DE2357389A1 - PHARMACEUTICAL PRODUCTS FOR ORAL APPLICATION, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND USE OF THE GLYCERIDE CONTAINED IN IT TO INCREASE GASTROINTESTINAL ABSORPTION OF MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
PHARMACEUTICAL PRODUCTS FOR ORAL APPLICATION, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND USE OF THE GLYCERIDE CONTAINED IN IT TO INCREASE GASTROINTESTINAL ABSORPTION OF MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Description
Pharmazeutisches Mittel für orale Applikation, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung des in ihm enthaltenen Glycerids zur Erhöhung der gastrointestinalen Absorption vonPharmaceutical agent for oral administration, process for its production and use of that contained in it Glyceride to increase gastrointestinal absorption of
ArzneimittelnMedicinal products
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel für orale Applikation, das di© gastrointastinals Absorption eines Arzneimittels erleichtert und auf diese Weis© das Auftreten seines therapeutischen Effekts festigt oder fördert, und die Erfindung betrifft ferner di© Herstellung des pharmazeutischen Mittels«The invention relates to a pharmaceutical agent for oral use Application, the di © gastrointastinal absorption of a drug facilitates and in this way consolidates or promotes the occurrence of its therapeutic effect, and the invention also concerns the production of pharmaceuticals By means of «
Zur Festigung oder Förderung das Auftretens eines therapeutischen Effekts durch Erleichterung der Absorption des Arzneimittels sind bereits verschiedene Verfahren bekannt0 So wird 2o Be im FaLIa von Griseofulvin j, &o ha 7—(chloro=2e 94S6- -6 tg-m@thylspiro2i-(/a'bengofuzsaa=2( 3H) g 1For strengthening or promoting the occurrence of a therapeutic effect by facilitating the absorption of the drug Various methods are already known 0 Thus, 2o B e in falia of griseofulvin j, o h a 7- (chloro = 2 e 9 4 S 6- -6 t gm @ thylspiro2i- ( / a 'bengofuz s aa = 2 (3H) g 1
-dionp @^n V@rfafer©n ang©wsjiats o©i d@m eia neimittalpulver von praktisch f eines Partilcsla einem Lg-dionp @ ^ n V @ rfafer © n ang © wsjiat s o © id @ m eia neimittal powder of practically f of a Partilcsla a Lg
wird
sen applizieri/, wobei ein mechanisches Crrößenverminderungsverfahren
(vgl. R. M. Atkinson, Antibiotics & Ghemothera, .12, (4), 232, (1962)) und ein Feststoffdispergierverfahren
(vgl. S. Riegelman et al, J. Pharnu Sol«, 6O2 (9), 1376,
(1971)) zur Anwendung kommt. Im Fall,? anderer Arzneimittel
wird eine kombinierte Verabreichung von. Arzneimitteln und bestimmten Typen von oberflächenaktiven Mitteln angewandt
(vgl. J. G. Wagner et al, Glin. Pharm. (Dhera., 2» 61°» (1966);
und V. Schmandke et al, Internal« Z. Vitamin Forsch., 35% 128 (1965))» oder eine Applikation von. Arzneimitteln in
ihrer leicht absorbierbaren Kristallfora (vgl» A. T. Aguiar,
J. Pharm. Sei., ^6, 847, (1967))» oder eine kombinierte Verabreichung
von Arzneimitteln und chelafbildenden Mitteln (vgl. G-. Tonelli et al, J. Pharmacol, Exptl. Thera., 145t
386, (1964))» oder aber eine Applikation von Lösungen der Arzneimittel in einem nicht—wäßrigen LcSernigsmittel.will
sen applizieri /, with a mechanical size reduction process (see. RM Atkinson, Antibiotics & Ghemothera, .12, (4), 232, (1962)) and a solids dispersion process (see. S. Riegelman et al, J. Pharnu Sol «, 6O 2 (9), 1376, (1971)) is used. In the case,? other drugs will be a combined administration of. Medicines and certain types of surface-active agents applied (cf. JG Wagner et al, Glin. Pharm. (Dhera., 2 " 6 1 °"(1966); and V. Schmandke et al, Internal "Z. Vitamin Forsch., 35 % 128 (1965)) "or an application of drugs in their easily absorbable crystal form (cf." AT Aguiar, J. Pharm. Sci., 6, 847, (1967)) "or a combined administration of drugs and chelafing agents (cf. G. Tonelli et al, J. Pharmacol, Exptl. Thera., 145 t 386, (1964)) or else an application of solutions of the medicament in a non-aqueous detergent.
Diese bekannten Verfahren ermöglichen zwar, soweit experimentell nachweisbar ist, die Erzielung des gewünschten Effekts bis zu einem gewissen Grade s bewirken jedoch häufig die verschiedensten Nachteile bei der tatsächlichen Produktion von Arzneimitteln für den Verbraueliermarkt. So erfordert z. B, die Größenverminderung spezielle Apparaturen und Verfahren, was zu einer Kostenerhöhung fülirtj, und die kombinierte Verabreichung von Arzneimitteln, uad oberflächenaktiven Mitteln oder nicht-wäßrigen Lösungsmitteln beschränkt die Menge an derartigen Zusätzen aufgrmid von Süierheits- und ähnliehen Gesichtspunkten. Was di© Anwendung von Arzneimitteln in ihrer leicht absorbiarbaren Kristallvorm sowie die kombinierte Verabreichung von Arzneimitf "Λΐί iznd ehelatbildendeii Mitteln betrifft, so ist in disssm Falle der hierfür geeignete Arzneimitteltyp stark eingese&räiilrt. Ferner führen diese bekannten Verfahren gegebenenfalls nur zu einer geringen Erhöhung der Absorption, xoid des therapeutischen EffektsAlthough these known methods allow, as far as is demonstrated experimentally that achieve the desired effect to some degree s but often cause a variety of disadvantages in the actual production of pharmaceuticals for the Verbraueliermarkt. So requires z. B, the downsizing of special apparatus and procedures, resulting in an increase in cost, and the combined administration of drugs such as surface active agents or non-aqueous solvents limit the amount of such additives on the basis of convenience and the like. As far as the use of drugs in their easily absorbable crystal form as well as the combined administration of drugs and matrimonial agents are concerned, the type of drug suitable for this is very much selected in this case. xoid of the therapeutic effect
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der Arzneimittel, so daß oftmals der Fall eintritt, daß für den Verbrauchermarkt bestimmte Arzneimittel nicht ihren optimalen Effekt entfalten können.the drug, so that it often occurs that for certain drugs cannot develop their optimal effect on the consumer market.
Es wurde nun gefunden, daß eine kombinierte orale Verabreichung von Arzneimitteln und mittelkettigen Glyceriden zu einer bemerkenswerten Erhöhung der Absorption des Arzneimittels führt. So zeigte sich, daß ein zur oralen Applikation bestimmtes pharmazeutisches Mittel, das die Absorption des Arzneimittels erhöht, leicht erhalten werden kann, durch Auflösen oder Suspendieren der Arzneimittel lediglich in einem derartigen absorptionsfordernden Mittel oder in einem Gemisch desselben mit anderen Zusätzen in einem optimalen Verhältnis, und daß mittelkettige Glyceride als absorptionsfordernde Mittel wirken.It has now been found that combined oral administration of drugs and medium chain glycerides to one leads to a remarkable increase in the absorption of the drug. So it was shown that one intended for oral administration pharmaceutical agent that increases the absorption of the drug can be easily obtained by dissolving it or suspending the drugs only in such an absorption promoting agent or in a mixture the same with other additives in an optimal ratio, and that medium-chain glycerides as absorption-promoting Means work.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Mittel und Wege anzugeben, um ein zur oralen Applikation bestimmtes pharmazeutisches Mittel zu schaffen, das die gastrointestinale Absorption eines Arzneimittels erleichtert und somit den therapeutischen Effekt desselben festigt oder fördert.The object of the invention is therefore to provide means and ways of producing a pharmaceutical intended for oral administration Means to facilitate the gastrointestinal absorption of a Medicines facilitated and thus the same strengthens or promotes the therapeutic effect.
Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel für orale Applikation, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an mindestens einem Arzneimittel und einem mittelkettigen Glycerid.The invention relates to a pharmaceutical agent for oral administration, which is characterized by a content of at least one drug and a medium-chain glyceride.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines oral anzuwendenden pharmazeutischen Mittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Arzneimittel in einem mittelkettigen Glyoerid löst oder suspendiert* Srfindungsgemäß ist somit das pharmazeutische Mittel für orale Applikation dadurch herstellbar, daß ein Arzneimittel in einem mittelkettigen Glycerid gelöst oder suspendiert wird. BeiThe invention also relates to a process for the production of an orally administered pharmaceutical agent, which is characterized in that the drug is dissolved or suspended in a medium-chain glyceride according to the invention is thus the pharmaceutical agent for oral administration can be produced in that a drug in one medium-chain glyceride is dissolved or suspended. at
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der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer derartigen Lösung oder Suspension hängt die "bevorzugte Temperatur vom Typ des verwendeten Arzneimittels und Glycerids ab,.doch erweist es sich in der Regel als vorteilhaft, das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30 und 100 0C durchzuführen.carrying out the process according to the invention for preparing such a solution or suspension depends on the "preferred temperature depending on the type of the drug and glyceride used, .but it proves generally to be advantageous to the process at a temperature in the range between 30 and 100 0 C. perform.
Typische erfindungsgemäß verwendbare absorptionsfördernde Mittel sind z. B. die Mono-, Di- oder Tri-glyceride für sich allein oder eine Kombination derselben, die aus gesättigten Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen gewonnen sind. Als Glyceride mit einem besonders hohen absorptionsf ordernden Effekt haben sich Triglyceride erwiesen, deren Fettsäurezusammensetzung ein Gemisch aus gesättigten Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen umfaßt (Gapronsäure 1 - 2,0 fot Caprylsäure 75 - 80 %t Oaprinsäure 17 23 fo und' Laurinsäure 1 f°\ vgl. N„ J. Greenberger et al, New Eng. J. Med., 280 (19), 1045, 1969). Bezüglich des Zusatzes dieser mittelkettigen Triglyceride zu pharmazeutischen Präparaten sei auf F0 Brunner's Studie in "Deutsche Apotheker Zeitung" 110 (35.3.9) 1285, 1970 verwiesen, wo der Autor die Ficht-Toxizität dieser Glyceride zeigt, sowie die Verwendung von Olivenöl als Lösungsmittel zur intramuskulären Injektion. H. D. Pfan (Dissertation Techn. Hochschule Braunschweig (1964)) verwendete diese Triglyceride als Salbengrundlage, es wurden jedoch keine Beispiele bekannt, in denen diese Triglyceride für orale Präparate verwendet wurden.Typical absorption-promoting agents which can be used according to the invention are e.g. B. the mono-, di- or tri-glycerides alone or a combination thereof, which are obtained from saturated fatty acids with 6 to 12 carbon atoms. As glycerides having a particularly high absorptionsf-promoting effect, triglycerides have been found, the fatty acid composition of a mixture of saturated fatty acids having 6 to 12 carbon atoms comprising (Gapronsäure 1 to 2.0 fo t caprylic 75-80% t Oaprinsäure 17 23 fo and 'lauric acid 1 f ° \ see. N "J. Greenberger et al, New Eng. J. Med., 280 (19), 1045, 1969). Regarding the addition of these medium-chain triglycerides to pharmaceutical preparations, reference is made to F 0 Brunner's study in "Deutsche Apotheker Zeitung" 110 (35.3.9) 1285, 1970, where the author shows the spruce toxicity of these glycerides and the use of olive oil as a solvent for intramuscular injection. HD Pfan (Dissertation Techn. Hochschule Braunschweig (1964)) used these triglycerides as an ointment base, but no examples were known in which these triglycerides were used for oral preparations.
Das Verfahren der Erfindung ist auf zahlreiche Typen von Arzneimitteln anwendbar, z. B. auf Barbiturate, z. B. Phenobarbital; Salicylsäuren, z. B. Aspirinj Sulfaarzneimittel,The method of the invention is applicable to numerous types of drugs, e.g. B. to barbiturates, e.g. B. phenobarbital; Salicylic acids, e.g. B. Aspirinj sulfa drugs,
•γ• γ
z. B. Sulfisoxazol, d. h. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)sulfanilamid; Indolylfettsäuren, z. B. Indomethacin, d. h. z. B. sulfisoxazole, ie N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide; Indolyl fatty acids, e.g. B. indomethacin, ie
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1-(p-Chlorobenzoyl)^-methoxy-Z-methylindol^-essigsäure» Benzodiazepine, ζ. B. Diazepam, d. h. 7-Chloro-i,3-äihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Benzomolphine, z. B. Pentazocin, d. h. 1,2,314>5»6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol; Chinazoline, ζ. B. 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-2(iH)-chinazolinon; Griseofulvin! Chloramphenicol, d. h. D(-)~ threo-2,2-Dichloro-N^~ß=hydroxy- o6-(hydroxymethyl)-p-nitrophenethyl_7ace"''ami^·» sowie Salze, Ester und Amide derselben. Die Menge an erfindungsgemäß verwendeten absorptionsfördernden Stoffen beträgt vorzugsweise über 50 Gew.-$, bezogen auf Arzneimittel.1- (p-Chlorobenzoyl) ^ - methoxy-Z-methylindole ^ -acetic acid »Benzodiazepines, ζ. B. Diazepam, ie 7-chloro-i, 3-aihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Benzomolphines, e.g. B. pentazocine, ie 1,2,314> 5 »6-hexahydro-6,11-dimethyl-3- (3-methyl-2-butenyl) -2,6-methano-3-benzazocin-8-ol; Quinazoline, ζ. B. 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-2 (iH) -quinazolinone; Griseofulvin! Chloramphenicol, ie D (-) ~ threo-2,2-dichloro-N ^ ~ ß = hydroxy- o6- (hydroxymethyl) -p-nitrophenethyl_7 ace "" am i ^ · »as well as salts, esters and amides thereof The amount of absorption-promoting substances used according to the invention is preferably more than 50% by weight, based on pharmaceuticals.
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung kann das Arzneimittel in Form seiner Lösung oder Suspension im absorptionsfordernden Mittel verwendet werden und in einigen Fällen auch durch Einfüllen der Lösung oder Suspension in Kapseln. To carry out the method of the invention, the medicament in the form of its solution or suspension in the absorption promoting Means can be used and in some cases by filling the solution or suspension into capsules.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.
'150 mg Indomethacin wurden bei 50 bis 60 0C in 1?5 g eines Triglycerids gelöst s dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestand. Es wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mittel von Indomethacin erhalten»'150 mg indomethacin were at 50 to 60 0 C in 1 ? 5 g of a triglyceride dissolved s the fatty acid composition of which consisted of a mixture of fatty acids with 6 to 12 carbon atoms. A well absorbable pharmaceutical agent was obtained from indomethacin »
Zu Vergleichszwecken wurde eine Vergleichsprobe aus 150 mg Indomethacin in Pulverform hergestellt und separat oral Kaninchen verabreichte Die erhaltenen Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt 9 welche die Konsentration des Arzneimittels im Blut nach verschiedenen Zeiten wie= dergibt. 409821/1161For comparison purposes, a comparative sample was prepared from 150 mg indomethacin in powder form and administered orally to rabbits separately. The results obtained are shown in Table 1 given below 9 which shows the concentration of the drug in the blood after various times. 409821/1161
— ο —- ο -
200 mg Indomethacin wurden bei 50 hie 60 0C in 2 g eines Triglycerids gelöst, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestand. Es wurde ein gut absorbierbare^ Mittel von Indomethacin erhalten.200 mg of indomethacin were dissolved at 50 and 60 ° C. in 2 g of a triglyceride whose fatty acid composition consisted of a mixture of fatty acids with 6 to 12 carbon atoms. A well absorbable agent was obtained from indomethacin.
Zu Vergleichzwecken wurde eine Vergleichsprobe aus 200 mg Indomethaeinpulver hergestellt und separat einem Menschen oral verabreicht. Die erhaltenen Vergleichsergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt.For comparison purposes, a comparative sample of 200 mg Indomethaein powder prepared and separately administered orally to a human. The comparison results obtained are listed in Table 1 below.
40 mg Diazepam wurden bei 40 bis 50 0G in 500 mg eines Triglycerids gelöst, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestand und die erhaltene Lösung wurde in Gelatinekapseln verpackt. Es wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mittel von Diazepam erhalten.40 mg of diazepam were dissolved at 40 to 50 0 G in 500 mg of a triglyceride, the fatty acid composition of which consisted of a mixture of fatty acids with 6 to 12 carbon atoms, and the resulting solution was packed in gelatin capsules. A well absorbable pharmaceutical agent was obtained from diazepam.
Zu Vergleichszwecken wurde eine Vergleichsprobe aus 40 mg Diazepampulver hergestellt und separat an Kaninchen oral verabreicht. Die erhaltenen Vergleiohsergebnisse werden in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt.For comparison purposes, a comparative sample was prepared from 40 mg diazepam powder and administered separately orally to rabbits administered. The comparison results obtained are shown in Table 1 below.
30 mg P ent azo c in. wurden bei 60 bis 70 ö in. 5 g eines glycerids gelöst, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestand. Bs wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mit-30 mg of P ent azo c in. Were 60 to 70 ö in. 5 g of one dissolved glyceride, the fatty acid composition of which consists of a Mixture of fatty acids with 6 to 12 carbon atoms consisted. Bs became an easily absorbable pharmaceutical agent
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tel von Pentazocin erhalten.tel obtained from pentazocine.
Zu Vergleichszwecken wurde eine Vergleiehsprobe aus 30 mg Pentazocinpulver hergestellt und separat an Kaninchen oral verabreicht. Die erhaltenen Vergleichsergebnisse werden in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt.For comparison purposes, a comparative sample of 30 mg Pentazocine powder prepared and administered separately to rabbits orally administered. The comparison results obtained are shown in Table 1 below.
450 mg Griseofulvin wurden in 4,5 g eines Triglycerids suspendiert, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestand. Es wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mittel von Griseofulvin erhalten.450 mg griseofulvin were suspended in 4.5 g of a triglyceride, whose fatty acid composition consisted of a mixture of fatty acids having 6 to 12 carbon atoms. It a highly absorbable pharmaceutical agent was obtained from griseofulvin.
Zu Vergleichszwecken wurden 150 mg Griseofulvinpulver als Vergleichsprobe hergestellt und die erhaltene Masse wurde in einer 150 mg Griseofulvin entsprechenden Menge separat oral an Kaninchen verabreicht. Die erhaltenen Vergleichsergebnisse werden in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführt.For comparison purposes, 150 mg griseofulvin powder were produced as a comparative sample and the mass obtained was in an amount corresponding to 150 mg griseofulvin administered separately orally to rabbits. The comparison results obtained are listed in Table 1 below.
75 mg 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-2(iH)chinazolinon (im folgenden abgekürzt mit QZ) wurden bei 70 bis 80 0G in 7,5 g eines Triglycerids gelöst, dessen Fettsäurezusammensetzung aus einem Gemisch von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestand. Es wurde ein gut absorbierbares pharmazeutisches Mittel von QZ erhalten.75 mg of 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-2 (iH) quinazolinone (hereinafter abbreviated as QZ) were dissolved at 70 to 80 0 G in 7.5 g of a triglyceride whose fatty acid composition was made up of a mixture of fatty acids Consisted of 6 to 12 carbon atoms. A highly absorbable pharmaceutical agent was obtained from QZ.
Zu Vergleichszwecken wurde eine Vergleichsprobe aus 75 mg QZ-PuIver hergestellt und separat an Kaninchen oral verabreicht. Die erhaltenen Vergleichsergebnisse werden in der folgendenFor comparison purposes, a comparison sample made from 75 mg QZ powder prepared and administered orally to rabbits separately. The comparison results obtained are shown in the following
Tabelle 1 aufgeführt.Table 1 listed.
409 821/1161409 821/1161
Tab ell eTabel
mittelMedicament
middle
probe)(Cf.
sample)
acinIndometh
acin
wesenlive
being
chenRabbit fur
chen
probe)(Cf.
sample)
probe)(Cf.
sample)
zepamSlide-
zepam
chenRabbit fur
chen
probe)(Cf.
sample)
zocinPenta
zocin
probe)(Cf.
sample)
fulvinGriseo
fulvin
probe)(Cf.
sample)
CjO OO COCjO OO CO
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Cited By (3)
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