DE2411523A1 - NEW 4-AMINOQUINOLINES, PROCEDURES FOR THEIR MANUFACTURING AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents
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97/N Cas 1475/2/D97 / N Cas 1475/2 / D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/FrankreichROUSSEL-UCLAF, Paris / France
Neue 4-Aminochinoline,New 4-aminoquinolines,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische ZusammensetzungenProcess for their preparation and pharmaceutical compositions
Die Erfindung betrifft die neuen 4--Aminochinoline der FormelThe invention relates to the new 4-aminoquinolines of the formula
HNHN
SCFSCF
CO2XCO 2 X
worin X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe, eine 2,3-Isopropylidendioxypropylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe oder eine o-Carboxyphenylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.wherein X is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, one 2,3-dihydroxypropyl group, one 2,3-isopropylidenedioxypropyl group, a pivaloyloxymethyl group or denotes an o-carboxyphenyl group, as well as their acid addition salts.
Die Erfindung betrifft insbesondere" die nachstehend in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen.The invention particularly relates to "those below in the compounds described in Examples 1 to 3.
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Die Säureadditionssalze sind z.B. diejenigen, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit Carbonsäuren, wie Weinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, gebildet werden.The acid addition salts are, for example, those with inorganic Acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid or phosphoric acid, with carboxylic acids such as tartaric acid, salicylic acid, maleic acid or fumaric acid, or with sulfonic acids such as methanesulfonic acid.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre therapeutisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine anti-inflammatorische und analgetische Aktivität, die es erlaubt, sie als Medikamente bei der therapeutischen Behandlung,insbesondere bei der Behandlung von Arthrosen, Lumbalneuralg.ien., Ischias, schmerzenden Schultern, Muskelschmerzen und zur Unterstützung muskulären Heilgymnastik einzusetzen. Diese Verbindungen stillen die Schmerzen, erhöhen die Gelenkbeweglichkeit, erhöhen den Bewegungsumfang und bekämpfen die Gelenksteife und die Entzündung.The compounds of the formula I and their therapeutically acceptable ones Salts have interesting pharmacological properties. In particular, they are anti-inflammatory and analgesic activity, which allows them to be used as medicaments in therapeutic treatment, especially in treatment of osteoarthritis, lumbar neuralgias., sciatica, sore shoulders, muscle pain and muscular support To use therapeutic gymnastics. These connections relieve pain, increase joint mobility, and increase range of motion and combat joint stiffness and inflammation.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I oder ihrer therapeutisch verträglichen Additionssalze enthält. The invention also extends to pharmaceutical compositions, which contains at least one of the compounds of the formula I or their therapeutically acceptable addition salts as active ingredient.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können transkutan, buccal, rektal, perlingual, transmukos oder topisch verabreicht werden. Zu diesem Zweck liegen sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in Ampullen, in selbstinjizierbaren Spritzen oder in Mehrfachdosenflaschchen, in Form von einfachen oder umhüllten Tabletten, Gelkügelchen, Sirupen oder Emulsionen, Granulaten oder aromatisierten Pulvern vor. Zur rektalen Verabreichung liegen sie in Form von Suppositorien vor. Für die permukose oder topische Verabreichung liegen sie in Form von Cremes, Salben, Gelees, Tropfen, Mundwässern oder Pulvern bzw. Pudern vor.These pharmaceutical compositions can be transcutaneously, buccal, rectal, perlingual, transmucosal or topically administered. For this purpose, they are in the form of injectables Solutions or suspensions in ampoules, in self-injectable ones Syringes or in multi-dose vials, in In the form of simple or coated tablets, gel beads, syrups or emulsions, granules or flavored powders before. For rectal administration, they are in the form of suppositories. For permucosal or topical administration they are in the form of creams, ointments, jellies, drops, mouthwashes or powders or powders.
Die pharmazeutischen Präparate können im übrigen einen oder mehrere andere Wirkstoffe mit spasmolytischer, antipyretischer, sedativer oder anti-koagulierender Aktivität enthalten.The pharmaceutical preparations can also be one or contain several other active ingredients with spasmolytic, antipyretic, sedative or anti-coagulant activity.
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Die tägliche Dosis kann z.B. zwischen 50 mg und 1 g Wirkstoff liegen. Es versteht sich, daß die Dosis mit dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Art der zu behandelnden Erkrankung variiert.The daily dose can, for example, be between 50 mg and 1 g of active ingredient. It is understood that the dose varies with age and The patient's weight and the type of condition being treated will vary.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Chlorchinolin der .FormelThe compounds of the formula I and their salts can be prepared by a process which is characterized in that that 4-chloroquinoline of the .Formel
mit Methylanthranilat in saurem Medium kondensiert, um das N-(8-Trifluorinethylthio-4-chinolyl)-methylanthranilat der Formel I (mit X = Methyl) zu erhalten, welches man gegebenenfalls nach den bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I (mit X = verschieden von Methyl) umwandelt und daß man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I der Einwirkung einer Säure unterwirft, um die entsprechenden Additions salze zu erhalten.condensed with methyl anthranilate in acidic medium to give the N- (8-trifluorinethylthio-4-quinolyl) methyl anthranilate Formula I (with X = methyl) to be obtained, which can optionally be converted into another compound by the known method of the formula I (where X = different from methyl) and that optionally the compounds obtained from Formula I subjected to the action of an acid in order to obtain the corresponding addition salts.
Die bekannten Verfahren, die es erlauben, eine Verbindung der Formel I (mit X = verschieden von Methyl), ausgehend von einer Verbindung der Formel I (mit X = Methyl), herzustellen, bestehen z.B. aus einer Verseifung, anschließender Überführung in die Salzform oder gegebenenfalls Veresterung dieser letzteren, oder aus einer Umesterung.The known processes which allow a compound of the formula I (where X = different from methyl), starting from a compound of the formula I (where X = methyl), consist, for example, of saponification and subsequent conversion into the salt form or optionally esterification of this the latter, or from a transesterification.
Um den 2,3-Dihydroxypropylester der Formel I herzustellen, unterwirft man den 2,3-Isopropylidendioxypropylester, der durch Umesterung von N-(8-Trifluormethylthio-4-chinoIyI)-methylanthranilat mittels 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan erhalten wurde, einer sauren Hydrolyse.To prepare the 2,3-dihydroxypropyl ester of formula I, subjecting the 2,3-isopropylidenedioxypropyl ester, the by transesterification of N- (8-trifluoromethylthio-4-quinoIyI) methyl anthranilate was obtained by means of 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane, an acid hydrolysis.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-8-trifluormethylthiochinolin kann selbst durch Chlorierung von 4-Hydroxy-8-trifluorrnethylthiochinolin gemäß dem nachstehend im experimentellen Teil beschriebenen Verfahren (vergl. Beispiel 1, Herstellung des Ausgangsproduktes) hergestellt werden.The 4-chloro-8-trifluoromethylthioquinoline used as the starting material can even be obtained by chlorinating 4-hydroxy-8-trifluoromethylthioquinoline according to the experimental below Part of the method described (see. Example 1, preparation of the starting product) are produced.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, neue Zwischenprodukte der FormelThe inventive method allows new intermediates of the formula
herzustellen, worin Y eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom bedeutet.produce, wherein Y is a hydroxyl group or a chlorine atom.
Das 4-Hydroxy-8-trifluormethylthiochinolin kann selbst nach dem nachstehend im experimentellen Teil beschriebenen Verfahren (vergl. Beispiel 1, Herstellung des Ausgangsproduktes) hergestellt werden.The 4-hydroxy-8-trifluoromethylthioquinoline can even after the procedure described below in the experimental section (See. Example 1, preparation of the starting product).
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.The following examples are intended to illustrate the invention without, however, restricting it.
N-(8-Trifluormethylthio-4-chinolyl)-methylanthranilat und N-(8-Trifluormethylthio-4-chinolyl)-anthranilsäureN- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) methyl anthranilate and N- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) anthranilic acid
Man vermischt 14,8 g 4-Chlor-8-trifluormethylthiochinolin, 7,6 ecm Methylanthranilat und 55 ecm einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung. 14.8 g of 4-chloro-8-trifluoromethylthioquinoline, 7.6 ml of methyl anthranilate and 55 ml of an aqueous 2N hydrochloric acid solution are mixed.
Man erhitzt 1 Stunde am Rückfluß und läßt anschließend abkühlen. Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab und löst ihn dann in 250 ecm Methanol bei 50 bis 55°C auf. Man gibt 20 ecm konzentriertes Ammoniak hinzu und kühlt anschließend. 1 Stunde auf 0 C ab. Man isoliert den gebildeten Nieder-The mixture is refluxed for 1 hour and then allowed to cool. The precipitate is separated off by filtration and dissolved it then in 250 ecm of methanol at 50 to 55 ° C. 20 ecm of concentrated ammonia are added and then cooled. 1 hour down to 0 C. The formed lower
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schlag, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.hit, wash it with water and dry it.
Man erhält 13 g N-(8-Trifluormethylthio-4~chinolyl)-methylanthranilat in Form von Kristallen vom F = 109°C.13 g of N- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) methyl anthranilate are obtained in the form of crystals with F = 109 ° C.
Durch Zugabe von Essigsäure zu den Mutterlaugen erhält man einen N-(8-Trifluormethylthio-4-chinolyl)-anthranilsäure-Niederschlag, den man abtrennt und aus Methanol umkristallisiert. F = 242°C.By adding acetic acid to the mother liquors, an N- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) anthranilic acid precipitate is obtained. which is separated off and recrystallized from methanol. F = 242 ° C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-8-trifluormethylthiochinolin wird wie folgt hergestellt:The 4-chloro-8-trifluoromethylthioquinoline used as the starting material is made as follows:
Man vermischt 19,3.g o-Trifluormethylthioanilin (erhalten gemäß dem in "Zhur.Obschei Khim.", 39_, 195-198, 1969 beschriebenen Verfahren) und 21,7 g Äthoxymethylenäthylmalonat und erhitzt 1 Stunde auf 1400C, wobei das gebildete Äthanol abdestilliert wird.Mixing 19,3.g o-Trifluormethylthioanilin (obtained according to the method described in, 39_, 195-198 "Zhur.Obschei Khim.," 1969) and 21.7 g Äthoxymethylenäthylmalonat and heated for 1 hour at 140 0 C, the formed ethanol is distilled off.
Nach dem Abkühlen erhält man 36,3 g o-Trifluormethylthioanilinomethylenäthylmalonat, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet. After cooling, 36.3 g of o-trifluoromethylthioanilinomethylene ethyl malonate are obtained, which is used as it is in the next stage.
Durch Erhitzen dieser Verbindung in Diphenyläther bei 270 C während 40 Minuten und unter Abdestillieren des gebildeten Äthanols und anschließendes Abkühlen erhält man durch Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags und Waschen mit Aceton das 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-8-trifluormethylthiochinolin in Form von Kristallen, die nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 27O°C schmelzen.By heating this compound in diphenyl ether at 270 ° C for 40 minutes and with distilling off the ethanol formed and subsequent cooling is obtained by filtering off of the precipitate formed and washing with acetone, the 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-8-trifluoromethylthioquinoline in the form of crystals that emerge after recrystallization Melt ethanol at 270 ° C.
Durch Verseifen dieser Verbindung durch Einwirkung einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung unter Rückfluß nach den üblichen Verfahren erhält man 3-Carboxy-4—hydroxy-8-trifluormethylthiochinolin, das bei einer Temperatur oberhalb 280 C schmilzt.By saponifying this compound by the action of an aqueous potassium hydroxide solution under reflux according to the usual Procedure gives 3-carboxy-4-hydroxy-8-trifluoromethylthioquinoline, which melts at a temperature above 280 C.
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Die Verbindung weist bei der DünnSchichtchromatographie einen Rf-Wert von 0,3 auf; Träger: Siliciuradioxyd-Gel; Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat/Essigsäure-Mischung (49:49:2).The compound has an R f value of 0.3 on thin layer chromatography; Carrier: silica gel; Eluent: benzene / ethyl acetate / acetic acid mixture (49: 49: 2).
Die Verbindung wird anschließend durch Erhitzen in -Diphenyläther bei 280 C decarboxyliert. Man erhält nach dem Waschen mit Isopropyläther das 4-Hydroxy-8-trifluormethylthiochinolin, das bei 2O3°C schmilzt.The compound is then converted into diphenyl ether by heating decarboxylated at 280 C. After washing with isopropyl ether, 4-hydroxy-8-trifluoromethylthioquinoline is obtained, that melts at 2O3 ° C.
Diese Verbindung wird der Einwirkung von überschüssigem Phosphor oxy chlor id unter Erhitzen am Rückfluß während 45 Minuten unterworfen, wobei man das 4-Chlor-8-trifluormethylthiochinolin abtrennt, das bei 60 C schmilzt.This compound is exposed to excess phosphorus oxy chlorid with refluxing for 45 minutes subjected to separating the 4-chloro-8-trifluoromethylthioquinoline, which melts at 60.degree.
N-(8-Trifluormethylthio-4-chinolyl)-2,3-isopropylidendioxypropylanthranilatN- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) -2,3-isopropylidenedioxypropyl anthranilate
Man vermischt 50 ecm 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan, 100 mg einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 12,7 g N-(8-Trifluormethylthio-4-chinolyl)-methylanthranilat.Mix 50 ecm of 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane, 100 mg of a 50% suspension of sodium hydride in oil and 12.7 g of N- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) methyl anthranilate.
Man erhitzt unter vermindertem Druck während 4 Stunden unter Rühren auf 85 C. Man kühlt ab, gibt 200 ecm Wässer hinzu, trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtration ab und reinigt ihn durch Chromatographie über Siliciumdioxyd-Gel, wobei man mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (7:3) eluiert. .The mixture is heated under reduced pressure for 4 hours Stir to 85 C. It cools down, adds 200 ecm of water, separates the precipitate formed by filtration and purifies it by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (7: 3). .
Man erhält 13,44 g N-(8-Trifluormethylthio-4-chinolyl)-2,3-isopropylidendioxypropylanthranilat vom P = 116°C.13.44 g of N- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) -2,3-isopropylidenedioxypropyl anthranilate are obtained from P = 116 ° C.
N-(8-Trifluormethylthio-4-chinolyl)-2t3-dihydroxypropylanthranilat und dessen HydrochloridN- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) -2 t 3-dihydroxypropyl anthranilate and its hydrochloride
Man vermischt 8,4 g des in Beispiel 2 erhaltenen Produktes und 25 ecm Wasser, erhitzt auf 95°C und gibt 5 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man erhitzt weitere8.4 g of the product obtained in Example 2 and 25 ecm of water are mixed, heated to 95 ° C. and 5 ecm more concentrated Hydrochloric acid added. Heat more
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Minuten, kühlt anschließend auf O0C ab und trennt durch Filtration das gebildete Hydrochlorid des N-(8-Trifluormethylthio-4-chinolyl)-2,3-dihydroxypropylanthranilats ab.Minutes, then cools to 0 ° C. and separates the formed hydrochloride of N- (8-trifluoromethylthio-4-quinolyl) -2,3-dihydroxypropyl anthranilate by filtration.
Man löst dieses in 20 ecm Dimethylformamid auf, verdünnt mit .' ecm Wasser und gibt 7 ecm· Triäthylamin hinzu. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtration ab und erhält nach der Umkristallisation aus Benzol 6,86 g N-(8-Trifluormethylth-io-4-chinolyl )-2, 3-dihydroxypropylanthranilat vom F = 142°C.This is dissolved in 20 ecm of dimethylformamide, diluted with. ecm of water and add 7 ecm · triethylamine. One separates the precipitate formed is removed by filtration and, after recrystallization from benzene, 6.86 g of N- (8-trifluoromethylth-io-4-quinolyl) are obtained ) -2, 3-dihydroxypropyl anthranilate, mp = 142 ° C.
1. Anti-inflammatdrische Wirksamkeit 1. Anti-inflammatory effectiveness
Der angewandte Test ist derjenige von D. Branceni, G. Azadian-Boulanger und R. Jequier ("Arch.Int.Pharmacodyn.", 152, 1954, 15) in leicht abgewandelter Form.The test used is that of D. Branceni, G. Azadian-Boulanger and R. Jequier ("Arch.Int.Pharmacodyn.", 152 , 1954, 15) in a slightly modified form.
Er besteht darin, daß man an Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g mit einer einzigen Injektion 1 mg Naphthoylheparamin unter die Sohlen-Sehnenhaut der einen Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion dazu bestimmt ist, die Bildung eines Entzündungsödems hervorzurufen.It consists in working on rats weighing about 150 g with a single injection of 1 mg naphthoylheparamine under the sole tendon skin of one hind paw administered, which injection is intended to induce the formation of an inflammatory edema.
Die Verbindungen werden buccal in wäßriger 'Suspension 1 Stunde vor der den Reiz auslösenden Injektion verabreicht.The compounds are buccally in aqueous suspension for 1 hour given prior to the stimulus-inducing injection.
Der Umfang der Pfote wird unmittelbar vor und 2 Stunden nach der den Reiz erzeugenden Injektion gemessen. Die Zunahme des Pfotenvolumens ist ein Maß für das Ausmaß der Entzündung. Man bestimmt anschließend die Dosis DA. , d.h. die Dosis, die das Ausmaß der Entzündung gegenüber Vergleichstieren um 40 % vermindert. The circumference of the paw is measured immediately before and 2 hours after the stimulant injection. The increase The paw volume is a measure of the degree of inflammation. The dose DA is then determined. i.e. the dose that reduces the extent of inflammation by 40% compared to control animals.
2. Analqetische Wirkung 2. Analqetic effect
Der angewandte Test beruht auf der von R. Koster.et coil. ("Fed.Proc", 1£, 1959, 412) getroffenen Feststellung,The test used is based on that of R. Koster, et coil. ("Fed.Proc", £ 1, 1959, 412) the finding made,
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nach der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure an Mäusen charakteristische sich wiederholende Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika verhindern und/oder unterdrücken dieses Syndrom, welches somit als Ausdruck eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden kann.after which the intraperitoneal injection of acetic acid in mice is characteristic of repetitive stretching and causes rotational movements that can last more than 6 hours. Prevent and / or suppress the analgesics this syndrome, which can thus be viewed as an expression of diffuse abdominal pain.
Man verwendet eine 0,6-prozentige Essigsäurelösung in Wasser, dem 10 % Gummi arabicum zugesetzt wurden. Die Dosis, die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslöst, beträgt 0,01 ccm/g, d.h. 60 mg Essigsäure/kg. Die Analgetika werden buccal in wäßriger Suspension l/2 Stunde vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vorabend des Versuches nicht gefüttert werden» Für jede Dosis und für die Vergleiche, die jeder Versuch unbedingt umfaßt, verwendet man eine oder mehrere Gruppen von 5 Tieren. Die Streckbewegungen werden innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 15 Minuten, beginnend alsbald nach der Injektion der Essigsäure, für jede Maus beobachtet und gezählt und dann in Gruppen von 5 Tieren zusammengezählt.A 0.6 percent solution of acetic acid in water is used to which 10 % gum arabic has been added. The dose that induces the syndrome under these conditions is 0.01 ccm / g, ie 60 mg acetic acid / kg. The analgesics are administered buccally in aqueous suspension 1/2 hour before the intraperitoneal injection of acetic acid, the mice not having been fed since the evening before the experiment Groups of 5 animals. The stretching movements are observed and counted for each mouse within an observation period of 15 minutes, beginning immediately after the injection of the acetic acid, and then added up in groups of 5 animals.
Man bestimmt die Dosis DA50, d.h. die Dosis, die die Zahl der Streckbewegungen gegenüber Vergleichstieren um 50 % verringert.The dose DA 50 is determined , ie the dose which reduces the number of stretching movements by 50% compared with comparison animals.
Die Ergebnisse der anti-inflammatorischen und analgetischen Aktivität sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:The results of anti-inflammatory and analgesic Activity are summarized in the following table:
Beispiel 3connection of
Example 3
infIammatorisch)DA._ mg / kg (anti-
infIammatory)
(analgetisch)DA 50 mg / kg
(analgesic)
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