DE2355790A1 - NEW MONOESTERS FROM ROSAMICIN - Google Patents
NEW MONOESTERS FROM ROSAMICINInfo
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Description
5 Köln 1, EJEICHMANNHAUS Köln, den 7t 11.73 AvK/IM Scherico Ltd., Luzern/Schweiz .5 Cologne 1, EJEICHMANNHAUS Cologne, 7th 11.73 AvK / IM Scherico Ltd., Lucerne / Switzerland .
Neue Monoester von Rosamicin
Diese Erfindung bezieht sich auf 3-Monoester von Rosamicin und
auf Verfahren zu deren Herstellung aus 3,2'-Diestemdes Antibiotikums
durch Solvolyse, sowie auf pharmazeutische Zubereitungen,
die die genannten 3-Monoester enthalten. New monoesters of rosamicin
This invention relates to 3-monoesters of rosamicin and to processes for their preparation from 3,2'-diesters of the antibiotic by solvolysis, as well as to pharmaceutical preparations which contain said 3-monoesters.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind Derivate des Antibiotikums 67-692I-, das.in der belgischen Patentschrift Nr. 761,922 beschrieben ist (Erteilung?tag: 21. Juli, 1972).The novel compounds of this invention are derivatives of the antibiotic 67-69 2 I-, which is described in Belgian patent specification No. 761,922 (granted date: July 21, 1972).
ι : s Nach der Erteilung des belgischen Patentes erhieltι: s Received after the Belgian patent was granted
das Antibiotikum den Namen Rosamicin. Somit sind die Namen Antibiotikum 67-694 und Rosamicin Synonyme. Rosamicin kann durch einen Rosamicin erzeugenden Stamm von Micromonospora rosaria erzeugt werden, was ebenfalls in der oben erwähnten Patentschrift beschrieben ist. " . . ■the antibiotic is called rosamicin. Thus the names antibiotic 67-694 and rosamicin are synonyms. Rosamicin can be produced by a rosamicin producing strain of Micromonospora rosaria, which is also described in the above-mentioned patent. ".. ■
Unter milden Acyiierungsbedingungen bildet Rosamicin Monoester in Stellung 2% Unter stärkeren Bedingungen bildet es 5*2'° Diester. Werden solche Diester üblichen-bekannten Hydrolysierbedingungen unterworfen, so treten eine oder mehrere Reaktionen sln„ wie beispielsweise das Abspalten beider Acylgruppeh, wodurch das nicht aoyliortfc Antibiotikum erhalten wirä, Hydrolyse d-jr-Laktongruppisri-rig des Äglykons^was su Gf^ Verbindung siu offeneiB Ring führt, Abspalten der Glykosid^gruppieriir,s und allgemeinerRosamicin forms monoesters under mild acylation conditions in position 2%. Under stronger conditions it forms 5 * 2 '° Diester. Such diesters are commonly known hydrolysis conditions subject, one or more reactions occur sln "such as the splitting off of both acyl groups, whereby the antibiotic which is not aoyliortfc is obtained, hydrolysis d-jr-Laktongruppisri-rig des Aeglykon ^ was su Gf ^ connection siu openeiB Ring leads, splitting off of the glycoside ^ gruppieriir, s and more general
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«AD. ORIGINAL«AD. ORIGINAL
Abbau des Aglykons. Im allgemeinen treten zwei oder mehr der vorher genannten Reaktionen gleichzeitig auf, was zu einer
Vielzahl von ungewUnschten Nebenprodukten führt. Keine der
bekannten Bedingungen der Hydrolyse stellen eine Methode dar, die für die Herstellung des gewünschten 3-Monoesters geeignet
ist. Das neue Verfahren dieser Erfindung beschreibt eine einfache Möglichkeit, die früher nicht herstellbaren J5-Monoester
von Rosamicin zu erhalten.Breakdown of the aglycon. In general, two or more of the aforementioned reactions occur simultaneously, resulting in one
Large number of undesirable by-products. None of the
known conditions of hydrolysis represent a method which is suitable for the preparation of the desired 3-monoester. The new process of this invention describes a simple way of obtaining the J5 monoesters of rosamicin, which were previously unpreparable.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind 3-Monoester von Rosamicin mit der FlächenformelThe new compounds of this invention are 3-monoesters of rosamicin with the area formula
N(CHs)2 N (CHs) 2
3.73.7
O AcylO acyl
und die Säursadditionssalze derselben. Die Acylgruppe kann abgeleitet se in von monohasisohen oder dibasischen AlkankarbonsMijr@iv Älkenkarbönsäuren, CycloalkankarbonsHuren, Ärylkarbon-and the acid addition salts thereof. The acyl group can derived from monohasic or dibasic alkane carbons Mijr @ iv Älkenkarbonsäuren, Cycloalkankarbonshuren, Ärylkarbon-
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säuren, Arylalkankarbonsäuren oder heterocyclischen Karbonsäuren, wobei die Aryl-, Arylalkan- und heterocyclischen Karbonsäuren durch Nitro, Halogen, Nledrigalkyl oder Niedrigaikoxy substituiert sein können»acids, arylalkane carboxylic acids or heterocyclic carboxylic acids, the aryl, arylalkane and heterocyclic Carboxylic acids can be substituted by nitro, halogen, lower alkyl or lower alkoxy »
Die oben genannten aliphatischen Karbonsäuren, insbesondere die Alkankarbonsäuren, können bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. Säuren, die gut verwendet werden können, sind solche, die 2-10 Kohlenstoffatome, insbesondere 2-5, enthalten. Die Cycloalkankarbonsauren, die gut verwendet werden können, enthalten 4-11 Kohlenstoffatome. In den oben·genannten Aryl- und Arylalkankarbonsäuren kann die Arylgruppe beispielsweise Phenyl sein und die Alkylgruppe in den Arylalkankarbonsäuren Niedrigalkyl. Ueblicherweise werden solche heterocyclische Karbonsäuren verwendet, in denen die cyclische Gruppe 5 oder β Ringatome enthält, insbesondere solche, die ein Heteroatom (z.B. Schwefel oder Sauerstoff) enthalten und welche ungesättigt sind. Die Gruppen "Niedrigalkyl" und "Niedrigaikoxy", die obenThe abovementioned aliphatic carboxylic acids, in particular the alkane carboxylic acids, can contain up to 18 carbon atoms. Acids that can be used well are those containing 2-10 carbon atoms, especially 2-5. The Cycloalkankarboxylic Acids Which Can Be Well Used contain 4-11 carbon atoms. In the above aryl and arylalkane carboxylic acids, the aryl group can be, for example, phenyl and the alkyl group in the arylalkane carboxylic acids Lower alkyl. Usually those heterocyclic carboxylic acids are used in which the cyclic group 5 or β contains ring atoms, especially those that are a heteroatom (e.g. sulfur or oxygen) and which are unsaturated. The groups "lower alkyl" and "lower igaikoxy" mentioned above
gewöhnlichusually
erwähnt worden sind, enthalten/l-8 Kohlenstoffatome, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für Säuren, von denen die Acylgruppe abgeleitet sein kann, sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Hexansäure,have been mentioned contain / 1-8 carbon atoms, in particular 1-4 carbon atoms. The term "halogen" includes Fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of acids from which the acyl group can be derived are acetic acid, propionic acid, Butyric acid, pivalic acid, valeric acid, hexanoic acid,
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Oktansäure, Dekansäure, Stearinsäure,. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Glutarsäure, Malonsäure, Cyclopropylkarbonsäure, Adamantankarbonsäure. Benzoesäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Nikotinsäure, Furankarbonsäur en oder dergleichen, einschliesslich der Isomeren der Säuren wie beispielsweise Isobuttersäure.Octanoic acid, decanoic acid, stearic acid ,. Succinic acid, maleic acid, Glutaric acid, malonic acid, cyclopropyl carboxylic acid, adamantane carboxylic acid. Benzoic acid, phthalic acid, phenylacetic acid, nicotinic acid, furan carboxylic acids or the like, including of the isomers of the acids such as, for example, isobutyric acid.
neuen Die Verbindungen dieser Erfindung können nach einem/Verfahren hergestellt werden, das die selektive Solvolyse eines 3>2'-Diesters von Rosamicin umfasst, wobei der Diester in einem Medium, das ein wassermischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise einen niedrigen Alkohol oder eine Mischung dieses Lösungsmittels mit bis zu 50$ Wasser enthält, behandelt wird, bis die Estergruppe in Position 2' selektiv entfernt ist, sowie das Isolieren des 3-Monoesters vom genannten Medium.new The compounds of this invention can by a / method be prepared, the selective solvolysis of a 3> 2'-diester of rosamicin, the diester in one Medium that is a water-miscible organic solvent, preferably a lower alcohol or mixture this solvent contains up to $ 50 water until the ester group in position 2 'is selectively removed, and isolating the 3-monoester from said medium.
Unter der selektiven Solvolyse dieser Erfindung wird die 2'-Estergruppe entfernt, ohne Spaltung des -Laktonringes oder irgend eine andere Abbaureaktion oder Umlagerung der Makrostruktur des Antibiotikums zu verursachen. Die Estergruppe in Stellung 2' des Ausgangsmaterials kann definiert sein wie die Estern gruppe in Stellung J5. Die Estergruppen in Position 3 und 2' können identisch oder verschieden voneinander sein.Under the selective solvolysis of this invention, the 2'-ester group becomes removed without splitting the lactone ring or any cause another degradation reaction or rearrangement of the macrostructure of the antibiotic. The ester group in position 2 'of the starting material can be defined like the esters group in position J5. The ester groups in position 3 and 2 ' can be identical or different from one another.
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Die Solvolyse dieser=Erfindung kann in wassermischbaren organischen Lösungsmitteln ausgeführt werden, wie beispiels- . weise in Aethern, insbesondere cyclischen Aethern, Ketonen, tertiären Niedrigalkylamiden und vorzugsweise, niedrigen Alkoholen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Methanol,Aethanol, Propanol und dergleichen. In Fällen, wo die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, das nicht ein niedriger Alkohol ist, werden ungefähr 5 bis ungefähr 50 Vol.$ Wasser dem Reaktionsmedium beigegeben. In Fällen, wo die Reaktion in niedrigen Alkoholen "ausgeführt wird, muss Wasser nicht beigefügt werden, aber die Zugabe von bis zu 50$ Wasser, vorzugsweise ungefähr 20$,. erleichtert gewöhnlich die Solvolyse. . Die Reaktion kann, bei Temperaturen von ungefähr 0 C bis ungefähr 100 C , vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsraediums oder eines niedrigen Alkohols wie Methanol, durchgeführt werden. Auch Raumtemperatur ist in vielen Fällen zweckmässigo Bei diesen Temperaturen benötigt die Reaktion ungefähr 15 Minuten. In. den niedrigeren Temperaturbereichen benötigt die Umsetzung- ungefähr 72 Stunden; Eine bevorzugte . Ausführung der Reaktion besteht darin, die Umsetzung in einem Medium auszuführen,das aus niedrigem Alkohol, Wasser und dem ' besteht^ bei der Rückflusstemperatur des AlkoholsThe solvolysis of this invention can be carried out in water-miscible organic solvents are carried out, such as for example. wise in ethers, especially cyclic ethers, ketones, tertiary lower alkyl amides and preferably, lower ones Alcohols. Examples of such solvents are dioxane, Tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, Methanol, ethanol, propanol and the like. In cases where the reaction is carried out in a solvent that is not a lower alcohol becomes about 5 to about 50 Vol. $ Water added to the reaction medium. In cases where the reaction is carried out in "lower alcohols" must Water not added, but the addition of up to $ 50 Water, preferably about $ 20. usually facilitates that Solvolysis. . The reaction can take place at temperatures of about 0 C to about 100 C, preferably at reflux temperature the reaction medium or a lower alcohol such as methanol, be performed. Room temperature is also appropriate in many cases. The reaction takes place at these temperatures about 15 minutes. In. the lower temperature ranges the conversion takes about 72 hours; A preferred one. Carrying out the reaction consists in carrying out the reaction in a medium composed of lower alcohol, water and the 'exists ^ at the reflux temperature of the alcohol
ORfGiNAL -6-ORfGiNAL -6-
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während ungefähr 120 Minuten. Es ist bemerkenswert, dass unter den oben beschriebenen Bedingungen die Solvolyse nur bis zum 3-Monoester fortschreitet und im wesentlichen kein Rosamicin erzeugt wird.for about 120 minutes. It is noteworthy that under the conditions described above, the solvolysis only progresses to the 3-monoester and essentially none Rosamicin is produced.
Es sind viele Methoden bekannt, den Verlauf der Solvolyse zu beobachten. Unter diesen sind DünnschichtChromatographie und Massenspektralanalyse bevorzugt. Während des Verlaufs der Solvolyse werden in passenden Intervallen Proben der Reaktionsmischung gezogen, mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel verdünnt, wie beispielsweise mit Aethylacetat, Toluol oder dergleichen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Dünnschicht^chromatographie auf Silikagel in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie beispielsweise Chloroform -^Methanol im Volumsverhältnis 9:!,unterworfen. Zum Vergleich werden Proben des Ausgangsmaterials (des jSjS'-Diesters) von Rosamicin und dem entsprechenden 2'-Monoester ebenfalls chromatographiert. Verschwinden des Fleckes des 3,2'-Diesters von der Testplatte verbunden mit dem Auftreten eines Materials,dessen Wanderungsjge^schwindigkeit verschieden ist von der der aufgebrachten Verbindungen und langsamer (polarer) als die des j, Diester»,deutet an , dass die Reaktion im wesentlichen beendet ist.Many methods are known for observing the course of solvolysis. Among them, thin layer chromatography and mass spectrum analysis are preferred. During the course of the solvolysis, samples of the reaction mixture are taken at suitable intervals, diluted with a water-immiscible solvent, such as, for example, with ethyl acetate, toluene or the like, washed with water, dried and thin-layer chromatography on silica gel in a suitable solvent system, such as chloroform. ^ Methanol in a volume ratio of 9:!, Subjected. For comparison, samples of the starting material (the jSjS'-diester) of rosamicin and the corresponding 2'-monoester are also chromatographed. Disappearance of the spot of the 3,2'-diester of the test plate associated with the occurrence of a material whose Wanderungsjge is different ^ speed from that of the applied compounds and slower (more polar) than that of the j, diesters, "indicates that the reaction has essentially ended.
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f III« f III «
Das Isolieren des j5-Monoesters kann nach einer grossen Zahl von allgemein bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise kann die Isolierung ausgeführt werden, indem man das Reaktionsmedium mit Wasser verdünnt, danach mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Bei Verwenden dieser Methode wird das Lösungsmittel vorzugsweise im Vakuum entfernt. Eine andere Methode besteht darin, die Produkte dieser Erfindung zu isolieren, indem man die Reaktionsmischung zu einem Rückstand oder zu einer kristallinen Masse konzentriert. Andere Methoden können ebenfalls angewendet werden, vorausgesetzt dass sie ausreichend mild sind, sodass kein wesentlicher Abbau der 3-Monoester eintritt.Isolating the j5 monoester can be done after a large number be done by well known methods. For example Isolation can be carried out by diluting the reaction medium with water, then not with one with water miscible solvent extracted and the solvent removed by distillation. When using this method the solvent is preferably removed in vacuo. Another approach is to use the products of this invention to isolate by concentrating the reaction mixture to a residue or to a crystalline mass. Other Methods can also be used provided that they are sufficiently mild that no significant degradation of the 3-monoesters occurs.
Säureadditionssalze der 25-Monoester können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die klassische Methode umfasst das Behandeln der Lösung des Esters in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, mit einer stöchiometrischen Menge der Säure (oder einem kleinen Ueberschuss derselben), gefolgt von dem Ausfällen des. Säureadditionssalzes durch Zugabe eines Fällungsmittels, wie beispielsweise Aethyläther,. der besonders zweckmäßig ist. Beispiele von geeigneten Säuren für die Herstellung der genanntenAcid addition salts of the 25-monoesters can be prepared according to known Methods are made. The classic method involves treating the solution of the ester in a non-reactive one organic solvent, such as alcohol, with a stoichiometric amount of acid (or a small Excess of the same), followed by the precipitation of the acid addition salt by adding a precipitant, such as ethyl ether, for example. which is particularly useful. Examples of suitable acids for the production of the above
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Salze sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Propionsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Monokaliumphosphorsäure und dergleichen.Salts are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, propionic acid, maleic acid, benzoic acid, tartaric acid, Monopotassium phosphoric acid and the like.
Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen wesentlichein vitro antibakterielle Aktivität gegen pathogene Arten von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen. Die gram^positive Gruppe von pathogenen Mikroorganismen umfasst beispielsweise die Arten Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus und Diplococcus. Beispiele der gram^negativen Gruppe sind die Arten Proteus, Pseudomonas, Escherichia und Klebsiella. So können die Verbindungen verwendet werden, um empfindliche Mikroorganismen zu hemmen oder zu vertilgen, beispielsweise in Spi-The compounds of this invention show substantial in vitro antibacterial activity against pathogenic species of gram positive and gram negative microorganisms. The gram positive group of pathogenic microorganisms includes, for example, the species Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus and Diplococcus. Examples of the gram-negative group are the species Proteus, Pseudomonas, Escherichia and Klebsiella. The compounds can be used to inhibit or destroy sensitive microorganisms, for example in spi-
anat
tälem, insbesondere Toilettenanlagen und/für Verseuchung besonders gefährdeten Objekten, wie beispielsweise Untersuchungstischen, Badewannen, Waschmuscheln, Untersuchungsinstrumenten und dergleichen. Die antibakteriellen Mittel sind von besonderem Wert, wenn sie in Verbindung mit Seifenlösungen und Detergentien für das Reinigen der verseuchten Oberfächen verwendet werden.valleys, especially toilet facilities and / for contamination especially objects at risk, such as examination tables, bathtubs, wash basins, examination instruments and the same. The antibacterial agents are of particular value when used in conjunction with soap solutions and detergents can be used for cleaning the contaminated surfaces.
Die Verbindungen dieser Erfindung weisen auch wesentliche in vivo' antibakterielle Aktivität auf. So können sie fiir dieThe compounds of this invention also exhibit substantial in vivo antibacterial activity. So they can for them
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Behandlung von Säugetieren verwendet werden, die mit empfinden ■'·
liehen Mikroorganisn/infiziert sind. Beispielsweise hat Rosamicin-3-propionat
einen PD^0 (mg/kg) in männlichen CP-I Mäusen
gegen eine Anzahl von Stämmen von Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes undEscherichia coli von 2,5 - 25, 25 und
/50, bei subkutaner Verabreichung eine Stunde nach der intraperitonealen
Infektion, tlnbehandelte infizierte Mäuse sterben meistens 18-24 Stunden nach der Infektion. Die behandelten
überlebenden Mäuse werden gezählt.Treatment of mammals used to feel with ■ '·
borrowed microorganisms / are infected. For example, rosamicin-3-propionate has a PD ^ 0 (mg / kg) in male CP-I mice against a number of strains of Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Escherichia coli of 2.5-25, 25 and / 50, when administered subcutaneously one hour after intraperitoneal infection, untreated infected mice usually die 18-24 hours after infection. The treated surviving mice are counted.
Die akute intraperitoneale und subkutane Toxizität von Rosamiein-3-propionat, ausgedrückt in LDc0' ermittelt an CF-I Mäusen nach Standardmethoden, beträgt 550 mg/kg bzw. 750 mg/kg.The acute intraperitoneal and subcutaneous toxicity of rosami 3-propionate, expressed in LDc 0 ', determined on CF-I mice using standard methods, is 550 mg / kg and 750 mg / kg, respectively.
Bei in vivo Anwendung können die Verbindungen dieser Erfindung topisch, oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in Mischung mit geeigneten pharmazeutischen ExcLpienten. Obwohl die genaue Dosis für die Verabreichung von vielen Faktoren abhängt, wie beispielsweise dem Grad und der Gefährlichkeit der Infektion, der Empfindlichkeit der infizierenden Organismen gegenüber dem Antibiotikum und den individuellen Charakteristiken des behandelten Säugetieres, wird im allgemeinen bevorzugt, das Antibiotikum in Mengen von ungefähr 5 mg bis ungefähr 20 mgWhen used in vivo, the compounds of this invention can be administered topically, orally or parenterally, preferably mixed with suitable pharmaceutical excipients. Even though the exact dose for administration depends on many factors, such as the degree and the dangerousness of the Infection, the susceptibility of the infecting organisms to the antibiotic and the individual characteristics of the mammal being treated, it is generally preferred to use the antibiotic in amounts from about 5 mg to about 20 mg
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pro kg Körpergewicht pro Tag, geteilt in 2 bis 4 gleiche Dosen zu verabreichen. Wenn nötig können grössere oder kleinere Dosen verabreicht werden, die genaue Therapie bleibt der-Beurteilung des Behandelnden vorbehalten.per kg of body weight per day, divided into 2 to 4 equal doses. If necessary, larger or smaller doses can be administered, the exact therapy is left to the judgment of the treating person.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in für pharmazeutische Verabreichung geeignete Form gebracht werden. Dies kann durch Mischen der aktiven Ingredienzien mit pharmazeutischen Trägern oder Excipienten erzielt werden. Sie können äusserlich, parenteral, oral oder rektal verabreicht werden. Sie können äusserlich in der Form von sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Salben verabreicht werden, in der Form von Lotionen, die wässerig, nicht wässerig oder Emulsionen sein können, oder in der Form von Cremen. Beispiele geeigneter Träger sind Gelatine, Laktose, Talkum, Stearinsäure, Akazin, Gummi oder Zellulosematerial, PoIyalkylenglykole, Vaselin, desintegrierende Agentien, wie beispielsweise Mais oder Stärke, Schmier- oder Gleitmittel,wie beispielsweise Magnesiumstearat, Kalziumkarbonat, aromatisches Wasser, Benzylalkohol, Sirup, pharmazeutische Leime, Elixire, Färbemittel, Tinkturen, Extrakte, OeIe, steriles Wasser oder isotonische Salzlösung, Präservative, wie beispielsweise Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und nicht toxische antimikrobielle Agentien.The compounds of this invention can be brought into forms suitable for pharmaceutical administration. This can be achieved by mixing the active ingredients with pharmaceutical carriers or excipients. she can be administered externally, parenterally, orally or rectally. They can be external in the form of both hydrophilic as well as hydrophobic ointments are administered, in the form of lotions that are aqueous, non-aqueous or Can be emulsions, or in the form of creams. Examples of suitable carriers are gelatin, lactose, talc, Stearic acid, acacia, gum or cellulose material, polyalkylene glycols, Vaseline, disintegrating agents such as corn or starch, lubricants or lubricants such as for example magnesium stearate, calcium carbonate, aromatic water, benzyl alcohol, syrup, pharmaceutical glues, elixirs, Colorants, tinctures, extracts, oils, sterile water or isotonic saline solution, condoms such as methyl paraben, Propyl paraben, benzoic acid, and non-toxic antimicrobial agents.
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/au/ au
Die in den folgenden Beispielen verwendeten Diester (Ausgangs-The diesters used in the following examples (starting
: werden, : will,
materialien) können hergestellt/wie es in der oben genannten belgischen Patentschrift Nr. 761,922 beschrieben ist.materials) can be manufactured / as it is in the above Belgian Patent No. 761,922.
A. ■ Rosamicin-3-propionat A. ■ Rosamicin-3-propionate
Man löst 4,6 g Rosamicin-3,2'-dipropionat in 40 ml einer Mischung,- die aus 52 ml Methanol und 8 ml Wasser besteht. Man erhitzt die entstandene Lösung auf Rückflusstemperatur während ungefähr 2 Stunden, dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der aus Rosamicin-jS-propionat besteht,4.6 g of rosamicin-3,2'-dipropionate are dissolved in 40 ml of a Mixture - consisting of 52 ml of methanol and 8 ml of water. The resulting solution is heated to reflux temperature for about 2 hours, evaporated under reduced pressure to a residue consisting of rosamicin-jS-propionate,
Schmp. 95-95°C, [α]ί?6 - 20°Aethylalkohol, λ M®0H 240 nm,M.p. 95-95 ° C, [α] ί? 6 - 20 ° ethyl alcohol, λ M ® 0H 240 nm,
υ max υ max
S= 13,200. S = 13.200.
B. Primäres Kaliumphosphat von Rosamicin-jS-propionat B. Rosamicin propionate primary potassium phosphate
Man löst 10,7 mg primäres Kaliumphosphat in 10 ml Wasser und fügt 50 mg Rosamicin-3-propionat zu, rührt die Mischung während ungefähr einer Stunde bei Raumtemperatur (ungefähr 250C ) und filtriert die Lösung, um kleine Mengen von unlöslichem Material abzutrennen, gefriertrocknet das Piltrat und erhält primäres Kaliumphosphat von.Rosamiein-^-propionat, Schmp. 98-lo4°C,Dissolve 10, 7 potassium primary phosphate mg in 10 ml of water and adding 50 mg Rosamicin-3-propionate, the mixture is stirred for about one hour at room temperature (about 25 0 C) and the solution filtered to separate small amounts of insoluble material , freeze-dried the piltrate and receives primary potassium phosphate from Rosamiein - ^ - propionate, m.p. 98-104 ° C,
. -12-. -12-
4 G ί 3 2 C4 G ί 3 2 C
ήβ - 15,2 (Wasser, C= 0,3). λ*^°Η 238 nm, ^ 13,000. ή β - 15.2 (water, C = 0.3). λ * ^ ° Η 238 nm, ^ 13,000.
Andere nicht^toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Rosamicin-3-monoestern können analog zu dem oben beschriebenen Beispiel IB hergestellt werden. Beispiele solcher Salze sind solche, die mit Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Cyclopropankarbonsäure, Adamantankarbonsäure und dergleichen hergestellt werden.Other non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts of rosamicin-3-monoesters can be prepared analogously to Example IB described above. Examples of such Salts are those made with hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, Acetic acid, propionic acid, tartaric acid, maleic acid, benzoic acid, cyclopropane carboxylic acid, adamantane carboxylic acid and the like can be produced.
Man löst 185 mg Rosamicin 3,2'-diacetat in 8^0 ml 8o$igem wässerigem Methanol und lasst die Lösung bei Raumtemperatur während vier Stunden stehen, dampft zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Chloroform, filtriert durch 1,5 g Silikagel und dampft zu einem Rückstand unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in Chloroform und kristallisiert aus Chloroform-Hexan um und erhält die Verbindung dieses Beispieles in der Form eines Chloroformsolvates, Schmp, 108-110 C. Man christallisiert aus Chloroform-Hexan um und185 mg of rosamicin 3,2'-diacetate are dissolved in 8 ^ 0 ml of 80% aqueous methanol and leave the solution at room temperature Stand for four hours, evaporate to a residue, dissolve the residue in chloroform, filter through 1.5 g Silica gel and evaporate to a residue in vacuo. The residue is dissolved in chloroform and crystallized from chloroform-hexane and the compound is obtained this example in the form of a chloroform solvate, m.p. 108-110 C. It is crystallized from chloroform-hexane and
-13«-13 «
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trocknet im Vakuum bei 60 C , wodurch man das lösungsmittelfreie Produkt dieses Beispieles erhält. Schmp. 145-1^7 C,dries in vacuo at 60 C, making the solvent-free Product of this example. M.p. 145-1 ^ 7 C,
Man lässt eine Lösung bestehend aus- 40 mg Rosamicin 3,2'-Dibenzoat in einem ml 80$igem wässerigen Methanol bei Raumtemperatur während 4o Stunden stehen, dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, löst den Rückstand in Methanol und giesst die Lösung in'Eiswasser. Man isoliert den erhaltenen Niederschlag durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet, wodurch man die Verbindung dieses Beispiels erhält. Schmp. 111-115°C, Massenspektrum M.+ 685.A solution consisting of 40 mg of rosamicin 3,2'-dibenzoate in one ml of 80% aqueous methanol is allowed to stand at room temperature for 40 hours, evaporated to a residue under reduced pressure, the residue is dissolved in methanol and the solution is poured into 'Ice water. The resulting precipitate is isolated by filtration, washed with water and dried to give the compound of this example. M.p. 111-115 ° C, mass spectrum M. + 685.
Man rührt die Lösung von 623 mg Rosamicin-2'-aoetat und Q,5ml Valeriansäureanhydrid in 10 ml Pyridin bei RaumtemperaturThe solution of 623 mg rosamicin-2'-acetate and Q, 5 ml is stirred Valeric anhydride in 10 ml of pyridine at room temperature
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während 24 Stunden, dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein und nimmt den Rückstand in Ammoniumhydroxyd auf. Man extrahiert die erhaltene Mischung mit Aethylacetat und wäscht die Extrakte mit Natriumbikarbonat und Wasser. Man dampft die organische Lösung auf einen Rückstand ein und erhält den Diester mit einem Schmelzpunkt von 85-86 C, Massenspektrum M.+ 707.for 24 hours, evaporated to a residue under reduced pressure and the residue was taken up in ammonium hydroxide. The mixture obtained is extracted with ethyl acetate and the extracts are washed with sodium bicarbonate and water. The organic solution is evaporated to a residue and the diester is obtained with a melting point of 85-86 ° C., mass spectrum M. + 707.
Man rührt eine Lösung von 625 mg des Produktes der Stufe AA solution of 625 mg of the product from stage A is stirred
wässerigemwatery
in 20 ml 75#igem|Methanol bei Raumtemperatur während 4 Stunden. Man ersetzt das Lösungsmittel durch Aethylacetat, wäscht mit Natriumbikarbonatlösung und dampft auf einen Rückstand ein. Das erhaltene Rosamicin-3-valerat hat einen Schmelzpunkt von 1O4-1O5°C , [α]!? - 39° (0.3#Aethanol).in 20 ml of 75% methanol at room temperature for 4 hours. The solvent is replaced by ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and evaporated to a residue a. The rosamicin-3-valerate obtained has a melting point of 1O4-1O5 ° C, [α] !? - 39 ° (0.3 # ethanol).
A: Man löst 35 mg Rosamicin 3,2' -dipropionat in 0,5 ml wässerigem Methanol und lässt die Lösung bei Raumtemperatur 8 Stunden stehen, dampft die Lösung unter vermindertem Druck aufA: Dissolve 35 mg of rosamicin 3.2'-dipropionate in 0.5 ml aqueous methanol and the solution is left to stand at room temperature for 8 hours, the solution evaporates under reduced pressure
-15-409820/1196 -15-409820 / 1196
JsJs
einen Rückstand ein, der aus der Verbindung dieses Beispieles besteht.a residue consisting of the compound of this example.
B: Man löst 5 mg Rosamicin 3,2'-dipropionat in 0,5 ml 95#igem Aethanoi, lässt die Lösung bei ungefähr 25°C während 72 Stunden stehen, dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein und erhält-Rosamicin-J-propionat.B: Dissolve 5 mg of rosamicin 3,2′-dipropionate in 0.5 ml of 95% Aethanoi, leaves the solution at about 25 ° C for 72 hours stand, evaporated under reduced pressure to a residue and obtained rosamicin J-propionate.
C: Man löst 10 mg Rosamicin 3 2- dipropionat in 0,5 ml eines Lösungsmittelgemisches, das aus 80# Tetrahydrofuran und 20$ Wasser besteht, lässt die Lösung bei ungefähr 25 C während ungefähr 72 Stunden stehen, dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein und erhält Rosamicin 3-propionat.C: Dissolve 10 mg of rosamicin 3 2-dipropionate in 0.5 ml of a Solvent mixture consisting of 80 # tetrahydrofuran and 20 $ Water, leaves the solution at about 25 ° C Stand for about 72 hours, evaporate under reduced pressure on a residue and receives rosamicin 3-propionate.
D: Man wiederholt Verfahren C, wobei man ein Lösungsmittelgemisch aus 80$ Aceton und 20$ Wasser verwendet.D: Repeat procedure C using a mixed solvent used from $ 80 acetone and $ 20 water.
Beispiel 6 ' ■; Example 6 '■ ;
Rosamicin -3- propionat .-..--...- Rosamicin -3- propionate.- .. - ...-
Man, löst 5 mg Rosamicin 3,2;- äipropionat in 0,5 ml-Methanol, lässt die Lösung-bei Raumtemperatur während 1§ Stünden stehen, konzentriert·die-Lösung im.Vakuum zu einem Rückstand und erhält Rosamicin-3-propionat, Schmp. 93-95°C.Dissolve 5 mg of rosamicin 3.2; - propionate in 0.5 ml of methanol, lets the solution stand at room temperature for 1§ hours, concentrated the solution in a vacuum to a residue and receives rosamicin-3-propionate, melting point 93-95 ° C.
-16-Λ 0 9-820/ 11 96 ... , -16- Λ 0 9-820 / 11 96 ...,
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