DE2354143A1 - N-ACETYL-THIAZOLIDINE-4-CARBONIC ACID SALT - Google Patents
N-ACETYL-THIAZOLIDINE-4-CARBONIC ACID SALTInfo
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Description
ir.=lii:n Z1 S zsUAI ir. = lii: n Z 1 S zsUAI
vd/χτ "'■-"■ 29. Oktober 1973 vd / χτ "'■ -" ■ October 29, 1973
Claude DÜFOÜR u.Claude DÜFOÜR u.
5Ο0ΙΕΤΞ D'ETUDES ET APPLIGATI CMS CHIMIQO3S S. E. A. C. S.A. Levallois-Perret / Franlcreich5Ο0ΙΕΤΞ D'ETUDES ET APPLIGATI CMS CHIMIQO3S S. E. A. C. S.A. Levallois-Perret / France
Salze der H-Äcetyl-t.liiazolidin-4-GarbonsäureSalts of H-acetyl-t-liiazolidine-4-carboxylic acid
Die Erfindung betrifft Salze der itf-Acetyl-thiazolidin-4-carbonsäure mit organischen Basen. Nach einer bevorzugten Ausbildung der Erfindung sind diese Basen insbesondere Chinolin, Betain und Pyridoxin. The invention relates to salts of itf-acetyl-thiazolidine-4-carboxylic acid with organic bases. According to a preferred embodiment of the invention, these bases are in particular quinoline, betaine and pyridoxine.
Die Verbindungen genäss der Erfindung können durch die allgemeine FormelThe compounds according to the invention can by general formula
CH2-- CH——COOHCH 2 - CH - COOH
■ . . ι ■ -»· ■■. . ι ■ - »· ■
wiedergegeben, wobei X für die vorgenannte organische Basereproduced, where X for the aforementioned organic base
409820/11U409820 / 11U
steht..stands..
Die neuen Verbindungen bewirken in ausserordentlich guter Weise die Regeneration der Leberzellen und können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen in gegebenenfalls üblicher galenischer Formulierung als Arzneimittel in der Humanmedizin und Tiermedizin verabreicht werden.·The new compounds have an exceptionally good effect Way the regeneration of liver cells and can either alone or in conjunction with other active ingredients administered as a medicament in human medicine and veterinary medicine in customary galenic formulation where appropriate will.·
Die Salze getnäss der Erfindung können in einfacher Weise durch Zusammengehen in molekularem Verhältnis von rT-Acetylthiazolidin-4—carbonsäure mit der organischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Als Lösungsmittel !tonnen beispielsweise Wasser oder Alkohol dienen.The salts according to the invention can be used in a simple manner by combining in the molecular ratio of rT-acetylthiazolidine-4-carboxylic acid with the organic base in a suitable solvent. As a solvent for example water or alcohol.
Als organische Basen können für die Salze gemäss der Erfindung auch basische Aminosäuren verwendet v/erden, beispielsweise Lysin oder Arginin und Ornithin.As organic bases for the salts according to the invention basic amino acids are also used, for example lysine or arginine and ornithine.
Nachstehend sind Ausführungsbeispiele für die Herstellung der Salze gemäss der Erfindung wiedergegeben. Die Erfindung umfasst alle optischen Isomeren und alle Racemate der unter die angegebenen Formeln fallenden Verbindungen.Exemplary embodiments for the preparation of the salts according to the invention are given below. The invention includes all optical isomers and all racemates of the compounds falling under the formulas given.
Pvridoxinsalz der I<r-Acetyl-thiazolidin-4-carbonsäure Pvridoxine salt of the I <r-acetyl-thiazolidine-4-carboxylic acid e
COOHCOOH
ΪΤ GOCII3, C0H11TTO = 344ΪΤ GOCII 3 , C 0 H 11 TTO = 344
CH „CH "
A 0 9 8 2 0 / 1 1A 0 9 8 2 0/1 1
23541 A323541 A3
30 g (0,17 mol) L<f-/\cetyl-tliiaz.olidin-4-earbonsäure werden in 200 ml Isopropanol gelöst und mit 28,7 g· (0,17 mol) Pyridoxinbase versetzt.30 g (0.17 mol) L <f - / \ cetyl-tliiaz.olidin-4-carboxylic acid dissolved in 200 ml of isopropanol and with 28.7 g (0.17 mol) Pyridoxine base added.
Die so erhaltene gelbe Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und'nach Filtration über Nacht bei +5 G stehen gelassen.The yellow solution thus obtained is treated with activated charcoal and left to stand at +5 G overnight after filtration.
ijiach dem Abzentrifugieren am nächsten Tag und Trocknen wurdön 54 g eines weissen kristallinen' Stoffes erhalten.After centrifugation the next day and drying 54 g of a white crystalline substance were obtained.
Das so erhaltene.Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 108 - lio °C (KÖFLER), eine spezifische Drehung von -17 ° (C- 4 %' in Wasser), ist leicht in kaltem-Wasser und etwas mehr als zu 2 % in reinem Alkohol löslich. . -The product thus obtained had a melting point of 108 - lio ° C (KÖFLER), a specific rotation of -17 ° (C- 4% 'in water), is easy in cold-water and something more than 2% soluble in pure alcohol. . -
Der spektrophotometrisch bestimmte Pyridoxingehalt lag bei 43,62 %, welcher Wert dem theoretischen Wert von 49,13 % gut entspricht. Der potentiometirisch bestimmte Gehalt an τ N-Acetyl-thiazolidin-4-carbdnsäure betrug SO,51 % (theoretischer Viert δΟ,'δ?^). '"■'·■ ' ■- ' ' "--■■. -■ , ,The pyridoxine content, determined spectrophotometrically, was 43.62 %, which value corresponds well to the theoretical value of 49.13 %. The potentiometirisch determined content of τ N-acetyl-thiazolidine-4-SO carbdnsäure was 51% (theoretical Fourth δΟ, 'δ? ^). '"■' · ■ '■ -''" - ■■. - ■,,
Der erhaltene Stoff-ist vollkommen stabil'und-kann -ohne ' Sciiwierigkeiten· sowohl in'fester Form'als auch in wässriger. Lösung gelagert werden.' ■ ■ "■.--- . , »The substance obtained is completely stable and can be used without Difficulties · both in 'solid form' and in aqueous form. Solution to be stored. ' ■ ■ "■ .---.,»
Beispiel 2 <j^ „;.,, Example 2 <j ^ ";. ,,
.1.1
H COOHH COOH
- θ ο- θ ο
LH2ON2O5S = 292 L H 2O N 2 O 5 S = 292
40 9 8 20/11440 9 8 20/114
30 g (Ο,17 mol) N-Acetyl-thia2olidin-4-carbönsäure wurden mit 200 ml Wasser und 21 g hydratisierter Betainbase (entsprechend 94,36 % an wasserfreiem Produkt) vermischt. Der Betainhydratzusatz entspricht einer Zugabe von 20 g (0,17 mol) der wasserfreien Base*30 g (Ο, 17 mol) of N-acetyl-thia2olidine-4-carbonic acid were mixed with 200 ml of water and 21 g of hydrated betaine base (corresponding to 94.36 % of anhydrous product). The betaine hydrate addition corresponds to an addition of 20 g (0.17 mol) of the anhydrous base *
Nach vollständigem Auflösen und anschliessendem Einengen
wird das Betainsalz als schwer zu kristallisierendes öliges Produkt erhalten. /After completely dissolving and then concentrating
the betaine salt is obtained as an oily product that is difficult to crystallize. /
Da das Reaktionsprodukt nur schwer zu kristallisieren war,
wurden die nachstehend beschriebenen pharmakologisehen
Versuche unter direkter Verwendung der vorstehend erhaltenen Lösung durchgeführt.Since the reaction product was difficult to crystallize, those described below were pharmacological
Experiments carried out using directly the solution obtained above.
-COOH-COOH
Sv /N—-GO CH34 NH2(CH2)4-CH(NH2)COOHS v / N-GO CH 34 NH 2 (CH 2 ) 4 -CH (NH 2 ) COOH
I2 = 321 I 2 = 321
17,5 g (0,1 mol) H-Acetyl-thiazolidin-4-carbonsäure werden
in äquimplärer Menge mit L-Lysinbaselösung in 50 ml Wasser
gemischt. Die verwendete L-Lysinbaselösung war 49,22~%ig
und wurde in einer Menge von 29,66 g zugegeben, entsprechend 14,6O % des reinen Produktes.17.5 g (0.1 mol) of H-acetyl-thiazolidine-4-carboxylic acid are mixed in an equimolar amount with L-lysine base solution in 50 ml of water. The L-lysine base solution used was 49.22%
and was added in an amount of 29.66 g, corresponding to 14.6O % of the pure product.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, eingeengtThe solution obtained is treated with activated charcoal and concentrated
0 9 8 2 0/1U 40 9 8 2 0 / 1U 4
und mit einem Gemisch von Benzol und Aceton versetzt.and mixed with a mixture of benzene and acetone.
Das so erhaltene kristalline Produkt v/urde. zentrifugiert, im vakuum getrocknet und ergab 27 g (theoretisch 32,33 g) eines v/eissen kristallinen Stoffes. Zum Kristallieren gönnen als Lösungsmittel auch'Isopropanol oder Isobutanol verv/endet werden.The crystalline product thus obtained was v / urde. centrifuged, dried in vacuum and yielded 27 g (theoretically 32.33 g) of a white crystalline substance. To crystallize You can also treat isopropanol or isobutanol as solvents to be verv / ended.
Das auf diese Weise erhaltene kristalline Produkt hatte einen Wassergehalt (FISCtIER) von 3,5 %. Nach dem Trocknen im Vakuum lag der Schmelzpunkt bei 1O5 - 1O7 C (Mikroskop) und hatte eine spezifische Drehung von +76 + 2 (C = 2 % in Wasser).The crystalline product obtained in this way had a water content (FISCtIER) of 3.5 %. After drying in vacuo, the melting point was 105-1O7 C (microscope) and had a specific rotation of +76 + 2 (C = 2 % in water).
Die 10 ?iige wässrige Lösung hat einen pH von 5,6 +_ 0,3.The 10% aqueous solution has a pH of 5.6 ± 0.3.
Die potentiographische.Titration des 3,5 % "iasser enthaltenden Produktes ergab einen Wert von 96,3 "A-, entsprechend einem Reinheitsgehalt von 99,8 %. The potentiographic titration of the product containing 3.5% water gave a value of 96.3 %, corresponding to a purity content of 99.8%.
Ärgininaals: der H-*Äcetyl-thiazolidin-4-carbonsäure Argininaals: the H- * acetyl-thiazolidine-4-carboxylic acid e
3P2 3 P 2
:h coon: h coon
Γ !Γ!
S, !S COCH-, 23H = C —SH(CH0) , CHS,! S COCH-, 23H = C-SH (CH 0 ), CH
CH2/ . - \ COOH' 'CH 2 /. - \ COOH ''
. ■ M .- 349·. ■ M .- 349 ·
17,5 g, (0,1 iciol) 2T-Acetyl-thiazolidin-4-carljonsäure und 17,^'· g L-Argiain (C1I mol), suTegeben in ForiTi von 21, Λ5 7 des hydratisierten Produktes ihit- einem Arginingehalt17.5 g, (0.1 iciol) 2T-acetyl-thiazolidine-4-carlionic acid and 17, ^ '· g L-argiaine (C 1 I mol), given in form of 21.57 of the hydrated product ihit- an arginine content
409 8207 1 144409 8207 1 144
2354 H32354 H3
von 80,05 %, \wrden in 50 ml Wasser unter leichter 'erwärmunggelöst. of 80.05 %, are dissolved in 50 ml of water with slight warming.
Die Lösung v/urde mit Aktivkohle gereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Das ur·- kristallisierte Produkt wurde zentrifugiert und im Va ;uu>a getrocknet, wobei 32 g eines va.ss.en kristallinen Stoffes mit einem Wassergehalt von 4,6 % (FISCHER) erhalten wurden. Der Schmelzpunkt nach vollständiger Trocknung lag bei 129 132 °C (Mikroskop).The solution is purified with activated charcoal and concentrated in vacuo and the residue is taken up in acetone. Ur · - crystallized product was centrifuged and the Va; uu> a-dried to give 32 g of a crystalline substance va.ss.en having a water content of 4.6% (FISCHER) were obtained. The melting point after complete drying was 129 132 ° C (microscope).
Die potentiographisehe Titration des wasserhaltigen Produktes zeigte einen Wirkstoff gehalt von 96,5 />. The potentiographic titration of the water-containing product showed an active ingredient content of 96.5% .
Cholfcrsal?: der N-Äcetyl-thiazolidin-4-carbonsäure · Cholfcrsal ?: the N-acetyl-thiazolidine-4-carboxylic acid
0OH0OH
OGH- , CE- —K- GH0 GH_ OHOGH-, CE- - K- GH 0 GH_ OH
M = 278,3M = 278.3
Zu einer gerührten Lösung von Gholinbicarbonat, die 0,1 mol Cholinbase enthielt, wurden 17,5 g (O,l mol) N-Acetylthiazolidin-4-carixDnsäure gegeben.To a stirred solution of gholin bicarbonate that is 0.1 mol Containing choline base was 17.5 g (0.1 mol) of N-acetylthiazolidine-4-carixdic acid given.
Nach Beendigung der Gasentwicklung v/urde die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Cholinsalz fällt als schwer zu kristallisierender dicker Sirup an.After the evolution of gas has ceased, the solution becomes with Treated activated charcoal, filtered and concentrated in vacuo. The choline salt obtained in this way is difficult to crystallize thick syrup.
Um den Kristallisationsschwierigkeiten zu entgehen, wurdeTo avoid the crystallization difficulties,
409 8-20/1 UA409 8-20 / 1 UA
SAD ORIGINALSAD ORIGINAL
2354U32354U3
die vollkommen saubere, vor dem Einengen erhaltene Lösung* die absolut stabil ist, für die weiter unten beschriebenen Versuche verwendet*the completely clean solution obtained before concentration * which is absolutely stable for those described below Trials used *
ΟΌΗ ΝΗ~ΟΌΗ ΝΗ ~
I <cI <c
,—-CtU-CH0—-CH > 2 2 j, - CtU-CH 0 - CH> 2 2 j
COOKCOOK
= 307/3= 307/3
Zu einer wässrigen Lösung der örnithihbase, die nach Laufen dfes entsprechenden Hydrochloride (0,1 mol) über eine Ionenaüstauschersäule erhalten worden war und 13,2 g reines Produkt enthielt, wurde 17,5 g ,(0,1 mol) N-Acetyl-thiazolidin-^-carbonsäure unter geringer Erwärmung versetzt.To an aqueous solution of örnithihbase, which after Overflow the appropriate hydrochloride (0.1 mol) an ion exchange column had been obtained and Containing 13.2 g of pure product, 17.5 g, (0.1 mol) N-acetyl-thiazolidine - ^ - carboxylic acid under low heating offset.
Nach vollständiger Lösung wurde das Reaktiönsprodükt mit Aktivkohle behandelt, im Vakuum eingeengt und aus einem geeigneten Lösungsmittel auskristallisiert, bei-, spielsweise aus Äther und Aceton.When the solution was complete, the reaction product became Treated with activated charcoal, concentrated in vacuo and off crystallized from a suitable solvent, for example from ether and acetone.
Nach dem Trocknen wurden 27 g eines weisseh kristallinen Stoffes erhalten, der einen"Wassergehalt von 3>5 % (FISCHER) hatte und nach pötentiographischer Bestimmung nach Sörenöe'n,After drying, 27 g of a white crystalline substance were obtained which had a "water content of 3> 5 % (FISCHER) and, according to pötentiographic determination according to Sörenöe'n,
4Q9 820/1U44Q9 820 / 1U4
99 c>OIg war. Der Schmelzpunkt des Salzes lag ];>ei 240 C' unter Zersetzung.99 c > OIg was. The melting point of the salt was> ei 240 C 'with decomposition.
Die Salze gemäss der Eirf indung zeichnen sich insbesondere durch eine ausgesprochen geringe Toxizität aus. Bei Mäusen liegt die DL-5O bei über 1 g/3cg, und zwar selbst bei wiederholter Verabreichung.The salts according to the invention are particularly notable characterized by an extremely low toxicity. In mice the DL-5O is over 1 g / 3cg, even included repeated administration.
Die die .Leberzellen schützende wirkung der Salze gemäss der Erfindung wurde experimentell an Wistar-Ratten in Verbindung"mit zwei verschiedenen Arten experimenteller Hepatitis nachgewiesen:The effect of the salts protecting the liver cells according to the invention was experimentally carried out on Wistar rats in Connection "with two different types of experimental Hepatitis proven:
(1) Ernährungshepatitis, erzeugt durch hyperlipidisehe und hypoproteidische Ernährung der Versuchstiere, die zu erheblicher Steatosis führt.(1) Nutritional hepatitis caused by hyperlipidic and hypoproteidic nutrition of the experimental animals that are too leads to significant steatosis.
(2) Toxische Hepatitis, erzeugt durch Tetrachlorkohlenstoff, Athionin und Thioacetamid, die zu Leberschäden bis zur Nekrosis führen.(2) Toxic hepatitis caused by carbon tetrachloride, athionine and thioacetamide that cause liver damage lead to necrosis.
Der. Grad der Leberschädigung wurde aufgrund der Messungen der Leberlipide und der serischen Transaminasen (SGGT & SGPT) sowie durch Blutreinigungstests mit Bromsulfonphthalein (BSP) bestimmt.Of the. Degree of liver damage was determined based on the measurements liver lipids and seric transaminases (SGGT & SGPT) as well as blood purification tests with bromosulfonphthalein (GNP) determined.
Im Falle der Ernahrungshepatitis wurde die Behandlung Tage lang durchgeführt. Der Wirkstoff wurde den Tieren täglich oral verabreicht. Die Ergebnisse wurden am Ende der Behandlungsperiode ermittelt.In the case of nutritional hepatitis treatment was stopped Performed for days. The active ingredient was administered orally to the animals daily. The results were in the end the treatment period determined.
Im Falle der Versuche mit der toxischen Hepatitis erhielten die Versuchstiere den V7irkstoff 48 h und 24 h vor der Intoxikation. Die Versuchsmessungen wurden 48 h nach derIn the case of the experiments with toxic hepatitis received the test animals were given the active ingredient 48 h and 24 h before intoxication. The experimental measurements were made 48 h after
A09820/1 UAA09820 / 1 UA
2354H32354H3
Intoxikabion vorgenommen.Intoxicabion made.
ills Beispiel sind nachstehend die Ergebnisse für die Betain-, Pyridoxin- und Ärgininsalze der N-Acetyl-thiazolidin-4-carbonsäure wiedergegeben.As an example, the following are the results for the betaine, pyridoxine and arginine salts of N-acetyl-thiazolidine-4-carboxylic acid reproduced.
Behandlung - Leberlipide BSP -.S-GOT. SGPTTreatment - Liver Lipids BSP -.S - GOT. SGPT
g/100 g Le- ,ug/ml mE/ml mE/ml . ber· 'g / 100 g Le-, ug / ml mU / ml mU / ml. ber · '
Kpntroll- 5,7 ' 43 · " " 40 20Kpntroll- 5.7 '43 · "" 40 20
hepatische 19 126 ■ 900 8OOhepatic 19 126 ■ 900 8OO
Kontrolltiere Control animals
100 mg/kg 7,5 46 12O 9O100 mg / kg 7.5 46 12O 9O
BetainsalzBetaine salt
1OO mg/kg 9 49 150 . 110 Pyridoxin-100 mg / kg 9 49 150. 110 pyridoxine
100 mg/kg 8,5 55 140 110100 mg / kg 8.5 55 140 110
Argininsalz · ·' .Arginine salt · · '.
40982 07114 440982 07114 4
- IO -- OK -
235AU3235AU3
Behandlung Leberlipide g/l OO g Leber Treatment of liver lipids g / l OO g liver
BSPE.G
SGOTSGOT
.ug/ml iuE/ml.ug / ml iuU / ml
SGPTSGPT
Kontrolltiere Control animals
51 38 51 38
1010
mit GCl intoxizierte
Kontrolltiere poisoned with GCl
Control animals
235 1900235 1900
"> OG"> OG
100 mg/kg
Betainsalz100 mg / kg
Betaine salt
5,45.4
124 ;00124; 00
ββ
lOO ng/jcglOO ng / jcg
Pyridoxin-Pyridoxine
salzsalt
6,96.9
IdO lOGOITE LOGO
■0-60■ 0-60
100 mg/kg100 mg / kg
Arginin-Arginine
salzsalt
13Ο 90013Ο 900
700700
409820/1U4 BAD ORIGINAL409820 / 1U4 BAD ORIGINAL
Toxische Hepatitis (Athionin) Toxic hepatitis (ationine)
Behandlungtreatment
BSPE.G
S GO TS GO T
S G P T mE/mlS G P T mU / ml
ι "ontrolitiere ι "ontroliate
42.42.
2020th
'••■it .ithionin in- · toxizierte Kontrolltiere . 145'•• ■ it .ithionin in- · toxic control animals . 145
210210
100100
IOO -:t.j/k-T
BetainsalzIOO -: tj / kT
Betaine salt
6363
6565
4b4b
1OO "v;;/kq
pvrldoxinsal:1OO "v ;; / kq
pvrldoxinsal:
7272
■3 5■ 3 5
-16-16
100 mg/k-rf
Araininsal.T100 mg / k-rf
Araininsal.T
9191
6969
5252
raE/mlSGOT
raE / ml
inE/ml .SGPT
inU / ml.
/Ug/rrJ.
/"3 SP '
/ Ug / rrJ.
/
tiereControl
animals
intpxisierte
Kontrolltierewith thioacetamide
intpxized
Control animals
Betainsalz100 mg / kg
Betaine salt
Pyridoxxnsalz100 mg / kg
Pyridoxy salt
Argininsalz100 mg / kg
Arginine salt
409 820/114 4409 820/114 4
SAD ORfQSfSJALSAD ORfQSfSJAL
pie vorstehend zusammen gestellt en Ergebnisse zeigen, dass die ^rpdukte gemäss der Erfindung in ausgeprägter Weise leberschiitze.nd yärken. Die Messergebnisse zeigen deutlich e.ineri nur geringen CJrad der LeberSchädigung, der auf die Schutzwirkung der Salze gemäss der Erfindung zurtfckzufiihren ist.pie compiled above. Results show that the products according to the invention in a pronounced manner liver chops.and yark. The measurement results clearly show e.ineri only minor CJrad of liver damage attributable to the To restore the protective effect of the salts according to the invention is.
Aufgrund dieser experimentellen Ergebnisse sind die Wirks^pffe. gemäss der Erfindung für die Anyrendung in huiii4nmed4.zinifchen und ti^rmedizinischen Arzneimitteln geeignet:. Pie Wirkstoffre könpe.n allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffe^ sowie gegebenenfalls in Verbindung mit inerten Trägiir- und Verdünnungsstoffen verwendet werden.Based on these experimental results, the Effective ^ pffe. according to the invention for the anyrnding in huiii4nmed4.zinifchen and veterinary medicines suitable:. Pie active ingredients can be used alone or in combination with other active ingredients ^ and possibly in connection be used with inert carriers and diluents.
| Ve.rcibr^ichungsform konro«n aufgrund der hohen Stabilität der Verbindungen 9ψ&£βψ 4^r Erfindtmg pralctiscli alle gebräuchlichen pharmazeutischen Formulierungen in Frage, beijapielaweise SlabJLetten, mit Sucker überzogene Tabletten, trinkbare Lösungen, Ir^j^kt;ipnslösungen, granulierte Produkte pcier sirupöse Säfte. ·| Ve.rcibr ^ ichungsform konro «n due to the high stability of the compounds 9ψ & £ βψ 4 ^ r invention pralctiscli all common pharmaceutical formulations in question, in the case of slabJlettes, tablets coated with sugar, drinkable solutions, ir ^ j ^ kt; ipn solutions, granulated products pcier syrupy juices. ·
409820/1U4409820 / 1U4
Claims (9)
destens eines der Salze nach einem der Ansprüche 1-8
neben gegebenenfalls üblichen galenischen Formulierungs mitteln. ·9. Medicines for liver diseases, containing min ^
at least one of the salts according to any one of claims 1-8
in addition to customary pharmaceutical formulation agents, if applicable. ·
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