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Neuartige Verwendung von Aldadien und dessen Derivaten Die vorliegende
Erfindung betrifft die neuartige Verwendung von Aldadien und dessen Derivaten zur
Behandlung von Krankheitsbildern mit akuten und mit chronischen MiRrozirkulationsstörungen,
die zu Fibrinablagerungen führen, insbesondere von chronischen Lebererkrankungen.
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Es ist bekannt, daß Aldadien-Derivate, z.B. das Aldadien-Kalium, eine
gute diuretische Wirkung haben. Diese Wirkung beruht auf dem Aldosteronantagonismus.
Darüberhinaus wurde eine Kreislaufwirkung im Sinne eines positiv inotropen Effektes
nachgewiesen, woraus die Indikation von Aldadien und dessen Derivaten für die Herzinsuffizienz
ableitbar ist.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Aldadien und dessen
Derivate nicht nur gute diuretische und kreislaufstimulierende, sondern auch hervorragende
fibrinolytische Eigenschaften besitzt, die in der Behandlung organischer Mikrozirkulationsstörungen
mit Fibrinablagerungen, wie z.B.
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der chronischen Lebererkrankungen, therapeutisch wirksam sind.
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Die bisher in den Handel eingeführten Fibrinolytika sind ausnahmslos
Aktivatoren des körpereigenen fibrinolytischen Systems mit systemischer Wirkung,
also der Aktivierung von Plasmin (E. Markwardt et al., VEB Gustav Fischer Verlag
Jena 1972, S. 39 - 42). Die Aktivierung von Plasmin bringt jedoch eine erhöhte Gefahr
der Blutungsneigung mit sich,
so daß Kontraindikationen bei der
Anwendung z.B. der Streptokinase, dem bekanntesten Fibrinolytikum, zu beachten sind.
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Neben den hämorrhagischen Diathesen stellen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
mit erhöhtem Blutungsrisiko, z.B. die Ulkuskrankheit, und die chronischen Lebererkrankungen
mit Pfortaderhochdruck und Ösophagusvarizen die wichtigsten Kontraindikationen dar
LW.G.H. Ohler, Med. Klin. 59 (1964), 61].
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Für die Therapie chronischer Lebererkrankungen ist daher die Anwendung-der
allgemein bekannten Fibrinolytika kontraindiziert. Grundsätzlich jedoch wäre eine
lokale, das heißt, eine in topchämostascologischor Hinsicht organbezogene Lyse des
Fibrins von besonders hohem therapeutischem Wert. Dies geht aus Untersuchungen hervor,
in denen chronische Lebererkrankungen, insbesondere die Leberzirrhose, als häufigstes
Krankheitsbild mit latenter Verbrauchskoagulopathie bezeichnet werden rH. G. Lasch
et. alle Dtsch. med. Wschr 17 (1971), 715. Die latente Vrbrauchskcagulopathie stellt
eine Störung des Gerinnungsgleichewichts mit Aktivierung des Gerinnungssystems dar.
Dadurch kommt es zur permanenten Bildung von Fibrin; welches auf Grund der mechanischen-
Abflußbehinderung für das zur Leber fließende Blut (intra- und postsinusoidaler
Block durch die Bindegewebsbildung bei chronischer Hepatitis und bei Leberzlrrhose)
sowohl in der Leber als auch im lienalen undsplanchnischen Bereich abgelagert wird.
Die Kapazität des fibrinolytischen Systems, dessen physiologische Aufgabe es ist,
dieses Eibrin zu lysieren und zu elimieren, reicht bei der Leberzirrhose dafür nicht
aus tF, Rodrigez-Erdmann, New Engl.
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J. Med 273 (1965), 1370 j. Daher sind die Bindegewebsbildung in der-
Leber und die Fibrinbildung und -ablageung relevante Mediatoren des pfortaderhochdruckes
und damit der Ösophagusvarizenblutung, die die Lebenserwartung um durchschnittlich
5 Jahre verkürzen können.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Aldadien und dessen
Derivate beim Menschen zur Freisetzung von Aktivatoren führen, deren Substrat das
im Organ abgelagerte Fibrin ist.
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Dieses Fibrin wird dadurch zunehmend abgebaut. Die entsprechenden
Abbauprodukte lassen sich dann im peripheren Blut nachweisen. Als Derivate des Aldadiens
[3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17α-yl)-propionsäurelacton] Kommen
insbesondere Aldadiencarbonsäure [3- (3-Oxo-17ß-hydroxy-4, 6-androstadien-17a-yl)-propionsäure
sowie deren Kalium-Salz, das sog. Aldadien-Kalium sowie Spironolactone [3-(3-Oxo-7aacetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17a-yl)-propionsäure-olacton,
in Frage.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach die Verwendung von
3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4.6-androstadien-17α-propionsäure-Derivaten der allgemeinen
Formel 1
in welcher R1 Wasserstoff oder Kalium, R2 eine Hydroxy-Gruppe und R3 Wasserstoff
oder eine Acetylthio-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen auch einen Valenzstrich
darstellen können und zwischen den Kohlenstoffatomen in 6- und 7-Stellung eine Einfachbindung
vorliegen kann,
zur Herstellung von Arzneimitteln mit lokalfibrinolytischer
Wirkung für die Behandlung organischer Mikrozirkulationsstörungen mit Fibrinablagerungen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin oral oder intravenös
applizierbare pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel I und einem sterilen Injektionsmedium bzw. einem festen pharmazeutischen
Trägerstoff, wobei pro Dosierungseinheit mindestens 50 bzw. 100 mg, vorzugsweise
100 bzw. 200 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I vorhanden sind.
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Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches
die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und Puffer enthält.
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Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner
(wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare,
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe
sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren,
höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat,
Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere
(wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
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Die Aldadien-Derivate der allgemeinen Formel I haben eine indirekte
lokale fibrinolytische Wirkung. Da eine systemische Fibrinolyse (Plasminaktivierung)
nicht nachweisbar ist, entfallen die erwähnten Kontraindikationen. Dadurch sind
Aldadien-Derivate allen bekannten Fibrinolytika weit überlegen. Die erwähnte lokale
fibrinolytische Wirkung eröffnet somit als neue Indikationen alle Krankheitsbilder,
bei denen Fibrindeposits in Organen entstehen, z.B. chronische Hepatitis, Leberzirrhose,
toxische Leberschäden, wie Pilzvergiftungen, Vergiftungen mit Tetrachlorkohlenstoff,
Krankheitsbild des Alkohol-Leber-Syndroms, prä- und postherapeutischen Formen des
Pfortaderhochdrucks, Krankheitsbilder mit Hyperviskositätssyndrom und Fibrinablagerungen
und Krankheitsbilder mit disseminierter intravasaler Gerinnung, Sepsis, Leukose,
extrakorporaler Kreislauf, akute Hämolyse, akute Pankreatitis, Malignom, Polyglobulie,
hämorrhagischer Schock, Morbus Raynaud, chronische Lungenstauung, chronisches Cor
pulmonale, Lungenhämosiderose, Embolie; d.h. alle Formen der manifesten und latenten
disseminierten intravasalen Gerinnung Die Behandlung der organischen Mikrozirkulationsstörungen
mit Fibrinablagerungen erfolgt beispielsweise in einer Dosierung von ca. 400 - -1000
mg Wirkstoff vorzugsweise 600 mg Aldadien-Kalium als Initialdosis, an die eine viertägige
Injektion von ca. 3 x 100 - 400 mg Wirkstoff, vorzugsweise 3 x 200 mg Aldadien-Kalium,angeschlossen
wird. In diesen Bereichen wird eine wirksame lokale Fibrinolyse erreicht. Die diuretische
Wirkung wird nach 4 Tagen manifest, wobei dann der mögliche Kaliumanstieg beachtet
werden muß. Da Spironolacton gut resorbiert wird und das in der oralen Form gegebene
Aldadien in Aldadiencarbonsäure-Kalium umgewandelt wird, ist es angezeigt, die intravenöse
Therapie mit ca. zwei- bis dreimal 100 mg Spironolacton oder anderen Aldadien-Derivaten
der allgemeinen Formel I oral fortzusetzen.
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Zum Beweis für die lokale fibrinolytische Wirkung können die folgenden
Versuchsergebnisse herangezogen werden: I. In-vitro-Versuche zur Wirkung des Aldadien-Kalium
auf Fibrinogen sowie auf Proaktivator-Plasminogen ohne und mit Thrombin.
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5 mg/ml Fibrinogen (Forschungsfibrinogen Kabi Kontroll-Nr. 59843,
Deutsche Kabi GmbH München)wurden mit 10 Fg/ml Aldadien-Kalium (Plasmakonzentration
90 Minuten nach Infusions beginn) bei 370C im Wasserbad inkubiert. Nach 15, 30 und
60 Minuten sowie 2, 4 und 6 Stunden wurde das Auftreten von Fibrinogen-Spaltprodukten
mit Hilfe der Säulenchromatographie, der lmmunelektrophorese und der Elektroimmundiffusion
nach Laurell geprüft.
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Im Parallelversuch wurden Proaktivator-Plasminogen (Behringwerke
AG, Marburg) mit Aldadien-Kalium inkubiert (10 ul pro 5 Remmert- und Cohen-Einheiten
in 1 ml aqua dest.) und das Inkubat zu einer Fibrinogen-Lösung (5 mg/ml) gegeben.
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Diese Versuchsanordnung wurde dann dahingehend erweitert, daß nach
Zugabe des Proaktivator-Plasminogen/Aldadien-Kalium-Inkubates zum Fibrinogen zusätzlich
Thrombin (6 I.N.H.
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Einheiten, Behringwerke AG) beigemischt wurde. Die elektrophoretische
Wanderungsgesch?indigkeit des mit Aldadien-Kalium inkubierten Proaktivator-Plasminogen
wurde immunelektrophoretisch mit nicht-inkubiertem Proaktivator-Plasminogen unter
Verwendung von Ant i-Plasminogen-S erum (Behringwerke AG) verglichen.
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Säulenchromatographische Trennungen: Sie erfolgten an Sephadex G
200 (Pharmacia Uppsala; Säule 80 x 3 cm; Gelbettvolumen 400 ml) äquilibriert mit
einer Lösung, welche 0,02 m an Phosphatpuffer (pH 7,3), und 0,15 m an Natriumchlorid
ist; Fraktionssammler Ultrorac mit Photometer
Uvicord II (LKB Productor
AB Stockholm);Temperatur 40C (Colora Kühltruhe). Die Registrierung erfolgte bei
280 nm, Fraktionsvolumen 5 ml, Papiervorschub 30 mm/Stunde. Die Fraktionen der Peaks
wurden gesammelt, an Sephadex G 25 fine (Pharmacia) entsalzt (Registrierung wiederum
bei 280 nm) und anschließend lyophilisiert.
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Immunelektrophorese: 3 ml eines 2%gen Agarose-Gels in 0,1 m Diäthylbarbiturat/Acetat-Puffer
(pH 8,2) wurden auf Objektträger (7,5 x 2,5 cm) gegeben. 5/ul der einzelnen Proben
wurden aufgetragen. Die Trennung erfolgte bei 15 mA pro 6 beschichtete Objektträger
über zwei Stunden. Es wurden benutzt: Anti-Fribrinogen-Serum (Behringwerke, Operation-Batch-Nr.
2285), Anti-Fibrinogen-Spaltprodukt-D (Operation-Batch-Nr. 2303), Anti-Fibrinogen-Spaltprodukt
E (Operation-Batch-Nr. 233).
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Elektroimmundiffusion nach Laurell: 1 g Agarose wurde zu 75 ml 0,02
m Barbituratpuffer (pH 8,6) unter Beimischung von 2 ml Anti-Serum bei 560C gegeben.
Es wurde die Beschichtung einer Plastikplatte (10 x 21 cm) durchgeführt.
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Es erfolgte Kühlung sowohl der Gelplatte als auch des Puffers.
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Ergebnisse: Die in-vitro-Versuche ergaben eine geringe Komplexbildung
des Proaktivator-Plasminogens mit Aldadien-Kalium, die sich immunelektrophoretisch
in einer mehr anodischen Wanderung des Proaktivator-Plasminogens zeigtee pie Inkubation
von Fibrinogen mit Proaktivator-Plasminogen führte nach 15 Minuten zum Auftreten
früher Fibrinogen-Spaltprodukte (x,y) und nach 45 Minuten zum Auftreten später Fibrinogen-Spaltprodukte
(D, E), welche immunelektrophoretisch bestimmt wurden. Nach Thrombin-
Zugabe
zum Proaktivator-Plasminogen/Aldadien-Kalium-Inkubat wurden säulenchromatographisch
und gelelektrophoretisch lösliche Fibrinmonomer-Spaltproduktkomplexe gefunden.
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II. In-vivo Versuche an Patienten mit Leberzirrhose, mit chronischer
Hepatitis sowie an einem lebergesunden Vergleichskollektiv.
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Untersucht wurden 23 Patienten im Alter von 48 - 52 Jahren.
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13 Patienten hatten eine laparoskopisch gesicherte Leberzirrhose
mit portalem Hypertonus sowie Ösophagusvarizen (röntgenologisch),lO Patienten hatten
eine laparoskopisch und histoglogisch gesicherte aktive chronische Hepatitis mit
beginnendem portalem Hypertonus (laparoskopisch).
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6 Tage vor Untersuchungsbeginn wurden keine Medikamente, insbesondere
kein Phenobarbital (Enzyminduktion) gegeben.
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Die Blutabnahmen erfolgten mit Hilfe eines 24 Stunden vor Versuchsbeginn
applizierten zentralen Venenkatheters, wobei auf die Vermeidung der sonst üblichen
Liquemininstallation streng geachtet wurde. In Vorversuchen konnten reproduzierbare
unverfälschte Gerinnungswerte nur mit dieser Methode erreicht werden.
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Klinisch-chemische Untersuchungen: Cholinesterase, Glutamatdehydrogenase,
Blutbild mit Thrombozyten, Ammoniakbestimmung und Immunglobuline wurden nach den
heute allgemein üblichen Methoden bestimmt. Das Plasmavolumen wurde durch die gleichzeitige
Plasmavolumen- und Erythrozyten-Volumenbestimmung ermittelt.
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Gerinnungsanalytische Untersuchunqen: Hier wurde der Quick-Test angewendntund
die Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit (PTT), der Thrombinzeit (TZ) und
des Fibrinogens
nach der von den Behringwerken angegebenen Methodik
durchgeführt. Die Reptilasezeit (RZ)wurde nach der Vorschrift der Firma Boehringer
Mannheim bestimmt. Die Fibrinogen-Bestimmung erfolgte nach der Laurell-Technik sowie
photometrisch, die Thrombozytenadhäsivitäts-Untersuchung nach K. Breddin, Thromb.
Diathes. haemorrh. 12 (1964), 269.
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Für die Bestimmung der Fibrin bzw. Fibrinogen-Spaltprodukte wurden
4,5 ml Blut mit 0,5 ml einer Lösung gemischt, die 10 mg g-Aminocapronsäure und 2500
IE Trypsininhibator (Trasylol , Bayer AG, Leverkusen) enthielt. Anschließend an
die spontane Gerinnung wurden die Proben bei 3000 rpm zentrifugiert. Das Serum wurde
zur weiteren Aufarbeitung sofort entnommen. Die qualitative Spaltproduktbestimmung
erfolgte immunelektrophoretisch, die auantitative mit Hilfe der quantitativen, Elektroimmundiffusion
und photometrisch (Uvicord bei 280 nm). Extinktionskoeffizient (ECm) für Fibrinogen:
15,1; für Spaltprodukt D: 20,8; für Spaltprodukt E: 10,2 CV.J. Marder et. al., J.
Biol. Chem. 244 (1969 b) 21113. Die Untersuchung auf lösliche Fibrinmonomer-Spaltproduktkomplexe
(soluble fibrin monomer split product complexes = SFMC-x,y) erfolgte mit dem Protaminsulfat-Test
aus Oxalat-Blut in nicht heparinisierten Mikrohämatokritröhrchen (Zugabe von 0,
1 ml Protaminsulfat zu 2 ml Oxalat-Blut).
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11.1. Infusion von 600 mg Aldadien-Kalium Je 600 mg Aldadien-Kalium
in 500 ml 0,9 m Natriumchlorid-Lösung wurden bei 4 Patienten mit Leberzirrhose und
geringen Ösophagusvarizen, bei 4 Patienten mit aktiver chronischer Hepatitis und
beginnendem portalem Hypertonus sowie bei 4 gesunden alters- und geschlechtsentsprechenden
Probanden innerhalb 60 Minuten kontinuierlich infundiert, Die Patienten wurden vorzugsweise
nach klinisch-chemischen und hämostaseologischen Kriterien so ausgewählt, daß möglichst
gleiche
Basiswerte vorlagen. Die Zusammenfassung der genannten
Patienten in einer Gruppe ist deshalb sinnvoll, weil Patienten mit chronischer Hepatitis
und Übergang in Leberzirrhose (beginnender portaler Hypertonus) sowie Leberzirrhosepatienten
mit nur geringen Ösophagusvarizen besonders behandlungsbedürftig sind und besonders
starke Fibrinablagerungen in der Leber, der Milz und Im splanchnischen Bereich aufweisen.
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Ergebnisse: Bei Leberzirrhose-Patienten und Patienten mit fortschreitender
chronischer Hepatitis kam es, wie Figur 1 zeigt, 90 Minuten nach Beginn der Infusion
von Aldadiene-Kalium zum Auftreten von frühen Fibrinspaltproedukten (x, y) sowie
von Monomer-Spaltproduktkomplexen (SFMc-x,y),die im positiven Protaminsulfat-Test,
in der Säulenchromatographie (Figur 2) und in der Immunelektrophorese nachweisbar
sind. Figur 1 zeigt Parameter der Blutgerinnung, wahrend und nach der Infusion von
600 mg Aldadien-Kalium über eine Stunde bei 4 PatIenten mit Leberzirrhose und Ösophagusvarizen
sowie 4 Patienten mit chronischer Hepatitis und beginnenden portalem Hypertonus.
Die klinisch-chemischen und hämostaseologischen Parameter zeigt bei beiden gleiche
Basis- und Verlaufswerte. Es bedeuten n dieser Abbildung: TZ = Thrombinzeit, RZ
= Reptilasezeit, SFMC-x,y = Fibrinmonomer-Spaltproduktkomplexe, Komplexbildung mit
frühen Spaltprodukten (x,y). D,E = terminale Fibrin-Spaltprodukte, PTT = partielle
Thromboplastinzeit. Die Zeichen ooe bedeuten, daß die Meßwerte Sekunden darstellen,
das Zeichen ' daß es sich um mg und das Zeichen +, daß es sich um mg handelt. Aus
Abbildung 2 ist der Verlauf der Gelfiltration an Sephadex G 200 zu entnehmen. Aufgetragen
wurden 1,8 ml Serum eines Leberzirrhose-Patienten 90 Minuten nach Beginn einer Infusion
mit 600 mg Aldadien-Kalium über eine Stunde.
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Die weitere Auftrennung der Peaks II und IV erfolgte an Sephadex G
25 fine. Der Peak II-2 enthält Fibrinmonomer-Spaltproduktkomplexe, der Peak II-3
frühe Spaltprodukte x,y, der Peak IV-1 Spaltprodukt E.und der Peak IV-2 Spaltprodukt
D.
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Die Thombozytenadhäsivität nimmt ab (Abbildung 1, Zeichen o), später
sind vermehrt terminale Spaltprodukte mit einer verlängerten PTT zu registrieren.
Von besonderer Bedeutung ist der Nachweis früher Fibrin-Spaltprodukte und der Monomer-Spaltproduktkomplexe
(SFMG-x,y), da diese als desaggregierende Proteine bekannt sind £E'.M. Kowalsky
et al., Thromb. Diathes. haemorrh. 10 (1864), 4063, wobei das Spaltprodukt y darüberhinaus
einen antikoagulatorischen Effekt hat. Die desaggregierende Wirkung ist hinsichtlich
der Abnahme der Thrombozytenadhäsivität von grundsätzlicher Bedeutung, da die bei
der Leberzirrhose gesteigerte Thrombozytenadhäsivität in der gestuften Dynamik der
pathorheologischen Mechanismen, die letztlich zur Fibrinablagerung führen, von besonderer
Relevanz ist. Der Nachweis früher Spaltprodukte und SFMC-x,y kann für die Deutung
des Wirkmechanismus der Aldadien-Derivate herangezogen werden. Es ist nämlich bewiesen,
daß gerade hochmolekulare intermediäre Spaltprodukte Hinweis auf eine indirekte
fibrinolytische, also lokale Wirkung sind (V.J. Marder in K. Laki, Fibrinogen, New
York 1968, Marcel Dekker Inc.). Aldadien-Derivate1 wie das Aldadien-Kalium/haben
demnach einen lokalen fibrinolytischen Effekt. Die verlängerte Reptilasezeit ist,
wie aus eigenen Untersuchungen mit Hilfe der Ampholine-Isoelektrofokussierung -hervogeht,
wohl auf die Freisetzung von Dysfibrinogen aus Regeneratknoten zurückzuführen.
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II.2. Viertägige Injektion von 3 x 200 mg Aldadien-Kalium Bei 9 Leberzirrhose-Patienten
(n = 9) wurden 3 x 200 mg Aldadiene-Kalium über 4 Tage gegeben. Die klinischchemischen
und hämostaseologischen Parameter sind aus Tabelle 1 ersichtlich. Die Hypofibrinogenämie,
die Thrombozytopenie sowie die Verminderung der maximalen Thrombuselastizität im
Thrombelastogramm sind zum überwiegenden Teil auf eine Verbrauchskoagulopathie zurückzuführen.
Der verminderte Quick-Test ist darüberhinaus auch ein Kriterium der bei Leberzirrhose
eingeschränkten Syntheseleistung, die sich insbesondere in der verminderten Cholinesterase-Menge
widerspiegelt. Die erhöhte Ammoniakkonzentration ist Ausdruck der gestörten Entgiftung,
die erhöhten Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) korrelieren mit der mesenchymalen Entzündungsreaktion,
die Glutamatdehydrogenase mit der mitochondrialen entzündlichen Schädigung der Leberzelle.
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Ergebnisse: Die in der Tabelle 1 zusammengestellten Ergebnisse zeigen,
daß Aldadien-Kalium zu einer Verbesserung der Syntheseleistung sowie der Entgiftungsfunktion
führt und daß außerdem die Verbrauchskoagulopathie abnimmt.
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Eine wesentliche Änderung des Plasmavolumens wird nach tiertägiger
Injektion von 3 x 200 mg Aldadien-Kalium nicht beobachtet, auch die hämatologischen
Parameter zeigen keine Veränderung. Es ist also durch Aldadien-Kalium eine Verbesserung
der Leberzellfunktion gekommen, die offenbar mit der Eliminierung und verminderten
Nachbildung von Fibrin aus der Leber, der Milz und dem splanchnischen Bereich zusammenhängt.
Vermutlich sind dann das Sauerstoffangebot und die Sauerstoffutilisation für die
Leber entscheidend gesteigert.
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T a b e l l e 1 parameter der Blutgerinnung und der Leberfunktion
vor und nach intravenöser Injektion von Aldadien-Kalium 3 x 200 mg/Tag über 4 Tage
(n=9).
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4 Tq.nach Alda-@orm@lwerte Basiswerte pd) dien-Kalium 3 x 200 mg/Tag
Quick-Test 70 - 100 % 42,3#9,0 <0,05 75,4#7,9 Partielle Th@ombo- 45 - 60 sec.
35,4#3,2 <0,05 48,8#4,2 plastinzeit (PTT) Thrombinzeit 16 - 24 sec. 23,5#2,3
n.s.e) 24,2#2,5 Fibrinogen 2-4,5 g/1 1,3#0,2 <0,001 2,5#0,4 Plasmavolumen 42
# 7 ml/kg 43,2#4 n.s. 43,2#5 Fibrin(ogen)spalt- <10 mg% nicht nach- 22,4#3,2
produkt@'a) veisbar @mmoniak (art.) 55-65 /uMol/1 78,8 # 6 <0,01 43,4#3 Thrombozyten
120-400000/mm³ 86000#11000 <0,001 345#41000 mm³ m@ im TEG b) 80 - 130 % 49#4
0,01 64#4,6 Erythrozyten 4,15-5,05 Mill./ 3,9#0,4 n.s. 4,2#0,4 Hämatokrit 40 - 48
% 39# 2 n.s. 40#0,9 Hä@oglobin 13,4-14,1 g% 13,2#0,3 n.s. 13,6#0,5 IgG 13 mg/ml
17.2#2,3 n.s. 15,2#3,1 IgA 2 mg/ml 5,3#0,2 n.s. 5,2#0,2 IgM 1,5mg/ml 2,1#0,3 n.s.
2,1#0,3 Albumin 51 - 72 % 45#2,4 n.s. 50,2#2,4 1900-3800 Cholinesterase 1130#62
<0,01 1628#65 mU/ml GLDK C) <0,9 mU/ml 1,4#0,2 n.s. 1,2#0,2 a) = Bestimmung
durch Laurell-Elektrophorese und photometrisch b) = Thrombelastogramm c) = Glutamatdehydrogenase
d) = Wahrscheinlichkeitsparameter e) = nicht signifikant
IX.3,
Viertägige Injektion von 3 x 200 mq Aldadien-Kalium bei Patienten mit chronischer
Hepatitis Bei 6 Patienten (n = 6) mit chronischer Hepatitis und laparoskopischem
Hinweis auf beyinnenden portalen Hypertonus wurden 3 x 200 mg Aldadien-Kalium über
4 Tage gegeben. Die laborchemischen und gerinnungsanalytischen Befunde sind aus
Tabelle 2 zu ersehen.
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Es wurden nur solche Patienten in die Untersuchungsreihe aufgenommen,
die keinen akuten Schub einer Hepatitis hatten Die Transaminasen-Aktivität (SGOT,
SGPT) lagen zwischen 20 und 40 mU/ml. Hinsichtlich der Blutgerinnungswerte sind
ähnliche Werte wie in Tabelle 1 zu beobachten.
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Diesen Befunden liegt auch bei der chrohnischen Hepatitis eine Verbrauchskoagulopathie
mit mehr oder weniger ausgeprägter sekundärer Fibrinolyse zugrunde. Meistens ist
dabei, wie in unseren Fällen, die Fibrinolyse ausgepraller als bei inaktiven Leberzirrhosen.
Der Verbrauchskoagulopathie bei chronischer Hepatitis komat eine fundamentale pathophysiologische
Bedeutung insofern zu, als darin der wesentlichste Pathomechanismus zu sehen ist,
der zur Leberzirrhose fvihrt. Die Gerinnungsstorung hat wohl dabei die ablagerung
vcn Fibrin in der Leber und der Milz sowie im splanchnischen Bereich zur Folge,
wodurch sich eine zunehmende sinusoidale Zirkulationsstörung ergibt. Die Pfortaderstauung
mit der Bildung von Ösophagusvarizen ist eine konsekutive Folgeerscheinung.
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Die Syntheseleistung sowie die Entgiftungsfunktion sind gegenüber
der Leberzirrnose bei chronischer Hepatitis weniger ausgeprägt (Quick-Test nur gering
vermindert, Cholinesterase im Normbereich, ebenso der Ammoniakgehalt).
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Tabelle 2 Parameter der Blutgerinnung und der Entzündungsreaktion
vor und nach intravenöser Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis (n=6)
mit Aldadien-Kalium 3 x 200 mg/Tag über vier Tage.
| nach Viertägiet |
| Behandlung mit |
| Normalwerte Basiswerte Pc) 3x200 mg /Tag |
| Aldadien-Kalium |
| Ouick-Tost 70-100% 72,0#11,2 n.s.d) 76,2#12,7 |
| Quick-Test 70-100 % 72,0+11,2 n.s. 76,2#12,7 |
| Partielle Throm- |
| boplastinzeit |
| (PTT) 45-60 sec. 32,3+3,4 <0,05 42,7+4,8 |
| Thrombinzeit 16-24 sec. 21,6+2,4 n.s. 23,9#3,1 |
| Fibrinogen 2-4,5 g/l 1,5+0,3 40,001 2,8+0,4 |
| Fibron (ogen)- |
| spaltprodukte <10 mg/O 14+2,o 40,001 31,5+4,5 |
| Thrombozyten 120-400 000/ 95000# <0,001 195000# |
| mm3 11000 35000 |
| m# im TEG ) 80-130 % 70,2+5,3 <0,01 85,4+5,2 |
| IgG 13 mg/ml 25,6+2,4 n.s. 23,5+2,3 |
| IgA 2 mg/ml 3,1+0,3 n.s. 3,0+0,3 |
| IgM 1,5 mg/ml 2,5+0,3 n.s. 2,4+0,3 |
| GLDH b) 0,9 mU/ml 1,8+0,2 n.s. 1,3+0,2 |
Folgende Untersuchungsbefunde lagen im Normbereich und wurden, daher in der Tabelle
nicht aufgefiihrt: Cholinesterase, Albumin, Hämoglobin, Hämatokrit, Plasmavolumen,
Ammoniak.
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a) = Thrombelastogramm b) = Glutamatdehydrogenase c) = Wahrscheinlichkeitsparameter
d) = nicht signifikan,t
Dagegen sind die Parameter der mesenchymalen
Entzündungsreaktion (IgG, IgA, IgM) und der parenchymatösen Entzündungsreaktion
(GIDH) höher.
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Ergebnisse: Die in der Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse zeigen,
daßes unter Aldadien-Kalium zu einem Anstieg des Fibrinogens und der Thrombozyten
kommt, woraus eine Abnahme der Verbrauchskoagulopathie abzuleiten ist. Damit kann
postuliert werden, daß diese Behandlung einen wesentlichen Pathomechanismus bei
chronischer Hepatitis bremst. Kaum beeinflußbar ist dagegen die parenchymatöse Entzündungsreaktion,
was in diesem Zusammenhang auch irrelevant ist, da es bewährte Pharmaka gibt (Corticosteroide),
die eine Abnahme der Transaminasen (SGOT, SGPT) bewirken. Entscheidend ist dabei
jedoch die Tatsache, daß damit keine therapeutische Beeinflussung der fibrinbedingten
Zirkulationsstörung im Sinne einer Eliminierung der Fibrindeposits zu erreichen
ist.
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Darin dürfte auch die Erklärung dafür liegen, daß mit Corticosteroiden
die Leberzirrhose nicht verhindert werden kann.
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Aus den von uns erhaltenen Behandlungsergebnissen ist dagegen, wohl
aufgrund des besonderen Wirkmechanismus des Aldadien-Kaliums, eine erhebliche Verbesserung
der Prognose der chronischen Hepatitis möglich,