DE2343038A1 - 2,3-Diaryl-3-halo-allylamines with cardiovascular activity - prepd. by reacting corresp. allyl alcohols with brominating agents, followed by secondary amines - Google Patents
2,3-Diaryl-3-halo-allylamines with cardiovascular activity - prepd. by reacting corresp. allyl alcohols with brominating agents, followed by secondary aminesInfo
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Abstract
Description
FARBWPJRKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT ΟΠΟFARBWPJRKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT ΟΠΟ
vormals Meister Lucius & Brüning Z v. A J (J Oformerly Master Lucius & Brüning Z v. A J (J O
Aktenzeichen: HOE 73/F 2File number: HOE 73 / F 2
Dr.HG/kaDr.HG / ka
Datum: 23. August 1973Date: August 23, 1973
2,3-Di a*'yJ--3-halogenallylaniine und Verfahren zu ihrer Herstellung 2,3-D i a * 'yJ - 3-halogenallylaniine and process for their preparation
Gegenstand der Erfindung sind 2,3-Diaryl-3-halogenallylamine der allgemeinen Formel IThe invention relates to 2,3-diaryl-3-halogenallylamines of the general formula I.
Ar-C=CXAr'Ar-C = CXAr '
(I)(I)
τι T>τι T>
R2 R3 R 2 R 3
in der Ar und Ar1 gleich oder verschieden sein können und einen durch ein oder zwei niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen substituierten Phenylring bedeuten, wobei auch einer der beiden Phenylringe unsubstituiert sein kann, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R? und R_ gleich oder verschieden sein können und niedere Alkylreste, von denen einer gegebenenfalls eine disubstituierte Aminogruppe tragen kann, bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten heterocyclischen 6-gliedrigen Ring bilden, der durch Sauerstoff oder eine, gegebenenfalls durch einen niederen.Alkylrest, der seinerseits eine Hydroxygruppe tragen kann, oder den Phenylrest substituierte Iminogruppe unterbrochen sein kann und X Chlor oder Brom bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.in which Ar and Ar 1 can be identical or different and denote a phenyl ring substituted by one or two lower alkyl and / or alkoxy groups, where one of the two phenyl rings can also be unsubstituted, R 1 denotes hydrogen or a lower alkyl radical, R ? and R_ can be the same or different and are lower alkyl radicals, one of which can optionally carry a disubstituted amino group, or together with the N atom form a saturated heterocyclic 6-membered ring which is replaced by oxygen or, optionally by a lower.Alkylrest , which in turn can carry a hydroxyl group, or the phenyl radical substituted imino group can be interrupted and X denotes chlorine or bromine, and their acid addition salts with physiologically acceptable acids.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Vex'faindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Alkohole der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a method for production these Vex'findungen, which is characterized by that one alcohols of the general formula II
Ar-C=CXAr'Ar-C = CXAr '
(II)(II)
OHOH
worin Ar, Ar1, R und X die obige Bedeutung haben, mit Bromierungsmitteln behandelt und die erhaltenen 2,3-Diaryl-3-halogenallylbromide der allgemeinen Formel III,wherein Ar, Ar 1 , R and X have the above meaning, treated with brominating agents and the resulting 2,3-diaryl-3-halallyl bromides of the general formula III,
Ar-C=CXAr'Ar-C = CXAr '
(ITI)(ITI)
BrBr
gegebenenfalls ohne sie zu isolieren, mit sekundären Aminen der Formel H-N-R„ , worin R„ und R„ die obige Bedeutung haben, umsetzt. R_optionally without isolating them, with secondary amines of the Formula H-N-R ", where R" and R "have the above meaning, implements. R_
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Alkohole der allgemeinen Formel II erhält man z. B. nach dem Verfahren der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 06k 106 indem man 2,3-Diaryl-3~halogen~ acroleine mit riatriumborhydrid oder Alkylmagnesium-halogeniden umsetzt. The alcohols of the general formula II used as starting materials are obtained, for. B. according to the process of German Offenlegungsschrift No. 2 06k 106 by reacting 2,3-diaryl-3-halo-acrolein with riatrium borohydride or alkyl magnesium halides.
Als substituierte Phenylringe Ar oder Ar1 kommen insbesondere die Reste 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxy» phenyl, 3t^"Dimethoxyphenyl in Frage.Particularly suitable substituted phenyl rings Ar or Ar 1 are the radicals 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3 t ^ "dimethoxyphenyl.
Die Alkohole der all;i :-;· sineii Formel II werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit BromierungsmitTeln behandelt. Als Bromierungsmittel werden beispielsweise Phosphortribromid oder Bromwasserstoff in Eisessig verwendet. Bei der Broinierung mit Phosphor tr ifo:romxd arbeitet man vorzugsweise in Toliiol oder einemThe alcohols of the all; i: -; · sineii formula II are according to the invention Process treated with brominating agents. As a brominating agent are for example phosphorus tribromide or hydrogen bromide used in glacial acetic acid. When broining with phosphorus tr ifo: romxd one works preferably in Toliiol or a
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anderen inerten organischen Lösungsmittel bei O C bis 50 C. Die Bromierung mit Bromwasserstoff in Eisessig wird vorteilhaft durch Rühren des Alkohols in 4o $>iger Bromwasserstoff/Eisessiglösung bei 0-30°C durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt iii üblicher Weise. other inert organic solvents at O C to 50 C. The bromination with hydrogen bromide in glacial acetic acid is advantageous by stirring the alcohol in 40% hydrogen bromide / glacial acetic acid solution carried out at 0-30 ° C. The reaction mixture is worked up in the customary manner.
Zur Umsetzung mit den erhaltenen Bromiden kommen als Amine beispielsweise in Frage Dimethylamin Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin sowie die entsprechenden Dialkylamine, in denen die beiden Alkylreste voneinander verschieden sind und Diamine wie z. B. Ν,Ν,Ν'-Trimethyl-äthylendiamiii, Ν,Ν,Ν'-Triäthyläthylendiamin. Als gesättigte heterocyclische Amine kommen insbesondere Piperidin, Morpholin oder Piperazin, dessen 4-Imirso~ gruppe durch Phenyl, niederes Alkyl sowie niederes Hydroxyalkyl substituiert ist, in Betracht beispielsweise können verwendet werden 4-Methylpiper-azin, 4-Propylpiperazin, ^-Butylpiperazin, k-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, k-(2-Hydroxypropyl)-piperazin, h~ (3-Hydroxypropyl)--piperazin. Auch unsubstituiertes Piper'azin kann verwendet werden, wobei man bei Anwendung eines 10- bis 20-fachen Überschusses an Piperazin die Monosubstitutionsprodukte des Piperazins erhält.For reaction with the bromides obtained, possible amines are, for example, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine and the corresponding dialkylamines in which the two alkyl radicals are different from one another and diamines such as. B. Ν, Ν, Ν'-trimethyl-ethylenediamine, Ν, Ν, Ν'-triethylethylenediamine. As the saturated heterocyclic amines, in particular piperidine, morpholine or piperazine, the 4-Imirso ~ group is substituted by phenyl, lower alkyl and lower hydroxyalkyl, are also suitable, for example, can be used 4-methyl Piper-azine, 4-propylpiperazine, ^ -Butylpiperazin, k - (2-Hydroxyethyl) piperazine, k- (2-hydroxypropyl) piperazine, h ~ (3-hydroxypropyl) piperazine. Unsubstituted piperazine can also be used, the monosubstitution products of piperazine being obtained when a 10 to 20-fold excess of piperazine is used.
Die erhaltenen Basen werden in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, wobei man ζ. Β zur Trockne einengt, den Rückstand in einem organischen Lösungsmittel aufnimmt und diesen nach Waschen mit Alkali und Wasser von dem organischen Lösungsmittel durch Destillation in Vakuum befreit« Der erhaltene Rückstand kann entweder kristallisiert werden oder durch Zugabe von physiologisch verträglichen Säuren in seine Salze überführt werden.The bases obtained are isolated from the reaction mixture in a customary manner, using ζ. Β constricts to dryness, the residue takes up in an organic solvent and this after washing with alkali and water from the organic The solvent is freed by distillation in vacuo. The residue obtained can either be crystallized or by addition are converted into its salts by physiologically compatible acids.
Man kann z. B die Base in trockenem Äther lösen und gasförmige .Salzsäure einleiten. Das erhaltene Hydrochlorid wird dann abfiltriei-t und gegebenenfalls umkristallisiert.You can z. B dissolve the base in dry ether and introduce gaseous hydrochloric acid. The hydrochloride obtained is then filtered off and optionally recrystallized.
Die ex"f induiigsgemäßen Verb indungen zei.gen Herz- und Kreislaufwirkung, insbesondere eine antiarrhytlimische Wirksamkeit. Sie können daher als Therapeutica zur Behandlung von Herzrhythmus-The ex "f induiigsgemäßen nnectivity zei.gen cardiovascular effects, in particular a antiarrhytlimische efficacy. Therefore, they can act as therapeutic agents for B e of heart rhythm
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störungen verwendet werden.interference can be used.
Mit nachstehenden Methoden wurden di'e erfindungsgemäßen Verbindungen
geprüft:
1.) AktionspotentialThe compounds according to the invention were tested using the following methods:
1.) Action potential
Meerschweinchen-Papillartnuskeln wurden bei 37 C in Herz-Ringerlösung, die mit Carbogen durchperlt wurde, supendiert. Mit Kaliumchlorid-Lösung gefüllte Glas-Mikroelektroden dienten zum Ableiten des intrazellulären Potentiales des elektrisch mit Rechteckimpulsen gereizten Muskels. Das Potential wurde verstärkt und auf einem Oscillographen sichtbar gemacht. Ausgewertet wurden die typischen Veränderungen antiarrhythmisch wirksamer Substanzen: Verminderung der Anstiegssteilheit des Potentiales, Verbreiterung des Potentiales, Verlängerung der Refraktärzeit, Verminderung der Reizschwelle.Guinea pig papillary muscles were at 37 C in heart Ringer's solution, which was pearled with Carbogen, suspended. Glass microelectrodes filled with potassium chloride solution were used to derive the intracellular potential of the muscle electrically stimulated with square pulses. The potential was amplified and made visible on an oscillograph. The typical changes were evaluated Antiarrhythmic substances: Reduction of the steepness of the increase in the potential, broadening of potential, extension of the refractory period, reduction the stimulus threshold.
2.) Strophanthin-Vergiftung2.) Strophanthin poisoning
Hunde unterschiedlicher Rasse wurden mit K-Strophanthin (*t iUg/kg/ml/Min. ) behandelt, bis ventrikuläre Extrasystolen auftraten. Danach wurden die Prüfsubstanzen (intravenös oder intraduodenal) gegeben, und es wurde beobachtet, ob das gestörte Elektrocardiogramm sich normalisierte.Dogs of different breeds were given K-strophanthin (* t iUg / kg / ml / min.) treated until ventricular extrasystoles occurred. The test substances were then (intravenously or intraduodenal) and it was observed whether the disturbed electrocardiogram normalized.
Prüfungsergebnisse:Exam Results:
, 4-Chlor-3,^-di-(4-methoxyphenyl)-2-(^-methylpiperazin-1-yl)-buten-(3)-dihydrochlorid , 4-chloro-3, ^ - di- (4-methoxyphenyl) -2 - (^ - methylpiperazin-1-yl) -butene- (3) -dihydrochloride
Am Aktionspotential zeigte sich bereits nach 1mg/iOO ml Badlösung eins Verlängerung der Refraktärzeit sowie eine Verdoppelung der Reizschwelle. Die Aktionspotentialdauer wurde verlängert und die Anstiegesteilheit vermindert. Alle k Veränderungen sind typisch für aiitiarrhythmische Wirksamkeit.At the action potential, already after 1 mg / 100 ml bath solution, the refractory period was prolonged and the stimulus threshold doubled. The duration of the action potential was lengthened and the steepness of the rise was reduced. All k changes are typical of aiitiarrhythmic effectiveness.
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3-Chi or-2, 3-di- (4-methoxyphenyl )-N, N-dimethylallylamin Bereits 3 mg/kg i. ν. sind am Strophanthin-vergifteten Hund prompt wirksam, der abnorme Herzrhythmus wird vollständig normalisiert. 3-Chi or-2, 3-di- (4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylallylamine Already 3 mg / kg i. ν. are immediately effective on strophanthin-poisoned dogs, the abnormal heart rhythm is completely normalized.
k-k- /5-ChIor-2,3-di-(4-methoxyphenyl)-allyl7-H2-frydroxy-äthyl)-/ 5-chloro-2,3-di- (4-methoxyphenyl) -allyl7-H2-hydroxyethyl) - piperazinpiperazine
3 mg/kg i. v. sind prompt wirksam, desgleichen 30 mg/kg über den Darm (Strophanthinvergiftung Hund).3 mg / kg i.v. v. are promptly effective, likewise 30 mg / kg above the intestines (strophanthin poisoning dog).
4-/3-ChIor-2 , 3-di- (4-methoxyphenyl l-allyJ./7- 1 -methyl-piperazin4- / 3-chloro-2, 3-di- (4-methoxyphenyl l-allyJ./ 7-1 -methyl-piperazine dihydrοchloriddihydrochloride
Ab 3 mg/kg i.v. prompte Wirkung am Strophanthinvex'gif te ten HundFrom 3 mg / kg i.v. immediate effect on strophanthin vex-poisoned dog
4-/3-Chlor-2,3-di(4-methoxyphenyl)-allyl/-1-n-propyl-piperazin dihydrochlorid 4- / 3-chloro-2,3-di (4-methoxyphenyl) allyl / -1-n-propyl- pipe razine dihydrochloride
3 mg/kg i.v. sind am Strophanthin-vergifteten Hund prompt wirk·»3 mg / kg i.v. are promptly effective on strophanthin-poisoned dogs · »
4-/3-ChIor-2,3-di-(4-methoxyphenyl)-allyl7-i-phenyl-piperazindihydrochlorid 4- / 3-chloro-2,3-di- (4- methoxyphenyl) allyl7-i-phenyl-piperazine dihydrochloride
Prompte Wirkung von 3 mg/kg i„ v» am Strophantbin-vergiftetenPrompt effect of 3 mg / kg IV on the strophantbin-poisoned
4-/3-Chlor-2,3-di-(4-methoxyphenyl)-allyl7-1-(3-hydroxypropyl)-piperazin-dihydrochiorid 4- / 3-chloro-2,3-di- (4-methoxyphenyl) allyl7 -1- (3- hydroxypropyl) piperazine dihydrochloride
Prompte Wii-\kung von 3 mg/kg i. v. am StXOphantliin-vergifteten Hund.Prompt gain of 3 mg / kg i. v. on the StXOphantliin-poisoned Dog.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen galenischen Zubereitungen sowohl intravenös als auch per^oral appliziert werden. Die Dosierung (i.v.) beträgt etwa 3-6 mg/kg Körpergewicht, p. o. werden etwa 10-20 mg/kg Körpergewicht oder weniger verabreicht.The compounds according to the invention can be used in the customary galenicals Preparations applied both intravenously and per ^ orally will. The dosage (i.v.) is about 3-6 mg / kg body weight, p. o. be about 10-20 mg / kg body weight or less administered.
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Be 3. spiel 1Example 3rd game 1
3-Chior-2, 3-di-(/t-niethoxyphejayJ. )-allylbroi!iid3-Chior-2, 3-di- ( / t-niethoxyphejayJ.) -Allylbroi! Iid
Zu 176 g (0,577 Mol) 3-Chlor-2,3-di-(4-nei:hoxyphenyl)--allyl» alkohol in 1,5 1 trockenem Toluol gibt man vorsichtig· tint er Rühren und Eiskühlung 150 g (0,577 Mol) Phosphortribromid, rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf 5 1 Eisvasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die vässrige Phase noch dreimal mit IDssigsäureätliylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Vasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dabei kristallisieren i4i g von zur weiteren Verarbeitung him-eichend reinem Reaktionsprodukt direkt aus (Fp 104-105 C), aus dem öligen Rückstand erhält man durch Zugabe von Cyclohexan weitere "}h g.150 g (0.577 mol ) Phosphorus tribromide, stir for a further 3 hours at room temperature, pour onto 5 l of ice water, separate the organic phase and extract the aqueous phase three more times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried and concentrated. During this process, 14 g of the reaction product, which is sufficiently pure for further processing, crystallize out directly (melting point 104-105 ° C.), and further "} h g are obtained from the oily residue by adding cyclohexane.
Ausbeute 82 ^ d.Th. Eine analysenreine Probe erhält man durch einmaliges Umkristallisieren aus Cyclohexan, Fp. 107-109°C.Yield 82 ^ of theory An analytically pure sample is obtained by recrystallization once from cyclohexane, melting point 107-109 ° C.
In analoger T/eise können aus den entsprechenden Allylaikohoien beispielsweise die folgenden Allylbroinide hergestellt werden:In an analogous part, from the corresponding allylic alcohols For example, the following allyl broinides can be produced:
Beispiel Nr. 2Example No. 2
3-Brom-2 , 3-di-( 4-me 'Jioxyphenyl) -allylbromid Ausb. 93 £1 Fp. 118-119° (Äthanol)3-Bromo-2,3-di (4-me 'jioxyphenyl) allyl bromide Yield 93 £ 1 m.p. 118-119 ° (ethanol)
R ü 9 8 1 0 / 1 2 0 3R ü 9 8 1 0/1 2 0 3
3~Chlor-3~( ^-methoxyphenyl) -2-plienylallylbromid Au&b. 98 #, Fp. 9h-96°C (Toluol)3 ~ chloro-3 ~ (^ -methoxyphenyl) -2-plienylallyl bromide Au & b. 98 #, m.p. 9h-96 ° C (toluene)
Beispiel Nr. 'IExample No. 'I.
3-Chlor-3-( 3-Kio thylpheiiyl) -2-phenylftllylbromid Ausb. 90 £, Fp. 109-11l°C (isopropanol)3-Chloro-3- (3-Kio thylphenyl) -2-phenylftllyl bromide Yield £ 90, m.p. 109-11l ° C (isopropanol)
Beispiel Nr. 5Example No. 5
h-Chior-3 j ^-di-( ^-metlioxyplienyl) -2-(4-nietliylpipe3razin-1 -yl}-buten(3)-dihydrochlorid h -Chior-3 j ^ -di (^ -metlioxyplienyl) -2- (4-nietliylpipe3razin-1 -yl} -butene (3) dihydrochloride
5 S 3-01ι1οΐ"-2, 3-di-(4-methoxyphenyl)-1 -methylallylalkohol (O,O16 Mol) werden mit h,23 g Pbospliortribroir.id (0,01ö Mol) ■ vie in Beispiel Nr. 1 beschrieben umgesetzt. Der gewaschene und getrocknete organische Extrakt wird i. VaJc. eingeengt, mit Äthanol aufgenommen, mit 3>2 S (O3O32 Mol) 1 -Methylpiperazin zunächst 1 Stunde bei Rauintemperatixr gerührt, dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen vird mit 2n-HCl extrahiert, der Extrakt mit 2n-NaOH alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das resultierende Öl wird mit trockenem Diäthyläther aufgenommen, HCl-Gas eingeleitet, der Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol umkristal3.isiert. Ausbeute 1,5 g (20 £ d.Th.)» Fp. 220-223°C. 5 S 3-01ι1οΐ "-2, 3-di- (4-methoxyphenyl) -1 -methylallyl alcohol (0.016 mol) are mixed with 23 g of Pbospliortribroir.id (0.01ö mol) ■ as in Example No. 1 cooked reacted. the washed and dried organic extract is i. Vajc. concentrated, taken up with ethanol, 1 -methylpiperazine stirred 3> 2 S (O 3 O32 mol) first for 1 hour at Rauintemperatixr, then reflux for 2 hours. After Cooling is extracted with 2N HCl, the extract is made alkaline with 2N NaOH, extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried and the solvent is distilled off in vacuo. The resulting oil is taken up with dry diethyl ether, HCl gas is passed in, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. Yield 1.5 g (£ 20 of theory), mp 220-223 ° C.
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Beispiel Nr. όExample no. Ό
3-Chlor-2, 3-di-(;i-i:iethoxyphonyl)-N,X-dimethylallylamin3-chloro- 2,3-di- (; ii: ethoxyphonyl) -N, X-dimethylallylamine
Bei O C werden 15 g (0,0'}2 Mol) des Allylbroniids nach Beispiel Nr. 1 mit h , 5 g (0,1 Mol) Dirne tliylanin in 150 ml Äthanol vereinigt und noch 1 Stunde bei 0 C gerührt. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, engt ir.i Vakuum auf ca. 50 ml ein und versetzt mit ca. 100 ml Essigsäureäthylester. Dabei kristallisieren 4,1 g des eingesetzten Allylbromids aus und werden abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht und mit wenig; Isopropanol versetzt. Die ausgefallenen Kristeille werden abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 9 ,h g (70 °p d.Th., bezogen auf nicht zurückgewonnenes Allylbromid 96 <$> d.Th.), Fp. 72-73°C. Das wie in !Beispiel Nr. 5 aus diesem Produkt dargestellte ilydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol beiAt OC, 15 g (0.0 '} 2 mol) of the allyl broniide according to Example No. 1 are combined with 5 g (0.1 mol) of dirne tliylanine in 150 ml of ethanol and stirred at 0 ° C. for a further 1 hour. The mixture is then allowed to come to room temperature, concentrated in vacuo to approx. 50 ml, and approx. 100 ml of ethyl acetate are added. 4.1 g of the allyl bromide used crystallize out and are filtered off with suction. The filtrate is brought to dryness in vacuo and with a little; Isopropanol added. The precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from isopropanol. Yield 9, hg (70 ° p of theory, based on not recovered allyl bromide 96 ° of theory), melting point 72-73 ° C. The hydrochloride prepared from this product as in Example No. 5 melts after recrystallization from ethanol
Beispiel Mr. 7Example Mr. 7
4-[3-Chlor-2, 3~di~(zf-methoxyphenyl)~allyl]-1 -( 2-hydrox3'äthyi )» piperazin4- [3-chloro -2,3-di-(z -methoxyphenyl) -allyl] -1 - (2-hydrox3'ethyi) »piperazine
Aus 15 g AllylbroHiid nach Beispiel Nr. 1 und 13»3 S h-(2-Ilydroxyäthyl) -piperazin in der in Beispiel Nr. 6 angegebenen Weise, jedoch in siedenden! Äthanol (Rea^tionsdauer 2 Stunden). Es wurden k,5 S nicht umgesetztes Allylbromid und 10,2 g des Allylpiperazins einhalten, Fp. 117-118 C (isopropanol). Ausbeute 5h /o, bezogen auf nicht zurückgewonnenes Allylbx^omid 87 <fo. From 15 g of AllylbroHiid according to Example No. 1 and 13 »3 S h- (2- Ilydroxyäthyl) piperazine in the manner indicated in Example No. 6, but in boiling! Ethanol (reaction time 2 hours). K.5 S unreacted allyl bromide and 10.2 g of the allyl piperazine were observed, melting point 117-118 ° C. (isopropanol). Yield 5h / o, based on not recovered allylbx ^ omid 87 <fo.
Die Substanz kann wie oben beschrieben in ein Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 198-200 C (Äthanol) überführt werden. The substance can be converted into a dihydrochloride with a melting point of 198-200 ° C. (ethanol) as described above .
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Beispiel Nr. 8Example No. 8
N~[3-Chlor-2, 3-di-( ^l-iiiGthox3>-phGnyl)~aHyl]-piperidinN ~ [3-chloro-2,3-di- (^ l-iiiGthox3> -phGnyl) ~ aHyl] piperidine
Die Umsetzung erfolgt v/ie in Beispiel Nr. 7 niit Piperidin als Aminkomponente. Ausbeute 66 ^j, Pp. 83-84-C (Äthanol), Hydrochloride Fp. 152-15>+°C (Tetrahydrofuran)The reaction takes place as in Example No. 7 with piperidine as the amine component. Yield 66 ^ j, p. 83-84-C (ethanol), hydrochloride m.p. 152-15> + ° C (tetrahydrofuran)
Beispiel Nr. 9Example No. 9
2j„[ 3-Chlor-2, 3-di- (4-me tlioxypherr/1) -allyl ] -1 -me tlr/lpipera^indihydrochlorid 2j "[3-chloro-2,3-di- (4-methoxypherm / 1) -allyl] -1 -me tlr / lpipera ^ indihydrochloride
15 g des Allylbromids nach Beispiel Hr. 1 (0s042 Mol) und 10 g (0,1 Mol) N-Mothylpiperazin werden 2 Stunden in Äthanol am Rückfluß gekocht. Nun v/ird im Vakuum eingeengt; der Rüci-;~ stand mit Sssigester aufgenommen, mit 2ZWTaOK und !fässer qc·- vaschen, über Natriumsulfat ^atirocknet und i::; Vakuum eingedampft. Das resultierende öl wird mit trockenem Diäthyläiher versetzt U3id unter Rühren HCi-Gas eingeleitete Anschießend vird abgesaiTgt und aus Isoprc-panol urakristallisiert-= Ausbeute 50 £, Fp. 230-232°"'.15 g of the allyl bromide according to example Mr. 1 (0 s 042 mol) and 10 g (0.1 mol) of N-methylpiperazine are refluxed in ethanol for 2 hours. Now it is concentrated in vacuo; the residue was taken up with Sssigester, with 2ZWTaOK and! barrels qc · - vaschen, over sodium sulfate ^ atirocknet and i ::; Evaporated in vacuo. Dry diethyl ether is added to the resulting oil, followed by HCi gas introduced with stirring, and then uracrystallized from isoprc-panol = yield 50 pounds, melting point 230-232 ° "'.
Beispiel Nr. 10Example No. 10
N~[ 3-Chlor-2 , 3-di ( 4-nietho^yphenyl) -allyl ] -morpliolinhydroehlorid N ~ [3-chloro-2,3-di (4-nietho ^ yphenyl) allyl] morpliolin hydrochloride
Analog zu Beispiel Nr. 9 mit Morpholin als Aminkomponente Ausbeute ^!5 $, Fp. Ί7ό-·179°Ο (Äthylmethy!keton)Analogous to Example No. 9 with morpholine as the amine component, yield ^! 5 $, m.p. 7ό- 179 ° Ο (ethyl methyl ketone)
Beispiel Nr. 11Example No. 11
4-[3«Chlor-2,3-di-(4~methoxyphenyl)-allyl]-1-n-propylpiperazin-dihydrοchlorid 4- [3 «chloro-2,3-di- (4-methoxyphenyl) allyl] -1-n-propylpiperazine dihydrochloride
Analog zu Beispiel Xr. 9 mit 1-n-Propylpipcrazin als Aininkor.'ip onente .Analogous to example Xr. 9 with 1-n-propylpipcrazine as Aininkor.'ip onente.
Ausbeute ^8 γ> s Pn. "'0r: -'IC':: *' Z- : ".'.".?>?.■ proptui 1 ) Yield ^ 8 γ> s Pn. "'0 r : -'IC' :: * ' Z- : ".'. ".?> ?. ■ proptui 1)
o U 9 t 's b / 1 2 0 6 o U 9 t 'sb / 1 2 0 6
Beispiel Nr, 12Example no.12
h"[ 3"Chlor-2, 3"di~{-!-inethoxyplionyl) -allyl]-1 -phenylpiperazind i hy el r ο c h 1 ο r i d h "[ 3" chloro-2, 3 "di ~ {-! - inethoxyplionyl) allyl] -1 -phenylpiperazine i hy el r ο ch 1 ο rid
Das Broniid nach Beispiel Mr. 1 -wird mit der doppelt molaren Menge 1«Phenylpiperazin zwei Stunden in Äthanol refluxiex"t und analog zu Beispiel Nr. 5 aufgearbeitet. Ausbeute hi[ c/0, Fp. 130-1340C (Äthanol)The Broniid according to Example 1 -is Mr. with twice the molar amount 1 "phenylpiperazine two hours ethanol refluxiex" t and analogously to Example no. 5 worked up. Yield hi [c / 0, mp. 130-134 0 C (ethanol)
Beispiel :?r, 11Example:? R, 11
/+„[ 3-Chlor~2 , 3-di-( 4~ne thoxyphenyl) -allyl ] -1 -(3-f hydroxypropyl) ·- piperazin-dihydrochiorid/ + "[3-chloro ~ 2, 3-di- (4 ~ ne thoxyphenyl) allyl] -1 - (3-f hydroxypropyl) · - piperazine dihydrochloride
Analog zu Beispiel Nr. 12 mit 1-(3~Hydro>:ypropyl)-piperazin als Α ip. ± nk ο in ρ onsnie «Analogously to example no. 12 with 1- (3 ~ hydro>: ypropyl) -piperazine as Α ip. ± nk ο in ρ onsnie «
Av:bev.-::e 38 ^, Fp, 200~202 C (isopropanol)Av: bev .- :: e 38 ^, m.p. 200 ~ 202 C (isopropanol)
Beispiel Nr. 14Example No. 14
1 -[ 3"1ChIor-2, 3--r !··(*'-ine thoxyphonyl) -all3rl]-pipers.2;in-1 - [3 " 1 ChIor-2, 3-- r ! ·· (* '- ine thoxyphonyl) -all3 r l] -pipers.2; in-
dilivdro chi oriddilivdro chi orid
Analog zu Beispiel Nr. 12 mit dem 20~rachen Überschuß Pipcrazin als Aninkomijonente.Analogous to Example No. 12 with the 20% excess of pipcrazine as an aninkomijonente.
Ausbeute 31 fJ* OIe amo'phe Substanz wurde gefriergetrocknet, sintert bei 8 5°C und zersetzt sich bei 150 C.Yield 31 f J * OIe amo'phe substance was freeze-dried, sinters at 85 ° C. and decomposes at 150 ° C.
Beispiel Nr. 15Example No. 15
N-Äthyl~N~ ( 2-diäthylauinoö.thyl) -3-chlor-2 , 3-di- ( 4-rnethoxyplienyl) -allylamin-dihydrochloridN-ethyl ~ N ~ (2-diethylauinoö.thyl) -3-chloro-2, 3-di- (4-methoxyplienyl) allylamine dihydrochloride
Analog- zu Beispiel Nr- 12 rait "T1N,2-7 '-Triathylatliylendiamin als Aniinkomponente.Analogously to Example No. 12, "T 1 N, 2-7 '-Triathylatliylenediamine as the aniine component.
Ausbeute 30 /&. Oxo Subs'sn- isc amorph, vird beim Erwärmen zunächst b?i C5°C gla&ig and bei 132°C flüssig.Yield 30 / &. Oxo Subs'sn- isc amorphous, becomes liquid when heated at first at 5 ° C and at 132 ° C.
5 0 *· ί* 1 0 / 1 2 0 e 5 0 * · ί * 1 0/1 2 0 e
Beispiel Nr. 1oExample no. 1o
1 -.[ 3-Ch.lor-3- (h-mcthoxyphenyl) -2-phenylallyl] -k=( 2-hydroxyäthyl)-piperazin 1 -. [3-Ch.lor-3- ( h -mcthoxyphenyl) -2-phenylallyl] -k = (2-hydroxyethyl) piperazine
Das Broinid nach Bei >pi.el Nr. 3 wird vie in Beispiel Mr.The broinid according to Bei> pi.el No. 3 is much like in example Mr.
umgesetzt.implemented.
Ausbeute ho £, Fp. 115-116° (i-Propanol)Yield ho £, m.p. 115-116 ° (i-propanol)
Beispiel Nr. 17 1 -[ 3~Chlor-3-( 3-!"ethylphenyl) -2-phenylallyl] »k•Example No. 17 1 - [3 ~ chloro-3- (3- ! "Ethylphenyl) -2-phenylallyl] » k •
dihydrochlorid Das Broinid nach Beispiel Nr. k vird vie in Beispiel Nr. 9 unig-edihydrochloride The broinid according to example no. k is vie in example no. 9 unig-e
setzt.puts.
Ausbeute 38 ^, Fp. 248-250°C,Yield 38 ^, m.p. 248-250 ° C,
Beispiel Nr. 18 1-[2,3« TJi (^-r.iethoxyphenyl)-3-chlorallyl]-4- (2-h.ydroxy-1-propyl)-Example No. 18 1- [2,3 «TJi (^ -r.iethoxyphenyl) -3-chlorallyl] -4- (2-h.ydroxy-1-propyl) -
piperaiiin~dihydrochlorid Analog 2;u Beispiel Nr. 12 mit 1 -(2-IIydroxyprcpyl) -piperazin alspiperaiine dihydrochloride Analogous to 2; u Example No. 12 with 1- (2-IIydroxyprcpyl) -piperazine as
Aininkoraponente,Ainincoraponente,
Ausbeute ^7 $, Fp. 182-185°G unter Zersetzung.Yield $ 7, m.p. 182-185 ° G with decomposition.
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Claims (3)
Priority Applications (1)
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| DE19732343038 DE2343038A1 (en) | 1973-08-25 | 1973-08-25 | 2,3-Diaryl-3-halo-allylamines with cardiovascular activity - prepd. by reacting corresp. allyl alcohols with brominating agents, followed by secondary amines |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19732343038 DE2343038A1 (en) | 1973-08-25 | 1973-08-25 | 2,3-Diaryl-3-halo-allylamines with cardiovascular activity - prepd. by reacting corresp. allyl alcohols with brominating agents, followed by secondary amines |
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| DE2343038A1 true DE2343038A1 (en) | 1975-03-06 |
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| DE19732343038 Pending DE2343038A1 (en) | 1973-08-25 | 1973-08-25 | 2,3-Diaryl-3-halo-allylamines with cardiovascular activity - prepd. by reacting corresp. allyl alcohols with brominating agents, followed by secondary amines |
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| DE (1) | DE2343038A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0067105A2 (en) * | 1981-06-01 | 1982-12-15 | Merrell Dow France Et Cie | Allyl amine MAO inhibitors |
-
1973
- 1973-08-25 DE DE19732343038 patent/DE2343038A1/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0067105A2 (en) * | 1981-06-01 | 1982-12-15 | Merrell Dow France Et Cie | Allyl amine MAO inhibitors |
| EP0067105A3 (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-22 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine mao inhibitors |
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