DE2326106A1

DE2326106A1 - HYDRO-SOLUBLE SALTS AND COMPLEX ADDITIONAL DERIVATIVES OF GLYCYRRHICIC ACID WITH TETRACYCLINES, THEIR USE AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME

Info

Publication number: DE2326106A1
Application number: DE2326106A
Authority: DE
Inventors: Pietro Dr Blasina
Original assignee: CHIMICO FARMACEUTICO DR P BLAS
Current assignee: CHIMICO FARMACEUTICO DR P BLAS
Priority date: 1972-05-24
Filing date: 1973-05-23
Publication date: 1973-12-06
Also published as: AU5621973A; CA983023A; ES415034A1; FR2185393A1; ZA733521B; SU499803A3; AT326820B; GB1403647A; HU167706B; BE799914A; JPS4941519A; ATA431773A; NL7306746A

Description

Wasserlösliche Salze und komplexe Additionsderivate der G-lycyrrhizin säure mit Tetracycline^ ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben Water-soluble salts and complex addition derivatives of glycyrrhizinic acid with tetracyclines ^ their use and process for the preparation thereof

Die Erfindung betrifft neue wasserlösliche und vorzugsweise süße Salze und komplexe Additionsderivate der Glycyrrhizinsäure mit Tetracycline^ ihre Verwendung, insbesondere als Ant-ibiotica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben»The invention relates to new water-soluble and preferably sweet salts and complex addition derivatives of Glycyrrhizic acid with tetracyclines ^ their use, in particular as Ant-ibiotica, and a method of making the same »

Von den Tetracyclinantibiotica sind die wohlbekannten sogenannten "neueren" Tetracyclinantibiotica Methacyclin^ Doxycyclin, Demethylchlortetracyclin, Sancyclin und Minocyclin in den US-Patentschriften 2 984 686, 3 200 149, 2 878 289 und 3 160 661 sowie in der belgischen Patentschrift 696 488 beschrieben j während Chlortetracyclin, OxytetracyclinOf the tetracycline antibiotics, the well-known so-called "newer" tetracycline antibiotics are methacycline ^ Doxycycline, demethylchlorotetracycline, sancycline and minocycline in US Patents 2,984,686, 3,200,149, 2,878,289 and 3,160,661 as well as in the Belgian patent specification 696 488 described j while chlortetracycline, oxytetracycline

- 2 und Tetracyclin selbst alte Tetracycline sind.- 2 and tetracycline itself are old tetracyclines.

Glycyrrhizinsäure der empirischen Formel CLpOgpH^g , auch Glycyrrhetinsäureglykosid genannt, kann durch Extrahieren aus der PfTanze Glycyrrhiza glabra gewonnen werden (HeIv. Chim. Acta, 4-, 100 [1921]) und ihre Struktur wurde von Trippet und Mitarbeitern (J. Chem. Soc. 1950, Seite 1 983) ermittelt.Glycyrrhizic acid of the empirical formula CLpOgpH ^ g, also called glycyrrhetinic acid glycoside, can be obtained by extracting from the plant Glycyrrhiza glabra (HeIv. Chim. Acta, 4-, 100 [1921]) and its structure was by Trippet and coworkers (J. Chem. Soc. 1950, page 1 983) determined.

Es ist den Pharmakologen und Ärzten wohlbekannt, daß die oben erwähnten Tetracycline zwei Nachteile aufweisen,, nämlich einen bitteren und widerlichen Geschmack bei peroraler Verabreichung und mit wenigen Ausnahmen selbst in Form der Hydrochloride eine außerordentlich spärliche Löslichkeit in Wasser.It is well known to pharmacologists and physicians that the above-mentioned tetracyclines have two disadvantages, viz a bitter and disgusting taste when administered orally and, with few exceptions, even in the form of Hydrochloride has an extremely sparse solubility in water.

Daher müssen die bereits auf dem Markt befindlichen üblichen pharmazeutischen Präparate und Mittel zur peroralen Verabreichung im allgemeinen als Sirupe beziehungsweise Elixiere mit einem Gehalt an einem der genannten Tetracycline als Wirkstoff im Bestreben, den schlechten Geschmack mit süßen und schmackhaft machenden Excipienten zu maskieren beziehungsweise zu überdecken, hergestellt werden. Ferner ist infolge der spärlichen Löslichkeit des Wirkstoffes vor dem Gebrauch ein kräftiges Schütteln der Flasche notwendig, um deren Inhalt zu homogenisieren, welche Vorsichtsmaßregel sehr oft versäumt wird. Überdies ist es aus dem Schrifttum bekannt, daß zur Erzielung einer Wasserlöslichkeit für injizierbare Anwendungsformen die Tetracycline in Mannich-Basen überführt werden müssen und diese Umsetzung einige Schwierigkeiten hinsichtlich der Herstellung und Isolierung dieser Mannich-Basen mit sich bringt«,Therefore, the usual pharmaceutical preparations and means for peroral that are already on the market Administration generally as syrups or elixirs containing one of the tetracyclines mentioned as an active ingredient in an effort to mask or mask the bad taste with sweet and palatable excipients to cover, to be produced. Furthermore, due to the sparse solubility of the active ingredient before Use vigorous shaking of the bottle to homogenize its contents, which precaution should be taken is very often neglected. In addition, it is known from the literature that to achieve water solubility for injectables Application forms the tetracyclines must be converted into Mannich bases and this implementation brings with it some difficulties with regard to the preparation and isolation of these Mannich bases «,

Es wurden nun unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik überraschenderweise wasserlösliche Salze undIt has now been remedied by the disadvantages of the stand the technology surprisingly water-soluble salts and

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komplexe Additionsderivate von Tetracyclinantibiotica mit Glycyrrhizinsäure festgestellt. Ferner wurde festgestellt, daß diese innerhalb bestimmter MolFerhältnisbereiehe- der Reaktionsteilnehmer und eines weiten pH-Bereiches mit süßem und angenehmem Geschmack erhalten werden können. Die Erfindung richtet sich also auch auf ein zweckmäßiges Verfahren zu deren Herstellung.found complex addition derivatives of tetracycline antibiotics with glycyrrhizic acid. It was also found that this is within certain molar ratio ranges of the reactants and a wide pH range with sweet and pleasant taste can be obtained. The invention is therefore also aimed at an appropriate method for their production.

Gegenstand der Erfindung sind wasserlösliche Salze und komplexe Additionsderivate der Glycyrrhizinsäure mit den Tetracyclinantibiotica Methacyclin, Doxycyclin, Demethylchlortetracyclin, Sancyclin, Minocyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und/oder Tetracyclin selbst. Sie können Salze mit einer anorganischen oder organischen Base sein.The invention relates to water-soluble salts and complex addition derivatives of glycyrrhizic acid with the Tetracycline antibiotics methacycline, doxycycline, demethylchlortetracycline, sancycline, minocycline, chlortetracycline, Oxytetracycline and / or tetracycline themselves. They can be salts with an inorganic or organic base.

ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, insbesondere zur peroralen oder parenteralen Anwendung, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, wobei sie zweckmäßigerweise übliche Konfektionierungsmittel beziehungsweise Träger enthalten können, vorgesehen.furthermore, according to the invention, medicaments are in particular for peroral or parenteral use, which 1 or more of the above compounds as an active ingredient or Active ingredients contain or consist of this or these, whereby they are expediently customary Can contain packaging means or carriers, provided.

Auf Grund ihres süßen und angenehmen Gescbxackes können die erfindungsgemäßen Salze und komplexen Additionsderivate vorteilhaft zur Herstellung von¹ zur peroralen Anwendung, insbesondere in der Pädiatrie, sehr geeigneten pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.Due to their sweet and pleasant Gescbxackes salts and the complex addition inventive derivatives can advantageously for producing ¹ for oral application, especially in pediatrics, very suitable pharmaceutical preparations can be used.

Darüberhinaus gestattet die ausgezeichnete Wasserlöslichkeit dieser Salze und komplexen Additionsderivate die Herstellung von sterilen wäßrigen Lösungen, welche auf parenteralem Wege verabreicht werden können. Diese Eigenschaft kann zur raschen Erzielung von hohen Blutspiegeln willkommen sein. Dies ermöglicht die Herstellung von injizierbaren PräparatenIn addition, the excellent water solubility allows of these salts and complex addition derivatives the preparation of sterile aqueous solutions, which on parenteral Ways can be administered. This property can be welcome in achieving high blood levels quickly. This enables the manufacture of injectable preparations

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selbst von denjenigen Tetracyclinen, für welche bisher keine geeigneten injizierbaren Präparate gefunden wurden.even of those tetracyclines for which none so far suitable injectable preparations have been found.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Glycyrrhizinsäure mit dem gewünschten Tetracyclinantibioticum in einem passenden Molverhältnis von Glycyrrhizinsäure zu Tetracyclinantibioticum in Gegenwart einer geeigneten anorganischen oder organischen Base umgesetzt wird und die erhaltenen Salze beziehungsweise komplexen Additionsderivate durch Lyophilisieren beziehungsweise Filtrieren gewonnen werden.The invention also relates to a method for production of the compounds according to the invention, which is characterized in that glycyrrhizic acid with the desired Tetracycline antibiotic in an appropriate molar ratio of glycyrrhizic acid to tetracycline antibiotic in the presence a suitable inorganic or organic base is reacted and the salts or complexes obtained Addition derivatives can be obtained by lyophilization or filtration.

Eine bemerkenswerte Eigenschaft der erfindungsgemäßen Derivate ist die ziemlich weite Variierbarkeit der Molverhältnisse von Glycyrrhizinsäure zu Tetracyclinantibioticum, bei welchen beide unter Bildung von wasserlöslichen komplexen Additionsderivaten reagieren.A remarkable property of the derivatives according to the invention is the rather wide variability of the molar ratios from glycyrrhizic acid to tetracycline antibiotic, both of which produce water-soluble complexes Addition derivatives react.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß mit Molverhältnissen von Glycyrrhizinsäure zu Tetracyclinantibioticum von mehr als 1 : 1 bis 1 : 10 süße wäßrige Lösungen, deren Süßigkeitsgrad um so höher ist, je niedriger der Divisor des genannten Molverhältnisses ist, erhalten werden können. Durch Erhöhen des Divisors des Molverhältnisses von Glycyrrhizinsäure zu Tetracyclinantibioticum auf mehr als 1 : 10 beginnt allmählich ein bitterer Geschmack wahrnehmbar zu werden, selbst wenn das entsprechende Derivat noch gut wasserlöslich ist. Im Falle von Methacyclinderivaten ist es möglich, ein Molverhältnis von 1 : 50 unter Erzielung eines wasserlöslichen komplexen Additionsderivates zu erreichen. It was surprisingly found that with molar ratios from glycyrrhizic acid to tetracycline antibiotic from more than 1: 1 to 1:10 sweet aqueous solutions, whose degree of sweetness is the higher, the lower the divisor of said molar ratio can be obtained. By increasing the divisor of the molar ratio of Glycyrrhizic acid to tetracycline antibiotic to more than 1:10 begins to gradually have a bitter taste perceptible to become, even if the corresponding derivative is still readily water-soluble. In the case of methacycline derivatives it is possible to achieve a molar ratio of 1:50 to achieve a water-soluble complex addition derivative.

Obwohl der pH-Wert nicht kritisch ist, beträgt er vorteilhax'terweise 2 bis 9· Die Wasserlöslichkeit kann je nachAlthough the pH is not critical, it is advantageously 2 to 9 · The water solubility may vary depending on

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der Glycyrrhiζinsäuremenge und dem pH-Wert "bis zu 50 g/cnr (ausgedrückt als Gewicht/Volumen dex* erhaltenen Lösung, bezogen auf die verwendete 'Te.tracyclinantibioticumbase) variieren. the amount of Glycyrrhiζinsäuremenge and the pH "up to 50 g / cnr (expressed as weight / volume dex * solution obtained, based on the 'Te.tracyclinantibioticumbase used) vary.

Das geeignetste Verhältnis von Glycyrrhizinsäure zu -Tetracyclinantibioticum kann für jedes gewünschte Tetracyclin unter Berücksichtigung der folgenden Parameter gewählt werden: Verabreichungsform, erwünschte Konzentration und Kosten des Antibioticums im Vergleich zu denen der Glycyrrhizinsäure.The most suitable ratio of glycyrrhizic acid to tetracycline antibiotic can be for any tetracycline desired should be selected taking into account the following parameters: form of administration, desired concentration and cost of the antibiotic compared to that of glycyrrhizic acid.

Es ist klar, daß für die parenterale Verabreichung ein mäßig süßer oder sogar ein bitterer Geschmack nicht von großer Bedeutung ist, vorausgesetzt daß eine geeignete Konzentration erreicht werden kann, während für die perorale Verabreichung das Erfordernis des angenehmen, Geschmackes sehr wichtig ist« Was den pH-Wert betrifft, ist der Bereich der Variierbarkeit groß_ο· Am besten ist mit pH-Werten von 2 bis 9 eine Erhöhung der Löslichkeit von Salzen und komplexen Additionsderivaten von Glycyrrhizinsäure mit Tetracyclinen gegenüber dem Stammtetracyclin zu erzielen.It is clear that for parenteral administration a moderately sweet or even a bitter taste is not of great importance provided that a suitable concentration can be achieved, while for oral administration the requirement of the pleasant taste is very important. As for the pH -Value, the range of variability is large _ο · The best way to achieve an increase in the solubility of salts and complex addition derivatives of glycyrrhizic acid with tetracyclines compared to the parent tetracycline is with pH values of 2 to 9.

Der erwünschte pH-Wert kann genau nach der erwünschten Anwendung gewählt werden»The desired pH value can be selected exactly according to the desired application »

Es gibt viele Ausführungsformen zur Herstellung der Salze und komplexen Additionsderivate nach der Erfindung» There are many embodiments for the preparation of the salts and complex addition derivatives according to the invention »

Nach einer zweckmäßigen JLusführungsform der Erfindung wird das passende Tetracyclin in destilliertem Wasser suspendiert und 1 Moläquivalent Glyeyrrhizinsäure zugesetzt» Dann wird eine geeignete Base im festen Zustand oder in Lösung„ wie wäßriges Ammoniak_? so zugetropft,daß der pH-Wert auf 2 bis 9? insbesondere 4 bis 9s eingestelltAccording to an expedient embodiment of the invention, the appropriate tetracycline is suspended in distilled water and 1 molar equivalent of glyeyrrhizic acid is added _. added dropwise so that the pH value falls to 2 to 9? in particular set 4 to 9s

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wird, und das Ganze wird zur Vervollständigung des Lösens schwach erwärmt. Daraufhin wird die Lösung filtriert und lyophilisiert beziehungsweise dem Gefriertrocknen unterworfen, An Stelle der Glycyrrhizinsäure kann auch ein Ammoniumsalz derselben, beispielsweise das Monoammoniumsalz, und an Stelle des Tetracyclines das Hydrochlorid desselben eingesetzt werden.becomes, and the whole becomes the completion of the solving slightly heated. The solution is then filtered and lyophilized or subjected to freeze-drying, An ammonium salt can also be used in place of glycyrrhizic acid the same, for example the monoammonium salt, and the hydrochloride of the same used in place of the tetracycline will.

Als andere Möglichkeit wird mehr als 1 Äquivalent des passenden Tetracyclines in einem solchen geeigneten organischen Lösungsmittel, in welchem das betreffende Tetracyclinantibioticum löslicher ist, suspendiert und Glycyrrhizinsäure in einer Menge von 1 Äquivalent zugesetzt. Die Suspension wird zur Vervollständigung des Lösens schwach erwärmt. Es wird zur Lösung Natriummethylat so zugegeben, daß der pH-Wert auf 2 bis 9» insbesondere 4 bis 9» eingestellt wird. Das erwünschte Produkt beginnt als kristallines Pulver sich auszuscheiden und die Fällung kann durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, in welchem der Komplex wenig löslich ist, wie Äthyläther, Aceton beziehungsweise Petroläther, vervollständigt werden. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen.Alternatively, add more than 1 equivalent of the appropriate tetracycline in such a suitable organic Solvent in which the tetracycline antibiotic in question is more soluble, suspended and glycyrrhizic acid added in an amount of 1 equivalent. The suspension is warmed gently to complete the dissolution. It sodium methylate is added to the solution so that the pH is adjusted to 2 to 9 »in particular 4 to 9». The desired product begins to separate out as a crystalline powder and the precipitation can be started by adding a suitable Solvent in which the complex is sparingly soluble, such as ethyl ether, acetone or petroleum ether, to be completed. The product is recovered by filtration.

An Stelle des Tetracyclinantibioticums als freier Base kann das entsprechende Hydrochlorid verwendet werden. Es wird mehr als 1 Äquivalent des Hydrochlorides in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, suspendiert und 1 Moläquivalent des Natriumsalzes von Glycyrrhizinsäure zugesetzt. Die Suspension wird bis zum Lösen gerührt und schwach erwärmt. Der pH-Wert des Filtrates wird durch Zugabe von Natriummethylat auf den erwünschten Wert eingestellt» Das gewünschte Produkt kann durch Zugabe von Petroläther gefällt und dann durch Filtrieren gewonnen werden.The corresponding hydrochloride can be used instead of the tetracycline antibiotic as the free base. It more than 1 equivalent of the hydrochloride is suspended in a lower aliphatic alcohol such as ethanol and 1 molar equivalent of the sodium salt of glycyrrhizic acid was added. The suspension is stirred until dissolved and slightly heated. The pH of the filtrate is adjusted to the desired value by adding sodium methylate » The desired product can be precipitated by adding petroleum ether and then obtained by filtration.

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Als weitere Möglichkeit können das Hydrochlorid des passenden Tetracyclinantibioticums und das Triammoniumsalz von Glycyrrhizinsäure im passenden Verhältnis als feste trockene Substanzen miteinander vermischt werden und durch Zugabe von Wasser löst sich das Ganze sehr rasch.Another possibility is the hydrochloride of the appropriate tetracycline antibiotic and the triammonium salt of glycyrrhizic acid in the appropriate ratio as solid dry substances are mixed with one another and through Adding water, the whole thing dissolves very quickly.

Als brauchbare anorganische beziehungsweise organische Basen können eine Reihe von Substanzen, wie Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallalkoholate, Ammoniumhydroxyd, niedere aliphatische Amine, Alkanolamine, heterocyclische sekundäre Amine, in welchen das Stickstoffatom Teil des heterocyclischen Ringes ist, und tertiäre Amine, beispielsweise Lidocain beziehungsweise Procain, verwendet werden. Glycyrrhizinsäure kann als solche verwendet werden oder mit 1 oder mehr Molen einer geeigneten Base in ein Salz überführt sein.A number of substances, such as alkali metal hydroxides, Alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal alcoholates, ammonium hydroxide, lower aliphatic Amines, alkanolamines, heterocyclic secondary amines in which the nitrogen atom is part of the heterocyclic Ringes, and tertiary amines, for example lidocaine or procaine, can be used. Glycyrrhizic acid can be used as such or salted with 1 or more moles of a suitable base.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail with reference to the following examples, which are not to be interpreted as limiting.

Beispiel example ΛΛ

,Es wurden 4,44 g Doxycyclinbase und 1,646 g Glycyrrhizinsäure in siedendem Methanol gelöst und 3 Äquivalente Natriummethylat zugesetzt. Es wurde ein Niederschlag erhalten. Die Fällung wurde durch Äthyläther vervollständigt. Das Produkt wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet.There were 4.44 g of doxycycline base and 1.646 g of glycyrrhizic acid Dissolved in boiling methanol and added 3 equivalents of sodium methylate. A precipitate was obtained. The precipitation was completed with ethyl ether. The product was filtered and dried under vacuum.

Beispiel 2 Es wurden 4,2 g des Monoammoniumsalzes von Glycyrrhi- Example 2 4.2 g of the monoammonium salt of Glycyrrhi-

7.7th

zinsäure in 50 cnr heißem destilliertem Wasser gelöst, worauf 2,39 g Methacyclinhydrochlorid zugesetzt wurden. DieZinic acid dissolved in 50 cnr of hot distilled water, whereupon 2.39 g of methacycline hydrochloride was added. the

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Keaktionsmischung wurde zur Vervollständigung des Lösens erhitzt. Nach, dem Kühlen schied sich ein Niederschlag aus und er wurde durch Filtrieren gesammelt. Es wurde Wasser zugesetzt, bis keine Chlorionen mehr in der Filtratmutterlauge zugegen waren. Das getrocknete Salz wurde in Wasser suspendiert und es wurde Ammoniumhydroxyd zugesetzt, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht war. Die Lösung wurde filtriert und lyophilisiert beziehungsweise der Gefriertrocknung unterworfen. The reaction mixture was heated to complete dissolution. After cooling, a precipitate separated out and was collected by filtration. Water was added until no more chlorine ions were present in the filtrate mother liquor. The dried salt was suspended in water and ammonium hydroxide was added until a pH of 6.5 was reached. The solution was filtered and lyophilized or subjected to freeze-drying.

Example 3

Es wurden 0,4-12 g Glycyrrhizinsäure und 2,325 6 Demethylchlortetracyclin in 10 cnr siedendem Methanol gelöst und 2 Äquivalente Natriumhydroxyd in Methanol zugesetzt. Die Fällung wurde durch Zugabe von 30 cur Äthyläther vervollständigt. Durch Filtrieren und Trocknen wurden 2,65 g Produkt erhalten. Das Produkt war wasserlöslich.There were 0.4-12 g of glycyrrhizic acid and 2.325 6 demethylchlorotetracycline Dissolved in 10 cnr of boiling methanol and added 2 equivalents of sodium hydroxide in methanol. the Precipitation was completed by adding 30 cur ethyl ether. Filtration and drying left 2.65 g of product obtain. The product was soluble in water.

Example 4-

Es wurden 590 mg Minocyclinhydrochlorid und 413 Glycyrrhizinsäure in Methanol gelöst. Dann wurde Ammoniumhydroxyd vorsichtig so zugesetzt, daß der pH-Wert auf 6 eingestellt wurde. Durch Eingießen in Äthyläther wurde ein Niederschlag erhalten. Nach dem Filtrieren und Trocknen wurden 995 mg eines wasserlöslichen süßen Produktes erhalten.There were 590 mg of minocycline hydrochloride and 413 Glycyrrhizic acid dissolved in methanol. Then ammonium hydroxide was carefully added so that the pH was adjusted to 6. By pouring into ethyl ether a Get precipitation. After filtering and drying, 995 mg of a water-soluble sweet product were obtained.

Example 5

Es wurden 1 g Glycyrrhizinsäure und 9 g Methacyclin in 100 cnr destilliertem Wasser suspendiert. Dann wurden wenige Tropfen einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren1 g of glycyrrhizic acid and 9 g of methacycline were suspended in 100 cpm of distilled water. Then there were few Drops of an aqueous sodium hydroxide solution with stirring

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beziehungsweise Schütteln so zugesetzt, daß der pH-Wert auf 6 eingestellt wurde. Die Reaktionsteilnehmer lösten sich ziemlich rasch. Die Lösung wurde filtriert und lyophilisiert beziehungsweise der G-efriertrocknung unterworfen.or shaking added so that the pH value 6 has been discontinued. The respondents broke up fairly quickly. The solution was filtered and lyophilized or subjected to freeze drying.

Example 6

Es wurden 750 mg Chlortetracyclin in 15 cnr Dioxan gelöst. Dann wurden 250 mg Glycyrrhizinsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln und gelindem Erwärmen zugesetzt. Sobald das Lösen vollständig war, wurde eine methanolische Natriumhydroxydlösung so zugesetzt, daß der pH-Wert auf 6 eingestellt wurde« Die Lösung wurde in Äthyläther eingegossen. Es wurde durch Filtrieren ein festes !Produkt gesammelt. Nach dem Trocknen wurden 980 mg eines gelben wasserlöslichen Pulvers erhalten.750 mg of chlorotetracycline were dissolved in 15 cnr of dioxane. Then 250 mg of glycyrrhizic acid were added with stirring or shaking and gentle heating. As soon as the dissolution was complete, a methanolic sodium hydroxide solution was added so that the pH value was 6 The solution was poured into ethyl ether. A solid product was collected by filtration. After drying, 980 mg of a yellow obtained water-soluble powder.

PatentansprücheClaims

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Claims

Water-soluble salts and complex addition derivatives of glycyrrhizic acid with the tetracycline antibiotics Methacycline, Doxycycline, Demethylchlortetracycline, Sancycline, Minocycline, Chlortetracycline, Oxytetracycline • and / or tetracycline itself.

2 ..) compounds according to claim 1, characterized in that that they are salts with an inorganic base.

J.) Compounds according to claim 1, characterized in that that they are salts with an organic base.

4-.) Medicines, characterized by a content of 1 or more compounds according to claims 1 to 3 as 7 / active ingredient or active ingredients, expediently mixed with pharmaceutically usable formulations or carriers.

5.) Process for the preparation of the compounds according to claim 1 to 3 »characterized in that one Glycyrrhizic acid with the desired tetracycline antibiotic in an appropriate molar ratio of Glycyrrhizic acid to tetracycline antibiotic in the presence of a suitable inorganic or organic Base converts and the resulting salts or complex addition derivatives by lyophilizing or Filtering wins.

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