DE2347628B2 - Process for the production of immunosuppressive gamma globulins and the use of the gamma globulins for the treatment of implant rejection and autoaggression diseases - Google Patents
Process for the production of immunosuppressive gamma globulins and the use of the gamma globulins for the treatment of implant rejection and autoaggression diseasesInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verführen /ur Gewinnung immunsuppressiver Ganiniaglobuline. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem Verfahren hergestellten Gammaglobuline /ur Behandlung der Implaniat-AbsloOung und von Atiloaggrcssionskrankhciicn.The invention relates to seduction / ur extraction immunosuppressive ganini aglobulins. Also concerns the invention the use of the gamma globulins produced by the process / ur treatment of the Implaniat separation and atiloaggression disease.
Aus B. llelwig. »Moderne Arzneimittel 1967- I9b9. Erg. Bd. Seite 145-147 ist ein Azaihiopurin bekannt, das als Inhibitor für verschiedene biochemische Reaktionsabläufe insbesondere beim Piirinsioffwechscl in unspc/ifischer Weise, d. h. gegen alle Zellen und auch gjgon Lympho/ytcn wirkt. Es besitzt daher bei mehrfach aufeinanderfolgender Verabreichung eine toxische Wirkung, wenn es /ur Behandlung von Autoaggressionskrankheiten als Immunsupprcssivum eingesetzt wird.From B. llelwig. “Modern Medicines 1967-19b9. Erg. Vol. Pages 145-147 an azaihiopurine is known, as an inhibitor for various biochemical reaction processes, especially in the Piirinsioffwechselcl in an unspecific way, d. H. Acts against all cells and also against lymphoma. It therefore has at multiple consecutive administration a toxic effect when it / ur treatment of Autoaggressive diseases is used as an immunosuppressive.
Eine wirksame Inhibierung (Depression) des immunologischen Systems derjenigen Stoffe, die die zelluläre Immunität bewirken, und insbesondere eine Behandlung der ImplantatabstoBung sowie eine Behandlung von immunologisch auf der Zellwirkung beruhenden Krankheiten (Autoaggressionskrankheiten) kann, wie gefunden wurde, durch aus Humanplacenta gewonnenen Gammaglobulinen erreicht werden.Effective inhibition (depression) of the immunological system of those substances that affect the cellular Cause immunity, and in particular a treatment for implant rejection and a treatment for Illnesses based immunologically on the cellular action (autoaggression diseases) can, as has been found, by obtained from human placenta Gamma globulins can be achieved.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verführen zur Gewinnung immunsuppressiver Gammaglobuline, das dadurch gekennzeichnet ist,daß manThe subject of the invention is a seduction to obtain immunosuppressive gamma globulins, the is characterized in that one
a) feinzerteiltes oder zerriebenes menschliches Placentagewebe wäscht, bis die Waschflüssigkeit praktisch keine Proteine mehr enthält,a) washes finely divided or ground human placenta tissue until the wash liquid contains practically no proteins,
b) danach die am Gewebe fixierten Gammaglobuline mit einer sauren Pufferlösung extrahiert,b) then extracted the gamma globulins fixed on the tissue with an acidic buffer solution,
c) hierauf die im sauren Eluat enthaltenen Gammaglobuline durch übliche physikalisch-chemische Verfahren abtrennt,c) then the gamma globulins contained in the acidic eluate by the usual physico-chemical Process separates,
d) anschließend den pH-Wert des die abgetrennten ίο Gammaglobuline enthaltenden Milieus auf dend) then adjust the pH value of the medium containing the separated ίο gamma globulins Neutralpunkt einstellt, dialysiert, gegebenenfalls gebildeten Niederschlag abzentrifugiert undAdjusts the neutral point, dialyzed, and centrifuged off any precipitate formed
e) bei Feststellen einer lymphozytotoxischen Wirkung in Gegenwart eines Überschusses von Kaninciien-e) if a lymphocytotoxic effect is established in the presence of an excess of rabbit Komplement, einem enzymatischen Abbau durch Pepsin oder Papain unterwirft, um Fragmente der Immunoglobuline Fab2oder Fab2'zu ei !.alten.Complement, subjected to enzymatic degradation by pepsin or papain to form fragments of the immunoglobulins Fab 2 or Fab 2 '.
extrahierten Gammaglobuline sind von gewöhnlichen GammagiubulincM, die man aus dem Blut oder dem Placentaserum erhält und die im allgemeinen als »Placenta-Gammaglobuline« bezeichnet werden und keinen merklichen immunsuppressiven Effekt aufweiExtracted gammaglobulins are from ordinary gammagiubulincM, which can be obtained from the blood or the Placentaserum and which are generally referred to as "placenta gammaglobulins" and shows no noticeable immunosuppressive effect sen, verschieden. Vielmehr sind die erfindungsgemäß gewonnenen Gammaglobuline unmittelbar an das Placentagewebe fixiert und können nicht durch übliche zur Gewinnung der »Placenta-Gammaglobuline« verwendete Methoden abgetrennt werden. Der Ausdrucksen, different. Rather, they are according to the invention The gamma globulins obtained are fixed directly to the placenta tissue and cannot be handled by the usual the methods used to obtain the »placenta gamma globulins« are separated. The expression »Extraktion« gemäß der Erfindung sagt daher, daß eine direkte Bindung zwischen dem Globulin und dem Gewebe gespalten wird."Extraction" according to the invention therefore means that there is a direct bond between the globulin and the Tissue is split.
Die Extraktion der Gammaglobuline wird dadurch bewerkstelligt, daß das Gewebe mit einer Glycin-HCI-The extraction of the gamma globulins is accomplished by the fact that the tissue with a glycine-HCI- Pufferlösung, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwi schen 2 und 3, bet' indelt wird.Buffer solution, preferably at a pH between between 2 and 3, bet 'is indelted.
Die Bchandlui _·, die etwa 30 Minuten dauert, wird bei einer Temperatur bewirkt, die vorzugsweise zwischen 10 und 38°C oder z. B. bei 37 C liegt.The Bchandlui _ · which lasts about 30 minutes, is at causes a temperature which is preferably between 10 and 38 ° C or z. B. at 37 C.
Die Extraktion der Immunoglobuline durch Elution kann mehrmals erneut hintereinander mit dem Placentiigcwchc vorgenommen werden.The extraction of the immunoglobulins by elution can be repeated several times in succession with the placenta.
Nach der Elution wird schnell die Abtrennung der im sauren Eluat enthaltenen Gammaglobuline durchAfter the elution, the gamma globulins contained in the acidic eluate are quickly separated off übliche Verfahren, wie durch Ausfällung in Äthanol oder in Polyphosphorsaurc vorgenommen. Danach wird der pH-Wert des Milieus, das die Immunoglobuline enthält, auf den Neutralpunkl eingestellt, und es werden eine oder mehrere Dialysen durchgefüh1··. Der gegebenenCustomary processes, such as carried out by precipitation in ethanol or in polyphosphoric acid. Then the pH of the environment containing the immunoglobulins is adjusted to the neutral point, and one or more dialyses are carried out 1 ··. The given falls gebildete restliche Niederschlag wird durch Zentrifugieren abgetrennt. Gemäß einer vorteilhaften Arbeitsweise wird anschlielJcnd das Präparat aus den Immunoglobulincn durch Zugeben von Äthanol rckonzentriert, worauf ein oder mehrere aufeinanderfolgendeif any remaining precipitate is formed Separated by centrifugation. According to an advantageous procedure, the preparation is then made from the Immunoglobulin is re-concentrated by adding ethanol, followed by one or more consecutive Dialysen durchgeführt werden, um die Gammaglobuline zu reinigen.Dialyses are done to cleanse the gamma globulins.
Die Präparate,die aus unterschiedlichen Extraktionen herstammen, können entweder vereinigt werden und in das gleiche Endprodukt einverleibt werden, oder sieThe preparations obtained from different extractions can either be combined and incorporated into the same end product, or they können getrennt zur Herstellung von verschiedenen Präparaten verwendet werden.can be used separately for the production of different preparations.
Die erfindungsgemäß gewonnenen Gammaglobuline inhibieren die gemischte Lympbozytenreaktion, d. h. die Transformation einer Kultur von menschlichen LymThe gamma globulins obtained according to the invention inhibit the mixed lymphocyte reaction, i. H. the Transformation of a culture of human Lym phozyten, die von zwei histologisch unverträglichen Organismen herstammt. Die gemischte Lymphozytenreaktion wird als in vitro-Äquivalent der Zellreaktion angesehen, die durch Einführen eines Transplantats, dasphocytes by two histologically incompatible Organisms. The mixed lymphocyte response is considered to be the in vitro equivalent of the cell response viewed that by inserting a graft that
mit einem Organismus unverträglich ist, eingeleitet wird.is incompatible with an organism.
Die erfindungsgemäß gewonnenen Gammaglobuline 7eigen u. a. die folgenden charakteristischen Eigenschaften: The gamma globulins obtained according to the invention include, inter alia. the following characteristic properties:
Sie reagieren und fällen menschliche Antigammaglobuline mit einem Kaninchen- oder Schafserum aus. Sie zeigen eine Zytotoxizität null bzw. eine sehr schwach Zytotoxizität durch menschliche Lymphozyten in Gegenwart des Komplements. Andererseits zeigen sie ic Inhibierungseigenschaften des Immuno-Zellhaftungsvermögens, wie sich gegebenenfalls durch den Rosettentest zeigen läßt, der darin besteht, daß die Bildung von Rosetten beobachtet wird, d. h. die Agglutination der roten Blutkörperchen des Schafes rings um die menschlichen Lymphozyten in Gegenwart des Komplements vom Meerschweinchen. Sie wirken daher wie Antikörper und werden an die für die Implantatabstoßung verantwortlichen Zellantigene fixiert. Daneben werden solche Zellen blockiert, die für Immunitätsreakiiünen verantwortlich sind, wie Lymphocytcn B, bestimmte Lymphocyten C und Monocyten.They react and precipitate human antigammaglobulins with a rabbit or sheep serum. she show zero cytotoxicity and very weak cytotoxicity by human lymphocytes in Presence of the complement. On the other hand, they show ic inhibitory properties of the immuno-cell adhesion capacity, as can possibly be shown by the rosette test, which consists in the formation observed by rosettes, d. H. the agglutination of the sheep's red blood cells around the human lymphocytes in the presence of the guinea pig complement. So they act like Antibodies and are sent to those responsible for implant rejection responsible cell antigens. Besides cells that are responsible for immunity reactions are blocked responsible, like lymphocytes B, are certain Lymphocytes C and monocytes.
Die erfindungsgemäß gewonnenen Gammaglobuline zeigen die Transformation und die Proliferation von menschlichen Lymphozyten, die in Gegenwart eines Antigens kultiviert worden sind, wie z. B. von Tuberkulin oder verschiedenen anderen Antigenen, sowie inhibieren in höheren Konzentrationen die durch Mitogene, wie z. B. vom Phytohämagglutinin induzierte Transformation und die Proliferation von menschlichen Lymphozyten.The gamma globulins obtained according to the invention show the transformation and proliferation of human lymphocytes cultured in the presence of an antigen such as e.g. B. of tuberculin or various other antigens, as well as inhibit the through in higher concentrations Mitogens such as B. induced by phytohemagglutinin Transformation and proliferation of human lymphocytes.
Sie sind daher besonders für die vorbeugende Behandlung der Transplantalabstobung beim Menschen sowie für die Behandlung von Auto.aggressionskrankhciien geeignet und angepaßt. Sie können hierbei u.a. mit anderen Immuninhibitoren zusammen angewendet werden, wie mit Anlilymphozytcnscrum. das durch Immunisation eines Tieres mit Hilfe von Lymphozyten menschlichen Ursprungs oder von Affen hergestellt worden ist. oder mit chemischen Immuninhibitoren.They are therefore particularly useful in the preventive treatment of transplant abortion in humans as well as for the treatment of autoaggressive diseases suitable and adapted. They can be used together with other immune inhibitors as with anlymphocyte cnscrum. this by immunizing an animal with the help of lymphocytes of human origin or made by monkeys. or with chemical immune inhibitors.
Die immunsuppressivc- Dosis der erfindungsgemäß verwendeten Placcnla-Gammaglobulinc kann beispielsweise in der Größenordnung von 500 mg je Tag während mehrerer Tage beim Erwachsenen betragen.The immunosuppressive dose of the invention Placcnla-gammaglobulinc used can for example on the order of 500 mg per day for several days in adults.
In der Praxis hängt diese Dosis von den zu behandelnden Beschwerden ab wie auch von der therapeutischen Nutzbarmachung damit zusammenhängender immunsuppressivcr Arzneimittel, wie dem Antilymphozytenscrum oder den chemischen Immuninhibitoren. soIn practice, this dose depends on the ailments being treated as well as on the therapeutic utilization of related immunosuppressive drugs such as the Antilymphocyte scrum or the chemical immune inhibitors. so
Die Globuline können durch intraarterielle Perfusion der transplantierten Organismen im Augenblick der Übertragung und für Operationsfolgcn aber auch auf parenteralem Weg verabreicht werden.The globulins can be produced by intra-arterial perfusion of the transplanted organisms at the moment Transfer and for surgical sequencing but can also be administered by the parenteral route.
Eine Durchführungsform der Erfindung sowie die Eigenschaften des erhaltenen Arzneimittels werden im folgenden Beispiel erläutertAn embodiment of the invention and the properties of the drug obtained are in explained below
Ein Ausgangsmaterial, bestehend aus einem Gemisch von 30 frischen Placentas, die nicht gefroren sind, welche bei +4°C in einer PBS-Pufferlösung aus 8 g Natriumchlorid. 0,2 g Kaliumchlorid, 1,44 g Na2HPO4 (2 H2O), 0,2 g KH2PO4, aufgefüllt mit destilliertem Wasser auf I I. konserviert worden sind, wird zerkleinert, wodurch 8,8 kg Gewebematerial und 6 I Placenta-Blutflüssigkcit gewonnen werden. Anschließend wird mit 4 I PBS-Pufferlösung je kg Placcntagewebe derart gewaschen, daß nach dem Waschen die Gewichtsmenge des gewonnenen Gewebematerials 7,8 kg beträgt.A starting material consisting of a mixture of 30 fresh placentas, which are not frozen, which are stored at + 4 ° C in a PBS buffer solution of 8 g of sodium chloride. 0.2 g of potassium chloride, 1.44 g of Na 2 HPO 4 (2 H 2 O), 0.2 g of KH2PO4, made up to I I. preserved with distilled water, is comminuted, whereby 8.8 kg of tissue material and 6 I placenta blood fluid can be obtained. It is then washed with 4 l of PBS buffer solution per kg of plaque tissue in such a way that, after washing, the amount by weight of the tissue material obtained is 7.8 kg.
Es werden 5 aufeinanderfolgende Waschen durchgeführt Bei der letzten Wäsche enthält die Waschflüssigkeit praktisch keine Proteine mehr, und das Gewicht der gewonnenen Gewebemasse ist auf 5 kg vermindert.5 consecutive washes are carried out During the last wash, the washing liquid contains practically no proteins, and the weight of the tissue mass obtained is reduced to 5 kg.
Es wird nun eine erste Extraktion bei einem pH-Wert 2,2 mit den 5 kg gewaschenes Gemisch des Gewebes mit 201 Glycin-HCI-Pufferlösbng unter mäßigem Rühren 30 Minuten bei 37°C durchgeführt Die Glycin-HCI-Pufferlösung bestand je Liter aus einem Gemisch von 420 ml einer Lösung von 0,1-m HCl, verdünnt auf die Dichte 1,120 sowie 580 ml einer Salzlösung, enthaltend 43 g Glycocoll und 33 g Natriumchlorid in destilliertem Wasser.There is now a first extraction at a pH value of 2.2 with the 5 kg of washed mixture of the tissue with 201 Glycine-HCl buffer solution with moderate stirring 30 Carried out for minutes at 37 ° C. The glycine-HCl buffer solution consisted of a mixture of 420 ml of a solution of 0.1 M HCl per liter, diluted to the density 1.120 and 580 ml of a saline solution containing 43 g Glycocoll and 33 g of sodium chloride in distilled Water.
Anschließend wird zentrifugiert, wobei 201 einer ersten überstehenden Flüssigkeit und 4,8 kg Gewebematerial gewonnen werden.It is then centrifuged, with 201 of a first supernatant liquid and 4.8 kg of tissue material be won.
Der pH-Wert der ersten überstehenden Flüssigkeit wird durch eine Pufferlösung aus 12,1 g (0,1-m) Trishydroxymeihyiarninornethan in 1 Liter destilliertem Wasser sowie HCI bis zum pH-Wert 10 erhöht.The pH of the first supernatant liquid is determined by a buffer solution of 12.1 g (0.1-m) Trishydroxymeihyiarninornethan in 1 liter of distilled Water and HCI increased to pH 10.
Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, und es wird etwa 29 I Lösung erhalten, welcher Äthanol bis zu einer Konzentration von 40% zugefügt wird. Danach werden 210 g eines Niederschlags erhalten, der isoliert wird und zuerst einer Dialyse gegen Wasser und danach gegen PBS-Pufferlösung unterworfen wird. Schließlich wird erneut eine Dialyse gegen Wasser durchgeführt, wonach 0,200 I einer Lösung von 7,32 g der Gammaglobuline je Liter erhalten werden.The precipitate formed is separated off, and about 29 l of solution is obtained, which ethanol up to a concentration of 40% is added. 210 g of a precipitate are then obtained, which is isolated and is first subjected to dialysis against water and then against PBS buffer solution. In the end dialysis against water is carried out again, after which 0.200 l of a solution of 7.32 g of the gamma globulins can be obtained per liter.
Die 4,8 g Gewebematerial, die vorher ausgefällt worden sind, werden einer zweiten Extraktion beim pH-Wert 2,2 mit einer Glycin-HCI-Pufferlösung über 30 Minuten bei 37°C unterworfen, in der gleichen Weise wie oben beschrieben. Die zweite überstehende Flüssigkeit mit einem Volumen von 201 wird durch Zentrifugieren gewonnen und der pH-Wert der Lösung auf den Wert 7 durch Hinzufügen voi Tns-HCI-Pufferlösung erhöht. Es wird Äthanol bis zu einer Konzentration von 40% zugefügt, und der erhaltene Niederschlag wird zweimal hintereinander dialysiert. einmal gegen Wasser und das zweite Mal gegen PBS-Pufferlösung. Es werden 20 ml Lösung erhalten, die 5,85 g Gammaglobuline je Liter enthalten.The 4.8 g of tissue material which have previously been precipitated are subjected to a second extraction at pH 2.2 with a glycine-HCl buffer solution for 30 minutes at 37 ° C., in the same manner as described above. The second supernatant liquid with a volume of 201 is obtained by centrifugation and the pH value of the solution is increased to the value 7 by adding Tns-HCl buffer solution. Ethanol is added to a concentration of 40% and the resulting precipitate is dialyzed twice in succession. once against water and the second time against PBS buffer solution. 20 ml of solution are obtained which contain 5.85 g of gamma globulins per liter.
Die in dieser Lösung enthaltenen Gainmaglobuline werden durch Ausfällen und Konditionieren mit einem gewöhnlichen therapeutischen Serum abgetrennt.The gain maglobulins contained in this solution are separated by precipitation and conditioning with an ordinary therapeutic serum.
Eine elektrophoretisch^ Analyse auf Immunstoffe der durch Extraktion erhaltenen Gammaglobuline ergab in erster Linie die Gegenwart von Gammaglobulinen vom Typ G sowie solcher Gammaglobuline der Typen A und M.An electrophoretic ^ analysis for immune substances of the Gamma globulins obtained by extraction revealed primarily the presence of gamma globulins from Type G as well as such gamma globulins of types A and M.
Es wird sichergestellt, daß die in dieser Weise erhaltenen Gammagiobuline keine lymphozylotoxische Wirkung in Gegenwart eines Überschusses von Kaninchen-Komplement aufweisen. Wenn eine zytotoxische Aktivität ausgelöst wird, kann das Produkt gegebenenfalls einem enzymatischen Abbau durch Pepsin oder Papain unterworfen werden, um Fragmente der Immunglobuline Fab2 und Fab/ zu erhalten, die nicht cytotoxisch sind und immunsuppressive Stoffe darstellen.It is ensured that the gammagiobulins obtained in this way are not lymphocylotoxic Have activity in the presence of excess rabbit complement. When a cytotoxic If activity is triggered, the product may possibly be subjected to enzymatic degradation Pepsin or papain can be subjected to fragments of the immunoglobulins Fab2 and Fab /, which are not cytotoxic and are immunosuppressive substances.
Der hhibierungstiter des Gammaglobulin-Präparats wird durch Lymphoblasten-Transformation in Mischkultur einer Mischung von Lymphozyten, die von zwei verschiedenen Spenderorganismen stammen, gemessen.The inhibition titer of the gamma globulin preparation is determined by lymphoblast transformation in mixed culture a mixture of lymphocytes obtained from two different donor organisms.
Die Messung erfolgt durch Impulszählung in einerThe measurement is carried out by counting pulses in one
Szimillationsflüssigkeit, in welcher durch löstündiges Aussetzen in Gegenwart von 1 \ic von 3 H-Methylthymidin (spezifische Aktivität 100 μο/ΓηΜοΙ) radioaktiv gemachte Zellkerne einer Zellkultur vorliegen. Der Inhtbierungstiter von 50% beträgt '/ioo bei dem Präparat, das gemäß dem Beispiel hergestellt wurde (entsprechend 0,05 mg/ml).Szimillationsflüssigkeit in which löstündiges by exposure in the presence of 1 \ (100 μο / ΓηΜοΙ specific activity) ic be made radioactive nuclei of a cell culture of 3 H-methyl thymidine. The inhalation titer of 50% is 1/100 in the preparation which was prepared according to the example (corresponding to 0.05 mg / ml).
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