DE2327545A1

DE2327545A1 - Biol. active tetrahydro-vic-tetrazine cmpds. - prepd. by reducing 1,4,5,6-tetrahydro-vic-tetrazine 2-N-oxides

Info

Publication number: DE2327545A1
Application number: DE19732327545
Authority: DE
Inventors: Rolf Dach; Dieter Dipl Chem Enders; Bernd Dipl Chem Renger; Dieter Prof Dr Seebach
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1973-05-30
Filing date: 1973-05-30
Publication date: 1974-12-19

Abstract

Cpds. of formula (I) (where R1 and R2 are 2-5C alkyl or 4-7C cycloalkyl, and R3 and R4 are H or lower alkyl, or R1 + R3 and R2+R4 are -(CH2)n- (n = 3, 4, 5 or 6) or -(CH2)2-X-CH2- (X = O or NR5, R5 being lower alkyl)) have biological activity; for example, in experimental animals they display activity on the central nervous system. (I) are prepd. by redn. of N-oxides of formula (II) (obtainable by reaction of 2 molecules of alpha-metallated nitrosamines) to the oxygen-free cpds. e.g. by treating with excess tiralkyl phosphite.

Description

Tetrahydro-v-tetrazin-Verbindungen Die Erfindung betrifft Tetrahydro-v-tetrazin-Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-v-tetrazinen. Tetrahydro-v-tetrazine compounds The invention relates to tetrahydro-v-tetrazine compounds and a process for producing tetrahydro-v-tetrazines.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-v-tetrazin der Formel I gefunden in der R1 und R2 jeweils einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 7 C-Atomen im Ring und R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, oder R1 bildet zusammen mit R5 und RS zusammen mit R4 eine Methylenkette - (CH2)n-J wobei n für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, oder den Rest -CH2-CH2-X-CH2-, wobei für den zweiwertigen Rest X -O- oder )N-R5 und für R5 niedriges Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen steht, indem man ein Tetrahydro-v-tetrazin-N-oxid der Formel II 4 in der R1 bis R4 die angegebenen Bedeutungen haben, zur sauerstofffreien Verbindung reduziert.A process for the preparation of tetrahydro-v-tetrazine of the formula I has been found in which R1 and R2 each represent a lower alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 4 to 7 carbon atoms in the ring and R3 and R4 each denote hydrogen or a lower alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, or R1 forms together with R5 and RS together with R4 a methylene chain - (CH2) nJ where n is an integer from 3 to 6, or the radical -CH2-CH2-X-CH2-, where for the divalent radical X -O- or ) N-R5 and R5 is lower alkyl with 1 to 5 carbon atoms by adding a tetrahydro-v-tetrazine-N-oxide of the formula II 4 in which R1 to R4 have the meanings given, reduced to the oxygen-free compound.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus t-metallierten Nitrosaminen, indem man 2 Moleküle des metallierten Nitrosamins miteinander reagieren läßt, erhalten werden.The starting compounds of the formula II can be prepared from t-metalated nitrosamines, by allowing 2 molecules of the metalated nitrosamine to react with one another will.

Diese Cyclisierungsreaktion wird durchgeführt, indem man eine Lösung oder Suspension eines metallierten Nitrosamins bei tiefen Temperaturen mehrere Tage stehen läßt.This cyclization reaction is carried out by making a solution or suspension of a metalated nitrosamine at deep Temperatures lets stand for several days.

Die Lösung des &-metallierten Nitrosamins wird in der Regel 4 bis 20 Tage, bevorzugt 7 bis 14 Tage, stehengelassen, wobei der'zweckmäßige Temperaturbereich etwa zwischen -20 und -1000C liegt und eine Temperatur zum 7800 bevorzugt ist.The solution of & -metallated nitrosamine is usually 4 Allowed to stand for up to 20 days, preferably 7 to 14 days, the useful temperature range is approximately between -20 and -1000C and a temperature of 7800 is preferred.

Zweckmäßige Lösungsmittel sind inerte aprotische Lösungsmittel, wie gesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, und insbesondere Ather, wie TetrShydrofunu; Diäthyläther oder Dioxan.Suitable solvents are inert aprotic solvents, such as saturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbons, e.g. pentane, Hexane, cyclohexane, and especially ethers such as TetrShydrofunu; Diethyl ether or Dioxane.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemiseh in der Regel, ohne es zu erwärmen, auf eine gesättigte Natriumchloridlösung gegeben oder nach Erwärmung auf etwa OOC durch Zusatz von Eisessig und Wasser zersetzt und das entstandene Tetrahydro-v-tetrazin-N-oxid durch Auschütteln mit einem in Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, insbesondere Methylenchlorid oder Chloroform, isoliert.For work-up, the reaction mixture is usually used without it warm, added to a saturated sodium chloride solution or after warming up about OOC decomposed by adding glacial acetic acid and water and the resulting tetrahydro-v-tetrazine-N-oxide by shaking with a water-immiscible solvent, in particular Methylene chloride or chloroform, isolated.

Die so erhaltenen Tetrahydro-v-tetrazin-N-oxide können in durch Destilation oder durch Kristallisation gereinigter Form oder als Rohprodukte zur sauerstofnreinen Verbindung reduziert werden.The tetrahydro-v-tetrazine-N-oxides thus obtained can in by distillation or through crystallization of purified form or as crude products for oxygen-pure form Connection can be reduced.

Bei einer zweckmäßigen Arbeitsweise wird das Tetrazin-N-oxid in einem Lösungsmittel gelöst, mit überschüssigem Trialkylphosphit versetzt und zur Umsetzung bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen unter Rühren stehengelassen. In der Regel ist ein 5 bis 100%iger Überschuß an Trialkylphosphit zweckmäßig.In an expedient procedure, the tetrazine N-oxide is in one Solvent dissolved, mixed with excess trialkyl phosphite and implemented left to stand with stirring at room temperature or elevated temperatures. In the As a rule, a 5 to 100% excess of trialkyl phosphite is expedient.

Als Lösungsmittel werden aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol oder Toluol, bevorzugt verwendet.Aromatic hydrocarbons are used as solvents, in particular Benzene or toluene, preferably used.

In der Regel erfolgt die Umsetzung bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zu 800C, wobei Temperaturen von 50 bis 600C bevorzugt sind.As a rule, the reaction takes place at room temperature or at an elevated level Temperatures up to 80 ° C., with temperatures from 50 to 60 ° C. being preferred.

Das bevorzugte Trialkylphosphit ist das Trimethylphosphit.The preferred trialkyl phosphite is trimethyl phosphite.

Es können auch andere Trialkylphosphite, beispielsweise Triäthyl- oder Tributylphosphit verwendet werden.There can also be other trialkyl phosphites, for example triethyl or tributyl phosphite can be used.

Vorteilhafterweise wird die Reaktionsmischung gerührt. Das Ende der Reduktion kann spektroskopisch, insbesondere NMR-spektroskopisch, verfolgt werden. Bei höheren Temperaturen ist die Reduktion im allgemeinen innerhalb von 3 bis 24 Stunden beendet.The reaction mixture is advantageously stirred. The end of Reduction can be followed spectroscopically, in particular by NMR spectroscopy. At higher temperatures the reduction is generally within 3 to 24 hours Hours ended.

Wenn bei Raumtemperatur unter sehr schonenden Bedingungen gearbeitet wird, kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch bis zu eine Woche lang unter Rühren stehenzulassen.If worked at room temperature under very gentle conditions it may be useful to take the reaction mixture for up to a week Let stand stirring.

Zur Aufarbeitung der erhaltenen Tetrahydro-v-tetrazine wird in der Regel das Lösungsmittel abdestilliert und das zurUckbleibende Gemisch durch Kristallisation oder chromatographisch getrennt und gereinigt. Die Tetrahydro-v-tetrazine können auch durch Destillation gereinigt werden.To work up the tetrahydro-v-tetrazine obtained in the Usually the solvent is distilled off and the remaining mixture by crystallization or separated and purified by chromatography. The tetrahydro-v-tetrazine can can also be purified by distillation.

Die oben erwähnten oL-metallierten Nitrosamine können beispielsweise nach der deutschen Patentanmeldung P 22 18 366.0 hergestellt werden, indem man das Nitrosamin eines sekundären Amins, welches in DC-Stellung zum Aminstickstoff mindestens ein Wasserstoffatom trägt, metalliert.The above-mentioned oL-metalated nitrosamines can, for example be prepared according to the German patent application P 22 18 366.0 by the Nitrosamine of a secondary amine, which is in DC position to the amine nitrogen at least carries a hydrogen atom, metalated.

In den metallierten Nitrosaminen kommen als Metalle Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium oder Kalium, in Betracht. Das bevorzugte Metall ist das Lithium.The metals in the metalized nitrosamines are alkali metals, such as lithium, sodium or potassium. The preferred metal is lithium.

Zweckmäßige Metallierungsreagentien, um ein zum Aminstickstoff S -ständiges Wasserstoffatom auszutauschen, sind die an sich üblichen alkaliorganischen Verbindungen, wie Methyllithium, tert.-Butyllithium, Phenyllithium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumcyclohexyl-isopropylamid oder die entsprechenden Natrium- und Kaliumverbindungen. Es können auch Alkalimetallyhdride, wie Natriumhydrid oar Lithiumhydrid, eingesetzt werden.Appropriate metalating reagents in order to produce a nitrogen atom S -substantiated Exchanging hydrogen atoms are the usual organic alkali compounds, like methyllithium, tert-butyllithium, phenyllithium, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, Lithium dicyclohexylamide, lithium cyclohexyl isopropylamide or the corresponding Sodium and potassium compounds. Alkali metal hydrides such as sodium hydride can also be used or lithium hydride.

Zweckmäßigerweise erfolgt die Metallierung der Nitrosamine wegen der großen Reaktivität und Instabilität der metallierten Nitrosamine bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur bis zu tiefen Temperaturen des flüssigen Stickstoffs. Vorteilhafterweise erfolgen die Umsetzungen bei Temperaturen etwa zwischen -50 und -150°C.The metalation of the nitrosamines is expediently carried out because of the great reactivity and instability of the metalated nitrosamines at temperatures between room temperature and low temperatures of liquid nitrogen. Advantageously the reactions take place at temperatures between about -50 and -150 ° C.

Zweckmäßigerweise zu verwendende Lösungsmittel für die Metallierung und die weiteren Umsetzungen sind inerte aprotische Lösungsmittel, wie gesättigte aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Isopenta Hexan, Cydohexan oder Ather, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, >--Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Dimethoxymethan, Dimethylsulfoxid, oder tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Tetramethyläthylendiamin oder Diazabicyclooctan, gegebenenfalls in Mischungen mit Kohlenwasserstoffen.Appropriately to be used solvents for the metallation and the other reactions are inert aprotic solvents such as saturated aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbons, such as pentane, isopenta hexane, Cydohexane or ether, for example diethyl ether, tetrahydrofuran,> - methyltetrahydrofuran, Dioxane, dimethoxyethane, dimethoxymethane, dimethyl sulfoxide, or tertiary amines, such as trimethylamine, tetramethylethylenediamine or diazabicyclooctane, if appropriate in mixtures with hydrocarbons.

Bei der Metallierung des Nitrosamins geht man im allgemeinen so vor, daß die Lösung des Metalierungsmittels zu der Lösung des Nitrosamins gegeben wird. Es kann aber auch in umgekehrter Weise verfahren werden, indem man das Nitrosamin zum Metalierungsmittel gibt. Die Nitrosamine können nach an sich bekannten und üblichen Methoden, wie sie beispielsweise in der ÜbersicS von L.Fridman, F.M. Mukhametshin und S.S. Novikow, Usp. Khim. 40, D4 (1971) beschrieben wird.The general procedure for the metalation of nitrosamine is as follows: that the solution of the metalating agent is added to the solution of the nitrosamine. But it can also be done in reverse by adding the nitrosamine to the metalating agent. The nitrosamines can according to known and customary Methods as described, for example, in the overview by L. Fridman, F.M. Mukhametshin and S.S. Novikow, Usp. Khim. 40, D4 (1971).

Durch die überraschende Cyclisierungsreaktion metallierter Nitrosamine eröffnet das erfindungsgemäße Verfahren einen breiten Zugang zu Tetrahydro-v-tetrazin-Verbindungen. Die Ausbeuten an den Tetrahydro-v-tetrazinen sind dabei durchweg gut.Through the surprising cyclization reaction of metalated nitrosamines the process according to the invention opens up broad access to tetrahydro-v-tetrazine compounds. The yields of the tetrahydro-v-tetrazines are consistently good.

Für viele in der älteren Literatur als v-Tetrazine angesehene Verbindungen mußte die Struktur inzwischen revidiert werden (R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, 8, 106 (1967). Mit einer eindeutigen Struktur wurde bisher als einzige Verbindung das 1,4-Dimethyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.).4-tetrazin von S.F. Nelsen und R. Fibiger, wie im J.Amer.Chem.Soc. 94, 8497 ff (1972) beschrieben wird, in nur 4-iger Ausbeute durch Oxidation des entsprechenden Bishydrazins erhalten, während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die gleiche Verbindung praktisch quantitativ aus dem entsprechenden Tetrahydro-v-tetrazin-N-oxid erhalten wird. Bezieht man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Ausbeuten auf. das eingesetzte N-Nitrosamin, beträgt die Ausbeute mit 40% immer noch das 10-fache -des in der Literatur beschriebenen Verfahrens.For many compounds considered v-tetrazines in the older literature the structure had to be revised in the meantime (R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, 8: 106 (1967). So far, it has been the only connection with a clear structure 1,4-dimethyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.). 4-tetrazine from S.F. Nelsen and R. Fibiger, as in J.Amer.Chem.Soc. 94, 8497 ff (1972), in only 4 yield obtained by oxidation of the corresponding bishydrazine, while the same compound practically quantitatively according to the process according to the invention is obtained from the corresponding tetrahydro-v-tetrazine-N-oxide. If you refer to it the process according to the invention on the yields. the N-nitrosamine used, the yield of 40% is still 10 times that described in the literature Procedure.

Für R1 und R2 kommen als niedere Alkylreste insbesondere Reste mit 1 bis 5 C-Atomen in Betracht, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl.For R1 and R2, there are in particular radicals as lower alkyl radicals 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, isoamyl.

Als Cycloalkylreste für RI und R2 sind beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl zu nennen.Cycloalkyl radicals for RI and R2 are, for example, cyclobutyl, Mentioning cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.

Die bevorzugten Reste für R) und R4 sind neben' Wasserstoff Methyl.The preferred radicals for R) and R4 are, besides hydrogen, methyl.

Als -(CH2)n-Reste für R1 mit R3 bzw. R2 mit R4 sind Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen zu nennen. Dementsprechend bilden R1 und R, bzw. R2 und R% zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoff- und Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexymethylenimin- oder Heptamethyleniminring.The - (CH2) n radicals for R1 with R3 or R2 with R4 are trimethylene, tetramethylene, To mention pentamethylene, hexamethylene. Accordingly, form R1 and R, and R2, respectively and R% together with the carbon and nitrogen atoms connecting them is a pyrrolidine, Piperidine, hexymethyleneimine or heptamethyleneimine ring.

Als Reste -CH2-CH2-X-CH2- seien genannt 2-Oxatetramethylen und 2-N-Alkylazatetramethylen. Der bevorzugte Alkylrest am Stickstoffatom ist der Methylrest. Dementsprechend werden Morpholin und N-Methylpiperazinringe gebildet.The radicals -CH2-CH2-X-CH2- include 2-oxatetramethylene and 2-N-alkylazatetramethylene. The preferred alkyl radical on the nitrogen atom is the methyl radical. Be accordingly Morpholine and N-methylpiperazine rings formed.

Als neue Tetrahydro-v-tetrazin-Verbindungm der Formel I seien beispielsweise genannt: 1.4-Dicyclohexyl-1,4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrasin l.4-Diäthyl-5.6-dimethyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4 tetrazin l.4-Diisopropyl-l.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazin 1.4-Di-n-butyl-5.6-dipropyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazin 1,4-Dipentyl-5.6-dibutyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazin 1.4-Dicyclopentyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3,4-tetrazin 1.4-Dicyclobutyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.D.4-tetrazin 1.4-Dicycloheptyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazin In den Fällen, in denen am Ausgangsnitrosamin zwei verschiedene Reste vergleichbar metalliert werden, können isomere Verbindungen hergestellt werden.As a new tetrahydro-v-tetrazine compound of the formula I are for example named: 1.4-dicyclohexyl-1,4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrasin 1.4-diethyl-5.6-dimethyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4 tetrazine 1.4-diisopropyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazine 1.4-di-n-butyl-5.6-dipropyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazine 1,4-dipentyl-5.6-dibutyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazine 1,4-dicyclopentyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3,4-tetrazine 1.4-dicyclobutyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.D.4-tetrazine 1.4-dicycloheptyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazine In those cases in which two different residues are comparable in the starting nitrosamine are metalated, isomeric compounds can be made.

Weitere Verbindungen sind beispielsweise in den folgenden Formelbildern wiedergegeben: Tetrahydro-v-tetrazin-N-oxide sind beispielsweise: 1.4-Dimethyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.5.4-tetrazin-2-N-oxid 1 .4-Dicyclohexyl-1 .4.5.6-tetrahydro-1 .2.5.4-tetrazin-2-N-oxid I.4-Diäthyl-5.6-dimethyl-1.4.5,6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazin-2-N-oxid 1.4-Diisopropyl-1.4.5.6-tetrahydro-1,2.3.4-tetrazin-2-N-oxid 1.4-Di-n-butyl-5,6-dipropyl-1.4,5,6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazin-2-N-oxid 1.4-Dipentyl-5.6-dibutyl-1 .4.5.6-tetrahydro-1 .2.5.4-tetrazin-2-N-oxid 1.4-Dicyclopentyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazin-2-N-oxid 1.4-Dicyclobutyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.).4-tetrazin-2-N-oxid 1.4-Dicycloheptyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazin-2-N-oxid Metalierte Nitrosamine bzw. die diesen zugrundeliegenden Amine sind: Dimethylamin, 0ycloheIL-methyl-amin, Diäthylamin, Isopropyl-methyl-amin, Dibutylamin, Dipentylamin, Cyclopentylmethyl-amin, Cyclobutyl-methyl-amin, Cycloheptyl-methyl-amin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin, N-Methylpiperazin.Further compounds are shown, for example, in the following formulas: Tetrahydro-v-tetrazine-N-oxides are for example: 1,4-dimethyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.5.4-tetrazine-2-N-oxide 1,4-dicyclohexyl-1,4.5.6-tetrahydro-1,2.5 .4-Tetrazine-2-N-oxide 1.4-Diethyl-5.6-dimethyl-1.4.5,6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazine-2-N-oxide 1.4-diisopropyl-1.4.5.6-tetrahydro-1 , 2.3.4-tetrazine-2-N-oxide 1,4-di-n-butyl-5,6-dipropyl-1,4,5,6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazine-2-N-oxide 1,4-dipentyl-5.6 -dibutyl-1 .4.5.6-tetrahydro-1 .2.5.4-tetrazine-2-N-oxide 1,4-dicyclopentyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazine-2-N-oxide 1,4-dicyclobutyl-1.4 .5.6-tetrahydro-1.2.). 4-tetrazine-2-N-oxide 1,4-dicycloheptyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.4-tetrazine-2-N-oxide Metalated nitrosamines or the amines on which these are based are: dimethylamine, cycloheIL-methyl-amine, diethylamine, isopropyl-methyl-amine, dibutylamine, dipentylamine, cyclopentylmethyl-amine, cyclobutyl-methyl-amine, cycloheptyl-methyl-amine, piperidine, morpholine, Pyrrolidine, hexamethyleneimine, N-methylpiperazine.

Die Verbindungen sind biologisch wirksam, beispielsweise zeigen sie im pharmakologischen Test am Versuchs tier, insbesondere an Mäusen, eine Wirkung auf das Zentralnervensystem.The compounds are biologically active, for example they show an effect in the pharmacological test on the test animal, in particular on mice on the central nervous system.

Beispiele Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung metallierter Nitrosamine Zu Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus Diisopropylamin und Butyllithium, in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und n-Hexan im Verhältnis 3:1,wird das Nitrosamin bei -78°C zugegeben. Examples General working instructions for the production of metallized Nitrosamines To lithium diisopropylamide, made from diisopropylamine and butyllithium, in a mixture of tetrahydrofuran and n-hexane in a ratio of 3: 1, the nitrosamine added at -78 ° C.

erechnet auf das zu metallierende Nitrosamin wird das Lithiumdiisopropylamid in einem Überschuß von 10-15 ffi verwendet.The lithium diisopropylamide is calculated on the nitrosamine to be metallized used in an excess of 10-15 ffi.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von Tetrahydro-v--tetrazin-N-oxiden aus Nitrosaminen Das metalierte Nitrosamin wird 10 Tage bei -78°C aufbewahrt.General working instructions for the preparation of tetrahydro-v-tetrazine-N-oxides from nitrosamines The metalated nitrosamine is stored at -78 ° C for 10 days.

Anschließend schüttet man in gesättigte NaCl-Löaung und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Methylenchlorid oder Chloroform. Die Vereinigten orgänischen Phasen werden Uber Na2S04 getrocknet und eingeengt.Then it is poured into saturated NaCl solution and extracted the aqueous phase several times with an organic solvent, in particular methylene chloride or chloroform. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and narrowed.

Aus dem zurückbleibenden Ö1 kristallisiert das N-Oxid aus und wird durch Umkristallisation gereinigt.The N-oxide crystallizes out of the remaining oil and becomes purified by recrystallization.

Die Verbindungen zeigen im IR-Spektrum intensive Banden bei 1480 und 1300 cm 1, sie absorbieren im W-Spektrum (CH30H) bei % marx = 285-295 nm (lg£4), die MS-Spektren zeigen einen M-O-Peak und im N1s-ESCA-Spektrum ist die für Azoxy-N-Atome typische Ionisation bei 403 eV vorhanden.The compounds show intense bands at 1480 and in the IR spectrum 1300 cm 1, they absorb in the W spectrum (CH30H) at% marx = 285-295 nm (lg £ 4), the MS spectra show an M-O peak and in the N1s-ESCA spectrum is that for azoxy-N atoms typical ionization present at 403 eV.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von Tetrahydro-v--tetrazinen Die nach obiger Vorschrift erhaltenen Rohprodukte der Tetrahydrov-tetrazin-N-oxide werden in Benzol gelöst und a) 1 Woche bei Zimmertemperatur mit einem Überschuß von Trimethylphosphit gerührt oder b) 5 bis 24 Stunden bei 50-600C mit einem Überschuß von Trimethylphosphit gerührt.General working instructions for the preparation of tetrahydro-v-tetrazines The crude products of the Tetrahydrov-tetrazine-N-oxides obtained according to the above procedure are dissolved in benzene and a) 1 week at room temperature with an excess stirred by trimethyl phosphite or b) 5 to 24 hours at 50-600C with an excess stirred by trimethyl phosphite.

Die Umsetzung kann NMR-spektroskopisch verfolgt werden. Nach dem Entfernen des Benzols werden die Tetrahydro-v-tetrazine aus dem zurückbleibenden Gemisch von Trimethylphosphit und Trimethylphosphat durch Umkristallisation oder chromatographisch abgetrennt. Die Verbindungen werden durch Destillation bzw. Umkrisallisation gereinigt.The reaction can be followed by NMR spectroscopy. After removing of benzene, the tetrahydro-v-tetrazine from the remaining mixture of Trimethyl phosphite and trimethyl phosphate by recrystallization or chromatography severed. The compounds are purified by distillation or recrystallization.

Die Tetrahydro-v-tetrazine absorbieren im UV-Spektrum bei 270-280 (lgE,7) und 220-225 nm (1g##3,4). Im IR-Spektrum tritt eine charakterisztische Bande bei 1450 cm 1 auf.The tetrahydro-v-tetrazines absorb in the UV spectrum at 270-280 (lgE, 7) and 220-225 nm (1g ## 3.4). A characteristic band appears in the IR spectrum at 1450 cm 1.

Tetrahydro-v-tetrazin-N-oxide: Beispiel 1 l,4-Dimethyl-l.4.5.6-tetrahydro-1.25.4-tetrazin-2-N-oxid aus Dimethylnitrosamin In einem 500 ml-Rundkolben mit seitlichem Ansatz werden unter Stickstoff als Schutzgas 14 ml Diisopropylamin (100 mMol) und 200 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Abkühlen auf -78° tropft man durch den seitlichen Ansatz, der mit einer Serumkappe verschlossen ist, mit Hilfe einer Spritze 63,4 mln-Butyllithium (loÖ mMol, 1,58 molar in n-Hexan) und entfernt.Tetrahydro-v-tetrazine-N-oxide: Example 1 1,4-dimethyl-1,4.5.6-tetrahydro-1.25.4-tetrazine-2-N-oxide from dimethylnitrosamine In a 500 ml round bottom flask with a side approach are under Nitrogen as protective gas 14 ml of diisopropylamine (100 mmol) and 200 ml of anhydrous Given tetrahydrofuran. After cooling to -78 ° one drips through the side Approach, which is closed with a serum cap, with the aid of a syringe 63.4 mln-butyllithium (loÖ mmol, 1.58 molar in n-hexane) and removed.

nach 10 Minuten kurzzeitig das Kühlbad. Nach dem Aufwärmen auf 0°C wird wieder auf -780C abgekühlt und langsam unter starkem Rühren 7,4 ml reines-Dimethylnitrosamin (100 mMol) zugetropft.after 10 minutes briefly the cooling bath. After warming up to 0 ° C is cooled again to -780C and slowly with vigorous stirring 7.4 ml of pure dimethylnitrosamine (100 mmol) was added dropwise.

Die Lösung färbt sich hierbei unter exothermer Reaktion orangegelb und es entsteht ein Niederschlag. Der Kolben wird 7 Tage bei -78° aufbewahrt und dann das Reaktionsgemisch ohne aufzuwärmen in gesättigte NaCL-Lösung geschüttet. Die wässrige Phase wird 3x mit Methylenchlorid oder CHCl5- extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und über Na2SQ4 getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer bleibt ein hellgelbes Öl zurück, das völlig durchkristallisiert. Es wird aus äther umkristallisiert.The solution turns orange-yellow with an exothermic reaction and a precipitate is formed. The flask is kept at -78 ° for 7 days and then poured the reaction mixture into saturated NaCl solution without warming up. The aqueous phase is extracted 3 times with methylene chloride or CHCl5-, the organic Phases are combined and dried over Na2SQ4. After concentrating on a rotary evaporator what remains is a light yellow oil that completely crystallizes. It becomes ether recrystallized.

Farblose, lange Kristallnadeln Fp. 59,5 - 600c Ausbeute: 2,93 g = 45 ffi C4H10N40(130,15) Ber. C 36,91 H 7,74 N 43,05 C 37,07 H 7,74 N 43,22 Beispiel 2 1,4-Dicyclohexyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.-4-tetrazin-2-N-oxid aus Cyclohexyl-methyl-nitrosamin 5,67 g (40 mMol) Cyclohexyl-methyl-nitrosamin werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Lithiumdiisopropylamid (100 ml THF) metalliert und die Lösung der entstandenen-α-Nitrosamin-Lithium Verbindung 7 Tage bei -780c gehalten. Man schüttet danach in gesättigte-NaCl-Lösung und arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf. Aus dem braunen, teilweise auskristallisierten Rohöl wird das N-Oxid durch Auslangen mit Pentan abgetrennt. Es wird 3x aus Pentan (-20°) auf einmal aus Ather (-20°) umkristallisiert.Colorless, long crystal needles, m.p. 59.5-600c Yield: 2.93 g = 45 ffi C4H10N40 (130.15) Calc. C 36.91 H 7.74 N 43.05 C 37.07 H 7.74 N 43.22 Example 2 1,4-Dicyclohexyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.3.-4-tetrazine-2-N-oxide from cyclohexylmethylnitrosamine 5.67 g (40 mmol) of cyclohexyl-methyl-nitrosamine are, as in example 1 described, metalated with lithium diisopropylamide (100 ml THF) and the solution the resulting-α-nitrosamine-lithium compound held for 7 days at -780c. It is then poured into saturated NaCl solution and worked as described in Example 1, on. The brown, partially crystallized crude oil is transformed into the N-oxide Sufficient separated with pentane. It becomes 3x from pentane (-20 °) at once from ether (-20 °) recrystallized.

Farblose Kristalle vom Fp. 83-84,50c Ausbeute: 1 g = 20 ffi (die Rohausbeute beträgt ca. 40 %) C14H26N40 (266.38) Ber. C 65.12 H 9.83 N 21.03 Gef. C 62.87 H 9.78 N 21.36 Beispiel 3 1.2.3.4-Tetra-aza-tricyclo[8.4.0.04,9] tetradecan-2-N-oxid aus N-Nitroso-piperidin In einem 250 ml Rundkolben mit seitlichem Ansatz werden 5,5 ml N-Nitrosopiperidin (55 mMol) in nur 50 ml THF,wie in Beispiel 1 beschrieben, metalliert. Die Lösung färbt sich bei Nitrosaminzugabe kurzzeitig dunkelrot-violett, um dann zu einer braunen, breiigen Masse zu erstarren. Nach 14-tägigem Stehen bei -780C wird auf -20°C aufgewärmt, danach mit 3,2 ml (55 mMol) Eissssig hydrolysiert und aufgearbeitet. Aus dem Rohprodukt kristallisieren leicht gelbe, wtirfelförmige Kristalle aus. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Xther/Pentan unter Zusatz von Aktivkohle erhält man die reine Substanz.Colorless crystals with a melting point of 83-84.50c Yield: 1 g = 20 ffi (the crude yield is approx. 40%) C14H26N40 (266.38) Ber. C 65.12 H 9.83 N 21.03 Found C 62.87 H 9.78 N 21.36 Example 3 1.2.3.4-Tetra-aza-tricyclo [8.4.0.04.9] tetradecane-2-N-oxide from N-nitroso-piperidine In a 250 ml round bottom flask with a side approach 5.5 ml of N-nitrosopiperidine (55 mmol) in only 50 ml of THF, as described in Example 1, metallized. When nitrosamine is added, the solution briefly turns dark red-purple, to then solidify into a brown, mushy mass. After standing for 14 days -780C is warmed to -20 ° C, then hydrolyzed with 3.2 ml (55 mmol) of glacial acetic acid and worked up. Slightly yellow, tuber-shaped crystals crystallize from the crude product Crystals out. By repeated recrystallization from Xther / pentane with addition the pure substance is obtained from activated charcoal.

Farblose Kristalle Festpunkt: 79,O-79,50C Ausbeute: 32 % = 1.85 g Massenspektrum: M+ = 210 (ber. 210,28) Osm. Molgewicht: 215 Analyse: ber. C 57,17 H 8,64 N 26,55 gef. C 57,11 H 8,63 N 26,65 Tetrahydro-v-tetrazine: Beispiel 4 1 ,4-Dimethyl-1 .4.5.6-tetrahydro-1 .2.3.4-tetrazin aus Dimethylnitrosamin Das Rohprodukt (3 g) des aus metalliertem Dimethylnitrosamin entstandenen N-Oxids wird in absolutem Benzol gelöst und 1 Woche bei Raumtemperatur mit einem 50 %-igen Überschuß von Trimethylphosphit gerührt. Der Verlauf der Reduktion kann NMR-spektroskopisch verfolgt werden. Das Lösungsmittel wird entfernt und das zurückbleibende Gemisch aus v-Tetrazin, Trimethylphosphat und Trimethylphothit durch Säulenchromatographie getrennt [A1203, W 200 (basisch), Aktivitätsstufe III (Woelm),- Laufmittel: Pentan bzw. Pentan, 1 % CHCl3, Säulelange bei 100 mMol-Ansatz: 25 cm, PI 1 cm3 . Hierbei bleiben Phosphat und Phosphit auf-der Säule. Kleine Mengen können auch gaschromatographisch abgetrennt werden (Polypropylenglykol, -Säulentemperatur 1250C). Die so erhaltene, leicht gelb gefärbte, Flüssigkeit wird destilliert.Colorless crystals Fixed point: 79.0-79.50C Yield: 32% = 1.85 g Mass spectrum: M + = 210 (calcd. 210.28) Osm. Molecular weight: 215 Analysis: Calcd. C 57.17 H 8.64 N 26.55 found. C 57.11 H 8.63 N 26.65 Tetrahydro-v-tetrazine: Example 4 1,4-Dimethyl-1 .4.5.6-tetrahydro-1 .2.3.4-tetrazine from dimethylnitrosamine The crude product (3 g) of the N-oxide formed from metalated dimethylnitrosamine is dissolved in absolute benzene and 1 week at room temperature with a 50% Stirred excess of trimethyl phosphite. The course of the reduction can be determined by NMR spectroscopy to be tracked. The solvent is removed and the remaining mixture from γ-tetrazine, trimethyl phosphate and trimethylphothite by column chromatography separately [A1203, W 200 (basic), activity level III (Woelm), - mobile phase: pentane or pentane, 1% CHCl3, column length with 100 mmol approach: 25 cm, PI 1 cm3. Here phosphate and phosphite remain on the column. Small amounts can also be gas chromatographed be separated (polypropylene glycol, column temperature 1250C). The thus obtained, slightly yellow colored liquid is distilled.

Farblose, stark lichtbrechende Flüssigkeit vom Kp. 850C/10 Torr Ausbeute: spektroskop. 100 % (bezogen auf N-Oxid) isoliert 2,3 g = 40 % (bezogen auf Nitrosamin) Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen von Nelsen und Fibiger überein: J. Amer. Chem. Soc. , 8497 (1972) C4HloN4 (114.15) Ber. C 42.08 H 8.83 N 49.09 Gef. C 41.95 H 8.83 N 48.87 Beispiel 5 1,4-Dicyclohexyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.).4-tetrazin aus Cyclohexyl-methyl-nitrosamin 1 g des aus dem metallierten Nitrosamins erhaltenen N-Oxides wind in absolutem Benzol gelöst und 1 Woche bei Zimmertemperatur mit einem 50 -igen Überschuß von Trimethylphaphit reduziert.Colorless, highly refractive liquid with a b.p. 850C / 10 Torr Yield: spectroscope. 100% (based on N-oxide) isolated 2.3 g = 40% (based on nitrosamine) The spectroscopic data agree with those of Nelsen and Fibiger: J. Amer. Chem. Soc. , 8497 (1972) C4HloN4 (114.15) Ber. C 42.08 H 8.83 N 49.09 Found. C 41.95 H 8.83 N 48.87 Example 5 1,4-Dicyclohexyl-1.4.5.6-tetrahydro-1.2.). 4-tetrazine from cyclohexyl-methyl-nitrosamine 1 g of the one obtained from the metalated nitrosamine N-Oxides is dissolved in absolute benzene and 1 week at room temperature with a 50% excess of trimethylphaphite reduced.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde mit Äther überschichtet und auf -78 0C abgekühlt. Es kristallisiert ein Feststoff aus, der abgetrennt wird. Die Verbindung wird über eine Säule chromatographiert [Al2O3/III(siehe Beispiel 1), Laufmittel: CHCli gereinigt.After evaporation of the solvent was covered with ether and cooled to -78 ° C. A solid crystallizes out and is separated off. The compound is chromatographed on a column [Al2O3 / III (see example 1), eluent: CHCli purified.

Farblose Kristalle vom Fp. 92-940C (z) Ausbeute: spektroskopisch < 95% (hezogen auf N-Oxid) isoliert 0,8 g = 16 % (bezogen auf Nitrosamin) C14H26N4 (250,38) Ber. N 22,38 Gef. N 22.08 Beispiel 6 1.2.3.4-Tetra-aza-tricyclo 28.4.o.o4'9 tetradecan aus N-Nitrosopiperidin 515 mg (2,5 mMol) des entspreohenden N-Oxids werden in einem 50 ml Rundkolben in 20 ml destilliertem Benkl gelöst und mit 500 mg (3,5'mMol) Trimethylphosphit versetzt. Im verschlossenen Kolben rührt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 500C.Colorless crystals with a melting point of 92-940C (z) Yield: spectroscopically < 95% (based on N-oxide) isolated 0.8 g = 16% (based on nitrosamine) C14H26N4 (250.38) Calc. N 22.38 found N 22.08 Example 6 1.2.3.4-Tetra-aza-tricyclo 28.4.o.o4'9 tetradecane from N-nitrosopiperidine 515 mg (2.5 mmol) of the corresponding N-oxide dissolved in 20 ml of distilled Benkl in a 50 ml round bottom flask and add 500 mg (3.5mmol) Trimethyl phosphite added. The reaction mixture is stirred in the closed flask 4 hours at 500C.

Am Rotationsverdampfer werden Benzol und überschüssiges Phosphit abgezogen und der Rückstand in Ather 910st. Beim Abkühlen fallen farblose Kristalle aus, die aus Ather/Pentan umkristallisiert werden.Benzene and excess phosphite are drawn off on a rotary evaporator and the residue in ether 910st. Colorless crystals precipitate on cooling be recrystallized from ether / pentane.

Farblose Kristallnadeln Festpunkt: 66,5-67,0°C 410 mg Ausbeute: quantitativ (spektr.), 85 % isoliert/(bezogen auf N-Oxid) Gesamtausbeute: ca. 30 % (bezogen auf Nitrosamin) MS-Spektrum: M+ = 194 (ber. 194,28) Analyse Ber. C 61,82 H 9,34 N 28,84 Gef. C 61,20 H 9,27 N 28,49Colorless crystal needles Fixed point: 66.5-67.0 ° C 410 mg Yield: quantitative (spectr.), 85% isolated / (based on N-oxide) Total yield: approx. 30% (based on on nitrosamine) MS spectrum: M + = 194 (calc. 194.28) analysis calc. C 61.82 H 9.34 N 28.84 found C 61.20 H 9.27 N 28.49

Claims

Claims 1. Process for the preparation of γ-tetrazines of the formula I. in which R1 and R2 each represent a lower alkyl radical, a cycloalkyl radical with 4 to 7 carbon atoms in the ring and R2 and R4 each represent hydrogen or a lower alkyl radical, or R1 together with R3 and R2 together with R4 form a methylene chain - (CH2) n-, where n is an integer from 3 to 6, or the radical -CH2-CH2-X-CH2-, where the divalent radical X is -0- or: N-R5 and R5 is lower alkyl, thereby characterized in that one v-tetrazine-N-oxide of the formula II in which R1 to R4 have the meanings given, reduced to the oxygen-free compound.

2. v-Tetrazines of the formula I. in which R1 and R2 are a lower alkyl radical with 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 4 to 7 carbon atoms in the ring and R3 and R4 are each hydrogen or a lower alkyl radical or R1 together with R3 and R2 together with R4 form a methylene chain -CH,), -, where n is an integer from 3 to 6, or the radical -CH2-CH2-X-CH2-, where -O- or AN-R5 for the divalent radical X and lower alkyl for R5 stands, mean.

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG