DE2430590A1 - 3,3A, 4,5,6,7-HEXAHYDRO-2H-PYRAZOLO SQUARE CLAMP ON 3,4-ANGLE BRACKET FOR PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR SALT, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
3,3A, 4,5,6,7-HEXAHYDRO-2H-PYRAZOLO SQUARE CLAMP ON 3,4-ANGLE BRACKET FOR PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR SALT, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Description
Princeton, New Jersey (V.St.A.)Princeton, New Jersey (V.St.A.)
" 3»3a,4,5»6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo ^3»4-a/ pyridin-derivate,"3» 3a, 4.5 »6,7-hexahydro-2H-pyrazolo ^ 3» 4-a / pyridine derivatives,
s ■ s ■
ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, und Arzneimittel "their salts, processes for their manufacture and medicinal products "
Priorität: 28. Juni 1973, V.St.A., Nr. 374 722Priority: June 28, 1973, V.St.A., No. 374 722
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to that characterized in the claims Object.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest", "niederer Alkoxyrest" und "niederer Alkanoylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure und Oxalsäure.The terms "lower alkyl", "lower alkoxy" and "Lower alkanoyl" means straight or branched radicals having 1 to 8 carbon atoms. The salts are conductive from inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid and oxalic acid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf die nachstehend geschilderte Weise aus den nachstehend angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V hergestellt.The compounds of general formula I are based on the Prepared in the manner described below from the compounds of the general formulas II to V given below.
409883/137 3409883/137 3
IIIIII
O
RCHO
RCH
=r^\=CHR= r ^ \ = CHR
IV VIV V
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R die vorstehende Bedeutung hat, werden mit Aldehyden der allgemeinen Formel RCHO, in der R die vorstehende Bedeutung hat, nach dem in J. Am. Chem. Soc., Bd. 70 (19^8), S. 1824, beschriebenen Verfahren umgesetzt. Je nach dem Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer werden Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen FormelCompounds of the general formula II, in which R has the above meaning, with aldehydes of the general Formula RCHO, in which R has the above meaning, according to the in J. Am. Chem. Soc., Vol. 70 (19 ^ 8), p. 1824 Procedure implemented. Depending on the molar ratio of the reactants compounds of the general formula III or IV are obtained. The compounds of the general formula V are made by reacting the compounds of the general formula
III mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO, in derIII with an aldehyde of the general formula R CHO, in which
R die vorstehende Bedeutung hat, auf die vorstehend geschilderte Weise hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V werden im allgemeinen in Form ihrer Salze mit Säuren isoliert. Die Verbindungen der allgemeinen FormelnR has the above meaning, produced in the manner described above. The connections of the general Formulas IV and V are generally isolated in the form of their salts with acids. The compounds of the general formulas
IV und V werden vorzugsweise in Form ihrer Salze, beispielsweise als Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat, durch Umsetzen mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VIIV and V are preferably in the form of their salts, for example as the hydrochloride, sulfate or phosphate, by reaction with a hydrazine of the general formula VI
9883/13739883/1373
lit de±* R die vorstehende Bedeutung hat, in einem organi— sehen Lösungsmittel, yqrzugs-yreise in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,; tpid vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 40 bis 120 ß, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verweiideten Lösungsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel Σ überführt. Die Reaktionszeit beträgt etw.a 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 4 Stunden, Pie Verbindung gen der allgemeinen Formel ί können auch durch Erhitzen in der entsprechenden Hydroxyalky!verbindung der allgemeinen Formei VlI mit pr-Töluolsulfonylchiorid und anschließende XJraset·^ züiig des erhalteneifi Tosylats der allgemeinen Formel VUI mit dem entsprechenden Atnin der allgemeinen Formel BH nach folgendem Reäktionsschema hergestellt werden:lit de ± * R has the above meaning, in an organ- see solvents, yqrzug -reis in an alcohol with 1 to 4 carbon atoms; tpid preferably at temperatures of about 40 to 120 ß, preferably at the reflux temperature of the used solvent in compounds of the general Formula Σ transferred. The reaction time is about 30 minutes up to 12 hours, preferably 4 hours, pie connection genes of the general formula ί can also be obtained by heating in the corresponding hydroxyalkyl compound of the general formula VI with pr-Töluolsulfonylchiorid and subsequent XJraset ^ Züiig of the obtained tosylate of the general formula VUI with the corresponding atnin of the general formula BH according to the following Reaction scheme can be established:
-Ν—a!ky3r-Qr-T<-Ν — a! Ky3r-Qr-T <
R—GR-G
R-R-
(VIl) . (VIII)(VIl). (VIII)
Die bevorzugten Verbindungen! die nach diesen Verfahren hergestellt werden, sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, inThe preferred connections! manufactured by this process are compounds of the general formula I, in
3 1 13 1 1
der R und R Phenylgruppen, X und X Wasserstoffatome, R einof R and R phenyl groups, X and X hydrogen atoms, R a
Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R eine 3~Di-Hydrogen atom or a lower alkyl radical and R a 3 ~ di-
methylaminopropylgruppe bedeuten.mean methylaminopropyl group.
409 8837 1 37 3409 8837 1 37 3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit zentralnervensystemdämpfender Wirkung. Sie können in Form.von Arzneimitteln oral, rektal, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden. Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Arz neistoffe in üblicher Weise konfektioniert, z. B. als Tabletten, abgefüllt in Hartgelatine- oder Weichgelatinekapseln, Elixiere, Suspensionen oder Sirup.The compounds of general formula I and their salts are valuable drugs with a central nervous system depressant effect. They can be administered orally, rectally, intraperitoneally, administered subcutaneously, intramuscularly or intravenously. The Arz neistoffe packaged in the usual way, z. B. as tablets, filled in hard gelatine or soft gelatine capsules, Elixirs, suspensions or syrups.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Ve rb indungen.The examples explain the preparation of the compounds according to the invention.
7-Benzyliden-2-/3-(dimethylamino)-propyiy'-3, 3a, 4, 5, 6, 7-hexahydro-5-πlethyl-3-ph«nyl-2H-pyrazolo/4^3-dy-pyridin-hydrochlorid 7-Benzylidene-2- / 3- (dimethylamino) -propyiy'-3, 3a, 4, 5, 6, 7-hexahydro-5-methyl-3-ph "nyl-2H-pyrazolo / 4 ^ 3-dy- pyridine hydrochloride
Α) Eine Lösung von 57» O g (θ,5 Mol) i-Methyl-4-piperidon und 106,0 g (1,O Mol) Benzaldehyd in 400 ml Äthanol wird" in einem Eisbad abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas behandelt, bis 250 g absorbiert sind. Die rotgefärbte Lösung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die tief rotbraun gefärbte Lösung mit einigen Kristallen angeimpft und 15 bis 18-Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden auf einer Glasfilternutsche abfiltriert und mit kaltem Äthanol sowie Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Exdocätor wird das Produkt in 4θΟ ml siedend heißem Äthanol digeriert, danach abkühlenΑ) A solution of 57 »O g (θ, 5 mol) i-methyl-4-piperidone and 106.0 g (1.0 mol) of benzaldehyde in 400 ml of ethanol is "cooled in an ice bath and treated with hydrogen chloride gas until 250 g are absorbed. The red colored solution turns 15 to 18 Left to stand for hours at room temperature. Then the deep red-brown colored solution is inoculated with a few crystals and allowed to stand at room temperature for 15 to 18 hours. The resulting crystals are filtered off on a glass suction filter and washed with cold ethanol and diethyl ether. After drying in an exdocätor, the product becomes digested in 4θΟ ml of boiling hot ethanol, then cool
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γ ιγ ι
gelassen und abfiltriert. Ausbeute 120 g (74 °/o d. Th.) 3,5-Dibenzyliden-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid in Form von hellgelben Kristallen vop*F. 242 bis 244°C (Zersetzung). 11 g der Verbindung werden aus 35 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 9,2 g vom F. 242 bis 244°C (Zers.),left and filtered off. Yield 120 g (74 ° / o d. Th.) 3,5-dibenzylidene-l-methyl-4-piperidone hydrochloride VOP in the form of light yellow crystals * F. 242 to 244 ° C (decomposition). 11 g of the compound are recrystallized from 35 ml of dimethylformamide. Yield 9.2 g with a melting point of 242 to 244 ° C (decomp.),
B) 10 g (0,031 Mol) der in (a) erhaltenen Verbindung werden mit 3,8 g (0,032 Mol) 3-Dimethylarainoprcpylhydrazin (vgl. Nogrady u. Morris, Can. J. Chem., Bd. 47 (1969), S. 2001; Kp. 80 bis 85°C/1O Torr) in 100 ml Methanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Methanols hinterbleiben 14 g eines gelben, schaumigen Rückstands. Das Produkt wird in 100 ml Methanol suspendiert, mit 100 ml Diäthyläther überschichtet, gerührt und mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherlösungen über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Es hinterbleiben 11,5 S der"viskosen Base, Eine Lösung der Base in 60 ml warmem Acetonitril wird mit einer warmen Lösung von 7»8 g Oxalsäure in 60 ml Acetonitril versetzt. Das sich zunächst als Öl abscheidende Oxalat kristallisiert beim Anreiben und Stehenlassen bei Raumtemperatur und schließlich in der Kälte. Ausbeute 16,5 g vom F. bis 172 G (Schäumen), Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 50 ml heißem Dimethylformamid und I50 ml Acetonitril werden 13,6 g hellgelbe Kristalle vom F. 148 bis 151°C (Schäumen) erhalten. Das Dioxalat wird auf die vorstehend beschriebene Weise wieder in die freie Base verwandelt. 8,4 gB) 10 g (0.031 mol) of the compound obtained in (a) are mixed with 3.8 g (0.032 mol) of 3-dimethylarainoprcpylhydrazine (cf. Nogrady and Morris, Can. J. Chem., Vol. 47 (1969), S. 2001; b.p. 80 to 85 ° C / 10 Torr) boiled under reflux in 100 ml of methanol for 4 hours. After the methanol has been distilled off, 14 g of a yellow, foamy residue remain. The product is suspended in 100 ml of methanol, covered with 100 ml of diethyl ether, stirred and made alkaline with aqueous potassium carbonate solution. The layers are separated, the aqueous solution is extracted with diethyl ether, the combined ether solutions are dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated. 11.5 % of the "viscous base" remains. A solution of the base in 60 ml of warm acetonitrile is mixed with a warm solution of 7-8 g of oxalic acid in 60 ml of acetonitrile. The oxalate, which initially separates out as an oil, crystallizes when rubbed and left to stand Room temperature and finally in the cold. Yield 16.5 g of melting point to 172 G (foaming), After recrystallization from a mixture of 50 ml of hot dimethylformamide and 150 ml of acetonitrile, 13.6 g of light yellow crystals with a melting point of 148 ° to 151 ° are obtained C. (foaming) The dioxalate is converted back to the free base in the manner described above, 8.4 g
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der freien Base werden in 80 ml Acetonitril gelöst, sodann abgekühlt, mit 7 ml einer 6,2 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetz^ und unter Rühren in 500 ml Diäthyläther eingegossen. Dabei fällt das Dihydrochloridkristallin aus. Das Produkt wird unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 9»2 g der Titelverbindung vom F. 159 bis 161 C (Schäumen). Nach Umkristallisation aus einem siedenden Gemisch von 50 ml Acetonitril und 50 ml Äthylacetat werden 7,7 g hellgelbe Kristalle vom F. 17^ bis 1760C (Zersetzung) erhalten.the free base is dissolved in 80 ml of acetonitrile, then cooled, treated with 7 ml of a 6.2 normal solution of hydrogen chloride in ethanol and poured into 500 ml of diethyl ether with stirring. The dihydrochloride crystalline thereby precipitates. The product is filtered off under nitrogen as protective gas, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 9 »2 g of the title compound with a melting point of 159 to 161 ° C. (foaming). After recrystallization from a boiling mixture of 50 ml acetonitrile and 50 ml of ethyl acetate, 7.7 g of pale yellow crystals are obtained, mp 17 ^ to 176 0 C (decomposition).
7-Benzyliden-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-phenyl—2H-pyrazolo^4 , 3- 7-Benzylidene-2- / 3- (dimethylamino) propyl7-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-3-phenyl-2H-pyrazolo ^ 4, 3-
A) 14 g (0,1 Mol) N-Acetyl-4-piperidon und 32 g (0f3 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml Äthanol umgesetzt, die 33 ml konzentrierte Salzsäure enthalten. Nach 45minütigem Rückflußkochen scheiden sich Kristalle ab. Das Gemisch wird insgesamt 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und sodann 15 bis"18 Stunden bei Raumtemperatür stehengelassen. Die hellgelben Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 26 g 3t5—Dibenzyliden-4-piperidon-hydrochlorid vom F. 273 bis 275°C (Zersetzung).A) 14 g (0.1 mol) of N-acetyl-4-piperidone and 32 g (0 f 3 mol) of benzaldehyde are reacted in 150 ml of ethanol containing 33 ml of concentrated hydrochloric acid. After refluxing for 45 minutes, crystals separate out. The mixture is refluxed for a total of 6 hours and then left to stand for 15 to 18 hours at room temperature. The pale yellow crystals are filtered off, washed with ethanol and diethyl ether and air-dried. Yield 26 g of 3t5-dibenzylidene-4-piperidone hydrochloride from M.p. 273 to 275 ° C (decomposition).
B) Ein Gemisch von 9,6 g (θ,Ο31 Mol) der in (a) erhaltenen Verbindung, 3,8 g (0,032 Mol) 3-DimethylaminopropylhydrazinB) A mixture of 9.6 g (θ, Ο31 mol) of those obtained in (a) Compound, 3.8 g (0.032 moles) of 3-dimethylaminopropyl hydrazine
L 409883/1373 L 409883/1373
und 100 ml Methanol wird gemäß Beispiel 1 B umgesetzt, Ausbeute 16,7" g des Oxalats vom P. 149 bis 152°C, Nach Umkristallisätion aus einem Gemisch von wenig Dimethylformamid und 50 ml Acetonitril werden 13t5 g des Oxalats vom F. 165 bis 167°C erhalten. Das Oxalat wird gemäß Beispiel 1 B in das Dihydrochlorid überführt. Ausbeute 6,1 g der Titelverbindung vom F. 181 bis 183 C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 30 "ml Methanol und 35 ml Diäthyläther werden 4,6 g hellgelbe Kristalle vom F. 201 bis 203°C (Zersetzung) erhalten.and 100 ml of methanol is reacted according to Example 1 B, yield 16.7 "g of the oxalate from P. 149 to 152 ° C, After Umkristallisätion from a mixture of a little dimethylformamide and 50 m l of acetonitrile are 13t5 g of the oxalate, melting at 165 to 167 ° C. The oxalate is converted into the dihydrochloride according to Example 1 B. Yield 6.1 g of the title compound with a melting point of 181 ° to 183 ° C. (decomposition). After recrystallization from a mixture of 30 ml of methanol and 35 ml of diethyl ether 4.6 g of light yellow crystals with a melting point of 201 ° to 203 ° C. (decomposition) are obtained.
7-Benzyliden-2-/2-(dimethylamine)äthyl/-3,3a,k,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo^4, 3-c/pyridin-hydrochlorid (1 : 2)7-Benzylidene-2- / 2- (dimethylamine) ethyl / -3,3a, k , 5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo ^ 4, 3-c / pyridine hydrochloride (1: 2)
A) Eine Suspension von 10 g (O,03O6 Mol) 3,5-Dibenzyliden-lmethyl-4-piperidon-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird mit 2,35 g (0,031 Mol) i-(ß-Hydroxyäthyl)-hydrazin versetzt. Es scheidet sich rasch ein Feststoff ab. Das Gemisch wird h Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und die Hauptmenge Methanol abdestilliert. Es hinterbleiben 12»5 g eines goldgelben schaumigen Rückstandes. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknete Ausbeute 11,6 g vom F. 100 bis 102°C. Eine kalte Lösung dieser Verbindung in 100 ml Acetonitril wird mit 4,8 ml einer 6,h normalen· Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Beim Anreiben fällt das kristalline Dihydrochlorid aus.A) A suspension of 10 g (0.031 mol) of 3,5-dibenzylidene-imethyl-4-piperidone hydrochloride in 100 ml of methanol is mixed with 2.35 g (0.031 mol) of i- (β-hydroxyethyl) hydrazine . A solid separates out quickly. The mixture is refluxed for h hours. The solution obtained is cooled and most of the methanol is distilled off. There remain 12 »5 g of a golden yellow foamy residue. The residue is digested with diethyl ether, left to stand in the cold for 15 to 18 hours, filtered off and yield 11.6 g of 100 ° to 102 ° C., dried under reduced pressure. A cold solution of this compound in 100 ml of acetonitrile is mixed with 4.8 ml of a 6 hour normal solution of hydrogen chloride in ethanol. The crystalline dihydrochloride precipitates on trituration.
L 409883/1373 J L 409883/1373 J.
Nach 15— bis I8stündigem Stehen in der Kälte werden die gelben Kristalle, abfiltriert, mit Acetonitril und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 8,2 g 7-Benzyliden-3 , 3a, 4,5, 6, 7-hexahydro^-methyl-^-phenyl^H-pyrazolo/^,3-c7pyridin-2-äthanol-hydrochlorid (1 : 2) vom F. 135 bis 137 C (Schäumen). Nach Uinkristallisation aus einem Gemisch von 70 ml Methanol und 150 ml Diäthyläther werden 6,2 g hellgelbe Kristalle vom F. 142 bis l44°C (Schäumen) erhalten.After standing in the cold for 15 to 18 hours, the yellow crystals are filtered off, washed with acetonitrile and diethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 8.2 g of 7-benzylidene-3, 3a, 4,5, 6, 7-hexahydro ^ -methyl - ^ - phenyl ^ H-pyrazolo / ^, 3-c7pyridin-2-ethanol hydrochloride (1: 2) from 135 to 137 C (foaming). After crystallization from a mixture of 70 ml of methanol and 150 ml of diethyl ether, 6.2 g of light yellow crystals with a melting point of 142 to 144 ° C. (foaming) are obtained.
B) Eine Lösung von 16,8 g (O,O48 Mol) der freien Base von Stufe (a) in 80 ml Pyridin wird auf 5 C abgekühlt und tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 10g (0,052 Mol) Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt. Die Temperatur wird auf 4 bis 5 C eingestellt. Nach 15- bis I8stündigem Stehen beiB) A solution of 16.8 g (0.048 mol) of the free base from stage (a) in 80 ml of pyridine is cooled to 5 C and added dropwise and with stirring with a solution of 10 g (0.052 mol) Tosyl chloride in 30 ml of pyridine was added. The temperature will set to 4 to 5 C. After standing for 15 to 18 hours
Liter Raumtemperatur wird die rötliche Lösung in 1,2 / Diäthyläther eingerührt. Das Produkt scheidet sich zunächst als Schmiere ab, die beim Anreiben und 15- bis I8stündigem Stehen in der Kälte allmählich kristallisiert. Die Ätherlösung wird dekantiert und das Produkt aus 150 ml Acatonitril umkristallisiert. Ausbeute 14,7 S (57 io d. Th.) 7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexah3rdrO-5-Liters of room temperature, the reddish solution is stirred into 1.2 / diethyl ether. The product initially separates out as a smear, which gradually crystallizes when rubbed and left in the cold for 15 to 18 hours. The ether solution is decanted and the product from 150 ml A catonitril recrystallized. Yield 14.7 S (57 io of theory ) 7-benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexah3 r drO-5-
ester-hydrochlorid vom F. 131 bis 133 C (Schäumen).ester hydrochloride with a melting point of 131 to 133 ° C (foaming).
C) 14,6 g (0,027 Mol) der in Stufe (b) erhaltenen Verbindung in 35O ml Benzol werden unter Rühren mit einer kalten Lösung von 50 g Dimethylamin in 200 ml Benzol versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 6stündigem Rückflußkochen wird die Hauptmenge des Benzols abdestilliert, der RückstandC) 14.6 g (0.027 mol) of the compound obtained in step (b) in 350 ml of benzene are mixed with a cold solution of 50 g of dimethylamine in 200 ml of benzene while stirring and the mixture is left to stand for 4 days at room temperature. After refluxing for 6 hours, most of the benzene is distilled off, the residue
409883/1373 -409883/1373 -
mit 25O"ml Diäthyläther und 125 ml Wasser durchgeschüttelt und mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 125 ml Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 9,2 g der viskosen Base, Diese Verbindung wird in 50 ml warmem Acetonitril gelöst und unter Rühren mit einer warmen Lösung von 6,7 g Oxalsäure in 50 ml Acetonitril versetzt. Das sich als Öl abscheidende Oxalat kristallisiert beim Anreiben und 15- bis I8stündigem Stehen in der Kälte, Ausbeute 14,5 S vom F. I66 bis 168°C (Schäumen bei 18O°C). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von kO ml heißem Dimethylformamid und 120 ml A etonitril werden 11,7 S cremefarbene Kristalle vom F, 201 bis 2O3°C erhalten.shaken with 250 "ml of diethyl ether and 125 ml of water and made alkaline with excess potassium carbonate. The layers are separated, the aqueous phase is extracted twice with 125 ml of diethyl ether each time, the ether extracts are combined and dried over magnesium sulfate and evaporated. 9.2 g of the viscous base, This compound is dissolved in 50 ml of warm acetonitrile and, while stirring, a warm solution of 6.7 g of oxalic acid in 50 ml of acetonitrile is added cold, yield 14.5 S, melting at I66 to 168 ° C (foams at 18O ° C). After recrystallization from a mixture of kO ml of hot dimethylformamide and 120 ml of a etonitril be 11.7 S off-white crystals from F, 201 to Obtained 2O3 ° C.
Das Dioxalat wird mit 250 ml Wasser und 125 ml Diäthyläther verrührt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleiben 7»^ S einer viskosen Base, Im Dünnschichtehromatogramm auf Aluminiumoxid und mit Äthylacetat als Laufmittel zeigt sich ein Fleck mit einem B^-Wert von 0,60,The dioxalate is stirred with 250 ml of water and 125 ml of diethyl ether and made alkaline with potassium carbonate. The layers are separated, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of diethyl ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. There remain behind 7 »^ S a viscous base in Dünnschichtehromatogramm on alumina with ethyl acetate as eluent a spot shows a B ^ value of 0.60,
Eine gekühlte Lösung der Base in 75 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 6,4 ml einer 6,2 normalen Lösung von Chlorwasser-A cooled solution of the base in 75 ml of acetonitrile is taken under Stir with 6.4 ml of a 6.2 normal solution of chlorinated water
409883/1373409883/1373
- ίο -- ίο -
stoff in Äthanol versetzt und mit Diäthyläther auf 400 ml verdünnt. Das Dihydrochlorid scheidet sich als Schmiere ab, die beim Anreiben durchkristallisiert. Nach 15- bis 18stündigem Stehen in der Kälte werden die Kristalle unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 8,6 g (68 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 124 bis 127°C. Da Versuche zur Kristallisation des Produkts nicht erfolgreich waren, wird es in 75 ml Acetonitril gelöst, filtriert und anteilsweise in 700 ml Diäthyläther eingerührt. Hierbei fällt das Produkt als hellgelber Feststoff aus. Die Endausbeute der schwach hygroskopischen Verbindung beträgt 8,1 g (64 # d. Th.) vom F. 132 bis 135°C. Das Produkt sintert bei 960C.mixed substance in ethanol and diluted to 400 ml with diethyl ether. The dihydrochloride separates out as a smear that crystallizes when rubbed. After standing in the cold for 15 to 18 hours, the crystals are filtered off under nitrogen, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 8.6 g (68% of theory) of the title compound with a melting point of 124 to 127 ° C. Since attempts to crystallize the product were unsuccessful, it is dissolved in 75 m l of acetonitrile, filtered and partly stirred into 700 ml of diethyl ether. The product precipitates out as a pale yellow solid. The final yield of the weakly hygroscopic compound is 8.1 g (64 # of theory ) with a melting point of 132 to 135 ° C. The product sinters at 96 0 C.
Beispiele 4- 6Examples 4- 6
2-^3- ( Dimethylamine ) -propyl/^-heterocyclyiden—313a, 4,516,7-hexahydro-5-niethyl-3-heterocyclo—2H-pyrazolo^4,3—c/pyridinhydrochloride 2- ^ 3- (Dimethylamine) -propyl / ^ - heterocyclyidene-313a, 4,516,7-hexahydro-5-diethyl-3-heterocyclo-2H-pyrazolo ^ 4,3-c / pyridine hydrochloride
A) Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von Thiophen-2—carboxaldehyd, Pyridin—4—carboxaldehyd bzw. Thiophen—3—carboxaldehyd, wird" dasA) As in Example 1 A, but using thiophene-2-carboxaldehyde, Pyridine-4-carboxaldehyde or thiophene-3-carboxaldehyde, will "that
3,5-Bis-(2-thienyliden)-l-methyl-4-piperidon—hydrochloride 315-Bis-(4-pyridyliden)-l—methyl-4-piperidon-hydrochlorid3,5-Bis- (2-thienylidene) -1-methyl-4-piperidone hydrochloride 3 1 5-Bis- (4-pyridylidene) -1-methyl-4-piperidone hydrochloride
3,5-Bis-(3-thienyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid erhalten.3,5-bis- (3-thienylidene) -l-methyl-4-piperidone hydrochloride obtain.
409883/1373409883/1373
-11--11-
Β) Gemäß Beispiel 1 B werden die in Stufe (A) erhaltenen Verbindungen
umgesetzt* Es wird das
2-/3-(Dimethy!amino)-propyl/-7-(2-thienyliden)-3-(2-thienyl)-Β) According to Example 1 B, the compounds obtained in stage (A) are reacted * It becomes the
2- / 3- (Dimethy! Amino) -propyl / -7- (2-thienylidene) -3- (2-thienyl) -
3, 3a, 4,5 , 6,7-hexyhydrö-5-methyl-3-2II-pyrazolo/4,3-c7pyridinhydrochlorid, 3, 3a, 4,5, 6,7-hexyhydro-5-methyl-3-2II-pyrazolo / 4,3-c7pyridine hydrochloride,
2-/5-(Dimethylamino)-propyl/-?-(4-pyridyliden)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-(4-pyridyl) -2H-pyrazol o/4 , 3-c7pyi*idin-2- / 5- (Dimethylamino) -propyl / -? - (4-pyridylidene) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3- (4-pyridyl) -2H-pyrazole o / 4, 3-c7pyi * idin-
hydrochiorid 'hydrochiorid '
2-/3-(Dimethylamino)-propyl7-7-(3-thienyliden)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-^-niethyl-S-( 3-thienyl)-2H-pyrazolo/4,3-c/pyridinhydrochlorid 2- / 3- (Dimethylamino) -propyl7-7- (3-thienylidene) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro - ^ - niethyl-S- ( 3-thienyl) -2H-pyrazolo / 4,3-c / pyridine hydrochloride
erhalten.obtain.
B e i s ρ 1 e 1 7B ice ρ 1 e 1 7
7-(ö-Chlörbenzyliden)-3-(o-chlorphenyl)—2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3,3a»4,5» 6,7-hexahydro-5-methyl—2H-pyrazolo/4,3-c7-pyridin—hydro chiorid7- (ö-Chlörbenzyliden) -3- (o-chlorophenyl) -2- / 3- (dimethylamino) -propyl7-3,3 a »4,5» 6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo / 4,3-c7-pyridine hydrochloride
Α) Ein Gemisch von 22,6 g (0,2 Mol) l-Methyl-4-piperidon, 85 g (ö,6 Mol) o-Chlorbenzaldehyd, 66 ml konzentrierte Salzsäure und 300 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, Ausbeute 9,3 g (12 "/ο d. Th.) 3,5-Bis-(o-chlorbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid vom F. 218 bis 220 C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von. 20 ml heißem Dimethylformamid und 40 ml Acetonitril werden 7f9 g (10 fo d. Th.) hellgelbe Kristalle vom F. 221 bis 223°C (Zersetzung) er-Α) A mixture of 22.6 g (0.2 mol) of l-methyl-4-piperidone, 85 g (ö, 6 mol) of o-chlorobenzaldehyde, 66 ml of concentrated hydrochloric acid and 300 ml of ethanol is refluxed for 5 hours. The solvent is then distilled off, yield 9.3 g (12 "/ o d. Th.) 3,5-bis- (o-chlorobenzylidene) -l-methyl-4-piperidone hydrochloride with a melting point of 218 to 220 ° C ( decomposition). After recrystallization from a mixture of. 20 ml of hot dimethylformamide and 40 ml of acetonitrile 7 9 f g (10 fo d. Th.) of pale yellow crystals, melting at 221 to 223 ° C (decomposition) ER
"-■■■.■'. ; ''; -J"- ■■■. ■ '.;' '; -J
409883/1373409883/1373
- t2 .-halten. - t2.-hold.
B) 7,7 S (0,0195 Mol) der in Stufe (α) erhaltenen Verbindung und 2tk g (0,02 Mol) 3—Dirnethylaminopropy!hydrazin werden gemäß Beispiel 1 B in K)O ml Methanol umgesetzt. Nach dem Ab— destillieren des Methanols hinterbleibt die Titelverbindung«B) 7.7 S (0.0195 mol) of the compound obtained in step (α) and 2 t k g (0.02 mol) of 3-Dirnethylaminopropy! 1 B in K) O ml of methanol are reacted according to Example hydrazine. After the methanol has been distilled off, the title compound remains.
Beispiele 8 -11Examples 8-11
2-^3-(Dirnethylamino)-propyl7-7-(substituierte benzyliden)-3—(substituierte phenyl)-3»3a-,k,5»6,7-hexahydro-5-n*©'fch.yl-2H-pyrazolo/4,3-c 2- ^ 3- (dirnethylamino) -propyl7-7- (substituted benzylidene) -3- (substituted phenyl) -3 »3a-, k, 5» 6,7-hexahydro-5-n * © 'fch.yl- 2H-pyrazolo / 4,3-c
Α) Gemäß Beispiel 7 -A-f jedoch unter Verwendung von p—Methoxy— benzaldehyd, m-Äthy!benzaldehyd, o-Trifluormethy!benzaldehyd bzw. p-Fluorbenzaldehyd, wird dasΑ) According to Example 7 -A-f but using p — Methoxy— benzaldehyde, m-ethylbenzaldehyde, o-trifluoromethylbenzaldehyde or p-fluorobenzaldehyde, that is
3,5-"Bis-(p-methoxybenzyliden)-l—methyl—4—piperidon—hydrochlorid,
3» 5-Bis-{m-äthylbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid,
3 f 5-Bis-( o-trif luormethylbenzyliden) -l-methyl-4-piperidonhydrochlorid
bzw.3,5- "bis- (p-methoxybenzylidene) -l-methyl-4-piperidone hydrochloride, 3» 5-bis- {m-ethylbenzylidene) -l-methyl-4-piperidone hydrochloride, 3 f 5-bis - (o-trifluoromethylbenzylidene) -l-methyl-4-piperidone hydrochloride
respectively.
3,5-Bis^p-f>luorbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid erhalten.3,5-bis ^ pf > luorbenzyliden) -l-methyl-4-piperidone hydrochloride obtained.
Β) Gemäß Beispiel 1 B, jedoch unter Verwendung der in Stufe (a) erhaltenen Verbindungen, wird das 2—[3-(Dimethylamino)-propyl7-7-(p-methoxybenzyliden)-3-(p-•nethoxyphenyl )-3, 3a, 4» 5 > 6 j 7-hexahydro-5-πlethyl-2H-pyrazolof3-c/pyridin-hydrochlorid, Β) According to Example 1 B, but using the compounds obtained in step (a), the 2- [3- (dimethylamino) propyl7-7- (p-methoxybenzylidene) -3- (p- • nethoxyphenyl) -3 , 3a, 4 »5> 6 j 7-hexahydro-5-πlethyl-2H-pyrazolof3-c / pyridine hydrochloride,
409883/1373409883/1373
2-/3- (Dimethylamine ) -pr opyl7-7- ( m-äthy lbenzyl iden ) -3- (m-ä thylphenyl) -3 , 3a, 4,5 , 6,7-hexahydro-5-ine thyl-2H-pyrazolo/4,3-cJ pyridin-hydrochlorid,2- / 3- (Dimethylamine) -pr opyl7-7- (m-ethylbenzylidene) -3- (m-ethylphenyl) -3, 3a, 4,5, 6,7-hexahydro-5-ethyl- 2H-pyrazolo / 4, 3-cJ pyridine hydrochloride,
2-/3- (Dimetb.yla.mino ) -propyl/-?- ( o-trifluormethylbenzyliden) 3- ( o-triflüormethylphenyl) -3, 3a, 4, 5,6,7-hexahydro-5-nie thyl-2H-pyrazolo/4, 3-c7pyi'idin-hydrochlorid λ 2- / 3- (Dimetb.yla.mino) -propyl / -? - (o-trifluoromethylbenzylidene) 3- (o-trifluoromethylphenyl) -3, 3a, 4 , 5,6,7-hexahydro-5-methyl- 2H-pyrazolo / 4, 3-c7pyi'idine hydrochloride λ
2-/3-(Dimethylamino)-propyl/^-(ρ—fluormethylbenzyliden)—3-, (p-fluorphenyl)-3» 3a, 4, 5t 6r 7-ίlexahydΓo-5-nlethyl-2H-pyrazolo- ^f,3—c/py^idin—hydrochlorid2- / 3- (dimethylamino) propyl / ^ - (ρ-fluormethylbenzyliden) -3- (p-fluorophenyl) -3 "3a, 4, 5 t 6r 7-ίlexahydΓo-5-nlethyl-2H-pyrazolo ^ f, 3-c / py ^ idin hydrochloride
erhalten.obtain.
Beispiel 12 7-(p-Chlorbenzyliden)—3-(p-chlorphenyl)-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3,3a, 4,5,6, ^-hexahydr'o-S-methyl^H-pyrazolo/^, 3-c7 pyridin-hydrochlorid (1 : 2)Example 12 7- (p-chlorobenzylidene) -3- (p-chlorophenyl) -2- / 3- (dimethylamino) propyl7-3,3a, 4,5,6, ^ -hexahydr'o-S-methyl ^ H-pyrazolo / ^, 3-c7 pyridine hydrochloride (1: 2)
A) 22,6 g (0,2 Mol) l-Methyl-4-piperidon und 85 g (.0,6 Mol) p-Chlofbenzaldehyd werden in 300 ml Äthanol und in Gegenwart von 66 ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 7 A umge-r setzt. Ausbeute 19 g (24 °/o d. Th.) 3,5-Bis-(p-chlorbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid vom F. 253 bis 255°C (Zersetzung), Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 120 ml heißem Dimethylformamid und 240 ml Acetonitril werden 13»7 S (17 $ d. Th.) gelbe Kristalle vom F. 256 bis 2580C (Zersetzung) erhalten.A) 22.6 g (0.2 mol) of l-methyl-4-piperidone and 85 g (.0.6 mol) of p-chlorobenzaldehyde are converted in 300 ml of ethanol and in the presence of 66 ml of concentrated hydrochloric acid according to Example 7A -r sets. Yield 19 g (24 ° / o d. Th.) 3,5-bis (p-chlorobenzylidene) -l-methyl-4-piperidone hydrochloride, melting at 253-255 ° C (decomposition), after recrystallization from a A mixture of 120 ml of hot dimethylformamide and 240 ml of acetonitrile gives 13.7 S (17% of theory) yellow crystals with a melting point of 256 to 258 ° C. (decomposition).
409883/1373409883/1373
Β) 9 β (0,023 Mol) der in Stufe (α) erhaltenen Verbindung und 3,0 g (0,025 Mol) 3-Dimethylaminopropylh.ydrazin werden gemäß Beispiel 1 B in 100 ml Methanol zur Titelverbindung umgesetzt.Β) 9 β (0.023 mol) of the compound obtained in step (α) and 3.0 g (0.025 mol) of 3-dimethylaminopropylh.ydrazine are obtained according to Example 1B reacted in 100 ml of methanol to give the title compound.
Beispiel 13Example 13
2-^3-(Dimethylamino)-propyl7-3 »3a,4,5,6 ,7-hexahydro-5-methyl-3-( 2-pyridyl) -7- ( 2-pyridyliden ) -2H-pyrazolo/4,3-c7pyridinhydrochlorid (1 : 2)2- ^ 3- (dimethylamino) propyl7-3 »3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3- ( 2-pyridyl) -7- (2-pyridylidene) -2H-pyrazolo / 4,3-c7pyridine hydrochloride (1: 2)
A) 11,3 g (0,1 Mol) l-Methyl-4-piperidon und 32 g (0,3 Mol) Pyridin-2-carboxaldehyd werden in I50 ml Äthanol und in Gegenwart von 33 ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 7 A umgesetzt. Danach wird die Hauptmenge des Äthanols abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 100 ml Diäthyläther gewaschen. Die Vaschlösungen werden verworfen. Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Lösung mit einer kalten Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser alkalisch gemacht und viermal mit jeweils 25 ml eines Gemisches aus 3 Volumteilen Diäthyläther und 1 Volumteil Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft» Es hinterbleiben 34,7 g eines dunkel gefärbten viskosen Öls. Das Produkt wird an basischem Aluminiumoxid (Woelm Act. IV; 25 g/1 g) chromatographiert und mit Benzol sowie einem Gemisch aus 90 Teilen Benzol und 10 Teilen Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,0 g (i4 $ d. Th.) l-Methyl-3,5-bis-(2-pyridyliden)-4-piperidon vom F. 134 bis 137°C. Nach Umkristallisation aus 20 ml Acetonitril werden 2,4 g (8,3 % d. Th.) hellgelbe Kristalle vom F. 146A) 11.3 g (0.1 mol) of 1-methyl-4-piperidone and 32 g (0.3 mol) of pyridine-2-carboxaldehyde are dissolved in 150 ml of ethanol and in the presence of 33 ml of concentrated hydrochloric acid according to Example 7A implemented. The majority of the ethanol is then distilled off and the residue is diluted with 100 ml of water and washed twice with 100 ml of diethyl ether. The washing solutions are discarded. After cooling, the aqueous solution is made alkaline with a cold solution of 20 g of sodium hydroxide in 60 ml of water and extracted four times with 25 ml of a mixture of 3 parts by volume of diethyl ether and 1 part by volume of chloroform. The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated. 34.7 g of a dark-colored viscous oil remain. The product is chromatographed on basic aluminum oxide (Woelm Act. IV; 25 g / 1 g) and eluted with benzene and a mixture of 90 parts of benzene and 10 parts of ethyl acetate. The eluate is evaporated. Yield 4.0 g (14 $ of theory) of 1-methyl-3,5-bis- (2-pyridylidene) -4-piperidone with a melting point of 134 to 137 ° C. After recrystallization from 20 ml of acetonitrile, 2.4 g (8.3 % of theory ) of light yellow crystals with a melting point of 146
L _]L _]
409883/1373409883/1373
- 15 -- 15 -
bis 148°C erhalten.up to 148 ° C.
B) 2,4 g (O,OO83 Mol) der in Stufe (A) erhaltenen Verbindung in 30 ml Methanol werden mit 0,9 ml einer 9»5 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol (1 Äquivalent) versetzt und hierauf gemäß Beispiel 1 B mit 1,05 g (θ,0089 Mol) 3-Dimethylaminopropy!hydrazin zur Titelverbindung umgesetzt.B) 2.4 g (0.083 mol) of the compound obtained in step (A) in 30 ml of methanol with 0.9 ml of a 9 »5 normal solution of hydrogen chloride in ethanol (1 equivalent) and then according to Example 1B with 1.05 g (θ.0089 mol) of 3-dimethylaminopropy! hydrazine implemented to the title compound.
B eis pie le 1 4 - 17Example 1 4 - 17
2-/3- (Dimethylamino)-prbpyl7-7-( substituierte benzyliden)-3-phenyl-;3, 3a"» 4, 5, 6, 7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo//r, 3-c/ pyridin-hydrοchlorid2- / 3- (Dimethylamino) -prbpyl7-7- (substituted benzylidene) -3-phenyl-; 3, 3a "» 4, 5, 6, 7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo // r, 3-c / pyridine hydrochloride
Α) Eine Lösung von 22,6 g (θ,2 Mol) l-Methyl-4-piperidon und 1-6 g (0,15 Mol) Benzaldehyd in 500 ml Äthanol wird auf 15°C abgekühlt und unter Rühren anteilsweise mit 66 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dabei darf die Temperatur nicht über 25 C ansteigen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann die Hauptmenge an Äthanol schließlich bei 1 Torr abdestilliert. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt, abgekühlt Und mit einer kalten Lösung von hO g Natriumhydroxid in 120 ml Wasser alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 4 Anteilen von jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die-vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 24 g eines Öls, das in 300 ml Diäthyläther gelöst wird. Die Ätherlösung wird viermal mit jeweils 50 ™1 Wasser gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und einge-Α) A solution of 22.6 g (θ, 2 mol) of l-methyl-4-piperidone and 1-6 g (0.15 mol) of benzaldehyde in 500 ml of ethanol is cooled to 15 ° C and partially with 66 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The temperature must not rise above 25 C. When the addition is complete, the mixture is refluxed for 4 1/2 hours, then the bulk of the ethanol is finally distilled off at 1 torr. The residue is mixed with 150 ml of water, cooled and made alkaline with a cold solution of HO g of sodium hydroxide in 120 ml of water. The alkaline solution is extracted with 4 portions of 200 ml of diethyl ether each time. The combined ether extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated. 24 g of an oil remain, which is dissolved in 300 ml of diethyl ether. The ether solution is washed four times with 50 ™ 1 of water each time, then dried over magnesium sulfate and concentrated.
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dampft. Der Rückstand (19 g) wird destilliert. Ausbeute 3,9 g 3-Bonzyliden-l-methyl-4-piperidon als gelbes Öl vom Kp. 137 bis 143°C/O,1 bis 0,2 Torr.steams. The residue (19 g) is distilled. Yield 3.9g 3-Bonzyliden-1-methyl-4-piperidone as a yellow oil with a b.p. 137 to 143 ° C / O, 1 to 0.2 torr.
Die Base wird in 20 ml Acetonitril gelöst, abgekühlt und mit 3,1 ml einer 6,3 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Anschließend wird die Lösung mit Diäthyläther auf 4θ ml verdünnt. Beim Anreiben und Abkühlen scheidet sich das kristalline Hydrochlorid ab. Ausbeute 4,1 g (11 "/od.. Th.) vom F. 148 bis 151 C. Die Verbindung sintert bei 135 C, Nach nochmaliger Umkristallisation aus 20 ml .Acetonitril werden 2,7 S (7» 3 0A The base is dissolved in 20 ml of acetonitrile, cooled and treated with 3.1 ml of a 6.3 μm solution of hydrogen chloride in ethanol. The solution is then diluted to 40 ml with diethyl ether. The crystalline hydrochloride separates out when rubbed and cooled. Yield 4.1 g (11 "/ od . Th.) With a mp of 148 to 151 C. The compound sinters at 135 C. After repeated recrystallization from 20 ml of acetonitrile, 2.7 S (7-3 0 A
(1:1)
d. Th.) des Hydrochlorids/vom F. I50 bis 152 C erhalten. Die(1: 1)
d. Th.) Of the hydrochloride / obtained from 150 to 152 ° C. the
Verbindung sintert bei 138 C.Connection sinters at 138 C.
B) 3—Benzyliden-5—substituierte-1-methyl—4-piperidoneB) 3-Benzylidene-5-substituted-1-methyl-4-piperidone
Auf die vorstehend geschilderte ¥eise, jedoch unter Verwendung von 3-Benzyliden-l-methyl-4-piperidon und ο-Chlorbenzaldehyd, o-Isopropy!benzaldehyd, m-Trifluormethy!benzaldehyd bzw. o- · Methoxybenzaldehyd, wird dasIn the manner described above, but using of 3-benzylidene-l-methyl-4-piperidone and ο-chlorobenzaldehyde, o-Isopropy! benzaldehyde, m-trifluoromethy! benzaldehyde or o- · Methoxybenzaldehyde, that will
3—Benzyliden—5—(o-chlorbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydro— Chlorid,3 — Benzylidene — 5— (o-chlorobenzylidene) -l-methyl-4-piperidone-hydro— Chloride,
3—Benzyliden-5-(o-isopropyl)-benzyliden—1—methyl—4-piperidonhydrochlorid, 3-benzylidene-5- (o-isopropyl) -benzylidene-1-methyl-4-piperidone hydrochloride,
3-Benzyliden— 5-ni-trifluorme thy lbenzyliden-1-me thyl—4—piperidonhydrochlorid 3-Benzylidene-5-ni-trifluoromethylbenzylidene-1-methyl-4-piperidone hydrochloride
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Γ ">Γ ">
- 17 -- 17 -
3-Benzyliden~5-o-methoxybenzyliden-l-methyl—4-piperidon— hydrochlorid3-Benzylidene ~ 5-o-methoxybenzylidene-1-methyl-4-piperidone- hydrochloride
erhalten. ' " *obtain. '"*
C) 0,021 Mol der in Stufe (β) erhaltenen Verbindung und 0,022 Mol 3-Dimethylaminopropylhydrazin'werden in 100 ml Methanol gemäß Beispiel 1 B umgesetzt. Es wird das 7-(o-Chlorbenzyliden)-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3-phenyl-3»3a, 4, 5, 6, 7~hexahydro-5-methyl-2H-pyra:z;olo/4,3-c7pyridinhydrochlorid, C) 0.021 mol of the compound obtained in step (β) and 0.022 mol of 3-dimethylaminopropylhydrazine are added to 100 ml of methanol implemented according to Example 1B. It is the 7- (o-chlorobenzylidene) -2- / 3- (dimethylamino) propyl7-3-phenyl-3 »3a, 4, 5, 6, 7 ~ hexahydro-5-methyl-2H-pyra: z; olo / 4,3-c7pyridine hydrochloride,
2-/3- (Dirne thylamino) -propyl/^- ( o-isopropylbenzyliden) -3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo/4,3-c/ pyridln-hydrochlorid,2- / 3- (Damne thylamino) -propyl / ^ - (o-isopropylbenzylidene) -3-phenyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo / 4,3- c / pyridln hydrochloride,
2-/3-(Dimethylamino)-propyl/-7-(m-trifluormethylbenzyliden)-3-phenyl-3»3a»4» 5 t 6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo/4,3-c/-pyridin-hydrochlorid 2- / 3- (Dimethylamino) propyl / -7- (m-trifluoromethylbenzylidene) -3-phenyl-3 »3 a » 4 »5 t 6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo / 4.3 -c / -pyridine hydrochloride
bzw.respectively.
2-/5—(Dimethylamino)-propyl/^-(o-methoxybenzyliden)-3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo/4,3-c7 pyridin-hydrochlorid2- / 5- (dimethylamino) -propyl / ^ - (o-methoxybenzylidene) -3-phenyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo / 4,3-c7 pyridine hydrochloride
erhalten.obtain.
Beispiel 18Example 18
7-Benzyliden-5-butyl-3, 3a, 4,'5,6,7-hexahydro-2-/5-( dime thylamino )-propyl7-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c7pyridin-hydrochlorid (1 : 2)-hydrat7-benzylidene-5-butyl-3, 3a, 4, '5,6,7-hexahydro-2- / 5- (dimethylamino ) -propyl7-3-phenyl-2H-pyrazolo / 4,3-c7pyridine hydrochloride (1: 2) hydrate
L 409883/1373 L 409883/1373
Α) Eine Lösung von 31 S (0»2 Mol) l-Butyl-4-piperidon und 64 g (0,6 Mol) Benzaldehyd in 300 ml Äthanol wird auf 15°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 66 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 25 C an. Danach wird das Gemisch 5 Stunden unter Rück- ' fluß erhitzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Hauptmenge des Äthanols abdestilliert und der sirupöse Rückstand abgekühlt, mit 600 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Äther verrührt und angerieben. Es scheidet sich allmählich ein Feststoff ab. Nach mehrstündigem Kühlen wird der gelbe Feststoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet, Ausbeute 36,7 S {50 tfo d, Th.) 3»5-Dibenzyliden-l-butyl-4-piperidon-hydrochlorid vom F. 203 bis 205°C. Nach Umkristallisation aus 100 ml Dimethylformamid werden 24,2 g (33 % d, Th.) vom F. 212 bis 214°C erhalten. Α) A solution of 31 S (0 »2 mol) of l-butyl-4-piperidone and 64 g (0.6 mol) of benzaldehyde in 300 ml of ethanol is cooled to 15 ° C. and 66 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise while stirring . The temperature of the mixture rises to 25 ° C. The mixture is then refluxed for 5 hours and left to stand at room temperature for 15 to 18 hours. Most of the ethanol is then distilled off and the syrupy residue is cooled, diluted with 600 ml of water, stirred with 300 ml of ether and rubbed. A solid gradually separates out. After several hours of cooling, the yellow solid is filtered, washed with diethyl ether and air dried, yield 36.7 S {50 tso d, Th.) 3 »5-dibenzylidene-l-butyl-4-piperidone hydrochloride, mp 203 up to 205 ° C. After recrystallization from 100 ml of dimethylformamide, 24.2 g (33 % of theory ) with a melting point of 212 ° to 214 ° C. are obtained.
B) 7» 7 S (0,021 Mol) der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung und 2,6 g (0,022 Mol) 3-Dimethylaminopropylhydrazin werden in 100 ml Methanol gemäß Beispiel 1 zur Titelverbindung umgesetzt. B) 7 »7 S (0.021 mol) of the compound obtained in step (a) and 2.6 g (0.022 mol) of 3-dimethylaminopropylhydrazine are reacted in 100 ml of methanol according to Example 1 to give the title compound.
Beispiel 19Example 19
5-Benzyl—7-benzyliden-2-/3- ( dime thylamino ) -propyl7-3»3a-, 4,5» 6,7-hexahydro-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3—c/pyridin-hydrochlorid (1:2)5-Benzyl-7-benzylidene-2- / 3- (dimethylamino) propyl7-3 »3a-, 4.5» 6,7-hexahydro-3-phenyl-2H-pyrazolo / 4,3-c / pyridine hydrochloride (1: 2)
409883/1373409883/1373
_ 19 -_ 19 -
A) 19 g (0,1 Mol) l-Benzyl-4-piperidon und 32 g (θ,3 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml Äthanol und in Gegenwart von 33 m^ leonzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 7 A umgesetzt, Ausbeute 23 g (58 $ d. Tn.) l-Benzyl-3,5-dibenzyliden-4-piperidon—hydrochlorid vom F. 210 bis 212 C (Zersetzung). Nach UmkristalÜsation aus einem Gemisch von 6O ml heißem Dimethylformamid und 120 ml Acetonitril werden 14,2 g (36 0Jo d. Th.) gelbe Kristalle vom F. 216 bis 218°C (Zersetzung) erhalten.A) 19 g (0.1 mol) l-benzyl-4-piperidone and 32 g (θ, 3 moles) of benzaldehyde in 150 m l of ethanol and in the presence of 33 ^ m Leon centered hydrochloric acid according to Example 7 A converted, yield 23 g (58 $ d. Tn.) 1-Benzyl-3,5-dibenzylidene-4-piperidone hydrochloride with a melting point of 210 to 212 ° C. (decomposition). After UmkristalÜsation from a mixture of 6O ml of hot dimethylformamide and 120 ml of acetonitrile 14.2 g (36 0 Jo d. Th.) Of yellow crystals, mp 216-218 ° C (decomposition) are obtained.
B) 12 g (0,030 Mol) der in Stufe (a) erhaltenen VerbindungB) 12 g (0.030 mol) of the compound obtained in step (a)
und 3>8 g (0,032 Mol) 3-Dimethylaniinopropylhydrazin werden in 100 ml Methanol gemäß Beispiel 1 B zur Titelverbindung umgesetzt. and 3> 8 g (0.032 moles) of 3-dimethylaniinopropyl hydrazine reacted in 100 ml of methanol according to Example 1B to give the title compound.
Beispiel 20Example 20
7-Benzyliden-2-/3- (dimethylamino ) -propy3-7-3, 3a, k , 5, 6, 7-hexahydro-5-berizyl-3-phenyl-2H-pyrazoloJ/4,3-c/py^idin-hydrochlorid (1 : 2)7-Benzylidene-2- / 3- (dimethylamino) -propy3-7-3, 3a, k , 5, 6, 7-hexahydro-5-bericyl-3-phenyl-2H-pyrazolo J / 4,3-c / py ^ idin hydrochloride (1: 2)
Ä) 19 g (0,1 Mol) l-3enzyl-4-piperidon und 32 g (0,3 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml Äthanol in Gegenwart von 33 ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 7 A umgesetzt. Ausbeute 23 g (58 °/o d. Th.) 3,5-Dibenzyliden-l-benzyl-4-piperidon hydroChlorid vom F. 210 bis 212°C (Zersetzung). Nach Umkristal lisation aus einem Gemisch von 60 ml heißem Dimethylformamid und 120 ml Acetonitril werden 14,2 g (36 0Jo d. Th.) gelbe Kristalle vom F. 216 bis 218°C (Zersetzung) erhalten.A) 19 g (0.1 mol) of l-3enzyl-4-piperidone and 32 g (0.3 mol) of benzaldehyde are reacted in 150 ml of ethanol in the presence of 33 ml of concentrated hydrochloric acid according to Example 7A. Yield 23 g (58 ° / o d. Th.) 3,5-dibenzylidene-l-benzyl-4-piperidone hydrochloride, melting at 210 to 212 ° C (decomposition). After recrystallization from a mixture of 60 ml of hot dimethylformamide and 120 ml of acetonitrile, 14.2 g (36 0 Jo d. Th.) Yellow crystals with a melting point of 216 to 218 ° C. (decomposition) are obtained.
L _JL _J
4098B3/13734098B3 / 1373
-ZO--ZO-
B) 12 g (0,029 Mol) der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung und 3,7 g (0,031 Mol) 3-Dimethylaminopropy!hydrazin werden in 200 ml Methanol gemäß Beispiel Ί B zur TitelverbindungB) 12 g (0.029 mol) of the compound obtained in step (a) and 3.7 g (0.031 moles) of 3-dimethylaminopropy / hydrazine in 200 ml of methanol according to Example Ί B to the title compound
umgesetzt.implemented.
Beispiel 21Example 21
5-Acetyl-7-benzyliden-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3,3a,4, 5,6,7—hexahydro-3—phenyl-2H-pyrazοlo^4,3-c/pyridin-hydro— Chlorid (1 i i)5-acetyl-7-benzylidene-2- / 3- (dimethylamino) propyl7-3,3a, 4, 5,6,7 — hexahydro-3 — phenyl-2H-pyrazοlo ^ 4,3-c / pyridine-hydro— Chloride (1 i i)
Α) Eine Lösung von 14 g (θ,1 Mol) N-Acetyl—4-piperidon und 23 g (0,22 Mol) Benzaldehyd in 60 ml Essigsäureanhydrid -wird unter Rühren mit 30 ml Triäthylatnin versetzt, 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die rotstichig bernsteinfarbene Lösung wird in 400 ml Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und das entstandene schwere Öl dreimal mit jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml lasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 24,9 g eines Öls, das mit 200 ml Diisopropyläther digeriert und bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen wird. Ausbeute 12,5 g eines gelben schmierigen Produkts. Nach UmkristalIisation aus 60 ml Isopropanol werden 2,7 g (8,5 °/° d. Th.) 1-Acetyl—3»5-<ü'benzyliden-4-piperidon in Form von gelben Kristallen vom P. 136 bis 138°C erhalten.Α) A solution of 14 g (θ, 1 mol) of N-acetyl-4-piperidone and 23 g (0.22 mol) of benzaldehyde in 60 ml of acetic anhydride - is mixed with stirring with 30 ml of triethylate, heated under reflux for 6 hours and Left to stand at room temperature for 15 to 18 hours. The reddish amber-colored solution is poured into 400 ml of ice water. The mixture is stirred for 2 hours and the resulting heavy oil is extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. The combined ether extracts are washed three times with 100 ml of water each time, dried over magnesium sulfate and evaporated. 24.9 g of an oil remain, which is digested with 200 ml of diisopropyl ether and left to stand in the cold for up to 18 hours. Yield 12.5 g of a yellow greasy product. After recrystallization from 60 ml of isopropanol, 2.7 g (8.5 ° / ° of theory ) of 1-acetyl-3 »5- <ü'benzyliden-4-piperidone in the form of yellow crystals from P. 136 to 138 ° C.
409883/1373409883/1373
B.) 2,7 S (0,0085 Mol) der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung in 30 ml Methanol werden unter Rühren mit 1,02 g (O,OO87 Mol) 3-Dimethylaminopropylhydräzin gemäß Beispiel 1 B zur Titelver— bindung umgesetzt,B.) 2.7 S (0.0085 mol) of the compound obtained in step (a) in 30 ml of methanol become the title compound with 1.02 g (0.087 mol) of 3-dimethylaminopropylhydrazine according to Example 1B while stirring implemented,
Beispiele 22 - 27Examples 22-27
2-Aminöalkyl-7-substituierte-3,3a,4,5» 6,7-hexahydro-3~substituierte-2H-pyrazolo/4,3-^7pyridin-hydrochloride 2-amino-alkyl-7-substituted-3,3a, 4,5 »6,7-hexahydro-3 ~ substituted-2H-pyrazolo / 4,3- ^ 7pyridine-hydrochloride
Gemäß Beispiel 1 B, jedoch unter Verwendung von 2-Diäthylaminopropy!hydrazin,According to Example 1 B, but using 2-diethylaminopropy! Hydrazine,
2-Pyrrolidinoäthylhydrazin,2-pyrrolidinoethylhydrazine,
3-Piperidinopropylhydrazin,3-piperidinopropylhydrazine,
4—Morpholinobuty!hydrazin,4 — morpholinobutylhydrazine,
Z-(4-Methylpiperazino)-äthy!hydrazin Z- (4-methylpiperazino) ethyhydrazine
3-(4-Hydroxyäthylpiperazino)-propylhydrazin erhält man das3- (4-Hydroxyethylpiperazino) propylhydrazine you get that
7-Benzyliden-2-/3-(diäthylamino)-propyl7~3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5~methyl-3-phenyl~2H-pyrazolo^4,3-c7pyridin-hydro- chlorid (1 : 2),7-Benzylidene-2- / 3- (diethylamino) propyl7 ~ 3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5 ~ methyl-3-phenyl ~ 2H-pyrazolo ^ 4,3-c7pyridine-hydro- chloride (1: 2),
7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2-/2-(pyrrolidino)—äthyiy-2H-pyrazolo/4,3-c7pyridin~hydrochlorid (1 : 2),7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2- / 2- (pyrrolidino) -ethyl-2H-pyrazolo / 4,3-c7pyridine-hydrochloride (1: 2),
7-Benzyliden-3» 3a, 4, 5» 6,7-hexahydro-5-inethyl-3-phenyl-2- ^3-(piperidino )-propyl7~2H-pyrazolo/i., 3-c7pyridin-hydrochlorid (1 : 2),7-Benzylidene-3 »3a, 4, 5» 6,7-hexahydro-5-ynethyl-3-phenyl-2- ^ 3- (piperidino) -propyl7-2H-pyrazolo / i., 3-c7pyridine hydrochloride (1: 2),
409883/1373409883/1373
7-Benzyl±den-3 »3a,4,5»6,7-hexahydro-5--me thyl-2—/4- (morpholine)) butyl7-3-phenyl-2H-pyrazolo/5,3-c7pyridin-hydrochlorid
(1 : 2), 7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2-/2-(4-methyl-.
piperazino ) -äthylJ/^-pkenyl^H-pyrazolo/i, 3-c7pyridiii-hydrochlorid
(1 : 2)
bzw.7-Benzyl ± den-3 »3a, 4.5» 6,7-hexahydro-5-methyl-2- / 4- (morpholine)) butyl7-3-phenyl-2H-pyrazolo / 5,3-c7py r idin hydrochloride (1: 2), 7-benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2- / 2- (. 4-methyl-piperazino) -äthylJ / ^ - pkenyl ^ H-pyrazolo / i, 3-c7pyridiii-hydrochloride (1: 2)
respectively.
7-Benzyliden-3, 3a,4, 5, 6, 7-hexahydro-2-/3-(4-hydroxyätliylpiperazino ) -propyiy-S-methyl^-phenyl^H-pyrazolo/i, 3-c/-pyridin—hydrochlorid (1 : 2),7-Benzylidene-3, 3a, 4, 5, 6, 7-hexahydro-2- / 3- (4-hydroxyethylpiperazino ) -propyiy-S-methyl ^ -phenyl ^ H-pyrazolo / i, 3-c / -pyridine hydrochloride (1: 2),
Beispiel 28Example 28
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-5-methyl-2-^2-(4-morpholinyl)-äthyl/-3-phenyl-7-(ph.enylmethylen)-2H-pyrazolo/4,3-c7-pyri din-hydrochlorid (1 : 2)3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2- ^ 2- (4-morpholinyl) -ethyl / -3-phenyl-7- (ph.enylmethylene) -2H-pyrazolo / 4, 3-c7-py r i din hydrochloride (1: 2)
9,5 g (0,018 Mol) 7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydrO-5-9.5 g (0.018 mol) 7-benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexahydrO-5-
ester-hydrochlorid werden mit 15 g (0,17 Mol) Morpholin in 350 ml Benzol umgesetzt. Zunächst wird das Gemisch 15 his 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 6,8 g einer hellgelben, nahezu glasähnlichen Base. Die Verbindung wird in 45 ml warmem Acetonitril gelöst, die Lösung abgekühlt und mit 5,4 ml einer 6,0 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Beim Anreiben scheidet sich das kristalline Dihydrochiorid ab. Nach 15-bis 18stündigem Stehen in der Kälte werden die Kristalle unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert, mit kaltem Acatonitrilester hydrochloride with 15 g (0.17 mol) of morpholine in 350 ml of benzene reacted. First, the mixture is 15 to 18 Left to stand for hours at room temperature and then refluxed for 6 hours. After distilling off the The solvent left 6.8 g of a pale yellow, almost glass-like base. The compound is dissolved in 45 ml of warm acetonitrile dissolved, the solution cooled and treated with 5.4 ml of a 6.0 η solution of hydrogen chloride in ethanol. When rubbing the crystalline dihydrochloride separates. After 15 to After standing in the cold for 18 hours, the crystals are filtered off under nitrogen as a protective gas, with cold acatonitrile
L _]L _]
409883/1373409883/1373
xmd Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 6,8 g (78 °/o d. Th.) der Titelverbindung vom F. 195 bis 197 C (Zersetzung), Nach Unikristallisation aus einem Gemisch von ü>0 ml Methanol und 100 ml Diäthyläther werden 6,3 S (73 °/° <i* Th, ) farblose, etwas hygroskopische Kristalle vom F.» ZOk bis 2O6°C (Zersetzung) erhalten.washed xmd diethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 6.8 g (78 ° / o d. Th.) Of the title compound, melting at 195-197 C (decomposition), after recrystallization from a mixture of u> 0 ml of methanol and 100 ml of diethyl ether are 6.3 S (73 ° / ° <i * Th,) colorless, somewhat hygroscopic crystals of F. " ZOk to 2O6 ° C (decomposition) obtained.
Beispiel 29Example 29
7-Benzyliden-2-/3- ( dime thylamino )-propyl7-3,3a,k,5,6,7-hexahydr ο — 5-me thy 1*- 3 -phenyl -2H-py r a ζ ο 1 o/k, 3 - cj -p^^i din-N- oxidhydrοChlorid (1 : 2)7-Benzylidene-2- / 3- (dimethylamino) -propyl7-3,3a, k , 5,6,7-hexahydr ο - 5-me thy 1 * - 3 -phenyl -2H-py ra ζ ο 1 o / k , 3 - cj -p ^^ i din-N- oxidhydrοChlorid (1: 2)
Eine Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen freien Base in Essigsäure wird mit einer äquivalenten Menge 30prozentiger Wasserstoff perox idlö sung versetzt, 1 Stunde auf 80 bis 90 C erhitzt und danach abgekühlt. Das Lösungsmittel wird in einem Drehverdampfer unter vermindertem Druck abdestilliert, der ■Rückstand in Chloroform gelöst und mit 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff behandelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt die Titelverbindung,A solution of the free base obtained in Example 1 in acetic acid is with an equivalent amount of 30 percent hydrogen added peroxide solution, heated to 80 to 90 C for 1 hour and then cooled. The solvent is in one Rotary evaporator distilled off under reduced pressure, the ■ Residue dissolved in chloroform and treated with 2 equivalents of hydrogen chloride treated. After the solvent has evaporated, the title compound remains,
B e i s ρ i e 1 3 0B e i s ρ i e 1 3 0
Die nachstehend genannten Verbindungen werden zu einem Kapselpräparat verarbeitet.The following compounds become a capsule preparation processed.
409883/1373409883/1373
- 24 -- 24 -
7-Benzyliden-2—/3(dimethylamino)-propyl/-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5- methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c7-7-benzylidene-2— / 3 (dimethylamino) propyl / -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5- methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo / 4,3-c7-
pyridin-dihydrοChlorid (1 : 2) 200pyridine dihydric chloride (1: 2) 200
Stärke 80Strength 80
Magnesiumstearat · 5Magnesium stearate 5
Dear Arzneistoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, und das Gemisch wii"d in Hartgelatinekapseln in einer Füllmenge von 485 mg pro Kapsel abgefüllt.Dear drug, the starch and the magnesium stearate are mixed with each other mixed, and the mixture wii "d in hard gelatin capsules filled in a capacity of 485 mg per capsule.
Beispiel 3 1Example 3 1
Die nachstehend genannten Bestandteile werden zu einer Tablette verarbeitet.The ingredients listed below are processed into a tablet.
7-Benzyliden-2-/2-(dimethylamine)-äthyl7-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c/ 7-benzylidene-2- / 2- (dimethylamine) ethyl 7-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo / 4,3-c /
pyridin-hydrochlorid 50pyridine hydrochloride 50
Lactose 250Lactose 250
Maisstärke (zum Mischen) 75Corn starch (to mix) 75
Maisstärke (zur Herstellung der Paste) 75Corn starch (for making the paste) 75
Magnesiumstearat 8Magnesium stearate 8
Der Arzneistoff, die Lactose und die Maisstärke zum Mischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke zur HerstellungThe drug, lactose and corn starch to mix are mixed together. The corn starch for making
409883/1373 '409883/1373 '
λ . \ Λ ■ ■ : - 25 -λ. \ Λ ■ ■: - 25 -
der Paste wird in Wasser in einer Menge von 10g pro 80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt. Die entstandene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 2,33 mm passiert und bei 50 C getrocknet. Danach wird das Granulat durch ein Sieb*der lichten Maschenweite 1,2 mm passiert. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat versetzt und zu Tabletten verpreßt.the paste is dissolved in water in the amount of 10g per 80 ml Suspended water and heated with stirring. The resulting Paste is used to granulate the powder mixture. The moist granulate is passed through a sieve with a mesh size of 2.33 mm and dried at 50.degree. After that, will the granulate through a sieve * with a mesh size of 1.2 mm happened. Magnesium stearate is added to the mixture and compressed into tablets.
Beispiel 32Example 32
Zur Herstellung eines Sirups werden folgende Verbindungen verwendet:The following compounds are used to produce a syrup used:
T-Benzyliden^-/^- (dime thy lamino ) propyl7-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-. T-Benzylidene ^ - / ^ - (dime thy lamino) propyl7-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-3-.
dihydrochlorid (i : z) 500 mgdihydrochloride (i: z) 500 mg
SorbitIb"sung (70 °/o US-Arzneibuch) k0 mlSorbitIb "solution (70 ° / o US Pharmacopoeia) k0 ml
Natriumbenzoat 150 mgSodium benzoate 150 mg
Saccharin 10 mgSaccharin 10 mg
Roter Farbstoff (F.D. & C. Nr. Z) 10 mgRed dye (FD & C. No. Z) 10 mg
-Kirscharoma . 50 mg-Cherry flavor. 50 mg
Destilliertes Wasser auf 100 mlDistilled water to 100 ml
40 ml destilliertes Wasser werden mit der Sorbitlösung versetzt, und der Arzneistoff wird in der Lösung suspendiert.40 ml of distilled water are mixed with the sorbitol solution, and the drug is suspended in the solution.
409883/1373 _,409883/1373 _,
Sodann werden das Saccharin, Natriumbenzoat, das Kirscharoma und der rote Farbstoff zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasserlauf 100 ml eingestellt.Then the saccharin, sodium benzoate, the cherry aroma and the red dye added and dissolved. The volume is adjusted to 100 ml with a distilled watercourse.
Anstelle der vorstehend genannten Verbindungen können andere Bestandteile verwendet werden. Beispielsweise kann als Suspendiermittel Bentonit, Magma, Tragacanth., Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Als Puffer können Phosphate, Citrate oder Tartrate verwendet werden. Als Konservierungsmittel kommen z, B. p—Hydroxybenzoesäureester und Sorbinsäure infrage. Ferner können andere Geschmackskorrigentien und Farbstoffe eingesetzt werden.Instead of the above-mentioned compounds, other Components are used. For example, bentonite, magma, tragacanth., Carboxymethyl cellulose can be used as suspending agents or methyl cellulose can be used. Phosphates, citrates or tartrates can be used as buffers. As a preservative come, for example, p-hydroxybenzoic acid esters and Sorbic acid in question. Other taste corrections can also be used and dyes are used.
409883/1373409883/1373
Claims (6)
in der R und R die Gruppe3
in the row and row the group
in der R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Ts eine Toluolsulfonylgruppe darstellt, mit einem1 3
in which R, R and R have the meaning given in claim 1 and Ts represents a toluenesulfonyl group, with a
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