DE2424453B2 - Radioactive polyphosphonates and radiopharmaceuticals containing them - Google Patents
Radioactive polyphosphonates and radiopharmaceuticals containing themInfo
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Description
-C-PO3H2 -C-PO 3 H 2
(V)(V)
1 C-PO3H2 1 C-PO 3 H 2
worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, O Owhere η is an integer from 2 to 4, OO
HO—P O-HO — P O-
H3C-C ΟΙ H 3 CC ΟΙ
-P-OH -C-CH3 (VD-P-OH -C-CH 3 (VD
COOKCOOK
H
H-C-H
HC-
COOH
= C
PO3H2 COOH
= C
PO 3 H 2
(VID(VID
O=P-OH O=P-OH OH OHO = P-OH O = P-OH OH OH
OH
H O=P-OHOH
HO = P-OH
(VIII)(VIII)
I II I
H O=P-OHHO = P-OH
OH
COOH COOHOH
COOH COOH
I II I
X-C C-YX-C C-Y
I II I
PO1H2 PO3H2 PO 1 H 2 PO 3 H 2
(IX)(IX)
(X)(X)
worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorstehend aufgeführten Säuren.wherein X and Y each represent a hydrogen atom or a hydroxy radical, and the pharmaceutically acceptable salts of the acids listed above.
2. Radiopharmazeutika zur Behandlung von kalkbildenden Tumoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer mit 32P oder 33P markierten Polyphosphonat-Verbindung nach Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben2. Radiopharmaceuticals for the treatment of calcifying tumors, characterized by a content of a 32 P or 33 P labeled polyphosphonate compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
Die vorliegende Erfindung betrifft radioaktive PoIyphosphonate, die mit einem 32P- oder 33P-RadionukleidThe present invention relates to radioactive polyphosphonates with a 32 P or 33 P radionuclide
markiert sind, sowie Radiopharmazeutika, die zur Verwendung bei der Behandlung von kalkbildenden Tumoren, das beißt primären und metastatischen Knochentumoren und kalkbildenden Tumoren des Weichgewebes, geeignet sind.are marked, as well as radiopharmaceuticals intended for Use in the treatment of calcifying tumors that bites primary and metastatic Bone tumors and calcifying soft tissue tumors are suitable.
Die Bestrahlungstherapie von Tumoran verschiedener Arten ist gut bekannt Eine der Hauptschwierigkeiten der gesamten Bestrahlungstherapie ist der Mangel an Spezifität sowohl äußerlich angewandter Bestrahlung als auch radioaktiver Materialien, das heißt die Strahlung wird verallgemeinert oder generalisiert und übt auf die Wirksamkeit des Knochenmarkes und das Weich-Gewebe, sowohl das tumoröse als auch das nichttumoröse, einen wesentlichen Effekt aus.Radiation therapy of tumors of various types is well known as one of the major difficulties Of the overall radiation therapy is the lack of specificity of both externally applied radiation as well as radioactive materials, i.e. the radiation is generalized or generalized and exercises on the effectiveness of the bone marrow and soft tissue, both tumorous and tumorous non-tumor, has a significant effect.
Es wurden daher mit einigem Erfolg Versuche unternommen, orts-selektive Radiopharmazeutika bereitzustellen. Zum Beispiel berichtet Storaasli in Journal of the American Medical Association 210, 1077—1078 (1969), daß Natriumphosphat, in das das radioaktive Isotop von Phosphor mit dem Atomgewicht von 32 (33P) eingearbeitet werde, ein Maß an Selektivität für Knochentumoren hatte. Die Selektivität, die dadurch erreicht wurde, bezieht sich offensichtlich auf die hohe Aufnahme von Phosphor in Tumoren, wie von Anghileri in Experientia 28, Nummer 9, 1086—7 (1972) berichtet wurde, ist jedoch nicht ausreichend, um eine wirksame Dosis an Radioaktivität auf einen Knochentumor zu richten, ohne gleichzeitig eine schädigende Dosis auf den gesunden Knochen, das Knochenmark und andere Weich-Gewebezellen zu richten. Dementsprechend wurden radioaktive Phosphate (und Polyphosphate) auf die Verwendung in extremen oder im Endstadium befindlichen Knochentumor-Fällen, wo die hohen Risiken der zusätzlichen Schädigung gerechtfertigt waren, beschränktAttempts have therefore been made to provide site-selective radiopharmaceuticals with some success. For example, Storaasli reports in Journal of the American Medical Association 210, 1077-1078 (1969) that sodium phosphate, into which the radioactive isotope of phosphorus having an atomic weight of 32 ( 33 P) is incorporated, had a degree of selectivity for bone tumors. The selectivity achieved thereby apparently relates to the high uptake of phosphorus in tumors, as reported by Anghileri in Experientia 28, number 9, 1086-7 (1972), but is not sufficient to provide an effective dose of radioactivity target a bone tumor without simultaneously targeting a damaging dose to healthy bone, bone marrow, and other soft tissue cells. Accordingly, radioactive phosphates (and polyphosphates) have been limited to use in extreme or terminal bone tumor cases where the high risks of additional damage were justified
Bisher existierte weder eine Verb./idung noch ein Verfahren, wodurch wirksame therapeutische oder schmerzstillende Dosen der Bestrahlung auf Knochentumorstellen ohne wesentliches Risiko der Strahlenschädigung auf den verbleibenden Körper gerichtet werden konnten.So far there has been neither a verb./division nor one Procedure whereby effective therapeutic or analgesic doses of radiation are applied to bone tumor sites directed at the remaining body without any significant risk of radiation damage could become.
Dementsprechend ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Mittel zur Einführung von Strahlungsmengen bereitzustellen, die ausreichen, um den Schmerz zu vermindern und/oder einen therapeutischen Effekt auf primäre oder metastatische Tumore haben, ohne gleichzeitig nichttumoröse Knochen, Knochenmark und Weichgewebe und Zellen zu schädigen.Accordingly, it is the object of the present invention to provide a means for introducing amounts of radiation sufficient to relieve pain to reduce and / or have a therapeutic effect on primary or metastatic tumors without simultaneously damaging non-tumor bones, bone marrow, and soft tissues and cells.
Es wurde nun gefunden, daß dieses Ziel durch spezifische Mono-, Di- und Polyphosphonate, in die ein Radionukleid, wie 32P oder 33P, eingearbeitet wird, erreicht werden kann.It has now been found that this goal can be achieved by specific mono-, di- and polyphosphonates into which a radionuclide such as 32 P or 33 P is incorporated.
Es wurde bereits gefunden, daß eine Anzahl von Mono-, Di- und Polyphosphonaten eine verallgemeinerte Wirkung auf Knochenstellen besitzen und bei der Inhibierung der anomalen Ablagerung und Mobilisation von Calciumphosphat im Lebewesen-Gewebe, wie in der US-PS 36 83 080 beschrieben, nützlich sind. Es wurde nun gefunden, daß gewisse Mono-, Di- und Polyphosphonate, bei denen anstelle des stabilen 31P ein Radionukleid, wie 32P oder 33P, verwendet wird, unerwartete und wertvolle hohe Selektivität für kalkbildende Tumore zusätzlich zu der hohen, aber verallgemeinerten, kalkbildenden Selektivität, die früher damit assoziiert war, aufweisen.A number of mono-, di-, and polyphosphonates have been found to have generalized effects on bone sites and are useful in inhibiting the abnormal deposition and mobilization of calcium phosphate in living tissues as described in US Pat. No. 3,683,080 are. It has now been found that certain mono-, di- and polyphosphonates, in which a radionuclide such as 32 P or 33 P is used instead of the stable 31 P, have unexpected and valuable high selectivity for calcifying tumors in addition to the high but generalized one , calcifying selectivity that was previously associated with it.
Solche »markierten« oder radioaktiven Phosphonate haben, wie nachfolgend beschrieben, ausreichende Selektivität für primäre und metastatische Knochentumore, die wirksame Mengen an 32P- oder 33P-Radionukleiden an die Tumorstellen bringen kann, ohne die nichttuifnorösen Stellen nachteilig zu beeinflussen. Eine Selektivität von 40; I wurde bei Hunden, bei denen einSuch "labeled" or radioactive phosphonates, as described below, have sufficient selectivity for primary and metastatic bone tumors that can deliver effective amounts of 32 P or 33 P radionuclides to the tumor sites without adversely affecting the nontuifnorous sites. A selectivity of 40; I was in dogs with a
5 osteogenes Sarcom nachgewiesen war, das heißt, die turaorfise Stelle kann 40mal soviel Radioaktivität enthalten wie der entsprechende, aber gegenüberliegende und gesunde Knochen (nachfolgend als der kontralaterale Knochen bezeichnet) oder als der5 osteogenic sarcoma was demonstrated, that is, the turaorfise site can contain 40 times as much radioactivity as the corresponding, but opposite and healthy bones (hereinafter referred to as the contralateral bone) or as the
ίο benachbarte normale Knochen (wie im Bereich des Sternuins oder der Wirbelsäure) demonstriertίο neighboring normal bones (as in the area of the Sternuins or the vertebral acid) demonstrated
Die bevorzugten radioaktiven Phosphonate sind jene, die das Radionukleid 33P enthalten.
Geeignete 32P und *>P enthaltende Phosphonate (derThe preferred radioactive phosphonates are those containing the radionuclide 33P .
Suitable 32 P and *> P containing phosphonates (der
is Einfachheit halber wird in der nachfolgenden Aufstellung der strukturellen Variationen 32P und 33P als P bezeichnet) für die erfindungsgemäße Verwendung umfassenFor the sake of simplicity, in the following listing the structural variations 32 P and 33 P are referred to as P) for use in accordance with the invention
R-rC-R-rC-
PO3H2 PO 3 H 2
worin jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel CH2OH und π eine Zahl von 3 bis 10 bedeuten.wherein each radical R is a hydrogen atom or a radical of the formula CH 2 OH and π is a number from 3 to 10.
PO3H2 PO 3 H 2
R1-C-R2
PO3H2 R 1 -CR 2
PO 3 H 2
worin Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest (z. B. Phenylrest, Naphtylrest), den Phenyläthenylrest, den Benzylrest ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom, Bromatom oder ein Fluoralom), einen Hydroxylrest, einen Aminorest einen substituierten Aminorest (z. B. Pimethylaminorest,wherein Ri is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to about 20 carbon atoms, one aryl radical (e.g. phenyl radical, Naphthyl radical), the phenylethenyl radical, the benzyl radical Halogen atom (e.g. a chlorine atom, a bromine atom or a fluoroal atom), a hydroxyl group, an amino group substituted amino radical (e.g. pimethylamino radical,
■r, Diäthyl aminorest, N-Hydroxy-N-äthylaminorest, Acetylamimorest),den Rest der Formeln■ r, diethyl amino, N-hydroxy-N-ethylamino, acetylamimo), the Rest of the formulas
-CH2COOH, -CH2PO3H2,
-CH(PO3H2XOH), -[CH2QPO3H2)JnH,
in-CH 2 COOH, -CH 2 PO 3 H 2 ,
-CH (PO 3 H 2 XOH), - [CH 2 QPO 3 H 2 ) J n H,
in
worin /) 1 bis 15 bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest (z. B. Methylrest, Äthylrest, Propylrest und Butylrest), den Aminorest, den Benzylrest, ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom, ein Bromatom und Vi ein Fluoratom), einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formelnwherein /) 1 to 15 denotes, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical (e.g. methyl radical, ethyl radical, propyl radical and butyl radical), the amino radical, the benzyl radical, a halogen atom (e.g. a chlorine atom, a bromine atom and Vi a fluorine atom), a hydroxyl radical or a radical of the formulas
-CH2COOH, -CH2PO3H2oder
-CH2CH2PO3H2,-CH 2 COOH, -CH 2 PO 3 H 2 or
-CH 2 CH 2 PO 3 H 2 ,
PO3H2 PO 3 H 2
(CH2),, CH- C-OIl(CH 2 ) ,, CH-C-Oil
PO1II2 PO 1 II 2
worin /; eine Zahl von 3 bis 9 bedeutet,where /; means a number from 3 to 9,
PO3H2 R3-C-R3 PO 3 H 2 R 3 -CR 3
R3 R 3
C
H2O3P R3 C.
H 2 O 3 PR 3
R3 CR 3 C
l\l \
R3 PO3H2 R 3 PO 3 H 2
(IV)(IV)
worin R3 ein Wasserstoflatom oder einen niederen AIkylrest (ζ. B. Methylrest, Äthylrest, Propylrest und Butylrest) bedeutet.wherein R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical (ζ. B. methyl radical, ethyl radical, propyl radical and butyl radical).
-C-PO3H2 -C-PO 3 H 2
(CF2),(CF 2 ),
(V)(V)
-C-PO3H2 -C-PO 3 H 2
worin η eirse Zahl von 2 bis 4 bedeutet, Owhere η is a number from 2 to 4, O
HO—PHO-P
H3C-C-H 3 CC-
-O P-OH-O P-OH
-O C-CH3 -O C-CH 3
(VI)(VI)
HO —P-OH HO—P-OHHO-P-OH HO-P-OH
(VlJ)(VlJ)
O=P-OH O=P-OHO = P-OH O = P-OH
I II I
OH OHOH OH
OHOH
H O=P-OHHO = P-OH
I II I
c cc c
H O=P-OH OHHO = P-OH OH
rviti)rviti)
(IX)(IX)
COOH
X-C COOH
XC
PO1H2 PO 1 H 2
COOH -C-Y PO3H2 COOH -CY PO 3 H 2
(X)(X)
blen Salze jeder der vorstehend beschriebenen Säuren, z. B. die Alkalimetallsalze (Natrium- und Kaliumsalze), die Brdalkalimetallsalze (Calcium- und Magneciumsalze), nichttoxische Schwermetallsalze (Zinn- und Indiumsalze) und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze mit niederem Molekulargewicht (Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze).bene salts of any of the acids described above, e.g. B. the alkali metal salts (sodium and potassium salts), the brodalkali metal salts (calcium and magnesium salts), non-toxic heavy metal salts (tin and indium salts) and ammonium and substituted ammonium salts with low molecular weight (mono-, di- and triethanolammonium salts).
Geeignete Polyphosphonate der vorstehend aufgeführten Formel I umfassenSuitable polyphosphonates of Formula I listed above include
Propan-l^-triphosphonsäure,
Butan-1,2,3,4-tetraphosphonsäure,
Hexan-l,2,3,4,5,6-hexaphosphonsäure,Propane-l ^ -triphosphonic acid,
Butane-1,2,3,4-tetraphosphonic acid,
Hexane-l, 2,3,4,5,6-hexaphosphonic acid,
Hexan-1 -hydroxy^AS.ö-pentaphosphonsäure,
Hexan-1 ,e-dihydroxy^^/l.S-tetraphosphonsäure,
Pentan-1,23,4,5-pentaphosphonsäure,
Hexan-l^ß^Aö-hexaphosphonsäure,
Heptan-1,23,4,5,6,7-heptaphosphonsäure,
Octan-1 ^/^^,/,e-octaphosphonsäure,
Nonan-1,2,3,4,5,6,7,8,9-nonapnosphonsäure,
Decan-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-de?aphosphonsäureHexane-1-hydroxy ^ AS.ö-pentaphosphonic acid,
Hexane-1, e-dihydroxy ^^ / lS-tetraphosphonic acid,
Pentane-1,23,4,5-pentaphosphonic acid,
Hexane-l ^ ß ^ Aö-hexaphosphonic acid,
Heptane-1,23,4,5,6,7-heptaphosphonic acid,
Octane-1 ^ / ^^, /, e-octaphosphonic acid,
Nonane-1,2,3,4,5,6,7,8,9-nonapnosphonic acid,
Decane-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-de-aphosphonic acid
worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest bedeuten und die pharmazeutisch akzepta- und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Säuren, z. B. die Naitrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Diäthanolammonium- und Monoäthanolammonium-Salze.wherein X and Y each represent a hydrogen atom or a hydroxy radical and the pharmaceutically acceptable and the pharmaceutically acceptable salts of these acids, e.g. B. the sodium, potassium, calcium, magnesium, Ammonium, triethanolammonium, diethanolammonium and monoethanolammonium salts.
Phosphor-32 und Phosphor-33 sind kommerziell erhältlich. Die Materialien können üblicherweise zur Bildung von PCl3 umgesetzt werden. PCb ist eine geeignete Ausgangsverbindung für alle in der vorliegenden Beschreibung genannten Synthesen. PCb kann durch die nachfolgend aufgeführten Reaktionen in geeignete Zwischenprodukte für die offenbarten Strukturen überführt werden:Phosphorus-32 and Phosphor-33 are commercially available. The materials can usually be reacted to form PCl 3. PCb is a suitable starting compound for all of the syntheses mentioned in the present description. PCb can be converted into suitable intermediates for the structures disclosed by the reactions listed below:
PCl· r JH2O-HPO3H2 + 3HCI
PCI3 + 3 ROH-^P(OR)3 + 3HCIPCl • r JH 2 O-HPO 3 H 2 + 3HCI
PCI 3 + 3 ROH- ^ P (OR) 3 + 3HCI
2P(OR)3 +2P (OR) 3 +
HPO3R2 HPO 3 R 2
Na + HPO3R2-'NaPO3R2 + V2H2 Na + HPO 3 R 2 -'NaPO 3 R 2 + V 2 H 2
Eine geeignete Beschreibung der Reaktionen zur Bildung von Polyphosphonaten am diesen Materialien ist in »Topics in Phosphorous Chemistry« (Kapitel 7, »Oligophosphonates«, Wiley, 1972) offenbart.An appropriate description of the reactions to form polyphosphonates on these materials is disclosed in "Topics in Phosphorous Chemistry" (Chapter 7, "Oligophosphonates", Wiley, 1972).
Propan-1,2,3-triphosphonsäure und deren Salze können nach einem in der US-PS 37 43 688 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.Propane-1,2,3-triphosphonic acid and its salts can be prepared by a process described in US Pat. No. 3,743,688.
Butan-l,2,3,Metraphosphonsäure und deren Salze können nach einem in der US-PS 37 55 504 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.Butane-1,2,3, metraphosphonic acid and its salts can be prepared by a process described in US Pat. No. 3,755,504.
Die höheren aliphatischen vicinalen Polyphosphonate und deren Salze können durch ein in der US-PS 35 84 035 beschriebenes Verfahren hergestellt werden.The higher aliphatic vicinal polyphosphonates and their salts can be obtained by a method disclosed in US Pat 35 84 035 described process can be produced.
Zu den geeigneten Polyphosphonaten, die von der vorstehend aufgeführten Formel II umfaßt werden, gehörenAmong the suitable polyphosphonates which are encompassed by the formula II listed above, belong
Äthan-l'hydroxy-1,
1 -diphosphonsäure,
Methandiphosphonsäure.
Methanhydroxydiphosphonsäure,
Äthan-U 2-triphosphonsäure,
Propan-1,1,3,3-tetraphosphonsäure,
Äthan-2-phenyl-1,1 -diphosphonsäure,Ethane-l'hydroxy-1,
1 -diphosphonic acid,
Methanediphosphonic acid.
Methane hydroxydiphosphonic acid,
Ethane-U 2-triphosphonic acid,
Propane-1,1,3,3-tetraphosphonic acid,
Ethane-2-phenyl-1,1-diphosphonic acid,
n-Pentan-1,1 -diphosphonsäure,n-pentane-1,1-diphosphonic acid,
Äthan-2-carboxy-1,1 -diphosphonsäure,Ethane-2-carboxy-1,1-diphosphonic acid,
Propan-1 -hydroxy-1,1,3-triphosphonsäure,Propane-1-hydroxy-1,1,3-triphosphonic acid,
3-Phenyl-1,1 -diphosphon-prop-2-en.3-phenyl-1,1-diphosphon-prop-2-ene.
Ν,Ν-Dimethylaminomethandiphosphonsäure,Ν, Ν-dimethylaminomethanediphosphonic acid,
diphosphonsäure,diphosphonic acid,
N-Acetylaminomethandiphosphonsäure,
Aminomethandiphosphonsäure,
DihydroxymethandiphosphonsäureN-acetylaminomethanediphosphonic acid,
Aminomethanediphosphonic acid,
Dihydroxymethane diphosphonic acid
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Säuren, z. B. das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Calciumsalz, das Magnesiumsalz, das Zinn-Salz, das Indiumsalz, das Ammoniumsalz, das Triäthanolammonium-Salz, das Diäthanolammonium-Salz und das Monoäthanolammoniumsalz. and the pharmaceutically acceptable salts of these acids, e.g. B. the sodium salt, the potassium salt, the Calcium salt, magnesium salt, tin salt, indium salt, ammonium salt, triethanolammonium salt, the diethanolammonium salt and the monoethanolammonium salt.
Äthan-l-hydroxy-l.l-diphosphonsäure, ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat, besitzt die Molekularformel Ethane-l-hydroxy-l.l-diphosphonic acid, a special one preferred polyphosphonate, has the molecular formula
CH3QOHXPO3H2),CH 3 QOHXPO 3 H 2 ),
und kann ebenfalls als 1-Hydroxyäthylidendiphosphonsäure bezeichnet werden.and can also be used as 1-hydroxyethylidene diphosphonic acid are designated.
Während jedes pharmazeutisch akzeptable Salz von Äthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist das Dinatrium-dihydrogen-Salz bevorzugt. Die anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Mono-, Di- und Triäthanolammonium-Salze und Gemische derselben sind ebenfalls geeignet, vorausgesetzt, daß bei der Regulierung der Gesamtaufnahme der Kation-Spezies in das Salzgemisch vorsichtig vorgegangen wird. Diese Verbindungen können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch ein Verfahren, das in der US-PS 34 OO 149 beschrieben ist, besonders bevorzugt istWhile every pharmaceutically acceptable salt of ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid according to the invention What can be used is the disodium dihydrogen salt preferred. The other sodium, potassium, ammonium and mono-, di- and triethanolammonium salts and mixtures thereof are also suitable provided that in regulating the total intake Care is taken of the cation species into the salt mixture. These connections can can be made by any suitable method, but using a method disclosed in U.S. Patent 3,400,149 is described is particularly preferred
Methanhydroxydiphosphonsäure und verwandte Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, können z. B. durch Umsetzung von Phosgen mit einem Alkalimetalldialkylphosphit hergestellt werden. Eine vollständige Beschreibung dieser Verbindungen und deren Herstellung ist in der US-PS 34 22137 geoffenbartMethane hydroxydiphosphonic acid and related compounds used in the present invention can, can e.g. B. by reacting phosgene with an alkali metal dialkyl phosphite. A complete description of these compounds and their preparation can be found in US Pat. No. 3,422,137 revealed
Methandihydroxydiphosphonsäure und Salze derselben, die erfindungsgemäß nützlich sind, sowie deren Herstellung wird in der US-PS 34 97 313 beschrieben.Methane dihydroxydiphosphonic acid and salts thereof useful in the present invention, as well as their Production is described in US Pat. No. 3,497,313.
Methandiphosphonsäure und verwandte Verbindungen, die erfindungsgemäß nützlich sind, werden imMethanediphosphonic acid and related compounds useful in the present invention are disclosed in
Detail in der US-PS 32 13 030 beschrieben; ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 32 51 907 offenbart.Detail is described in US Pat. No. 3,213,030; a preferred method of making these compounds is disclosed in US Pat. No. 3,251,907.
Äthan-1,l,2-triphosphonsäure und verwandte Verbindungen, welche in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet werden können, sowie deren Herstellung wird in der US-PS 35 51 339 beschrieben.Ethane-1, l, 2-triphosphonic acid and related compounds which are used in the agents according to the invention can be used, and their production is described in US Pat. No. 3,551,339.
Propan-l,l,3,3-tetraphosphonsäure und verwandte Verbindungen sowie deren Herstellung ist in der US-PS 34 00 176 beschrieben. Das höhere durch Methylen unterbrochene Methylendiphosphonat kann durch Polymerisation von Äthylen- 1,1-diphosphonat hergestellt werden.Propane-l, l, 3,3-tetraphosphonic acid and related compounds and their preparation is described in US Pat 34 00 176. The higher methylene diphosphonate interrupted by methylene can be polymerized made of ethylene 1,1-diphosphonate will.
Pentan-2,2-diphosphonsäure und verwandte Verbindungen können gemäß dem von G. M. Kosolopoff in ). Amer. Chem. Soc. 75, 1500 (1953) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.Pentane-2,2-diphosphonic acid and related compounds can according to that of G. M. Kosolopoff in). Amer. Chem. Soc. 75, 1500 (1953) Process are produced.
Geeignete Phosphonate der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel III umfassen die folgenden:Suitable phosphonates of the general formula III listed above include the following:
jn Zinn-, Indium-, Ammonium-, Monoäthanolammonium-,jn tin, indium, ammonium, monoethanolammonium,
der vorstehend genannten Methancycloalkylhydroxydiphosphonsäuren sowie jedes andere pharmazeutisch akzeptable Salz dieser Säuren zeigt ebenfalls Selektivi-of the aforementioned methanecycloalkylhydroxydiphosphonic acids and any other pharmaceutical acceptable salt of these acids also shows selectivity
ji tat zum Skelett.ji did to the skeleton.
Die Phosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel III können nach Methoden hergestellt werden, wie sie in der US-PS 35 84 125 beschrieben sind.The phosphonates of the general formula III given above can be prepared by methods be prepared as described in US Pat. No. 3,584,125.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Phosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IV umfassenThe phosphonates of the general formula IV given above which are preferred according to the invention include
Tris(phosphonomethyl)amin,
Tris( 1 -phosphonoäthyl)amin,Tris (phosphonomethyl) amine,
Tris (1-phosphonoethyl) amine,
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, wooei Tris(phosphonomethyl)amin besonders bevorzugt ist. so Die nachfolgend angegebenen Verbindungen stellen Beispiele für Verbindungen dar, die ebenfalls verwendet werden können.and their pharmaceutically acceptable salts, wooei Tris (phosphonomethyl) amine is particularly preferred. so make the connections given below Examples of compounds are also used can be.
(a) Bis(phosphonomethyl)-1 -phosphonoäthylamin
(b) Bis(phosphonomethyl)-2-phosphono-2-propylamin(a) Bis (phosphonomethyl) -1 -phosphonoethylamine
(b) bis (phosphonomethyl) -2-phosphono-2-propylamine
(c) 3is(l -phosphonoäthyljphosphonomethylamin(c) 3is (l -phosphonoethylphosphonomethylamine
(d) Bis(2-phosphono-2-propyl)phosphonomethylamin(d) bis (2-phosphono-2-propyl) phosphonomethylamine
(e) Tris(l-phosphono-l-pentyl)amin(e) Tris (l-phosphono-l-pentyl) amine
(f) Bis(phosphoncrnethyl)2-phosphono-2-hexylarnin
und(f) bis (phosphonic methyl) 2-phosphono-2-hexylamine
and
(g) die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Säuren (a) bis (f), z.B. die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Triäthanolammoniumsalze, Diäthanolammoniumsalze und Monoäthanoiammoniumsalze,(g) the pharmaceutically acceptable salts of the acids (a) to (f), e.g. the sodium salts, potassium salts, Calcium salts, magnesium salts, ammonium salts, triethanolammonium salts, diethanolammonium salts and monoethanoiammonium salts,
Die Tris(phosphonoalkyl)amine können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man zuerst gemäß demThe tris (phosphonoalkyl) amines can, for. B. be prepared by first according to the
nachfolgenden allgemeinen Reaktionsschema den entsprechenden Ester herstellt:the following general reaction scheme corresponds to the corresponding one Ester manufactures:
R, O R,R, O R,
I Il II Il I
3(RO)3P(OXH) + 3C = O + NHj-M(RO)2P-CbN R2 R23 (RO) 3 P (OXH) + 3C = O + NHj-M (RO) 2 P-CbN R 2 R2
HO—P-OHHO-P-OH
CICH2-C-OHCICH 2 -C-OH
HO—P-OHHO-P-OH
Il
οIl
ο
NaOH
25 C NaOH
25 C
worin R einen Alkylrest und Ri und R; ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.wherein R is an alkyl radical and Ri and R; a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
Die freien Säuren können durch Hydrolyse der Ester unter Verwendung starker Mineralsäuren, wie Salzsäure, hergestellt werden. Die Salze werden natürlich durch Neutralisation der Säure mit der Base des gewünschten Kations hergestellt. Die Herstellung von Tris(phosphonoalkyl)aminen wird in der CAPS 7 53 207 offenbart.The free acids can be obtained by hydrolyzing the esters using strong mineral acids such as hydrochloric acid, getting produced. The salts are of course made by neutralizing the acid with the base of the desired Cations produced. The manufacture of tris (phosphonoalkyl) amines is disclosed in CAPS 7 53 207.
allgemeinen Formel V umfassen die folgenden Verbindungen: general formula V include the following compounds:
(1) S^^.S.S-Hexafluor-l^-diphosphonocyclopent-1-en (1) S ^^. S.S-hexafluoro-l ^ -diphosphonocyclopent-1-ene
(2) 3,3,4,4-Tetrafluor-1,2-diphosphonocyclobut-1 -en
und(2) 3,3,4,4-tetrafluoro-1,2-diphosphonocyclobut-1-ene
and
(3) 3,3,4,4,5,5,6,6-Octafluor-1,2-diphosphonocyclohex-1-en. (3) 3,3,4,4,5,5,6,6-octafluoro-1,2-diphosphonocyclohex-1-ene.
Die Perfluordiphosphonocycloalkene können z. B. d ;rch Umsetzen von Trialkylphosphiten mit 1,2-Dichlor-perfluorcycloalk-1-enen gemäß den von Frank in J. Org. Chem. 31, Nr. 5, Seite 1521 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The perfluorodiphosphonocycloalkenes can, for. B. d; rch reaction of trialkyl phosphites with 1,2-dichloro-perfluorocycloalk-1-enes according to those described by Frank in J. Org. Chem. 31, No. 5, page 1521 Process are produced.
Das Phosphonat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VI betrifft die zyklische Tetraphosphonsäure. Diese Verbindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt werden, wobei das in der US-PS 33 87 024 beschriebene Verfahren besonders bevorzugt istThe phosphonate of the general formula VI given above relates to cyclic tetraphosphonic acid. This compound and its pharmaceutically acceptable salts can be substituted by any suitable Process can be produced, the process described in US Pat. No. 3,387,024 being particularly preferred is
Geeignete Phosphonate, die von der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VII umfaßt sind, sind Athen-1,2-dicarboxy-1-phosphonsäure und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Säure, z. B. die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, Zinnsalze, Indiumsalze, Ammoniumsalze, Triäthanolammoniumsalze, Diäthanolammoniumsalze und Monoäthanolammoniumsalze. Obwohl die vorstehend aufgeführte Formel VII das cis-Isomere repräsentiert, können die entsprechenden trans-Isomere ebenfalls verwendet werden. Wenn sich nachfolgend auf Äthen-1,2-dicarboxy-1-phosphonsäure oder deren Salze bezogen wird, so sind damit, wenn nicht anderweitig angegeben, die eis- und trans-Isomere und deren Gemische gemeintSuitable phosphonates encompassed by the general formula VII given above are Athens-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid and the pharmaceutical acceptable salts of this acid, e.g. B. the sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, Tin salts, indium salts, ammonium salts, triethanolammonium salts, diethanolammonium salts and monoethanolammonium salts. Although formula VII above represents the cis isomer, the corresponding trans isomers can also be used. If subsequently on ethene-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid or their salts are obtained, so are so, if not otherwise indicated, the cis and trans isomers and their mixtures meant
Athen-1,2-dicarboxy- 1-phosphonsäure und die verwandten Verbindungen, die erfindungsgemäß nützlich sind, können durch Umsetzen eines Esters von Acetylendicarbonsäure und eines Diaikylphosphites und nachfolgende Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren wird in der US-PS 35 84 124 beschrieben.Athens-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid and the related Compounds useful in the present invention can be prepared by reacting an ester of Acetylenedicarboxylic acid and a Diaikylphosphites and subsequent hydrolysis and saponification produced will. This process is described in US Pat. No. 3,584,124.
Die Phosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VIII können durch Umlagerungsreaktionen der nachfolgend angegebenen Art hergestellt werden.The phosphonates of the general formula VIII given above can be obtained by rearrangement reactions of the type specified below.
NaO H O ONaNaO H O ONa
!11Il! 11Il
NaO HNaO H
ONaONa
Die Phosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IX können gemäß dem in derThe phosphonates of the above general formula IX can according to the in the
>n DF-OS OCt OR Π7Λ hpcrhriphpnpn Vprfahrpn hprirp«*p|lt werden.> n DF-OS OCt OR Π7Λ hpcrhriphpnpn Vprfahrpn hprirp «* p | lt.
Geeignete Carboxyphosphonate der vorstehend angegebenen allgemeinen Forme! X umfassenSuitable carboxyphosphonates of the general form indicated above! X include
> Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure,
Äthan-1,2-dicarboxy·1,2-dihydroxy-> Ethane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonic acid,
Ethane-1,2-dicarboxy 1,2-dihydroxy-
1,2-diphosphonsäure,
Äthan-1,2-dicarboxy-1 -hydroxy-1,2-diphosphonic acid,
Ethane-1,2-dicarboxy-1-hydroxy-
1,2-diphosphonsäure
N)1,2-diphosphonic acid
N)
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Säuren, z. B. die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Triäthanolammoniumsalze, Diäthanolammoniumsalze und Monoi'i äthanolammoniumsalze.and the pharmaceutically acceptable salts of these acids, e.g. B. the sodium salts, potassium salts, calcium salts, Magnesium salts, ammonium salts, triethanolammonium salts, diethanolammonium salts and monoi'i ethanol ammonium salts.
Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure, ein erfindungsgemäß bevorzugtes Carboxyphosphonat, besitzt die MolekularformelEthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonic acid, a according to the invention preferred carboxyphosphonate, has the molecular formula
4» CH(COOHXPo3H2)CH(COOHXPO3H2).4 »CH (COOHXPo 3 H 2 ) CH (COOHXPO 3 H 2 ).
Die am günstigsten kristallisierbaren Salze dieser Säure werden erhalten, wenn 3, 4 oder 5 der sauren Wasserstoffatome durch Natrium ersetzt werden.The most favorable crystallizable salts of this acid are obtained when 3, 4 or 5 of the acidic Hydrogen atoms are replaced by sodium.
4> Während jedes pharmazeutisch aiczeptable Salz von Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure erfindungsgemäß verwendet werden kann/sind das Tetranatriumdihydrogen-salz, das Trinatrium-trihydrogen-salz, das Dinatrium-tetrahydrogen-salz, das Mononatrium-pentahydrogen-salz und die Gemische dieser Salze bevorzugt Die anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze und deren Gemische sind ebenfalls geeignet4> While any pharmaceutically acceptable salt of Ethane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonic acid according to the invention can / are the tetrasodium dihydrogen salt, the trisodium trihydrogen salt, the Disodium tetrahydrogen salt, the monosodium pentahydrogen salt and the mixtures of these salts preferably The other sodium, potassium, ammonium and mono-, di- and triethanolammonium salts and mixtures thereof are also suitable
nete Salze derselben können in jeder geeigneten Art und Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann die von Pudovik in »Soviet Research on Organo-Phosphorus Compounds«, 1949-1956, Teil III, 547, 85c beschriebene Reaktion zur Herstellung des Esters vonNice salts thereof can be prepared in any suitable manner. For example, the von Pudovik in "Soviet Research on Organo-Phosphorus Compounds", 1949-1956, Part III, 547, 85c reaction described for the preparation of the ester of
Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure, welche dann durch übliche Hydrolysereaktionen in die freie Säureform überführt werden kann, verwendet werden. Die Neutralisation durch Alkaliverbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, -carbonate und dergleichen kann zur Herstellung eines gewünschten Salzes der Säure verwendet werden. Eine detailliertere Beschreibung der Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 35 62 166 offenbartEthane-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonic acid, which then can be converted into the free acid form by conventional hydrolysis reactions, can be used. the Neutralization by alkali compounds such as sodium hydroxide, Potassium hydroxide, carbonates and the like can be used to produce a desired salt of the Acid can be used. A more detailed description of the preparation of these compounds is given in US Pat U.S. Patent 35 62 166 disclosed
Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphosphonsäure und verwandte Verbindungen, die erfindungsgemäß nützlich sind, können durch Umsetzung eines Esters von Äthan-l^-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure und eines Alkalimetall-hypohalogenites und anschließende Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren wird im Detail in der US-PS 35 79 570 beschrieben.Ethane-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphosphonic acid and related compounds useful in the present invention can be prepared by reacting a Esters of ethane-l ^ -dicarboxy-l, 2-diphosphonic acid and an alkali metal hypohalite and subsequent Hydrolysis and saponification are produced. This process is described in detail in US Pat. No. 3,579,570 described.
Erfindungsgen.,iö können ebenfalls Gemische irgendeiner der vorstehend genannten Phosphonsäuren und/oder Salzen verwendet werden.Invention genes., Iö can also be mixtures of any of the abovementioned phosphonic acids and / or salts can be used.
Die erfindungsgemäßen Polyphosphonate können in wirksamer Menge systemisch an unter kalkbildendem Tumor leidende Lebewesen verabreicht werden.The polyphosphonates according to the invention can be used in an effective amount of systemic under calcifying Organisms suffering from tumors are administered.
Die erfindungsgemäßen Radiopharmazeutika können z. B. in Form einer Dosierungseinheit, die eine zuverlässige aber wirksame Menge der erfindungsgemäßen 32P- oder 33P-markierten Polyphosphonat-Verbindung enthält, vorliegen.The radiopharmaceuticals of the invention can, for. B. in the form of a dosage unit containing a reliable but effective amount of the 32 P- or 33 P-labeled polyphosphonate compound of the invention.
Geeignete Posienmgsmengen Her erfindungsgemäßen radioaktiven Polyphosphonate umfassen typischerweise etwa 0,2 bis 20 Milli-Curie (mCi). Die einzigartig niedrige Weich-Geweberetention, etc., erlaubt selbst höhere Konzentrationen. Vorzugsweise wird die Verbindung (oder das Gemisch, das 2 oder mehr Verbindungen umfaßt) aus PCIj mit hoher Aktivität hergestellt und es wird danach getrachtet, zu gewährleisten, daß die gesamte Menge oder eine hohe Menge der Polyphosphonate markiert wird, um die Gesamtdosierung an von Polyphosphonat, die erforderlich ist, um die gewünschte radioaktive Dosis zu verabreichen, herabzusetzen. Vorzugsweise wird das Phosphonat kurz nach der Herstellung (z, B. innerhalb von 3 Tagen) verwendet. Eine spezifische Aktivität von mindestens etwa 0,01 mCi/mg Phosphat zum Zeitpunkt der Verabreichung ist bevorzugt. Es wird angenommen, daß überschüssige Gesamtdosen an Polyphosphonaten zu einer Sättigung der Region des aktiven Tumors und einem »Überfluß« des Polyphosphonates (ohne Rücksicht auf dessen Markierungsgrad) zu den nichttumorösen Bezirken führen kann.Suitable amounts of posienmgs Her according to the invention radioactive polyphosphonates typically comprise about 0.2 to 20 milli-curie (mCi). The unique low soft tissue retention, etc., allows even higher concentrations. Preferably the connection (or the mixture comprising 2 or more compounds) of PCIj with high activity and efforts are made to ensure that all or a large amount of Polyphosphonate is labeled to give the total dosage of polyphosphonate that is required to make the to administer the desired radioactive dose. Preferably the phosphonate is shortly after used during manufacture (e.g. within 3 days). A specific activity of at least about 0.01 mCi / mg phosphate at the time of administration is preferred. It is believed that total excess doses of polyphosphonates increase a saturation of the region of the active tumor and an "excess" of the polyphosphonate (regardless of on its degree of marking) can lead to the non-tumor areas.
Sowohl für die Lagerung als auch für die Verwendung ist es bevorzugt, daß die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Form von verdünnten, sterilen, wäßrigen, von temperaturerhöhenden Stoffen freien Lösungen, z. B. etwa 2 mg pro ml vorliegen. Eine solche Lösung vermindert die Möglichkeit des Selbstabbaues der Phosphonate aufgrund der von ihnen abgegebenen Strahlung und ist für die direkte, vorzugsweise intravenöse Injektion geeignet Solche Lösungen können gegebenenfalls weiter verdünnt werden. Geeignete Glasampullen mit strahlungsresistenten Plastikoder Gummiverschlüssen können vorzugsweise zum Abpacken der Lösungen verwendet werden.Both for storage and for use, it is preferred that the compounds according to the invention in the form of dilute, sterile, aqueous solutions free of temperature-increasing substances, e.g. B. about 2 mg per ml are present. Such a solution reduces the possibility of self-degradation Phosphonates due to the radiation they emit and is preferred for direct intravenous injection suitable. Such solutions can be further diluted if necessary. Suitable Glass ampoules with radiation-resistant plastic or rubber caps can preferably be used for Packing the solutions to be used.
Die erfmdungsgemäßen radioaktiven Phosphonate sind ebenfalls für eine kombinierte Therapie mit Chemotherapeutika geeignet. Solche Chemotherapeutika können geeigneterweise in die folgenden Gruppen klassifiziert werden: Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Antibiotika, Vinca-Alkaloide, Hormone, Enzyme (z. B. 1-Asparaginase), Hydroxyhamstoff und Procarbazin(N-IsopropyI-«-(2-methyftydrazino-p-toluamid-monohydrochlorid). Bei der kombinierten Therapie unter Verwendung radioaktiver Phosphonate und Chemotherapeutika werden die Polyphosphonate zuerst verabreicht und die anderen Chemotherapeutika werden in üblichen Dosen (d. h. Dosen in der Größenordnung, die für solche Chemotherapeutika allein verwendet werden), beginnend vom etwa ersten bis etwa 20. Tag nach der Verabreichung der radioaktiven Phosphonate verabreicht. Diese* Vorgehen macht sich die Tatsache zunutze, daß die Chemotherapeutika während desThe radioactive phosphonates according to the invention are also suitable for combined therapy Suitable for chemotherapeutic agents. Such chemotherapeutic agents can suitably fall into the following groups be classified as: alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, vinca alkaloids, hormones, enzymes (e.g. 1-asparaginase), hydroxyurea and procarbazine (N-isopropyl - «- (2-methyftydrazino-p-toluamide monohydrochloride). In combined therapy using radioactive phosphonates and chemotherapeutic agents the polyphosphonates are given first and the other chemotherapy drugs are in common doses (i.e., cans on the order of for such chemotherapeutic agents used alone), starting from about the first to about the 20th day after the administration of radioactive phosphonates administered. This * approach makes up the fact take advantage of the fact that the chemotherapy drugs during the
ϊ aktiven Zyklusses der Zellen (Gi, S, G2, M) arbeiten undϊ active cycle of cells (Gi, S, G2, M) working and
daß die Radioaktivität den Übergang der Zellen aus dem Ruhezustand (Go) in den aktiven Zellzyklus stimulieren kann.that the radioactivity the transition of the cells from the resting state (Go) in the active cell cycle can stimulate.
in kombinierten Therapie mit radioaktiven Phosphonaten geeignet sind, umfassenin combined therapy with radioactive phosphonates are suitable include
Mechloräthamin-hydrochlorid,
(2,2'-Dichlor-N-methyldiäthylaminhydrochlorid),
|5 Triäthylenmelamin(2,4,6-Tris(l-aziridinyl)-Mechloroethamine hydrochloride,
(2,2'-dichloro-N-methyldiethylamine hydrochloride),
| 5 triethylene melamine (2,4,6-tris (l-aziridinyl) -
s-triazin),s-triazine),
Thiotepa(Triäthylenthiophosphoramid),
Bulsulfan(l,4-Bis(methansulfonoxy)butan),
ChIorambucil(4-p-[Bis(2-chloräthyl)amino]-,()
phenylbuttersäure),Thiotepa (triethylenethiophosphoramide),
Bulsulfan (1,4-bis (methanesulfonoxy) butane),
ChIorambucil (4-p- [bis (2-chloroethyl) amino] -, () phenylbutyric acid),
1 -oxy^-aza-S-oxaphosphoridin),
Melphalan (p-(Di-2-chloräthylamino)pheny|-1 -oxy ^ -aza-S-oxaphosphoridine),
Melphalan (p- (Di-2-chloroethylamino) pheny | -
alanin) und
,. BCNU(l,3-Bis(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff).alanin) and
,. BCNU (1,3-bis (2-chloroethyl) -1-nitrosourea).
Für die Verwendung bei der kombinierten Therapie mit radioaktiven Phosphonaten geeignete Antimetaboliten umfassenAntimetabolites suitable for use in combined therapy with radioactive phosphonates include
' 6-Mercaptopurin (6-Purinthiol),
DON (ö-Diazo-S-oxo-L-norleucin),
Azaserin(O-Diazoacetyl-L-serin),
Methotrexat (4-Amino-N l0-methylpteroyl-'6-mercaptopurine (6-purinthiol),
DON (ö-diazo-S-oxo-L-norleucine),
Azaserine (O-diazoacetyl-L-serine),
Methotrexate (4-amino-N 10 -methylpteroyl-
glutaminsäure),
5-Fluoruracil.Cytarabin (1-0-D-Arabino-glutamic acid),
5-fluorouracil.Cytarabine (1-0-D-arabino-
furanosylcytosin).furanosylcytosine).
Geeignete Antibiotika umfassen Actinomycin D, Dactinomycin, Mithramycin, Daunomycin und Mitomycin C. Geeignete Vinca-Alkaloide umfassen Vinblastinsulfat und Vincristin-sulfat. Die vorstehend aufgeführten Chemotherapeutika und die typischen Dosierungen dieser Verbindungen sind im Detail in Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage (Interscience 1971) beschrieben.Suitable antibiotics include actinomycin D, dactinomycin, mithramycin, daunomycin and mitomycin C. Suitable vinca alkaloids include vinblastine sulfate and vincristine sulfate. The ones listed above Chemotherapeutic agents and the typical dosages of these compounds are detailed in Encyclopedia of Chemical Technology, 2nd Edition (Interscience 1971).
4> Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.4> The following examples serve to explain of the present invention.
->o Knochentumor in der linken Ulna wurden 4 Injektionen (eine pro Tag an aufeinanderfolgenden Tagen) einer 32P-markierten Dinatrium-äthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonat-Lösung in die Schädelvene verabreicht-> o bone tumor in the left ulna, 4 injections (one per day on consecutive days) of a 32 P-labeled disodium-ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate solution were administered into the cranial vein
der US-PS 34 00 149 und in JACS, VoL 49, Seite 61 \9 beschrieben wurde, hergestellt Spezifisch wurden 030 ml (4 mMoI, 37 mCi) PCl3 und 0,60 ml Eisessig bei Raumtemperatur leicht gemischt Die Essigsäure diente sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungs-of US-PS 34 00 149 and in JACS, Vol 49, page 61 \ 9 , prepared Specifically, 030 ml (4 mmol, 37 mCi) of PCl 3 and 0.60 ml of glacial acetic acid were gently mixed at room temperature. The acetic acid served both as Reaction participants as well as solution
bo mittel. 03 ml Wasser wurden anschließend innerhalb von 3 Minuten tropfenweise zugesetzt Die Temperatur des Gemisches wurde langsam (über 2 Stunden hinweg) auf 145°C erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurden in den Reaktionskolben 8 ml Wasser zusammen mit einem Mischstückchen (Hengar-Kömchen) gebracht und die Lösung wurde 40 Stunden bei 145° C unter Rückfluß erhitzt, wobei ein Produkt erhalten wurde, das primär aus Äthan-1-hydro-bo medium. 03 ml of water were then within added dropwise over 3 minutes The temperature of the mixture increased slowly (over 2 hours) heated to 145 ° C and held at this temperature for 4 hours. Then were in the reaction flask Brought 8 ml of water together with a mixing piece (Hengar-Kömchen) and the solution was 40 Hours heated under reflux at 145 ° C, with a Product was obtained, which is primarily from ethane-1-hydro-
.:y-l,l-diphosphonsäure bestand. Die saure Lösung wurde anschließend mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt, wobei Dinatriumäthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat erhalten wurde. Wasser wurde zugesetzt, um die Konzentration auf 12,9 ml HjO/mMoI Phosphonat einzustellen und wasserfreies Äthanol (Formel 3 A) wurde langsam unter heftigem Lösen zugesetzt (2,5 Teile Äthanol/Teil Phosphonatlösung), um Diphosphonat auszufällen. Der Niederschlag wurde im Vakuum filtriert, mit Äthanol und Äthyläther gewaschen und getrocknet. Das trockne Produkt wurde in wäßriger Lösung (50 mg/ml) gelagert, um die Zersetzung durch Strahlung auf ein Minimum herabzusetzen..: y-l, l-diphosphonic acid consisted. The acidic solution was then with sodium hydroxide on a pH adjusted to about 5, with disodium ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate was obtained. Water was added to adjust the concentration to 12.9 ml HjO / mMoI phosphonate and anhydrous Ethanol (Formula 3 A) was slowly added with vigorous dissolution (2.5 parts ethanol / part Phosphonate solution) to precipitate diphosphonate. The precipitate was filtered in vacuo with ethanol and ethyl ether washed and dried. The dry product was stored in aqueous solution (50 mg / ml), to minimize radiation decomposition.
Für insgesamt 1,2 mCi wurden etwa 0,3 mCi pr</ Injektion verwendet. Es wurde eine bemerkenswerte Verminderung der Schmerzen (wie unter anderem durch erhöhte Aktivität erwiesen wurde) erzielt. Es wurden keine bemerkbaren Zeichen von Strahlungskrankheit festgestellt. Aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums des Tumors zu Therapiebeginn und der geringen Dosen an verabreichter Radioaktivität war die' Therapie unvollständig und die Amputation war schließlich angezeigt.For a total of 1.2 mCi, about 0.3 mCi pr </ Injection used. There was a remarkable reduction in pain (such as, among other things demonstrated by increased activity). No noticeable signs of radiation sickness were noted. Because of the advanced The stage of the tumor at the start of therapy and the low doses of administered radioactivity was the ' Therapy incomplete and amputation finally indicated.
Eine Dogge mit fortgeschrittenem osteogenen Sarcom in dem linken Radius wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei jedoch 5 Dosen von 04 rnCi jeweils an auf einaiderfolgenden Tagen verabreicht wurden. Etwa 10 Tage nach der letzten Verabreichung des radioaktiven Mittels wurde Schmerzverminderung und zunehmende Aktivität festgestellt Es wurde keine Strahlenkrankheit beobachtet. Da sich jedoch bei Therapiebeginn bei der Dogge der Tumor in fortgeschrittenem Stadium befand, war die Therapie lediglich teilweise erfolgreich und die Euthanasie war schließlich erforderlich. Eine Obduktion wurde durchgeführt, wobei gefunden wurde, daß der tumoröse Knochen 40mal soviel Radioaktivität aufwies als der kontralaterale Knochen (auf Basis von mCi'g). Zusätzlich wurde bei der makroskopischen phatholcgischen Beobachtung gefunden, daß die Lyse (Auflösung des Tumors) in gewissem Ausmaß stattgefunden hat.A Great Dane with advanced osteogenic sarcoma in the left radius was as in Example 1 described, treated, however, given 5 doses of 04 rnCi each on consecutive days became. About 10 days after the last radioactive agent was administered Reduction of pain and increased activity noted. No radiation sickness was observed. However, since the tumor in the Great Dane was in an advanced stage at the start of therapy, the Therapy was only partially successful and euthanasia was eventually necessary. An autopsy was carried out to find that the tumorous bone had 40 times as much radioactivity than the contralateral bone (based on mCi'g). In addition, the macroscopic was phathological Observation found that lysis (dissolution of the tumor) has occurred to some extent.
Ein Hund (Vizsla) mit einem Knochentumor im rechten proximalen Humerus wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt mit der Ausnahme, daß etwa 1 mCi an jeweils 4 aufeinanderfolgenden Tafjen verabreicht wurde. Etwa 4 Tage nach der letzten Injektion war der Hund soweit, daß er unter Verwendung des Beines, das er vorher »hochgezogen hatte«, lief.A dog (Vizsla) with a bone tumor in the right proximal humerus was, as in Example 1 described, treated with the exception that about 1 mCi on 4 consecutive tables was administered. About 4 days after the last injection the dog was ready to be under Using the leg he had "pulled up" earlier, ran.
Einen 70 kg schweren Erwachsenen mit einem Knochentumor wurde intravenös in 5 Dosen von 2 mCi jeweils an aufeinanderfolgenden Tagen Dinatriumäthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonat, in das 32P (80 mCi/g) eingearbeitet wurde, verabreicht. Etwa 4 Tage nach der letzten Injektion wurde eine bemerkenswerte Verminderung der Knochenschmerzen beobachtet.A 70 kg adult with a bone tumor was administered intravenously in 5 doses of 2 mCi each on successive days with disodium ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate, into which 32 P (80 mCi / g) had been incorporated. A remarkable reduction in bone pain was observed approximately 4 days after the last injection.
Wurde die Äthan-1 -hydroxy- 1,1-diphosphonsäure durchWas ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid by
Dichlormethandiphosphonsäure,
Tris(phosphonomethyl)amin,
Methan-cyclohexylhydroxydiphosphonsäure,
3.3.44AS-HRX»fliior-1 .7-Hinhosnhnno-Dichloromethane diphosphonic acid,
Tris (phosphonomethyl) amine,
Methane-cyclohexylhydroxydiphosphonic acid,
3.3.44AS-HRX »fliior-1 .7-Hinhosnhnno-
cyclopent-1-en,cyclopent-1-ene,
zyklische Tetraphosphonsäure,
Athen-1,2-dicarboxy-1 -phosphonsäure und
Äthan-l,2-dicarboxy-1-phosphonsäure,cyclic tetraphosphonic acid,
Athens-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid and
Ethane-1,2-dicarboxy-1-phosphonic acid,
in die 32P eingearbeitet war, ersetzt, so wurden ähnliche Resultate erhalten.in which 32 P was incorporated, similar results were obtained.
Einem 70 kg schweren Erwachsenen mit einem Knochentumor wurde in 5 Dosen von 2 mCi jeweils an aufeinanderfolgenden Tagen Dinatrium-äthan-1 -hydroxy-1,1-diphosphonat, in das 32P (80 mCi/g) eingearbeitet wurde, verabreicht. 5 Tage nach der letzten Injektion wurde mit der Verabreichung von 5-FluoruraciI über 5 Tage hinweg bei 15mg/kg/Tag begonnen. Gegenüber den Ergeb- .^en, die mit jeder Behandlung allein erzielt werden, wurde eine erhöhte Wirksamkeit erzielt und es wurden im wesentlichen außer den normalerweise mit 5-Fluoruracil assoziierten Nebeneffekten keine Nebeneffekte beobachtet.A 70 kg adult with a bone tumor was administered in 5 doses of 2 mCi each on successive days of disodium ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate, into which 32 P (80 mCi / g) had been incorporated. 5 days after the last injection, administration of 5-fluorouraciI was started for 5 days at 15 mg / kg / day. Compared to the results obtained with each treatment alone, increased efficacy was achieved and essentially no side effects other than the side effects normally associated with 5-fluorouracil were observed.
Wurde in den Beispielen 1 bis 5 das Radionukleid 32P durch das Radionukleid 33P ersetzt, sr wurden im wesentlichen die gleichen oder ähnliche Ergebnisse erhalten.In Examples 1 to 5, when the radionuclide 32 P was replaced by the radionuclide 33 P, essentially the same or similar results were obtained.
Bei Verabreichung anderer Chemotherapeutiica in ihren üblichen Dosierungen bis zu etwa 28 Tagen nach der Verabreichung der radioaktiven Phosphonate wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.When administering other chemotherapeutic agents in their usual dosages up to about 28 days after the administration of the radioactive phosphonates similar results were obtained.
Claims (1)
C-H
C-
PO3H2 R 1 -CR 2
PO 3 H 2
-[CH2QPO3H2)Jn-H,-CH 2 COOH, -CH 2 PO 3 H 2 , -CH (PO 3 H 2 ) (OH) or
- [CH 2 QPO 3 H 2 ) J n -H,
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