.85 and 7.30 (DD, J = 9, 4H) -C 6 H ^ -;
7.40 (D, J «9, 1H) -NH-.
Infrarotspektrum (Bestimmung in Bromoformlösung) Infrared spectrum (determination in bromoform solution)
3402, 1682, 1515 : Amid ; 2840, 1242, 1032, 820 ;p-Methoxyphenyl ;
1780 : Carbonyl des ß-Lactams ί 1720, 1220 : Ester ; 164O :
äthylenische Doppelbindung ; 1362 : Methyl.3402, 1682, 1515: amide; 2840, 1242, 1032, 820; p-methoxyphenyl; 1780: carbonyl of β-lactam ί 1720, 1220: ester; 164O:
ethylenic double bond ; 1362: methyl.
509813/1087509813/1087
b) Man fügt zu 1 cnr auf 10°C gekühlte Trifluoressigsäure 41 mg 7-Chloracetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2. Man rührt bis zur Auflösung und beläßt 30 Minuten bei +10 C. Die Mischung wird darauf unter vermindertem- Druck (0,05 mm Quecksilber) ohne Erwärmen konzentriert und der Rückstand mit 20 ciir Äthylacetat aufgenommen. Man konzentriert erneut unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 20°C zur Trockne und nimmt den Rückstand in 10 cnr Diäthyläther auf. Nach Filtration und Trocknen erhält man 24 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo-^,2,0]-octen-2, das die folgenden Kenndaten aufweist: b) Trifluoroacetic acid cooled to 10 ° C. is added to 1 cnr 41 mg of 7-chloroacetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octene-2. The mixture is stirred until it dissolves and left at +10 ° C. for 30 minutes. The mixture is then reduced under reduced pressure (0.05 mm of mercury) without heating concentrated and the residue with 20 ciir ethyl acetate recorded. It is concentrated again to dryness under reduced pressure (12 mm of mercury) at 20 ° C. and the residue is taken in 10 cnr diethyl ether. After filtration and drying, 24 mg of 2-carboxy-7-chloroacetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia ~ 1-azabicyclo - ^, 2,0] -octen-2, which has the following characteristics:
Rf = 0,64 [Silicagel ; Aceton-Essigsäure (95-5 in Volumina)}Rf = 0.64 [silica gel; Acetone-acetic acid (95-5 in volume)}
Infrarotspektrum ( Bestimmung in Bromoformlösung) Infrared spectrum (determination in bromoform solution)
3315, 1675, 1540 : Amid ; 3200 bis 2300, 1710 : Carboxylsäure ; 1765 : Carbonyl des ß-Lactams ; 1620 : äthylenische Doppelbindung.3315, 1675, 1540: amide; 3200 to 2300, 1710: carboxylic acid; 1765: carbonyl of β-lactam; 1620: Ethylenic double bond.
Man bringt eine Suspension von 290,5 mg ^-Garboxy^-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 in 8 cnr Wasser durch Zugabe von 1 cnr η-Natronlauge auf pH 7· Die erhaltene Lösung wird zu 114 mg Thioharnstoff hinzugefügt und das Ganze während 48 Stunden bei 30 C gerührt.A suspension of 290.5 mg of ^ -Garboxy ^ -chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octene-2 is brought in 8 cnr water by adding 1 cnr η-sodium hydroxide solution to pH 7 Solution is added to 114 mg of thiourea and that The whole thing was stirred at 30 ° C. for 48 hours.
Man beläßt darauf das Reaktionsgemisch während 24 Stunden auf 40C, um die Ausfällung der 7-ADCA zu begünstigen. Nach Filtration und Trocknen erhält man 150 mg 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 in Form eines weißen Feststoffes mit den folgenden Kenndaten:It is left, the reaction mixture for 24 hours at 4 0 C, in order to promote the precipitation of 7-ADCA. After filtration and drying, 150 mg of 7-amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo- [4,2,0] -octene-2 are obtained in the form of a white solid with the following characteristics:
Rf = 0,40 [Silicagel ', 0,5 m Natriumchloridlösung)Rf = 0.40 [silica gel ', 0.5 M sodium chloride solution)
NMR-Spektrum (D2O - NaHCO.,) · NMR spectrum (D 2 O - NaHCO.,)
2,02 (S, 3H)-CH3 ; 3,33 und 3,70 (AB, J =18, 2H)-SCH3- ;2.02 (S, 3H) -CH 3 ; 3.33 and 3.70 (AB, J = 18, 2H) -SCH 3 -;
5,16-(D, J = 4,5, 1H)-H in Position 6 j 5,53 (D, J = 4,5 1H)-H in Position 7.5.16- (D, J = 4.5, 1H) -H in position 6 j 5.53 (D, J = 4.5 1H) -H in Position 7.
509813/1087509813/1087
Infrarotspektrum (KBr-Pressling) Infrared spectrum (KBr pellets)
2850 bis 1880, 1615 : Amin (inneres Salz) ; 1795 : Carbonyl des ß-Lactarns ; 1645 : äthylenische Doppelbindung ; 1530 Carboxy (inneres Salz).^2850 to 1880, 1615: amine (inner salt); 1795: carbonyl des β-lactams; 1645: ethylene double bond; 1530 carboxy (inner salt). ^
Dieses Produkt besitzt spektrale Kenndaten (Infrarot NTIR), die mit dem einer authentischen Probe von 7-ADCA identisch sind.This product has spectral characteristics (infrared NTIR) that are identical to that of an authentic sample of 7-ADCA.
509813/1087509813/1087
Claims (4)
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