DE2362707A1 - ANTHRACYCLINE ANTIBIOTIC AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME - Google Patents
ANTHRACYCLINE ANTIBIOTIC AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAMEInfo
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Description
DJpl.-Jng. Dr. itir. /^DJpl.-Jng. Dr. itir. / ^
Frank Arnold Mi>Frank Arnold Wed>
PatentanwaltPatent attorney
Frankfart am Main 70Frankfart am Main 70
UND VEHFAHREN ZUR HERSO)BIiLUIiG DESSEIiBMAND PROCEDURE FOR HERSO) BIiLUIiG DESSEIiBM
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues AnthrazykllnMntlblotlkum undXVerfehren zur Herstellung desselben· Die ^ — > Verbindung ist ein Produkt der Züchtung derThe present invention relates to a new anthracycline / anti-blotlcum andX process for the production of the same The ^ -> compound is a product of the breeding of the
Stämme Actlnomadura carmlnata sp.noν und stellt /erflndungsgemäße)Strains Actlnomadura carmlnata sp.noν and represents / according to the invention)
(daiv (hat das< ieYö(daiv (hat that < ie Y ö
istall ines Pulver won roter Farbe; sieYMölekular gewicht c einen/ von Verbindungistall ines powder won red color; they Y molecular weight c a / of compound
T.^ 185-187°C (unter Zersetzung), die vist In Wasser,T. ^ 185-187 ° C (with decomposition), the vist In water,
niederen Alkoholen, Dimethylformamid und Pyridln gut löslich, in Äthylazetat, Benzol, Diäthylather und Petroleumäther unlöslich, die Färbung ihrer wäßrigen Losungen verändert sich von Gelb im sauren Medium bis zu. Violett, im alkalischen Medium, ihre Lösung in Schwefelsaure ist violett gefärbt; ihr ultraviolettes und sichtbares Absoprtlonsspektrum wird durch folgende Maxima charakterisiert;lower alcohols, dimethylformamide and pyridines are readily soluble in Ethyl acetate, benzene, diethyl ether and petroleum ether are insoluble, the color of their aqueous solutions changes from yellow in an acid medium up to. Violet, in an alkaline medium, hers Solution in sulfuric acid is purple in color; her ultraviolet and visible absorption spectrum is given by the following Characterizes maxima;
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236, 256, 293, 464, 478, 492, 512, 525 mn (in Ethanol)236, 256, 293, 464, 478, 492, 512, 525 mn (in ethanol)
S'cL 221, 542, 471, 150, 214. 246, 280, 200 bzw. 1 cm * * * * #S'cL 221, 542, 471, 150, 214, 246, 280, 200 or 1 cm * * * * #
/Uax ^58' 5°°» 52°»/ Uax ^ 58 ' 5 °° » 52 °»
120>
11°» ^0 bzw* ·
das infrarote Absorptionsspektrum des Antibiotikums hat folgende Absorptions banden: 120 > 11 ° »^ 0 or * ·
the infrared absorption spectrum of the antibiotic has the following absorption bands:
990, 1020, 1100, 1120, 1200, 1^00, 1420, 1450, 1540,990, 1020, 1100, 1120, 1200, 1 ^ 00, 1420, 1450, 1540,
1630, 1710, 3000, 3400, 3600 cm""1, bei der Hydrolyse inv0,2 n-^ä^rigex) Salzsäurelösung bildet sich ein Aglykoniait Anthrazyklm- V und ein Kohlennydratfragment.1630, 1710, 3000, 3400, 3600 cm "" 1 , during the hydrolysis in v 0.2 n- ^ ä ^ rigex) hydrochloric acid solution, an aglyconiaite anthracycle and a carbon hydrate fragment is formed.
fpnai^akolosischeri z-.B.&lsj Das Antibiotikum Kann als* Wifckstoff,^-r~ ^yföstatikw dienen,fpnai ^ akolosischeri z-.B. & lsj The antibiotic can serve as * Wifckstoff, ^ - r ~ ^ yföstat ikw ,
sowie in der Forschung auf dem Gebiet der Biologie bei der Untersuchung der intrazellularen Molekularprozesse verwendet werden·as well as in research in the field of biology at the Study of intracellular molecular processes can be used
zugleich ein
Die Erfindung betrifft ν Verfahren zur Herstellung des neuen
AnthrazykliaA.ntibiotlkums . Bei diesem Verfanren werden
erflndungsgemäß die das Antibiotikum produzierenden Stämme Actinomar
dura carmlnata sp.nov. unter den Bedingungen der Submersfermentation
auf den Fermentationsnährböden kultiviert, welche Kohlenstoff-4,at the same time
The invention relates ν process for the preparation of the new AnthrazykliaA.ntibiotlkums. In this process, according to the invention, the antibiotic-producing strains Actinomar dura carmlnata sp.nov. cultivated under the conditions of submerged fermentation on the fermentation media, which carbon-4,
lindlind
Stickstoff quellen v anorganische Salze enthalten, wobei sich das Antibiotikum im Myzelium des Produzentenstammes ansammelt , aus dem * ' es isoliert wird. V nitrogen sources, inorganic salts, with the antibiotic in the mycelium of the producer strain accumulates, 'it is isolated from the *.
der
ISatersucht wurdev Stamm Hr. 4281 der Kultur Actlnomadurathe
Was ISatersucht v root Hr. 4281 of the Actlnomadura culture
carminata sp. nov., der in der Sammlung des Instltus zur Forschung nach neuen Antibiotika der Akademie der medizinischen Wissen^-carminata sp. nov., in the collection of the Institute for Research for new antibiotics from the Academy of Medical Knowledge ^ -
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sc&aften der UdSSE unter der Hummer INA 4281 deponiert- ist.sc & aften the USSE is deposited under the Hummer INA 4281.
Der Stamm Nr. 4281 bildet auf den meisten synthetischen Nährböden ein spärliches,weißliches Luftmyzelium. Die SporenStrain No. 4281 forms on most synthetic nutrient media a sparse, whitish aerial mycelium. The spurs
bilden dichte. Ansammlungen ,welche sich mit Mühe zerstören lassen und aus einer Sporenkette bestehen, die zu einem Kringel oder dichten Knäuel. zusammengeringelt ist· Die Sporenketten sind monogoäial angeordnet· Die Sporen sind glatt und um das 1,5-2-fache größer als vegetative Hyphen» Es gelang nicht, auf dem Substratpyzelium die Sporenbildung nachzuweisen. In Hydrolysaten der Zellenhüllen des Staiifes Ur· 4281 wurde die meso-Dlamlnopimelinsaure nachgewiesen» Das Substratmyzelium auf synthetischen Nährrnedien hat einenf arblosen bis rot-lilafarbigen oder bräunlichen Ton, die Färbung ist durch die Bildung eines Pigments der Anthrazykllngruppe bedingt· Dabei bilden sich keine melanolden Pigmente«form density. Accumulations that can be destroyed with difficulty and consist of a chain of spores that lead to a Curls or tight knots. curled up · The Spore chains are arranged mono-oeally · The spores are smooth and about 1.5-2 times larger than vegetative hyphae. It was not possible to detect the formation of spores on the substrate pycelium. In hydrolysates of the cell envelopes of the Staiifes Ur · 4281 the Meso-Dlamlnopimelic Acid detected »The substrate mycelium on synthetic nutrient media has a colorless to red-purple color or brownish tone, which is due to the formation of a coloring Pigments of the anthracyl group conditional · No melanoid pigments are formed «
Nächsteheiü. wird eine Charakteristik des Stamps Nr· 4281 bei dessen Wachstum auf verschiedenen diagnostischen Nahrmedlen gegeben:Next heiü. becomes a characteristic of stamp No. 4281 its growth on various diagnostic nutrients given:
Morphologie: die Sporenketten werden monopodlal auf dem Luftmyzelium auf kurzen oder ziemlich langen Sporjnträgern gebildet« c Diese Ketten sind meist ν einem Kringel zusammengeringelt oder zu dichten Knäuelchen zusammengepreßt} manchmal bleiben sie gerade· Die Sporeamenge in der Kette betragt Morphology: the spore chains are formed monopodularly on the aerial mycelium on short or fairly long spore carriers. These chains are usually curled up in a curl or compressed into tight balls, sometimes they stay straight. The amount of sporea in the chain is
undand
6 bis 14, die Sporen sind glatt v abgerundet«6 to 14, the spores are smoothly v rounded "
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i »η» Nt?«, λ von flange (Zusammensetzung* lösliche Stärke - 20 g, E2HPO4 - 0,5 g, MgSO4 - 0,5 g, EHO3 -1g, NaCl - 0,5 g, FeSO^. - 10 mg, Agar-Agar - 30 g, Leitungswasser 11)· Das Wachstum ist kärglich bis maß Ig ; das Lpftmyzelium ist dürftig und fehlt manchmal; das Substratmyzelium ist farblos bis schwach violett? das Pigment bildet sich schlecht, das Medium 1st ungefärbt· i »η» Nt? «, λ von flange (composition * soluble starch - 20 g, E 2 HPO 4 - 0.5 g, MgSO 4 - 0.5 g, EHO 3 -1g, NaCl - 0.5 g, FeSO ^. - 10 mg, agar-agar - 30 g, tap water 11) · The growth is scanty to moderate Ig; the lymph mycelium is scanty and sometimes absent; the substrate mycelium is colorless to pale purple? the pigment forms poorly, the medium is uncolored
Nährmedium von Czapek (Zusammensetzung: slbharoee - 30 g, -2 g, K2HPO4 - 1 g, MgSO4. 7H3O - 0,5 g, KCl - 0,5 g, Nutrient medium from Czapek (composition: slbharoee - 30 g, -2 g, K 2 HPO 4 - 1 g, MgSO 4. 7H 3 O - 0.5 g, KCl - 0.5 g,
FeSO1* - OfOI g, Agar-Agar - 350 g, destilliertes Wasser - 1 1). DasFeSO 1 * - OfOI g, agar-agar - 350 g, distilled water - 1 1). That
■und Farbton;■ and shade;
Luftmyzelium ißt kärglich oder mäßig /von weißem ν das Substratmyzelium ist farblos bis lilafarbig , ■* im letzteren Falle ist das Medium schwach lila gefärbt«Aerial mycelium eats the substrate mycelium sparingly or moderately / of white ν is colorless to purple, ■ * in the latter Trap, the medium is slightly purple in color «
(Zusammensetzungί Glyzerin —(Compositionί Glycerin -
ml, NaNO5 -2 g, K2HPO4 " 1 S» ^0H. ' °»5 S» KCl- 0,5 g, FeSO4-10 mg, Agar-Agar - 30 gf destilliertes Wasser - 11 )· Das Wachstum ist kärglich, das Luftmyzelium fehlt oder hat die Form eines dünnen, weißlichen Anflugs, das Substratmyzellum ist bräunlich oder rötlich, das Medium 1st nicht gefärbt· iy^faiflflaflimn von ^ΐ^Ρ8ί1Τ1Ι-^ίη^ SE-I CZusammensetzuiigs Glukoseml, NaNO 5 -2 g, K 2 HPO 4 " 1 S» ^ 0 H. ' ° »5 S» KCl- 0.5 g, FeSO 4 -10 mg, agar-agar - 30 g f distilled water - 11 ) The growth is sparse, the aerial mycelium is absent or has the shape of a thin, whitish tinge, the substrate mycelium is brownish or reddish, the medium is not colored iy ^ faiflflaflimn von ^ ΐ ^ Ρ8ί1 Τ1Ι- ^ ί η ^ SE-I Composition of glucose
- 20 g, Z2KP% - °i5 g> KNO^ - 1 gf NaCl- 0,3 g, MgCO, - 0,3 g, CaCO5 - 0,5 g, FeSO4 - 0,1 g, Agar-Agar - 30 g, Leitungswasser- 20 g, Z 2 KP% - ° i5 g> KNO ^ - 1 gf NaCl- 0.3 g, MgCO, - 0.3 g, CaCO 5 - 0.5 g, FeSO 4 - 0.1 g, agar -Agar - 30 g, tap water
- 11)· Das Wachstum 1st wie auf dem Nährmedium von Lindenbein·- 11) The growth is like on the nutrient medium of Lindenbein
jp (Zusammensetzung: Glukose —jp (composition: glucose -
g, Asparagin - 0,5 g, Κ2ΕΦ°4 - °»5 Sf Agar-Agar - 30 g, destillier-g, asparagine - 0.5 g, Κ 2 ΕΦ ° 4 - ° »5 S f agar agar - 30 g, distilled
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tes Wasser - 1 I)* Das Wachstum ist ziemlich kärglich, das Luftmyzellum fehlt oder hat die Form eines dünnen weißlichen Anflugs; das Substratmyxellum 1st bräunlich oder rötlich« Hafaragar (Zusammensetzung: Haferflocken - 20 g, Agar-Agar g, Leitungswasser - 11)· Das Wachstum ist gut, das Luft-tes water - 1 I) * The growth is rather scanty, the aerial mycelium is absent or has the shape of a thin whitish tinge; the substrate myxellum is brownish or reddish «Hafaragar (composition: oat flakes - 20 g, agar-agar g, tap water - 11) · The growth is good, the air
und
myzelium ist gut entwickelt v rosig bis rosafarben; das
Substratmyzelium ist schwach, lilafarbig bis rot-lilafarbig.
Das Nährmedium ist ungefärbt oder schwach gefärbt·and
mycelium is well developed v rosy to pink in color; the substrate mycelium is weak, purple to red-purple in color. The culture medium is uncolored or slightly colored
Organisches Nahrmedlum Nr. 2 von Ga1USQ (Zusammensetzung: Hottlnger-Bcmillon (700 mg% Aminostlckstoff) - 50 ml, Pepton 5 g, NaCl -5g, Glukose - 10 g, Agar-Agar - 50 g, Leitungswasser -11). Das Luftmjrzellum Äehlt, das Substratmyzellum ist braunviolett oder violett-schwarz, das Nährmedium ist ungefärbt. Organic nutrient medium No. 2 from Ga 1 USQ (composition: Hottlnger-Bcmillon (700 mg% amino nitrogen) - 50 ml, peptone 5 g, NaCl -5 g, glucose - 10 g, agar-agar - 50 g, tap water -11). The air cells are unstained, the substrate my cells are brown-violet or violet-black, the nutrient medium is uncolored.
N^faVl<?<llum von, fimqyscm,; (Fleichextrakt - 50 ml, Pepton 4 g, NaCl - 2,5 gi Hefeextrakt - 5 ml, Glukose 10 g, Agar-Agat 30 g, Leitungswasser - 1 1). Das Luftmyzelium fehlt, das Substratmyzelium 1st violett-schwarz, das Nährmedium 1st ungefärbt. N ^ fa Vl <? <Llum of, fi m qyscm ,; (Meat extract - 50 ml, peptone 4 g, NaCl - 2.5 gi, yeast extract - 5 ml, glucose 10 g, agar agate 30 g, tap water - 1 1). The aerial mycelium is absent, the substrate mycelium is purple-black, the nutrient medium is unstained.
IflffilT1IiIflflW 1 H flmL'fc Hefe— und Mal ^qytrakt (Bakto—Hefeextrakt ("Dlfko". ■ aus den USA) - M- g, Bakto-Malzextrakt - 10 g, Bakto-Dextrose -4 g, destilliertes Wasser - 1 1, Bakto-Agar 20 g)· Das Luftmyzellum ist gut entwickelt, flaumig, rosig j das Subfetratmyzellum 1st braun-llla, das Nährmedium ist ungefärbt. Iflffil T 1 IiIflfl W 1 H fl mL'fc yeast and time ^ qytrakt (Bacto-yeast extract ( "Dlfko" ■ from the USA.) - g M, bacto-time z extract - 10 g, Bacto dextrose -4 g, distilled water - 1 1, Bakto-Agar 20 g) · The aerial mycelium is well developed, fluffy, rosy j the subfetrate mycelium is brown-llla, the nutrient medium is uncolored.
Melanolde Pigmente fehlen» Melanolde pigments are missing »
Tarbrauch an Kohlenstoff es werden Fruktose, XyIose, Bhamnose, Arablnose mäßig; Raffinose, Mannit, Glyzerin, Inosit Carbon consumption - fructose, xyIose, bhamnose, arablnose are moderate; Raffinose, mannitol, glycerine, inositol
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und Saccharose schwach verbraucht·and sucrose weakly consumed
Eigenschaften? hemmt das Wachstum von St. Properties ? inhibits the growth of St.
aurfus 209, dessen Mutante U3?-2, Sarclna lutea, Bae.mycoldes, Bac.aurfus 209, its mutant U3? -2, Sarclna lutea, Bae.mycoldes, Bac.
ιwird gehemntundj .ιis inhibited andj.
paracoli 509^—v~eine schwache Wirkung auf E.coli. K-13 ausgeübt.paracoli 509 ^ --v ~ a weak effect on E. coli. K-13 exercised.
Auf Grund der Merkmale der Sporenbildung und des Vorhandenseins von meso-Dlamlnopimellnsäure in den 2ellenhttllen RechnenyDue to the characteristics of sporulation and the presence of meso-dlamino-pimellic acid in the 2ellenhtllen Rechneny
ist der untersuchte Stamm zur Gattung Actlnomadura Zechevaller et Zechev· 1970 zu ,Bei den Vertretern dieser Gattung wurde die Bildung von Pigmenten der Anthrazyklingruppe nicht nachgewiesen,is the examined strain belonging to the genus Actlnomadura Zechevaller et Zechev · 1970 to, Among the representatives of this genus was the formation of pigments of the anthracycline group has not been detected,
wird,
was zum Anlaß genommenVden Stamm 4281 als eine neue Art vonwill,
which was taken as an occasion for the strain 4281 as a new kind of
Actlnomadura carmlnata sp« nov· zu beschreiben·Actlnomadura carmlnata sp «nov to describe
Die AntlbiotlkumkBltlvlerung kann auf den Nahrmedien verwirklicht werden, welche als Kohlenstoffquellen Glukose, Glyzerin, Galaktose, Fruktose, Stärke, Ehamnose haben', als organische Stickstoffquellen können Soja- und Erbsenmehl, Baumwollsaat-, Erdnuji- und Sonnenblumenkuchen verwendet werden. Als organische Salze verwendet man Natriumchlorid, Ammoniumsulfat, AmmOnlumchlorid, Kalzlumkarbonat, dlsubstltulertes Kallumhydrogenphosphat· Zweckmäßigerweise .wird die Kultivierung der das Antibiotikum pro—The anti-biotic pollution can be realized on the nutrient media which are glucose, glycerine, Galactose, fructose, starch, ehamnose ', as organic Sources of nitrogen can include soy and pea flour, cottonseed, peanutuji, and sunflower cakes. As organic Salts are used sodium chloride, ammonium sulfate, ammonium chloride, Calcium carbonate, substituted potassium hydrogen phosphate The cultivation of the antibiotic pro -
einem
duzlerenden Stamme auf v Permentatlonsnahrmedlum der folgenden
Zusammensetzung durch göLUhrt (in Gew·^): Sojamehl 1-5, Glukose
O,5-3f Stärke 1-3f Ammoniums ulf at 0,05-0,5, Natriumchlorid 0,2-0,5
Kalzlumkarbonat 0,2-0,6» one
duzlerenden tribal on v Permentatlonsnahrmedlum the following composition by göLUhrt (in weight · ^): soy flour 1-5, glucose O, 5-3f starch 1-3 f ammonium Ulf at 0.05-0.5, sodium chloride from 0.2 to 0 , 5 calcium carbonate 0.2-0.6 »
Das erfindungsgemäße -.-- Verfahren zur The -.-- method according to the invention for
, Isolierung des Anthrazykllnantlblotlkums wird zweckmäßigerweise in folgenden Schritten durchgeführt: Isolation of the anthracycalnantilblot is expediently carried out in the following steps:
Ä09884/U34Ä09884 / U34
Abtrennung des Myzeliums des i*roduzentenstamm.es von der Kulturflüs-Separation of the mycelium of the producer strain from the culture fluid
slgkelt, Extraktion des Antibiotikums aus dem %zellum mittels „slgkelt, extraction of the antibiotic from the% zellum by means of "
v eines mit Wasser mischbare^ organischen Lösungsmittel» , Konzentrierung der erhaltenen Losung, Extraktion des v of a water-miscible organic solvent , concentration of the solution obtained, extraction of the
mittelsby means of
Antibiotikums aus der konzentrierten Losung • eines mit Wasser unmischbaren(organischen Lösungsmittels, - Konzentrierung der erhaltenen Lösung, deren Reinigung auf Kieselsäure mit darauffolgendem Eluieren und Konzentrieren des erhaltenen Eluats und Fällung des Antibiotikums mit Diethylether, Petrol^^äther oder η-Hexan» Extraktion des Antibiotikums mit Wasser mit darauffolgender Lyophlllslerung der wäßrigen Lösung.Antibiotic from the concentrated solution • a water-immiscible ( organic solvent, - concentration of the solution obtained, its purification on silica with subsequent elution and concentration of the eluate obtained and precipitation of the antibiotic with diethyl ether, petroleum ^^ ether or η-hexane »extraction of the Antibiotic with water with subsequent lyophilization of the aqueous solution.
/■folgenden Schritten , / ■ follow the steps,
Vorzugsweise wird das Verfahren ^.^erwieklich·* J . The method ^. ^ Is preferably * * J.
Isolierung des Anthrazykllnantlblotikums durch Stehenlassen der Kultürflüssigkeit bei einem pH-Wert von 3,0-£,0 und einer Tempeicatur von 40-550C, Abtrennung des Myzeliums des Pr oduz ent ens t amme s von der Kultur flüssigkeit, Extraktiondes Antibiotikums aus der erhaltenen natlven Losung mit einem mit Wasser unmischbaren,organischen Lösungsmittel, . Konzentrleren der erhaltenen Antibiotikumlosung, de ren Reinigung auf Kieselsaure mit darauffolgendem Eluiiren und Konzentrieren des erhaltenen Eluats und Fällung des Antibiotikums mit Dläthyläther^ Petrolv ^afhtr oder n-Hexan, . Extraktion des Antibiotikums mit Wasser mit darauffolgender Lyophlllslerung der wäßrigen Losung, -Isolation of the Anthracykllnantlblotikums by allowing the culture liquid to stand at a pH of 3.0- £, 0 and a Tempeicatur of 40-55 0 C, separation of the mycelium of the product ent t amme s from the culture liquid, extraction of the antibiotic from the obtained natural solution with a water-immiscible, organic solvent,. Concentrate the antibiotic solution obtained, purify it on silica with subsequent elution and concentrate the eluate obtained and precipitate the antibiotic with diethyl ether, petroleum v ^ afhtr or n-hexane,. Extraction of the antibiotic with water with subsequent lyophilization of the aqueous solution,
(Werdenj(Willj
In Tierversuchen konntegezeig^'däß das Anthrazykllnantl-In animal experiments it could be shown that the anthracycin anthracite
409884/1434409884/1434
blotlkum eine hohe zytostatlsche Wirksamkeit besitzt» Das Anthrazykllnantlblotlkum wurde in Form seiner waßilgerblotlkum has a high cytostatic effectiveness » The Anthracycllnantlblotlkum was in the form of its water
Lösung Mausen mit (Transplantat lonstumor en bei einer Konzentra-Solution mice with (transplant ion tumors at a concentration
inin
tion der Lösung von 1,5 mg des genannten Antibiotikums je 1 mltion of the solution of 1.5 mg of the above-mentioned antibiotic per 1 ml
beobachtet,observed,
destillierten Wassers intravenös verabreicht. Bs wurde ν daß das Antibiotikum die Entwicklung von Lymphosarkom des Stammes Lio-I vom Vormagentumor des Stammes 01,-, vom bronchogenen Lungentumor des St allies BL hemmt*administered intravenously with distilled water. Bs became ν that the antibiotic inhibits the development of lymphosarcoma of the strain Lio-I from the forestomach tumor of the strain 01, -, from the bronchogenic lung tumor of the Stallies BL *
Das Anthrazykllnantlblotlkum Inhibiert die Entwicklung torn Sarkom 180 sowie von Lympfiadenose BK/Ly m geringerem Maße, es 1st gegenüber dem Ehr 1 Ich-Kar ζ Inom praktisch unwirksam· Die LDcq äes Anthrazyklinantlblotlkums betragt bei intravenöser Verabreichung der wäßrigen Losung der genannten Konzentration an weiße Mause 5»7 (3,4-4,0) mg/kg, bei der subkutanen Applizie- rung - 3f8 (5,2-4,6) mg/kg und bei der peroralen Gabe - 7$3 (5»8-9,0) mg/kg.The anthracyclinantblotlkum inhibits the development of sarcoma 180 and lymph diadenosis BK / Ly m to a lesser extent, it is practically ineffective compared to the Ehr 1 Ich-Kar ζ Inom · The LDcq äes anthracyclinantlblotlkum amounts to intravenous administration of the aqueous solution of the mentioned concentration to white mouse 5 »7 (3.4-4.0) mg / kg, with subcutaneous application - 3f8 (5.2-4.6) mg / kg and with oral administration - 7 $ 3 (5» 8-9, 0) mg / kg.
Das Antibiotikum wird im Magendarmkanal verhältnismäßig gut resorbiert«The antibiotic becomes proportionate in the gastrointestinal tract well absorbed "
Das Antibiotikum besitzt kumulative Eigenschaften· Bei der Verabreichung der maxlmai vertraglichen Dosla hörtThe antibiotic possesses cumulative properties · When administering the maxlma i hears contractual dosla
dessen Wirkung /; nach 72 Stunden auf. Die Kennzlfftrn des funkjiits effect /; after 72 hours. The indicators of the funkji
der tlonellen Nieren- und Leberzustandes, der Zucker- und Elektrolyttnblutsplegel, ^ljtetrokardlographlschen Kennziffern verandern sich nach der Einfuhrung des Anthrazyklinantlblotlkums,sogar in toxl-the tlonal kidney and liver condition, the sugar and electrolyte blood levels, ^ Tetrocardlographic indicators change after the introduction of the anthracyclinic blotlcum, even in toxic
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sehen Dosen^wesent Jlch\nicht«/do not see cans ^ essential \ "/
Bei Versuchen an Hunden wurde festgestellt, daß die toxtsche,,:Wirkung des Anthrazyklinantlbiotlkums durch dessen Hemmeinfluß auf die Blutbildung bedingt ist. Die Tiere gehen nach Verabreichung - des Antibiotikums In Form einer waßülgeÄ Lösung In Letaldosen an der Aplasie des Knochenmarks zugrunde· Die Intensität der Blutblldungshemmung 1st von der -Eöhe der eingeführten Dosis und von der Dauer der Antibiotikum-Medikation abhängig.In tests on dogs it was found that the Tobacco effect of the anthracyclinic biotlum is due to its inhibitory effect on blood formation. The animals go to administration - the antibiotic in the form of a solution in waßülgeÄ lethal doses of the aplasia of the bone marrow based · The intensity of Blutblldungshemmung 1st of -Eöhe the introduced dose and the duration of antibiotic medication dependent.
Das Verfahren zur Herstellung des neuen AnthrazykllnantiblotlkuüBwird folgendermaßen durchgeführt:The process for making the new anthracyclnantiblotlkuüBwwill carried out as follows:
Die Kultur des Produzentenstammes Aktlnomadura carmlnata sp«, nov· wird im aktiven Zustand auf dem agarislerten Nährmedium der folgenden Zusammensetzung (in Gew.%) aufbewahrt und aufrechterhalten: The culture of the producer tribe Aktlnomadura carmlnata sp «, nov · is in the active state on the agarized nutrient medium of the the following composition (in% by weight) stored and maintained:
Hafermehl 1,0-5,0Oatmeal 1.0-5.0
Agar-Agar 1,0-3,0Agar-agar 1.0-3.0
pH nach der Sterilisation VfOpH after sterilization VfO
Die Kultur Actlnomadura carmlnata sp»nov· wird bei einer Temperatur von 37°C 7 Tage gezüchtet·The culture Actlnomadura carmlnata sp »nov · is at one Temperature of 37 ° C grown for 7 days
Die erhaltene Kultur des Produzent ens t amme s wird nach dem Submersverfahren in Sporenkolben 3 Tage bei einer Temperatur von 37ö0 auf Schütteltischen gezüchtet^, die eine rotierende Bewegung mit einer Geschwindigkeit von 200-220 U/min, vollziehen· Die Sporenkolben enthalten je 200 ml Fermentationsmedium folgender Zusammensetzung (in Gew.%):· The culture of producer ens t amme s obtained is ^ grown by the submersion in spores flask for 3 days at a temperature of 37 ö 0 on shaker tables, the / min, a rotating motion at a speed of 200-220 U, perform the spore flasks each containing 200 ml fermentation medium of the following composition (in% by weight):
409884/U3A409884 / U3A
Sojamehl 1,0-5,0Soy flour 1.0-5.0
Glukose 1,0-5,0Glucose 1.0-5.0
Natriumchlorid 0,2-0,5Sodium chloride 0.2-0.5
Kalziumkarbonat 0,2-0,5Calcium carbonate 0.2-0.5
pH nach der Sterilisation 7,0pH 7.0 after sterilization
Liter der Kultur des Produzentenstammes bringt man aus den Sporen· kolben in den Fermenter-Inokulator elne Liter of the culture of the producer strain is brought from the spores · piston into the fermenter inoculator Pedal e
In den Fermenter-Inokulator werden 80 Liter Fermentationsmedium der folgenden Zusammensetzung (in Gew«%) gegeben: 80 liters of fermentation medium of the following composition (in% by weight) are added to the fermenter inoculator:
Sojamehl 1,0-5,0Soy flour 1.0-5.0
Glukose 1,0-5,0Glucose 1.0-5.0
natriumchlorid 0,2-0,5sodium chloride 0.2-0.5
Kallumhydrogenphosphat 0,01-0,05Calcium hydrogen phosphate 0.01-0.05
Kalziumkarbonat 0,2 - 0,5Calcium carbonate 0.2-0.5
pH nach der Sterilisation 7,0·pH after sterilization 7.0
Die Sterilisation wird wahrend 45 Minuten bei einer Temperatur von 1200C durchgeführt.Sterilization is during carried out for 45 minutes at a temperature of 120 0 C.
Als Antischaummittel wird der Pottwaltran verwendet.The sperm whale oil is used as an antifoam agent.
Die Kultur des Produzentenstammes wird im Fermenter-Inokulator während 3 Tage bei einer Temperatur von 37°C gezüchtet. Der Druck im Apparat beträgt 0,3-0,5 at, die Belüftungsgeschwindlgkelt - 1 1 Luft 5e 1 1 Fermentationsmedium pro Minute. DasVerf^hren/ird unterThe culture of the producer strain is grown in the fermenter-inoculator for 3 days at a temperature of 37 ° C. The pressure in the apparatus is 0.3-0.5 at, the ventilation rate - 1 1 air 5e 1 1 fermentation medium per minute. The lead author ^ / ird under
durch-.. „by-.. "
ständigem Ruhrenvgefuhrt. Die Geschwindigkeit der Ruhrwerkumdrehung beträgt 240 U/mlne constant stirring v led. The speed of the agitator rotation is 240 U / mln e
Das Inokulat «lrd in einer Menge von 80 1 aus dem Fermenter-The inoculate «lrd in an amount of 80 l from the fermenter
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Inokulator In einen Stahlferment er Übertragen. Die Kultivierung wird im Eermentervbel einer Temperatur von 27°C während der ersten 24 Stunden und von 570C wahrend der nachInoculator In a steel ferment he transferred. The cultivation is in Eermentervbel a temperature of 27 ° C during the first 24 hours and from 57 0 C during the after
sten Tage Der Druck im Apparat beträgt 0,5 at» dieThe first days The pressure in the apparatus is 0.5 atmospheres
Belüftungsgeschwindigkeit - 1 1 Luft je 1 1 Fermentationsmedium pro Minute. Der Prozeß wird unter ständigem Rühren durchgeführt. Die Geschwindigkeit der EÜhrwerkumdrehung betragt 220 U/mln , Dauer der Fermentation 120 Stunden» Die Submerekultlvle-Aeration rate - 1 1 air per 1 1 fermentation medium per minute. The process is carried out with constant stirring. The speed of the clock mechanism rotation is 220 U / mln, Fermentation duration 120 hours »The submerged cult
einem ..a ..
rung des Antibiotikums im Ferment er wird auf ν Nahrmedlum folgender Zusammensetzung (in Gew.%) durchgeführt.tion of the antibiotic in the fermentation will follow ν nutrient medium Composition (in wt.%) Carried out.
Sojamehl 1»0-5,0Soy flour 1 »0-5.0
Glukose 0,5-5,0Glucose 0.5-5.0
Staike 1»0-5,0Staike 1 »0-5.0
Ammoniumsulfat 0,05-0,5Ammonium sulfate 0.05-0.5
natriumchlorid 0,2 - 0,5sodium chloride 0.2-0.5
Kalziumkarbonat 0,2-0,6Calcium carbonate 0.2-0.6
pH nach Her Sterilisation 7,0pH after sterilization 7.0
Die Sterilisation wird wäheeiid 45 Minuten bei einer temperatur von 1200C durchgeführt·The sterilization is carried out wäheeiid 45 minutes at a temperature of 120 0 C ·
Bei der Züchtung der Kultur Aotlnomadura carmlnata sp.nov.When the culture Aotlnomadura carmlnata sp.nov.
im flüssigen Feraentationsmedlum unter den Bedingungen der Sub-in the liquid fermentation medium under the conditions of the sub-
C—~7 eich '
Biersfermtntatlon v das Anthrazykllnantlblotikum im Ifyzellum
des Produzentenstammes gammelt), an·C— ~ 7 calibrated '
Biersfermtntatlon v the Anthracycllnantlblotikum gammelt in the Ifyzellum of the producer strain), at ·
Die Kulturflüsslgkelt des Produzentenstammes wird durcheine Rahmenfilterpresse filtriert (FiltriermaterIaI 1st Beifing- und 'The culture fluid of the producer strain is Frame filter press filtered (FiltriermaterIaI 1st Beifing- und '
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erfolgthe follows
ν aus dem Myzelium, und die native Losung, welch·ν from the mycelium, and the native solution, which
kein Antibiotikum enthält, wird verworfen· Aus dem erhaltenen Myzelium des Produzentenstammes wird das Antibiotikum mit organischen Losungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, z· B· mitdoes not contain an antibiotic is discarded · From the obtained The mycelium of the producer strain becomes the antibiotic with organic solvents which are miscible with water, for example with
wie oder ren Alkoholen, v Methanol/Äthanol durchzufuhren. Die erhaltenehow to carry out or ren alcohols, v methanol / ethanol. The received Losung wird unter Vakuum konzentriert, und das Antibiotikum wird mittels mit Wasser unmischbaren, organischen Losungsmitteln, z.B· Chloroform, MethylenchlorId oder Xthylaaetatjbel einem pH-Wert von 6,9-7,2 extrahiert· Man konzentriert die erhaltene Antibiotikumlösung und führt die weitere Reinigung durch Chromatographler der konzentrierten Antibiotikumlösung auf wäßriger Kieselsaure durch· Das erhaltene Eluat, welches das Antibiotikum enthält, wird unter Vakuum konzentriert j und das Antibiotikum wirdSolution is concentrated under vacuum, and the antibiotic is turned off by means of organic solvents which are immiscible with water, e.g. Chloroform, methylene chloride or ethyl acetate at a pH value extracted from 6.9-7.2. The antibiotic solution obtained is concentrated and further purification is carried out by chromatographers of the concentrated antibiotic solution on aqueous Silicic acid through · The eluate obtained, which is the antibiotic contains, is concentrated under vacuum j and the antibiotic becomes aus dem Petroleumäther, Diethylether ad.gr η-Hexan gefallt* Dtr precipitated from petroleum ether, diethyl ether ad.gr η-hexane * Dtr
"φ"φ
erhalten« Niederschlag wird abgetrennt und unter Vakuum bei einer !Temperatur von höchstens 400C getrocknet· Aus dem getrockneten Niederschlag wird das Antibiotikum mit destilliertem Wasser extrahiert. Die wäffrlge Antibiotikumlösung wird lyophlllslert.The precipitate is separated off and dried under vacuum at a temperature not exceeding 40 ° C. The antibiotic is extracted from the dried precipitate with distilled water. The weighing antibiotic solution is lyophilized.
Die Isolierung des Anthrazyklinantlblotikums kann auch aas der natlven Losung verwirklicht werden· Zu diesen Zweck wird die Kultur flüssigkeit''bei einem pH-Wert von 3,0-5,0 und einer Temperatur von 40-55cC . .- * gehalten· Unter dies« Bedingungen geht das Antibiotikum aus dem Myzelium in die wäßrigeThe isolation of the Anthrazyklinantlblotikums can also be realized aas the natlven solution · For this purpose, the culture is flüssigkeit''bei a pH of 3.0-5.0 and a temperature of 40-55 C. c. .- * held · Under these «conditions the antibiotic goes out of the mycelium into the watery one
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Phase * in die native Lösung über· Danach wird die KuItürflüssigkeit abfiltriert· Das Myzelium, welches kein Antibiotikum enthält, wird verworfen· Das Antibiotikum wird aus der nativen Lösung mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 6f@-7,2 extrahiert1·Phase * in the native solution over · Then the cooling fluid is filtered off · The mycelium, which does not contain any antibiotic, is discarded · The antibiotic is extracted from the native solution with a water-immiscible organic solvent at a pH of 6 f @ -7 , 2 extracted 1
„ wird beschriebenen Die erhaltene Losung^nach dem oben / Verfahren weiter verarbeitet.The solution obtained is described by the above procedure further processed.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden
folgende konkrete Beispiele angeführt·
Bftlsplel 1·For a better understanding of the present invention, the following specific examples are given
Bftlsplel 1
Die Kultur Actlnomadurcu carminata sp.nov· des Produzenten-The culture Actlnomadurcu carminata sp.nov of the producer
einemone
Stammes wird im aktiven Zustand auf ν agarislerten Nährboden folgender Zusammensetzung (in g und Gew.%) gehalt entStrain is in the active state on ν agarized nutrient medium of the following composition (in g and% by weight) ent
Hafermehl 20 g (2%)Oat flour 20 g (2%)
Agar-Agar 18 g (1,8^)Agar-agar 18 g (1.8 ^)
Leitungswasser 1 1Tap water 1 1
pH nach der Sterilisation 7,0.pH 7.0 after sterilization.
Das Sporenmaterial wird bei einer Temperatur von 37°C während 7 Sagei gezüchtet·The spore material is kept at a temperature of 37 ° C during 7 Sagei bred
Zur Submerskultlvierung des Produzenteastammes wird ein flüssiges Permentatlonsmedium folgender Zusammensetzung (in g und verwendet:For submerged cultivation of the producer strain, a liquid Permentation medium of the following composition (in g and used:
Sojamehl 10 g (1%)Soy flour 10 g (1%)
Glukose 10 g (1%)Glucose 10 g (1%)
Natriumchlorid 5 g (0,5%)Sodium chloride 5 g (0.5%)
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Kalziumkarbonat 3 g (0
Leitungswasser 1 1Calcium carbonate 3 g (0
Tap water 1 1
pH nach der Sterilisation 7fO·pH after sterilization 7fO
Passungsvermögen,Fit,
Kolben von 750 ml ν welche de 200 ml Fermentatlonsmedium der genannten Zusammensetzung enthalten, werden nach dem oben genannten Verfahren mit dem Xnokulat besät» Die KulturFlask of 750 ml ν which de 200 ml Fermentatlonsmedium said composition contain, be seeded according to the method mentioned above with the Xnokulat "The culture
den
wird in Kolben bei einer Temperatur von 37°C wahrend 3 Tagenaufthe
is kept in flasks at a temperature of 37 ° C for 3 days
Schüttelt Ischen gezüchtet) die eine rotierende Bewegung mit einer Geschwindigkeit von 200-220 U/min vollziehen« 2 g Xnokulat aus den oben genannten Kolben werden in den Fer-Shakes Ischen bred) with a rotating movement at a speed of 200-220 rpm. «2 g of inoculate from the above-mentioned flasks are put into the
menter-Inokulator eingebracht· Dei" 5ermenter-Inokulator von
mit
1 Inhalt wird * 80 1 Fermentationsmedium . beschickt:regiments inoculator introduced · D ei "5ermenter inoculator of having
1 content becomes * 80 1 fermentation medium. loaded:
(in g und Gew«%)(in g and% by weight)
Sojamehl 1O g (1%)Soy flour 1O g (1%)
Glukose 10 g (1%)Glucose 10 g (1%)
Natriumchlorid 3 g (0,3%)Sodium chloride 3 g (0.3%)
Kallumhydrogenphosphat 0,25 g (0,025%) Leitungswasser 1 1Calcium hydrogen phosphate 0.25 g (0.025%) Tap water 1 1
pH nach der Sterilisation 6,7pH 6.7 after sterilization
Sterillsationsreglme: 1200C - 45 min·Sterilization rules: 120 0 C - 45 min
Die Kultur wird im Fermenter-Inokulator während 3 Tagenbei einer Temperatur von 37°C gezüchtet. Der Druck im Apparat beträgt 0*3-0,5 atj die Belüftungsgeschwindigkeit - 1 1 Luft je 1 1 Fermentationsmedium pro Minute» Die Mischung wird - mitThe culture is kept in the fermenter-inoculator for 3 days at a temperature of 37 ° C. The pressure in the apparatus is 0 * 3-0.5 atj the aeration rate - 1 1 air per 1 1 fermentation medium per minute »The mixture is - with
einer Geschwindigkeit von 240 U/mm gerührt- \stirred at a speed of 240 U / mm- \
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Die Kultivierung des Antibiotikums wird in Permentern aus rostfreien Stahl von 2.000 .!Inhalt durchgeführt, welche 800 1 Fermentationsmedlum folgender Zusammensetzung (in g und Gew.%) enthalten: The cultivation of the antibiotic is made in permenters stainless steel of 2,000.! content carried out which 800 1 fermentation medium contain the following composition (in g and% by weight):
Sojamehl 10 g (1%)Soy flour 10 g (1%)
Glukose 7 g (0,7%)Glucose 7 g (0.7%)
Stärke 15 g Ci >5 %) Starch 15 g Ci> 5 %)
Ammoniumsulfat 1 g (0,1%)Ammonium sulfate 1 g (0.1%)
natriumchlorid 1 g (0,1%)sodium chloride 1 g (0.1%)
Kalzlumkarbonat 1 g (0,1%)Calcium carbonate 1 g (0.1%)
Leitungswasser 1 1Tap water 1 1
pH nach der Sterilisation 6,5pH 6.5 after sterilization
bedingungen: Sterilisations - ν ι 1200C, 45 min.conditions: sterilization ν ι 120 0 C, 45 min.
In den Ferment er werden 80 1 Inokulat aus dem Ferment er-Inokulator gegeben. . 'In the fermenter he is 80 l inoculate from the fermenter inoculator given. . '
Die Kultivierung wird bei einer Temperatur von 37°C Ix den ersten 24 Stünden der Züchtung^ nachher bei 28°C vorgenomiaeri. . Der Druck im Apparat betragt 0,5 at, die Belüftungsgeschwindigkeit 1 Luft je 1 1 Mahrmedium pro Minute· Die Mischung wird : :,·-χ..-ά. mit einer Geschwindigkeit von 220 Ü/min gerührt.Cultivation is carried out at a temperature of 37 ° C. for the first 24 hours of cultivation, afterwards at 28 ° C. . The pressure in the apparatus is 0.5 at, the ventilation rate 1 air per 1 1 Mahrmedium per minute · The mixture is:, · -χ ..- ά . stirred at a speed of 220 rpm.
Wahrend der Kultivierung wird der sterile Pottwaltran in einer Menge von 0,5. Vol.% zugesetzt. ' . -'■:., Die Fermentationsdauer beträgt 120 Stunden·During the cultivation, the sterile sperm whale oil is used in an amount of 0.5. Vol. % Added. '. - '■:., The fermentation time is 120 hours
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Mit dem Sporenlnokulat werden -Sporenkolben ft^O mlWith the spore inoculate, -spore flasks ft ^ O ml
besät, welche 200 ml ]?ermentatlonsni84lum folgender Zuaam mensetzung (mg und Gew.%) enthalten:(Hottinger-«Boulllon, die bis 28 mg% Amlnostlckstoff enthälijfsown what 200 ml]? ermentatlonsni84lum the following Zuaam composition (mg and wt.%) contain: (Hottinger- «Boulllon, the Contains up to 28 mg% ammonia
Glukose 10 g (1%)Glucose 10 g (1%)
Natriumchlorid 5 g (O|5%)Sodium chloride 5 g (O | 5%)
Pepton 5 S (0»5%)Peptone 5 S (0 »5%)
Kalziumkarbonat 5 g (0,5%) Leitungswasser 1 1 pH nach der Sterilisation 7fOCalcium carbonate 5 g (0.5%) tap water 1 1 pH after sterilization 7 f O
den Die Kultur wird in^Sporenkolben bei einer Temperatur vonThe culture is in ^ spore flasks at a temperature of
370C währ%nd 2 Tagenauf Schutteltischen gezüchtet, welche eine rotierende Bewegung mit einer Geschwindigkeit von 200-220 U/mln vollziehen«37 0 C for 2 days grown on shaking tables, which perform a rotating movement at a speed of 200-220 U / mln «
einena
In ' Eermenter-Inokulator aus rostfreien Stahl von
Fassungsvermögen
1 ν werden 80 % Ferment at lonsmedl um gegeben: . -? (in gIn 'fermenter inoculator made of stainless steel of capacity
1 ν are given 80 % ferment at lonsmedl to:. -? (in g
und Gew*%)and weight *%)
Glyzerin 20 g (2%) Malsquellwasser 10 g (1%) Ammoniumchlor ld 2 g (0,2%) Kaliumchlorid 3 g (0,3%) Kalziumkarbonat 5 g (0,5%) Leitungswasser 1 1 pH nach der Sterilisation 6,5·Glycerine 20 g (2%) Males spring water 10 g (1%) Ammonium chlorine ld 2 g (0.2%) potassium chloride 3 g (0.3%) Calcium carbonate 5 g (0.5%) tap water 1 1 pH after sterilization 6.5
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bedingungen: n„ Sterilisations, • 1200C, 4-5 min.conditions: n “ sterilization, • 120 0 C, 4-5 min.
Der Fermenter-Inokulator wird mit der Kultur aus den Sporenkolben in einer Menge von 2 1 besät· Die Kultur wird während Tageibel 3O-32°C gezüchtet· Ώθσ Druck im Apparat beträgt 0,3-0,5 at, die Belüftungsgeschwindigkeit 1 1 Luft je 1 1 Nahrmedlum pro The fermenter inoculator is sown with the culture from the spore flasks in an amount of 2 liters. The culture is grown for days from 30-32 ° C. The pressure in the apparatus is 0.3-0.5 at, the aeration rate is 1 liter of air 1 1 nutrient medium per
eines Minute. Die Mischung wird mit Hilfe y Ruhrwerks mit einer Geschwindigkeit von 200-240 U/min bewegt.one minute. The mixture is / moved by y Ruhr plant at a speed of 200-240 rpm.
Die Kultivierung des Anthsazykllnantlblotlkums wird in einem Fermenter <£·000 l) durchgeführt. In den Fermenter werden 1 Ferment at lonsmedium folgender Zusammensetzung (in g und Gew,%) eingebracht:The cultivation of the Anthsazykllnantlblkums is in one Fermenter <£ 000 l) carried out. Be in the fermenter 1 fermentation at ion medium of the following composition (in g and Weight,%) introduced:
Sojamehl 10 g (1%)Soy flour 10 g (1%)
Stärke 20g (2%)Starch 20g (2%)
Ammoniumsulfat 2 g (0,2%) Natriumchlorid 2 g (0,256) Kalziumkarbonat 2 g (0,2%) Leitungswasser 1 1 pH nach, der Sterilisation 6,5Ammonium sulfate 2 g (0.2%) sodium chloride 2 g (0.256) Calcium carbonate 2 g (0.2%) tap water 1 1 pH after sterilization 6.5
bedingungen: Sterilisations- </ 1200C , 45 min.conditions: sterilization </ 120 0 C, 45 min.
Der Per ment er wird aus dem Ferment ©r-Inokulator mit 80 ^okulat besät.The per ment he is from the Ferment © r inoculator with 80 ^ oculate sown.
Die Kultivierung wlÄd bei einer Temperatur von 28-300C durchgeführt· Der Druck im Apparat beträgt 0,5 at, die Belüftungageschwindigkelt - 1 1 Luft 3e 1 1 Nährmedium pro Minute·The cultivation wlÄd at a temperature of 28-30 0 C performed · The pressure in the apparatus is at 0.5, the Belüftungageschwindigkelt - 1 1 1 1 air 3e nutrient medium per minute ·
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Das Medium wird mit einer. Geschwindigkeit von U/min gerührt. Die Fermentationsdauer beträgt 120 Stunden« The medium comes with a. Stirred speed of rpm. The fermentation time is 120 hours «
Zur Submerskultlvlerung des Eroduzentenstammes in Sporenkolben wird ein Fermentationsmedium folgenW Zusammensetzung (in g #& GeWo%) verwendet:For submerged cultivation of the producer strain in spore flasks, a fermentation medium will followW Composition (in g # & GeWo%) used:
Sodamehl 10 g (1%)Soda flour 10 g (1%) Glukose 10 g (1%)Glucose 10 g (1%)
pH nach der Sterilisation 7»O pH 7 »O after sterilization
Die Kultur wild bei einer Temperatur von 37°C während Tagen in Sporenkolben auf Schüttelt Ischen gezüchtet, welche eine rotierende Bewegung vollziehen»The culture wild at a temperature of 37 ° C during Days in spore flasks on Schüttelt Ischen, which perform a rotating movement »
einen Fassungsvolumena capacity
in ν Fermenter-Inokulator von 15O 1 ν eingebracht, inintroduced into ν fermenter inoculator of 15O 1 ν, in welchem sich 80 1 Nährmedium folgender Zusammensetzung (in g und Gew*%) befinden:which is 80 1 nutrient medium of the following composition (in g and Weight *%) are:
Glyzerin 20 g (2%)Glycerine 20 g (2%)
Halsquellwasser 10 g Jtaaoniumchlorid 2 g (0,2%) Fatriumchlorid 3 g (0,3%) Kalziumkarbonat 5 S (0,5%) Leitungswasser 1 1Throat spring water 10 g sodium chloride 2 g (0.2%) sodium chloride 3 g (0.3%) calcium carbonate 5 S (0.5%) tap water 1 1
A0988A/U3A0988A / U3
pH nach der Sterilisation 6,5pH 6.5 after sterilization
bedingungen: Sterilisations.-' ν 12O°C, 45 min·Conditions: Sterilization - 'ν 120 ° C, 45 min
Das Inokulat wird im Fermenter-Inokulator V3 Tage bei C gezüchtet· Der Druck im Apparat betragt 0,5 at, die Be-The inoculum is grown in the fermenter inoculator V age 3 at T C · The pressure in the apparatus amounts to 0.5 at the loading
luftungsgeschwlndlgkelt - 11 Luft Je 1 1 Nähr medium pro Minuteair flow rate - 11 air 1 1 nutrient medium per minute each
einer „ vonone of
bei ν Geschwindigkeit der Ruhrwerkumdrehung 240 U/min· Die KuI-at ν speed of the agitator rotation 240 rpm The KuI-
einemone
tivierung des Antibiotikums wird in^Fermenter/ ; 2000 1- < ~ ) bei einer Charge von 1000 1 Fermentationsmedium folgenderactivation of the antibiotic is carried out in ^ fermenters / ; 2000 1- <~) with a batch of 1000 1 fermentation medium of the following
Glukose 4 g (0,4%)Glucose 4 g (0.4%)
pH nach der Sterilisation 7$2pH after sterilization 7 $ 2
Der Fermenter wird aus dem Fermenter-Inokulator mit 80 Inokulat besät«The fermenter becomes from the fermenter inoculator with 80 Inoculate sown "
Die Kultivierung wird bei einer !Temperatur von 28-309C durchgeführt« Der Druck im Apparat betragt 0,5 at, die Belüftungßgeschwlndlgkelt - 1 1 Luft Je 1 1 Nähr medi um pro Minute· Die Mischung wird durch ein Rührwerk mit einer Geschwindigkeit vonThe cultivation is carried out at a temperature of 28-30 C 9 "The pressure in the apparatus amounts to 0.5 at which Belüftungßgeschwlndlgkelt - 1 1 1 1 The air nutrient medi to is per minute · the mixture by an agitator at a rate of
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700 1 Kulturflüssigkelt, die bei der Kultivierung des Stammes700 1 culture liquid produced during the cultivation of the strain
Actinomadurft carminata sp.nov· Nr. 4281 erhalten wurden werdenActinoma carminata sp. Nov · No. 4281 may be obtained
desof
abflltilert. 17 kg "gewonnenenfeuchten Myzeliums werden mit 85 1drops off. 17 kg "moist mycelium obtained are mixed with 85 1
der M the M
Azeton extrahiert· 80 1 Azetonlosung, die das Antibiotikum enthalt, werden unter Vakuum konzentrat. Die wäßrig« Antiblotikumlosung, die nach der Azetondestillation zurückgeblieben ist, wird mit 5 1 Tetrachlorkohlenstoff bei einem pH-Wert von 4,5 behandelt, danach wird das Antibiotikum mit Chloroform bei pH 6,8 extrahiert1. Die Extraktion wird dreimal durchgeführt. Für eine Extraktion braucht man 5,5 1 Chloroform. Die Chloroformextrakte werden vereinigt. Das Gesamtvolumen an Extrakt beträgt 16 1. Das ExtraktAcetone extracted · 80 1 acetone solution containing the antibiotic are concentrated under vacuum. The aqueous antiblotic solution that remained after the acetone distillation is treated with 5 liters of carbon tetrachloride at a pH of 4.5, then the antibiotic is extracted with chloroform at pH 6.8 1 . The extraction is carried out three times. For an extraction you need 5.5 l of chloroform. The chloroform extracts are combined. The total volume of extract is 16 1. The extract
wird unter Vakuum bis zum Volumen von 0,6 1 konzentriert.is concentrated under vacuum to a volume of 0.6 l.
Eine weitere Reinigung der konzentrierten AntiblotikumlosungAnother cleaning of the concentrated antiblotic solution
wird auf einer Säule mit wäßriger Kieselsaure durchgeführt«is carried out on a column with aqueous silica "
500 g Kieselsäure werden in Chloroform In die Säule eingebracht. Hach der Antiblotikugftorptlon aus 0,6 1 konzentrierter Antibiotikumlösung in Chloroform wird die Säule zuerst mit 2 1500 g of silica are introduced into the column in chloroform. Hach the Antiblotikugftorptlon from 0.6 1 more concentrated Antibiotic solution in chloroform is the column first with 2 1
eines es/ Tetrachlorkohlenstoff, dann mit 1,5 l^Gemischiaus Chloroform undone es / carbon tetrachloride, then with 1.5 l ^ mixture of chloroform and
dhid h i
ιdanachy einesιd anach y one
Azeton und Methylalkohol im Verhältnis von 11t 1x0,5 gewaschen. Dl· iüluierung des^ \ '» Acetone and methyl alcohol in a ratio of 11t 1x0.5 washed. Dl · iüluierung of ^ \ '"
und Methylalkohol im Verhältnis von 11:1:1 durchgeführt. 2,5 1 Fraktion, die das Antibiotikum enthalt^Twerden bis zu einem Volumen von 50ml konzentriert f und das Antibiotikum wird mit η-Hexan gefälltand methyl alcohol in a ratio of 11: 1: 1. 2.5 1 fraction which contains ^ Twerden up to a volume of 50ml concentrated f the antibiotic and the antibiotic is precipitated with hexane-η
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Man erhält 17 g Niederschlag, der 30% Antibiotikum enthält. Der Niederschlag wird bei einer Temperatur von höchstens 400C getrocknet· 17 g of precipitate containing 30% antibiotic are obtained. The precipitate is dried at a temperature of at most 40 ° C.
8,5 g Niederschlag werden im Mörser zerrleben, vobei man 0,7 1 Wasser In kleinen Portionen zugibt. Die erhaltene Lösung wird vom Niederschlag abgetrennt und lyophlllsiert. Man erhält 2,6 g Pulver von roter Farbe·8.5 g of precipitate will dissolve in the mortar, of which 0.7 1 Add water in small portions. The solution obtained is separated from the precipitate and lyophilized. 2.6 g of powder of red color are obtained
Das erhaltene Anthrazykllnantlbiotlkum enthalt 1200 Wirkungseinheiten bei der Titration auf Bac.eubtllls· The anthracycalnantlbiotlkum obtained contains 1200 units of action when titrated to Bac.eubtllls
700 1 Kulturflüssigkeit, die bei der Züchtung des Stammes Actlnomadur* earminata sp.nov. Nr· 4281 erhalten wurd«, werden mit 18%iger wäßriger Salzsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 4t5 angesäuert und unter Rühren wahrend einer Stunde bei 5O0C700 1 culture fluid produced during the cultivation of the Actlnomadur * earminata sp.nov. No. · Wurd obtain 4281 "are with 18% aqueous hydrochloric acid solution to a pH of 4 t 5, and acidified, with stirring, while at 5O 0 C one hour
eineone
stehengelassen· Die Kultuiflüsslgkelt wird durch ^ Rahmenfilterpresse filtriert (Filtermaterial 1st Belting und Nesselstoff). Das Myzelium wird verworfen. Aus 600 1 erhaltener natlver Lösung wird das Antibiotikum mit 600 1 Methylenchlorid bei pH von 7,2 extMahlert·left standing · The culture fluid is filtered through a frame filter press filtered (filter material 1st Belting and nettle cloth). The mycelium is discarded. Natural solution obtained from 600 l the antibiotic is treated with 600 l of methylene chloride at pH 7.2 extMahlert
55 1 Antidot ikumlösung im Methylenchlorid werden bis zu55 1 antidote solution in methylene chloride are up to
elnem Volumen von 0,5 l konzentriert und die konzentrierte Anti- el nem volume of 0.5 l concentrated and the concentrated anti-
ΘΪΏ.ΟΙ*ΘΪΏ.ΟΙ *
blotikumlÖsung wird auf v. säule mit wäßriger Kieselsäure chromatographiert· blotikumlÖsung is based on v. column chromatographed with aqueous silica
300 g wäßrige Kieselsäure werden im Methylenchlorltd in die Säule eingebracht. Nach der Antlblotikumso*ptlon aus 0,5 1300 g of aqueous silica are in Methylenchlorltd in the Column introduced. After the anti-blot solution from 0.5 1
409884/U3 4409884 / U3 4
konzentrierter Lösung Im Methylenchlorid wird die Säule zuerstconcentrated solution in methylene chloride, the column is first
eines mit 1,5 !Tetrachlorkohlenstoff, danach- mit 1,2 lvGemisch/Täusone with 1.5 l carbon tetrachloride, then with 1.2 l v mixture / Täus
schließlich eines es Chloroform und Azeton im Verhältnis von 1:4, V mit 1,2 1 Gemisch aus Chloroform, Azeton und Methylalkohol im Verhältnis von 11:1:finally one of it chloroform and acetone in a ratio of 1: 4, V with 1.2 1 mixture from chloroform, acetone and methyl alcohol in a ratio of 11: 1:
0,5 gewaschen·
lEluieruns des.0.5 washed
lEluie runs des .
DleTAntLbLo tikums wird mit einenpemisch aus Chloroform, Azeton und Methylalkohol im Verhältnis von 11:1:1 durchgeführt» 2,0 1 fraktion, die das Antibiotikum enthaltPwerden unter Vakuum bis zu einem Volumen von 60 ml konzentriert, und das Antibiotikum wird mit Petroleumäther gefällt· Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und unter Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 400C getrocknet· Das Gewicht der getrockneten Substanz be-DleTAntLbLo tikums is carried out with a mixture of chloroform, acetone and methyl alcohol in the ratio of 11: 1: 1 »2.0 1 fraction containing the antibiotic is concentrated under vacuum up to a volume of 60 ml, and the antibiotic is precipitated with petroleum ether. The resulting precipitate is separated off and dried under vacuum at a temperature of at most 40 ° C. The weight of the dried substance is
- * !der derart;
tragt 9,6 g# gTBTg^erhaltenen Substanz werden im Moüse* zerrieben,
wobei man 0,8 1 destilliertes Wasser in kleinen Portionen zugibt·
Die wäßrige Lösung wird vom Niederschlag abgetrennt und lyophlllsiert·
Mftn erhält 2,85 g Pulver von roter Farbe· Das erhaltene
Antarazyklinantibiotikum enthalt 1100 wirkungselnheLten in mg bei
der Titration auf Bac· εübtills·- *! der d erart;
carries 9.6 g of # gTBTg ^ obtained substance are ground in the Moüse *, adding 0.8 l of distilled water in small portions · The aqueous solution is separated from the precipitate and lyophilized · Mftn receives 2.85 g of powder of red color · the Antarazyklinantibiotikum obtained contains 1100 w irkungselnheLten in mg in the titration of Bac · · εübtills
800 1 der bei der Kultivierung des Stammes Actinomadura800 1 in the cultivation of the Actinomadura strain
°arminata sp.nov. Nr. 4281 erhaltenen Kultur flüssigkeit werden ab-° arminata sp. Nov. No. 4281 obtained culture liquid are removed
(Man(Man
kg feuchtes Myzelium. ^xtrahlert^ mit 60 Literkg of moist mycelium. ^ xtrahlert ^ with 60 liters
Azeton. 55 1 Azetonlösung, di« das AntibiotikumAcetone. 55 1 acetone solution, that is, the antibiotic
Verdampf en> Vaporizing >
untsr Vakuum konzentriert» Die nacn^cLes Az·tone ...... zurückgebliebene wäßrige Antibiotlkumlösung wird mit 4 1.Concentrated under vacuum »The nacn ^ cLes Az · tones ...... lagging behind aqueous antibiotic solution is mixed with 4 1.
A0988A/U34A0988A / U34
TetrachlorkohlenstoffCarbon tetrachloride
V bei pH von 4,0-5,0 behändeIt% danach wird das Antibiotikum bei pH 7,2 mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktion wird dreimal wiederholt. Für jede Extraktion werden ge 4 1 Methylenchlor ld gebraucht. Die erhaltenen Losungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und bis zu einem Volumen von 0,5 1 konzentriert· Die weitere !Reinigung wird durch ChromatographieV agile at pH 4.0-5.0 % then the antibiotic is extracted with methylene chloride at pH 7.2. The extraction is repeated three times. 4 liters of methylene chloride are used for each extraction. The solutions obtained are combined, washed with water and concentrated to a volume of 0.5 l. Further purification is carried out by chromatography
einer .. .. .. ..one .. .. .. ..
auf ν Säule mit wäßriger Kieselsaure durchgeführt«carried out on ν column with aqueous silica "
500 g wäßrige Kieselsäure werden in Chloroform in die Säule gegeben. - Nach der Antibiotikumsorption aus 0,5 1 konzentrierter Antibiotikumlösung 1 Methylenchlorld wird die säule zuerst mit500 g of aqueous silica are added to the column in chloroform given. - After antibiotic absorption from 0.5 1 concentrated Antibiotic solution 1 Methylenchlorld gets the column first with
eines esyone esy
1,5 1 Chloroform, dann mit 1,2 lvGemlsch/aus Chloroform und Azeton1.5 l chloroform, then with 1.2 l v mixture / from chloroform and acetone
M schließlich eines esj M finally one esj
in einem Verhältnis von 11:4/mit 1,2 Xv Gemisch/aus Chloroform, Azeton und Methylalkohol in einem Verhältnis von 11:1:0,5 gewaschenin a ratio of 11: 4 / with 1.2 X v mixture / of chloroform, acetone and methyl alcohol in a ratio of 11: 1: 0.5
erung einem « "· *a «" · *
Dl« intlblotlkumelutl v wird mit V. Gemisch aus Chloroform, Azeton und Methylalkohol im Verhältnis von 11:1:1 durchgeführt. 1,5 1Dl "intlblotlkumelutl v is carried out with V. Mixture of chloroform, acetone and methyl alcohol in the ratio of 11: 1: 1. 1.5 1
en * Λ en * Λ
Fraktion, die das Antibiotikum enthalt/werden bis zu einem Volumen von 50 ml konzentriert, und das Antibiotikum wlrdmit Dläthyläther gefällt« Man erhält 12 g Niederschlag, der 30% Antibiotikum enthält· Der Niederschlag wird unter Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 400C getrocknet·Fraction, which contains the antibiotic / up to a volume of 50 concentrated ml, and the antibiotic wlrdmit Dläthyläther like "This gives 12 g precipitate, 30% antibiotic contains · The precipitate under vacuum at a temperature not exceeding 40 0 C dried ·
c des ..." « c des ... "«
öigverhaltenen Niederschlag· werden im Mörser zerrieben, wobei man 0,5 1 destilliertes Wasser in kleinen Portionen zugibt« D» erhaltene Lösung wird vom Niederschlag abgetrennt und lyophlllslert» Mftn erhält 2 g Pulver von rotemar ν onDas erhaltene AnthrazykllxiantlblotlkUB enthalt 1200 Wirkungseinheiten in mg bei der Titration auf Bao« sübtIlls«öigverhaltenen precipitate · are ground in a mortar to give 0.5 1 of distilled water in small portions admits «D» solution obtained is separated from the precipitate and lyophlllslert "Mftn 2 g of powder of red ar ν one The AnthrazykllxiantlblotlkUB obtained contains 1200 effective units in mg during the titration on Bao "practiced"
409884/U3A409884 / U3A
Claims (5)
I/ max ff fthe aqueous solutions of which change from yellow in an acidic medium to violet in an alkaline medium, the solution of which in sulfuric acid is colored violet, the ultraviolet and visible absorption spectrum of which is characterized by the following maxima.
I / max ff f
deseenlnfrarot Absorptionsspektrum . folgende Absorptionsbanden aufweist: ? t 150, 120, 110, 30 or,
of the infrared absorption spectrum. has the following absorption bands:
Aglykon mit Anthrazyklin- \/ und ein Kohlenhydre&iragment bildet.structure
Aglycon with anthracycline / / and a carbohydrate & iragment forms.
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