DE2441350A1 - N-(2,2,2-Trihalo-1-(thia)morpholino-ethyl)-carbamates or-formamides - prepd by reacting (thia)morpholines with N-(1,2,2,2-tetrahaloethyl) cpds - Google Patents

N-(2,2,2-Trihalo-1-(thia)morpholino-ethyl)-carbamates or-formamides - prepd by reacting (thia)morpholines with N-(1,2,2,2-tetrahaloethyl) cpds

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DE2441350A1 DE2441350A DE2441350A DE2441350A1 DE 2441350 A1 DE2441350 A1 DE 2441350A1 DE 2441350 A DE2441350 A DE 2441350A DE 2441350 A DE2441350 A DE 2441350A DE 2441350 A1 DE2441350 A1 DE 2441350A1
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Abstract

Carbamates or formamides of formula (I) (where R1 is H or 1-8C alkoxy; X1 is H, Cl or Br; X2 and X3 are Cl or Br; Y is O or S; R is 1-4C alkyl and/or phenyl; and n is 1,2 or 3; provided that when n is 2 the two R's are not both methyl or both phenyl, or the two R's are methyl in the 2,2-, 2,5- or 2,6-position), e.g. N-(1-formamido-2,2,2-trichloroethyl)-2,6-dimethylmorpholine or N-(1-ethoxycarbonylamino-2,2,2-trichloroethyl)-2,6-dimethylmorpho- line, and their pharmacologically tolerable salts are new cpds. (I) have sedative, hypnotic, narcotic and anticonvulsant activity and can be used e.g. in the treatment of sleep disorders; dosage is 100-200 mg. Results of pharmacological tests are given in the specification; thus, 4-(1-formamido-2,2,2-trichloroethyl)2-methyl-morpholine in a dosage of 46.4, 100 or 215mg/kg p. o gives a lowering of rat body temperature of 1.82, 2.00 or 3.07 degrees C, resp. (lowering of body temp. is a measure of sedative and narcotic activity).

Description

Aminoverbindungen und ihre Verwendung als Heilmittel Aus der DT-OS 1 946 112 ist bekannt, daß man N-(l-Formamido-2,2,2-trichlorä.thyl)-2,6-dimethylmorpholin als Schädlingsbekämpfungsmittel, insbesondere zur Bekämpfung phytopathogener Pilze verwenden kann, wobei für die genannte Verbindung ein nicht näher definiertes Isomerengemisch aus in Bezug auf die Stellung der Methylgruppen im Morpholinring cis- (oder 2,6-diäquatorial)- und trans-(2-axial-6-äquatorial)-Verbindung beschrieben wird. Amino compounds and their use as remedies From the DT-OS 1946 112 it is known that N- (l-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine as pesticides, especially for combating phytopathogenic fungi can use, with an unspecified mixture of isomers for the compound mentioned from in relation to the position of the methyl groups in the morpholine ring cis- (or 2,6-diequatorial) - and trans (2-axial-6-equatorial) junction.

Es wurde nun gefunden, daß N-(1-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholin, N-(l-thoxycarbonylamino-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholin und darüber hinaus Verbindungen der Formel I in der R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen, X1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, X2 und X5 gleich oder verschieden, jeweils ein Chlor- oder Bromatom und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und in der für R steht ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl und n die Zahl 1 oder 3 bedeutet oder, wenn n die Zahl 2 bedeutet, für beide Reste R ein Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen und/oder Phenyl, oder einer der Reste R ist Methyl, und für den zweiten Rest R steht ein Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder Phenyl, oder beide Reste R bedeuten Methyl in 2,2-, 2,5-, 2,6-Stellung des heterocyclischen Ringes, und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.It has now been found that N- (1-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine, N- (1-thoxycarbonylamino-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine and in addition, compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 8 carbon atoms, X1 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, X2 and X5 are identical or different, each is a chlorine or bromine atom and Y is an oxygen or sulfur atom and in which R represents an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or phenyl and n denotes the number 1 or 3 or, if n denotes the number 2, an alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms and / or phenyl for both radicals R , or one of the radicals R is methyl, and the second radical R is an alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms or phenyl, or both radicals R are methyl in the 2,2-, 2,5-, 2,6-position of the heterocyclic ring, and their salts have valuable pharmacological properties.

Die genannten Verbindungen zeigen am Versuchstier Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere starke sedative, narkotische und schwache antikonvulsive Wirkungen.The compounds mentioned show effects on the test animal Central nervous system, especially strong sedative, narcotic and weak anticonvulsant Effects.

Als geradkettige verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 8 C-Atomen für R1 seien genannt Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Hexoxy.As straight-chain branched alkoxy radicals with 1 to 8 carbon atoms for R1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, hexoxy may be mentioned.

Entsprechend den genannten Bedeutungen für X1, X2 und X5 kommen für den Rest -C-X1X2X) insbesondere Trichlormethyl, Tribrommethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl oder Chlorbrommethyl in Betracht.According to the meanings mentioned for X1, X2 and X5 come for the radical -C-X1X2X), in particular trichloromethyl, tribromomethyl, dichloromethyl, dibromomethyl or chlorobromomethyl into consideration.

Entsprechend den für Y genannten Bedeutungen enthält die Formel I einen Morpholin- oder Thiomorpholinring, der 1 bis 3 Substituenten mit gleichen oder mit verschiedenen Bedeutungen trägt Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen für R sind Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl.The formula I contains the meanings given for Y a morpholine or thiomorpholine ring, which has 1 to 3 substituents with the same or with different meanings carries alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms for R are Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl.

Von den oben genannten Bedeutungen sind für R1 als bevorzugt zu nennen Wasserstoff, Alkoxyreste mit 1 bis 5 C-Atomen, wie Methoxy, Ä"thoxy, Propoxy und Isopropoxy.Of the meanings given above, R1 is preferred Hydrogen, alkoxy radicals with 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy and Isopropoxy.

Entsprechend den für X1, X2 und X5 genannten Bedeutungen ist für -CX1X2X) Trichlormethyl und Tribrommethyl bevorzugt.According to the meanings given for X1, X2 and X5, for -CX1X2X) Trichloromethyl and tribromomethyl are preferred.

Für R sind als bevorzugte Reste zu nennen Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wie Methyl, Methyl, Propyl, Isopropyl und Phenyl.Preferred radicals for R are alkyl with 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, methyl, propyl, isopropyl and phenyl.

Beispiele für einen dreifach substituierten Morpholin- oder Thiomorpholinring in der Formel I sind 2,2,6-Trimethylmorpholinderivate.Examples of a trisubstituted morpholine or thiomorpholine ring in formula I are 2,2,6-trimethylmorpholine derivatives.

Bei zweifacher Substitution des heterocyclischen Ringes, d.h.With twofold substitution of the heterocyclic ring, i.

n = 2, sind, wenn es sich um gleiche Reste R handelt, Diäthyl und Dimethyl insbesondere in 2,9-, 2,5-, 2,6-Stellung hervorzugeben.n = 2, if the radicals R are the same, are diethyl and To produce dimethyl in particular in the 2,9-, 2,5-, 2,6-position.

Bei zwei verschiedenen Substituenten kommen insbesondere Methyl/Athyl, Methyl/Phenyl, insbesondere in 2,6-Stellung in Betracht.If there are two different substituents, in particular methyl / ethyl, Methyl / phenyl, especially in the 2,6-position.

Es sei darauf hingewiesen, daß insbesondere bei zweifacher Substitution des heterocyclischen Ringes cis/trans-Isomere auftreten. Dabei können die reinen Isomeren in an sich üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise indem man ein sterisch einheitliches disubstituiertes Morpholin oder Thiomorpholin als Ausgangsmaterial verwendet.It should be noted that especially in the case of double substitution of the heterocyclic ring cis / trans isomers occur. The pure can Isomers are obtained in a conventional manner, for example by a sterically uniform disubstituted morpholine or thiomorpholine as starting material used.

Als beispielhaft seien die folgenden Verbindungen genannt: N-L(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-athyl]-2-methylmorpholin N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-3-methylmorpholin N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-2-äthylmorpholin N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-2,5-dimethylmorpholin N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-2,2-dimethylmorpholin N-t(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis- und cis-trans-2,6-dimthylmorpholin N-[(1-Formamido-2,2,2-tribrom)-äthyl]-cis- und cis-trans-2,6-dimethylmorpholin N-[(1-Äthoxycarbonylamino-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis-2,6-dimethylmorpholin N-[(1,1,1-Trichloräthoxycarbonylamino-2,2,2-trichlor)-äthyl] cis-2,6-dimethylmorpholin N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-2-methyl-6-äthylmorpholin N-[(l-Fprmamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-2-methyl-6-phenylmorpholin N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis-trans-2,6-diphenylmorpholin N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-2,6-diäthylmorpholin N-(l-Formamido-2,2,2-trichlr)-äthy1 -cis-trans-2,6-dimethylthiomorpholin N-[(1-Cyclohexyloxycarbonylamino-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis- und cis,trans-2,6-dimethylmorpholin N-[(1-Methyl-2-butinyloxycarbonylamino-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis- und cis-trans-2,6-dimethylmorpholin N-[(1-Phenoxycarbonylamino-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis- und cis,trans-2s6-dimethylmorpholin.The following compounds may be mentioned as examples: N-L (1-formamido-2,2,2-trichloro) -ethyl] -2-methylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -3-methylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -2-ethylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -2,5-dimethylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -2,2-dimethylmorpholine Nt (1-formamido-2,2,2-trichloro) -ethyl] -cis- and cis-trans-2,6-dimthylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-tribromo) -ethyl] - cis- and cis-trans-2,6-dimethylmorpholine N - [(1-ethoxycarbonylamino-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis-2,6-dimethylmorpholine N - [(1,1,1-trichloroethoxycarbonylamino-2,2,2-trichloro) ethyl] cis-2,6-dimethylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -2-methyl-6-ethylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -2-methyl -6-phenylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis-trans-2,6-diphenylmorpholine N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -2 , 6-diethylmorpholine N- (1-formamido-2,2,2-trichlr) -ethy1 -cis-trans-2,6-dimethylthiomorpholine N - [(1-Cyclohexyloxycarbonylamino-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis- and cis, trans-2,6-dimethylmorpholine N - [(1-methyl-2-butinyloxycarbonylamino-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis- and cis-trans-2,6-dimethylmorpholine N - [(1-phenoxycarbonylamino-2,2,2-trichloro) -ethyl] -cis- and cis, trans-2s6-dimethylmorpholine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: wobei R1, X1, X2, X3 und Rn die angegebenen Bedeutungen haben und X4 einen als Anion leicht abspaltbaren R'st, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Dabei werden die Verbindungen der Formel II und III gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 80 0C und in Gegenwart einer äquivalenten Menge anorganischer oder organischer Base umgesetzt.The compounds of the general formula I according to the invention can be prepared according to the following reaction scheme: where R1, X1, X2, X3 and Rn have the meanings given and X4 represents a R'st which can easily be split off as an anion, preferably a chlorine or bromine atom. The compounds of the formulas II and III are optionally reacted in an organic solvent at temperatures from 0 to 80 ° C. and in the presence of an equivalent amount of inorganic or organic base.

Als Lösungsmittel haben sich aliphatische und cycloaliphatische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, aliphatische Ketone, insbesondere Aceton, Ester niederer organischer Carbonsäuren, wie Essigsäuremethyl- oder -äthylester, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, bewährt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 15 bis 400C. Als halogenwasserstoffbindende tertiäre organische oder anorganische Basen kommen insbesondere Triäthylamin, Dimethylanilin, Dimethylcyclohexylamin, Pyridin oder Natriumcarbonat, Calciumcarbonat in Betracht.Aliphatic and cycloaliphatic ethers have proven to be solvents, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, aliphatic ketones, especially acetone, Esters of lower organic carboxylic acids, such as methyl or ethyl acetate, chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and aromatic hydrocarbons, especially benzene, have proven their worth. The preferred one Temperature range is 15 to 400C. As tertiary ones that bind hydrogen halide organic or inorganic bases come in particular triethylamine, dimethylaniline, Dimethylcyclohexylamine, pyridine or sodium carbonate, calcium carbonate into consideration.

Die genannten Reaktionsbedingungen können beispielsweise der Literatur, z.B. H. Böhme und Mitarbeiter, Arch. Pharm. 294, 307 (1961), entnommen werden.The reaction conditions mentioned can be found, for example, in the literature, e.g. H. Böhme et al., Arch. Pharm. 294, 307 (1961).

Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II kann z.B. ein Austausch der Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel IV gegen den Rest X4 nach üblichen und in der Literatur beschriebenen Verfahren (z.B. F. Frist, Chem. Ber. 47, 1173 (1914), B.S. Drach und Mitarbeiter, Zh. obschch. Khim 40, 19)3 (1970)) durchgeführt werden. Die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV können nach bekannten Verfahren (z.B.To prepare starting compounds of the formula II, it is possible, for example, to replace the hydroxyl group in compounds of the formula IV against the radical X4 by customary methods described in the literature (for example F. Frist, Chem. Ber. 47, 1173 (1914), BS Drach and coworkers, Zh. obschch. Khim 40, 19) 3 (1970)) . The hydroxy compounds of the general formula IV can by known methods (eg

J.P. La Rocca und Mitarbeiter, J. org. Chem., 16, 47-50 (1951) und W.D. Easterly jr. und Mitarbeiter, J. Pharm. Sci. 54, 1358 (1965)) hergestellt werden.J.P. La Rocca et al, J. org. Chem., 16, 47-50 (1951) and W.D. Easterly jr. and coworkers, J. Pharm. Sci. 54, 1358 (1965)).

Die Ausgangssubstanzen der Formel III können beispielsweise nach K.H. König und Mitarbeiter, Angew. Chem. Z2, 329 (1967), synthetisiert und die cis,trans-Isomeren durch fraktionierte Destillation, präparative Gaschromatographie, fraktionierte Kristallisation usw. getrennt werden.The starting substances of the formula III can, for example, according to K.H. König and coworkers, Angew. Chem. Z2, 329 (1967), and the cis, trans isomers by fractional distillation, preparative gas chromatography, fractionated Crystallization, etc. are separated.

Je nach der Aufarbeitung erhalt man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. Die Verbindungen können in üblicher Weise in ein Säureadditionssalz einer pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden. Therapeutisch verwendbare Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, fipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein*, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Phenoxybenzoesäure.Depending on the work-up, the end product is obtained in free form or in the form of its salts also included in the invention. The connections can in the usual way in an acid addition salt of a pharmacologically acceptable, non-toxic inorganic or organic acid. Therapeutically Usable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, nitric acid or organic acids such as formic, vinegar, propionic, Amber, glycol, milk, fipfel, wine, lemon, ascorbic, male *, hydroxymale or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoin, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, Salicylic or p-aminosalicylic acid, cinnamic acid, mandelic acid, phenoxybenzoic acid.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin therapeutische Mittel, die neben einem geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel und den üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen wenigstens eine der genannten Verbindungen als Wirkstoff enthält.The invention also relates to therapeutic agents which in addition to a suitable carrier or diluent and the usual pharmaceutical-technical Excipients contains at least one of the compounds mentioned as an active ingredient.

Pharmazeutische Zubereitungen, die eine zur Anwendung geeignete Dosiereinheit enthalten, können vom Fachmenn t an sich üblicher Weise hergestellt werden und beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.Pharmaceutical preparations containing a dosage unit suitable for use contain, can be produced by the skilled person in the usual manner and, for example as tablets, coated tablets, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions are present.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen zeigen am Versuchstier sedative, hypnotische, narkotische und antikonvuiveWirkungen. Sie kommen daher beispielsweise als Mittel zur Behandlung von Schlafstörungen in Betracht. Zweckmäßige therapeutische Dosen liegen im Bereich von 100 bis 200 mg.The compounds to be used according to the invention show on test animals sedative, hypnotic, narcotic and anticonvuant effects. So they come for example considered as agents for the treatment of sleep disorders. Appropriate therapeutic Doses range from 100 to 200 mg.

Bezüglich ihrer Wirksamkeit seien besonders hervorgehoben: N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis- und cis,trans-2,6-dimethylmorpholin und N-[(1-Formamido-2,2,2-tribrom)-äthyl]-cis- und -cis,trans-2,6-dimethylmorpholin.With regard to their effectiveness, the following are particularly emphasized: N - [(1-Formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis- and cis, trans-2,6-dimethylmorpholine and N - [(1-formamido-2,2,2-tribromo) ethyl] -cis- and -cis, trans-2,6-dimethylmorpholine.

Tests auf sedative und narkotische Wirkung: a) Bei Untersuchungen auf sedative und narkotische Wirkungen an Ratten wird als Maß für die Wirkungsstärke die narkosebedingte Temperatursenkung ermittelt. Die Messung der Körpertemperatur von weiblichen Ratten erfolgt bis 90 Minuten nach der oralen Applikation der Prüfsubstanz bei einer Umgebungstemperatur von 21°C mit einem Thermofühler.Tests for sedative and narcotic effects: a) During examinations on sedative and narcotic effects in rats is used as a measure of the potency the anesthesia-related temperature decrease is determined. The measurement of body temperature of female rats takes place up to 90 minutes after the oral application of the test substance at an ambient temperature of 21 ° C with a thermal sensor.

Bei dieser Methodik erweist sich das N-(1-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholin (77 ß cis-, 23 % trans-Isomeres) als besonders wirksam (Tabelle 1). In this method, N- (1-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine turns out to be (77 ß cis, 23% trans isomer) as particularly effective (Table 1).

b) Test auf Schlafzeitverlängerung: Dabei wird die Verlängerung des Ausfalls des AuSstehreflexes nach Barbituratapplikation ("Schlafzeitverlängerung") an Mäusen ermittelt. Die Messung der Dauer der Seitenlage von weiblichen Mäusen nach intravenöser Applikation von 82,5 mg/kg Hexobarbital erfolgt 30 Minuten nach der oralen Applikation der Prüfsubstanz.b) Test for extension of sleep time: The extension of the Loss of the standing up reflex after barbiturate application ("sleep time extension") determined on mice. Measuring the duration of the lateral position of female Mice after intravenous administration of 82.5 mg / kg hexobarbital takes 30 minutes after oral application of the test substance.

Es zeigt sich, daß das N-(l-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2-methyl- und -2,6-dimethylmorpholin etwa gleiche Wirkungsstärke aufweisen (Tabelle 2). It turns out that the N- (l-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2-methyl- and -2,6-dimethylmorpholine have approximately the same potency (Table 2).

Aus den Tabellen 1 und 2 geht hervor, daß die entsprechende im Morpholinring unsubstituierte Substanz als Vergleichssubstanz eine wesentlich geringere Wirkung aufweist. From Tables 1 and 2 it can be seen that the corresponding in the morpholine ring Unsubstituted substance as a comparison substance has a significantly lower effect having.

c) Test auf narkotische Wirkung: In den Tabellen 5 und 4 wird gezeigt, wielange der Ausfall des Aufstehreflexes (= Maß für die narkotische Potenz) nach einmaliger peroraler Applikation von N-(l-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholin bei Mäusen und Ratten anhält. Aus Tabelle 3 ergibt sich, daß die Wirkung der Verbindung der Wirkung von Methaqualon ähnlicher ist als der von Phenobarbital. Bei Phenobarbital kamen in den geprüften wirksamen Dosen alle Tiere zu Tode, bei der erfindungsgemäßen Verbindung und Methaqualon treten bis zur höchsten geprüften Dosis keine Letalität auf.c) Test for narcotic effects: Tables 5 and 4 show how long the failure of the stand-up reflex (= measure of the narcotic potency) is evident single oral application of N- (l-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine persists in mice and rats. It can be seen from Table 3 that the effect of the compound the effects of methaqualone are more similar than those of phenobarbital. With phenobarbital all animals died in the effective doses tested, in the case of the one according to the invention Compound and methaqualone incur no lethality up to the highest tested dose on.

Beim Vergleich der Tabellen 5 und 4 zeigt sich, daß die narkotische Wirkung an Ratten erheblich stärker ist als an Mäusen. A comparison of Tables 5 and 4 shows that the narcotic Effect on rats is considerably stronger than on mice.

Die Wirkung des N-(1-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholins gleicht an der Maus ebenso wie an der Katze der Methaqualonwirkung nicht nur in quantitativer Hinsicht, sondern auch in der Qualität der Verhaltensweise bei subnarotischen Dosen. The effect of N- (1-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine in the mouse as in the cat the methaqualone effect is not only similar in quantitative terms, but also in the quality of behavior in subnarotic Cans.

Wenn man die Untersuchungen mit der reinen cis-Verbindung von N-(l-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholin wiederholt, wird eine vergleichbar starke narkotische und sedative Wirkung gefunden. If you look at the studies with the pure cis compound of N- (l-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine repeatedly, a comparably strong narcotic and sedative effect is found.

Für die untersuchte Verbindung kann neben der narkotischen auch eine schwache antikonvulsive Wirkung im Elektroschock und Pentetrazolkrampf nachgewiesen werden.In addition to the narcotic one, a weak anticonvulsant effect demonstrated in electric shock and pentetrazole convulsions will.

Wie zu erwarten, erweist sich die Substanz nicht nur nach oraler Gabe, sondern auch nach intraperitonealer Applikation wirksam.As expected, the substance proves itself not only after oral administration, but also effective after intraperitoneal application.

Eine vergleichbare Wirksamkeit wird auch für die entsprechende 2,2,2-Tribromverbindung gefunden.A comparable effectiveness is also found for the corresponding 2,2,2-tribromo compound found.

Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung besteht in einer Darreichungsform, die zur oralen oder parenteralen Applikation geeignet ist. Zu solchen Darreichungsformen gehören insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Zubereitungen, die den Wirkstoff, insbesondere ein pharmakologisch verträgliches Salz, in wäßrigen Suspensionen, sterilisiertem Wasser, isotonischen Salzlösungen oder sonstigen Lösungen enthalten.A preferred pharmaceutical preparation consists of a dosage form which is suitable for oral or parenteral administration. To such dosage forms include in particular tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, and suppositories Preparations containing the active ingredient, in particular a pharmacologically acceptable Salt, in aqueous suspensions, sterilized water, isotonic saline solutions or other solutions.

Die Zubereitungen bestehen in der Regel aus dem erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoff mit einem Trägerstoff oder verdünnt mit einem Trägerstoff oder eingefüllt oder eingekapselt durch einen Träger in Form einer Kapsel, eines Beutels, einer Arzneikapsel oder eines anderen Behältnisses als Träger stoff, welcher als Vermittler, als Geschmacksmittel oder als Verdünnungsmittel für den therapeutisch aktiven Bestandteil dienen kann. Dieser Träger kann ein fester, ein halbfester oder ein flüssiger Stoff sein.The preparations usually consist of that according to the invention using active ingredient with a carrier or diluted with a carrier or filled or encapsulated by a carrier in the form of a capsule, a Bag, a medicinal capsule or other container as a carrier, which as a mediator, as a flavoring or as a diluent for the therapeutic active ingredient can serve. This carrier can be a solid, a semi-solid or be a liquid substance.

Als Träger können beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Caliumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Traganth, Gelatine, Invertzuckersirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- und Propylhydroxybenzoate verwendet werden. Im Fall der Herstellung von Tabletten kann ein Gleitmittel beigefügt werden, um ein Stecken- und Hängenbleiben der gepulverten Bestandteile in den Tablettenformen und -stempeln zu verhindern. Als Gleitmittel werden beispielsweise Talk, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearat verwendet. Tabelle 1 Temperaturesenkung bei 21°C Umgebungstemperatur 90 min nach p.o. Applikation Temperatursenkung in °C nach [mg/kg] Substanz 46,4 100 215 Bemerkungen O # N 1,62 # 0,13 1,22 # 0,40 1,80 # 0,32 # Cl3C-CH-NH-CHO H3C-O # nach 215 mg/kg N 1,82 # 0,28 2,00 # 0,21 3,07 # 0,36 90 min p.a. noch # fallende Tendenz Cl3C-CH-NH-CHO H3C-O-CH3 # nach 100 und 215 N 1,82 # 0,25 3,81 # 0,22 5,42 # 0,44 mg/kg 90 min p.a. # noch fallende Tendenz Cl3C-CH-NH-CHO Tabelle 2 Barbiturat-Schlafzeit in min 30 min nach oraler Gabe der Prüfsubstanzen Schlafzeit nach [mg/kg] Substanz 0 46,4 100 215 O # N 27,69 # 4,48 32,88 # 4,84 42,61 # 4,73x 31,25 # 5,61 # Cl3C-CH-NH-CHO H3C-#O # N 19,67 # 3,39 35,44 # 7,95 39,38 # 6,13x 56,11 # 11,75 # Cl3C-CH-NH-CHO H3C-#O#-CH3 # N 26,57 # 2,64 31,60 # 4,26 38,71 # 4,78x 66,81 # 8,56x # Cl3C-CH-NH-CHO x p < 0,05 gegen Kontrolls Tabelle 3 Ausfall des Aufstehreflexes an Mäusen nach Gabe von N-(1-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylnaphthalin Dosis Phenomg/kg n n Methaqualon barbital-Na 100 16 0 o o 215 16 26,91 + 7,16 0 0 316 16 55,81 # 7,48 83,48 # 17,67 >300 # 464 16 81,59 # 9,92 176,22 # 29,11 #300 # Tabelle 4 Ausfall des Aufstehreflexes an Ratten nach Gabe von N-(1-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholin Dosis Dauer (min) mg/kg n x #SX Reagenten 31,6 8 0 0 46,4 8 19,62 + 13,72 2 68,1 8 74,00 + 25,23 6 100 8 266,00 + 49,61 8 147 8 1163,7 + 191,7 8 215 8 >2100 8 Beispiel 1 N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis,trans-2,6-dimethylmorpholin Einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylmorpholin (77 % cis und 23 % trans) und 10,5 g Triäthylamin in 100 ml trockenem Dioxan wird unter Rühren die Lösung von 21,1 g (0,1 Mol) (1,2,2,2-Tetrachloräthyl)-formamnd in 50 ml Dioxan in ca.Lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, potassium phosphate, liquid paraffin, coconut butter, cocoa butter, alginates, tragacanth, gelatin, invert sugar syrup, methyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, methyl and propyl hydroxybenzoates can be used as carriers. In the case of the manufacture of tablets, a lubricant can be added in order to prevent the powdered ingredients from sticking and sticking in the tablet molds and punches. Talc, aluminum, magnesium or calcium stearate, for example, are used as lubricants. Table 1 Temperature reduction at 21 ° C ambient temperature 90 min after po application Temperature decrease in ° C according to [mg / kg] Substance 46.4 100 215 Comments O # N 1.62 # 0.13 1.22 # 0.40 1.80 # 0.32 # Cl3C-CH-NH-CHO H3C-O # after 215 mg / kg N 1.82 # 0.28 2.00 # 0.21 3.07 # 0.36 90 min pa still # falling trend Cl3C-CH-NH-CHO H3C-O-CH3 # after 100 and 215 N 1.82 # 0.25 3.81 # 0.22 5.42 # 0.44 mg / kg 90 min pa # still falling trend Cl3C-CH-NH-CHO Table 2 Barbiturate sleep time in min 30 min after oral administration of the test substances Sleep time according to [mg / kg] Substance 0 46.4 100 215 O # N 27.69 # 4.48 32.88 # 4.84 42.61 # 4.73x 31.25 # 5.61 # Cl3C-CH-NH-CHO H3C- # O # N 19.67 # 3.39 35.44 # 7.95 39.38 # 6.13x 56.11 # 11.75 # Cl3C-CH-NH-CHO H3C- # O # -CH3 # N 26.57 # 2.64 31.60 # 4.26 38.71 # 4.78x 66.81 # 8.56x # Cl3C-CH-NH-CHO xp <0.05 versus control Table 3 Failure of the stand-up reflex in mice after administration of N- (1-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylnaphthalene dose Phenomg / kg nn Methaqualon barbital-Na 100 16 0 oo 215 16 26.91 + 7.16 0 0 316 16 55.81 # 7.48 83.48 # 17.67> 300 # 464 16 81.59 # 9.92 176.22 # 29.11 # 300 # Table 4 Loss of the standing up reflex in rats after administration of N- (1-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine dose duration (min) mg / kg nx #SX reagents 31.6 8 0 0 46 .4 8 19.62 + 13.72 2 68.1 8 74.00 + 25.23 6 100 8 266.00 + 49.61 8 147 8 1163.7 + 191.7 8 215 8> 2100 8 Example 1 N - [(1-Formamido-2,2,2-trichloro) -ethyl] -cis, trans-2,6-dimethylmorpholine A solution of 11.5 g (0.1 mol) 2,6-dimethylmorpholine (77% cis and 23% trans) and 10.5 g of triethylamine in 100 ml of dry dioxane, while stirring, the solution of 21.1 g (0.1 mol) of (1,2,2,2-tetrachloroethyl) formamnd in 50 ml of dioxane in approx.

3/4 Stunden zugetropft. Nach dreistündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit 20 ml Dioxan gewaschen und die Mutterlauge im Vakuum bei 33 bis 400C (Badtemperatur) eingeengt.Added dropwise for 3/4 hours. After three hours of stirring at room temperature the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and washed with 20 ml of dioxane and the mother liquor concentrated in vacuo at 33 to 40 ° C. (bath temperature).

Das zurückbleibende gelbe Öl kristallisiert nach eintägigem Digerieren mit ca. 50 ml n-Pentan bei OOC. Weiße noch schmierige Kristalle vom Schmelzpunkt 82 bis 86°C; nach Umkristallisation aus Äther weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 94 bis 95°C.The yellow oil that remains crystallizes after digestion for one day with approx. 50 ml of n-pentane at OOC. White still greasy crystals from the melting point 82 to 86 ° C; after recrystallization from ether, white crystals with a melting point of 94 up to 95 ° C.

Laut NMR-Analyse stellt diese Substanz ein Gemisch dar in Bezug auf die Stellung der MXthylgruppen im Morpholinring (cis = 2,6-diaquatorial, trans = 2-axial-6-äquatorial). Sie enthält 77 cis-Anteil und 25 % trans-Anteil. Gesamtausbeute: 23,2 g (ca. 81 % der Theorie).According to NMR analysis, this substance represents a mixture in relation to the position of the methyl groups in the morpholine ring (cis = 2,6-diaquatorial, trans = 2-axial-6-equatorial). It contains 77 cis and 25% trans. Total yield: 23.2 g (approx. 81% of theory).

Berg: 37,6 % C Gef: )7,7 C 4,5 H 4,7 % H 9,7 % N 9,5 % N 37.1 % Cl 36,9 % Cl Beispiel 2 N-[(2-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis-2,6-dimethylmorpholin Zu einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) reinem cis-2,6-Dimethylmorpholin und 10,5 g Triäthylamin in 100 ml trockenem Äther wird unter Rühren die Lösung von 21,1 g (0,1 Mol) (1,2,2,2-Tetrachloräthyl)-formamid in 50 ml Ather in ca. 30 Minuten getropft Nach zweistündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Triäthylaminchlorhydrat abgesaugt, mit 30 ml Äther gewaschen und die Mutterlauge eingeengt. Das zurückbleibende Öl kristallisiert sofort nach Zugabe von 50 ml n-Pentan. Nach einer Umkristallisation aus Ather weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 102 bis 1050C. Ausbeute 24 g (ca. 82 % der Theorie).Berg: 37.6% C Gef:) 7.7 C 4.5 H 4.7% H 9.7% N 9.5% N 37.1% Cl 36.9% Cl Example 2 N - [(2-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis-2,6-dimethylmorpholine To a solution of 11.5 g (0.1 mol) of pure cis-2,6-dimethylmorpholine and 10.5 g Triethylamine in 100 ml of dry ether, the solution of 21.1 g (0.1 Mol) (1,2,2,2-tetrachloroethyl) formamide in 50 ml of ether was added dropwise in about 30 minutes After two hours of stirring at room temperature, the precipitated triethylamine chlorohydrate is sucked off, with Washed 30 ml of ether and concentrated the mother liquor. The remaining oil crystallizes immediately after the addition of 50 ml of n-pentane. To after recrystallization from ether, white crystals with a melting point of 102 to 1050C. Yield 24 g (approx. 82% of theory).

Laut NMR- und dünnschichtchromatographischer Analyse besteht dieses Produkt aus reinem N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis-2,6-dimethylmorpholin Beispiel 5 N-[(1-Formamido-2,2,2-tribrom)-äthyl]-cis,trans-2,6 dimethylmorpholin Analog Beispiel 1 aus 0,1 Mol N-t(1-Chlor-2,2,2-tribrom)-äthyl3-formamid und 0,1 Mol 2,6-Dimethylmorpholin (77 % cis und 23 % trans). Ausbeute 65% der Theorie. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 93 bis 950C (aus Äther).According to NMR and thin-layer chromatographic analysis, this exists Product made from pure N - [(1-formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis-2,6-dimethylmorpholine Example 5 N - [(1-Formamido-2,2,2-tribromo) ethyl] -cis, trans-2,6-dimethylmorpholine Analogously to Example 1 from 0.1 mol of N-t (1-chloro-2,2,2-tribromo) ethyl-3-formamide and 0.1 Moles of 2,6-dimethylmorpholine (77% cis and 23% trans). Yield 65% of theory. white Crystals with a melting point of 93 to 950C (from ether).

Beispiel 4 N-[(1-Formamido-2,2,2-tribrom)-äthyl)-cis-2,6-dimethylmorpholin Analog Beispiel 2 aus 0,1 Mol reines cis-2,6-Dimethylmorpholin und 0,1 Mol N-[(1-Chlor-2,2,2-tribrom)-äthyl]-formamid. Example 4 N - [(1-Formamido-2,2,2-tribromo) ethyl) -cis-2,6-dimethylmorpholine Analogously to Example 2 from 0.1 mol of pure cis-2,6-dimethylmorpholine and 0.1 mol of N - [(1-chloro-2,2,2-tribromo) ethyl] formamide.

Ausbeute 95 der Theorie. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 1110C (Zers.) aus Äther.Yield 95 of theory. White crystals with a melting point of 1110C (dec.) from ether.

Beispiel 5 N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-2-methylmorpholin Analog Beispiel 1 aus 0,1 Mol N-[(1,2,2,2-Tetrachlor)-äthyl]-formamid und 0,1 Mol 2-Methylmorpholin. Ausbeute 70 % der Theorie. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 101°C. Example 5 N - [(1-Formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -2-methylmorpholine Analogously to Example 1 from 0.1 mol of N - [(1,2,2,2-tetrachloro) ethyl] formamide and 0.1 mol 2-methylmorpholine. Yield 70% of theory. White crystals with a melting point of 101 ° C.

Beispiel 6 N-C(l-Formamido-2a2,2-trichlor)-äthyl3-2-äthylmorpholin Analog Beispiel 1 aus 0,1 Mol N-[(1,2,2,2-Tetrachlor)-äthyl]-formamid und 0,1 Mol 2-thylmorpholin. Ausbeute 75 % der Theorie Gelbliche dicke Flüssigkeit. Die Struktur wurde durch Elementaranalyse und NMR und UR-Spektroskopie gesichert. Example 6 N-C (1-formamido-2a2,2-trichloro) -ethyl3-2-ethylmorpholine Analogously to Example 1 from 0.1 mol of N - [(1,2,2,2-tetrachloro) ethyl] formamide and 0.1 mol 2-thylmorpholine. Yield 75% of the Theory Yellowish thick liquid. The structure was confirmed by elemental analysis and NMR and UR spectroscopy.

Beispiel 7 Nz -Formamido-2,2,2-trichlor)-athyltj-2-methyl-6-äthylmorpholin Analog Beispiel 1 aus 0,1 Mol N-[(1,2,2,2-Tetrachlor)-äthyl]-formamid und 0,1 Mol 2-Methyl-6-äthylmorpholin. Ausbeute 75 % der Theorie. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 88 bis 890C. Example 7 Nz -formamido-2,2,2-trichloro) -ethyltj-2-methyl-6-ethylmorpholine Analogously to Example 1 from 0.1 mol of N - [(1,2,2,2-tetrachloro) ethyl] formamide and 0.1 mol 2-methyl-6-ethylmorpholine. Yield 75% of theory. White crystals from the melting point 88 to 890C.

Beispiel 8 N-C(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthylJ-2-methyl-6-phenylmorpholin Analog Beispiel 1 aus 0,1 Mol N- (1,2,2,2-Tetrachlor)-äthyl]-formamid und 0,1 Mol 2-Methyl-6-phenylmorpholin. Ausbeute 67 % der Theorie. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 138 bis $141°C (Zers.). Example 8 N-C (1-formamido-2,2,2-trichloro) -ethylI-2-methyl-6-phenylmorpholine Analogously to Example 1 from 0.1 mol of N- (1,2,2,2-tetrachloro) ethyl] formamide and 0.1 mol 2-methyl-6-phenylmorpholine. Yield 67% of theory. White crystals from the melting point 138 to $ 141 ° C (dec.).

Beispiel 9 N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis,trans-2,6-diäthylmorpholin Analog Beispiel 1 aus 0,1 Mol N-[(1,2,2,2-Tetrachlor)-äthyllformamid und 0,1 Mol 2,6-Diäthylmorpholin Ausbeute 60 Y0 der Theorie. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 87 bis 89°C. Example 9 N - [(1-Formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis, trans-2,6-diethylmorpholine Analogously to Example 1 from 0.1 mol of N - [(1,2,2,2-tetrachlor) ethyl formamide and 0.1 mol 2,6-diethylmorpholine yield 60% of theory. White crystals from the melting point 87 to 89 ° C.

Beispiel 10 N-[(1-Formamido-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis,trans-2,6-dimethylthiomorpholin Analog Beispiel 1 aus 0,1 Mol N-(1,2,2,2-Tetrachlor)-äthyl]-formamid und 0,1 Mol 2,6-Dimethylthiomorpholin. Ausbeute 55 % der Theorie. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 161 bis 163°C (Zers.) Beispiel 11 N-[(1-Äthoxycarbonylamino-2,2,2-trichlor)-äthyl]-cis,transdime thylmorpholin Analog Beispiel 1 aus 0,1 Mol N-(1,2,2,2-Trichloräthyl)-caraminsäureäthylester und 0,1 Mol 2,6-Dimethylmorpholin (77 % cis und 23 trans). Ausbeute 70 % der Theorie. Schwach gelbliche dicke Flüssigkeit. Die Struktur wurde durch Elementaranalyse und NMR und UR-Spektroskopie gesichert. Example 10 N - [(1-Formamido-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis, trans-2,6-dimethylthiomorpholine Analogously to Example 1 from 0.1 mol of N- (1,2,2,2-tetrachloro) ethyl] formamide and 0.1 mol 2,6-dimethylthiomorpholine. Yield 55% of theory. White crystals from the melting point 161 to 163 ° C (dec.) Example 11 N - [(1-Ethoxycarbonylamino-2,2,2-trichloro) ethyl] -cis, transdime thylmorpholine Analogous to Example 1 from 0.1 mol of N- (1,2,2,2-trichloroethyl) caramic acid ethyl ester and 0.1 mole of 2,6-dimethylmorpholine (77% cis and 23 trans). Yield 70% of theory. Pale yellowish thick liquid. The structure was determined by elemental analysis and NMR and UR spectroscopy secured.

Claims (1)

Patentansprüche Claims 1. Verbindung der Formel I in der R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen, X1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, X2 und X5 gleich oder verschieden, jeweils ein Chlor- oder Bromatom und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und für R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl steht und n die Zahl 1 oder 5 bedeutet oder, wenn n die Zahl 2 bedeutet, für beide Reste R ein Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen und/oder Phenyl steht oder einer der Reste R ist Methyl, und für den zweiten Rest R steht ein Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder Phenyl, oder beide Reste R bedeuten Methyl in 2,2-, 2,5- und 2,6-Stellung des heterocyclischen Ringes, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.1. Compound of formula I in which R1 is hydrogen, a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 8 carbon atoms, X1 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, X2 and X5 are identical or different, each is a chlorine or bromine atom and Y is an oxygen or sulfur atom and R represents an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or phenyl and n denotes the number 1 or 5 or, if n denotes the number 2, both radicals R represent an alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms and / or phenyl or one of the radicals R is methyl, and the second radical R is an alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms or phenyl, or both radicals R are methyl in the 2,2-, 2,5- and 2,6-positions of the heterocyclic Ringes, and their pharmacologically acceptable salts. 2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wobei R1, X1, X2, X5 und Rn die oben angegebenen Bedeutungen haben und X4 einen als Anion leicht abspaltbaren Rest bedeutet, bei Temperaturen von 0 bis 800C und in Gegenwart einer äquivalenten Menge anorganischer oder organischer Base gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.2. Process for the preparation of the compounds mentioned in claim 1, characterized in that a compound of formula II with a compound of formula III where R1, X1, X2, X5 and Rn have the meanings given above and X4 is a radical which can easily be split off as an anion, optionally reacted in an organic solvent at temperatures from 0 to 80 ° C. and in the presence of an equivalent amount of inorganic or organic base. 5. Therapeutisches Mittel, enthalten eine Verbindung des Anspruchs 1 oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz.5. Therapeutic agent, contain a compound of claim 1 or its pharmacologically acceptable salt. 4. Therapeutisches Mittel, enthaltend N-(1-Formamido-2,2,2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholin.4. Therapeutic agent containing N- (1-formamido-2,2,2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine. 5. Therapeutisches Mittel, enthaltend N-(1-Äthoxycarbonylamino-2,2ß2-trichloräthyl)-2,6-dimethylmorpholin.5. Therapeutic agent containing N- (1-ethoxycarbonylamino-2,2β2-trichloroethyl) -2,6-dimethylmorpholine. 6. Therapeutisches Mittel, enthaltend N-(1-Formamido-2,2,2-tribromäthyl)-2,6-dimethylmorpholin.6. Therapeutic agent containing N- (1-formamido-2,2,2-tribromoethyl) -2,6-dimethylmorpholine.
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