DE2325159C3 - l-methyl-2- (pyridylthiomethyl) -5nitro-imidazoles and l-methyl-2- (N-oxypyridylthiomethyl) -5-nitroimidazoles - Google Patents
l-methyl-2- (pyridylthiomethyl) -5nitro-imidazoles and l-methyl-2- (N-oxypyridylthiomethyl) -5-nitroimidazolesInfo
- Publication number
- DE2325159C3 DE2325159C3 DE19732325159 DE2325159A DE2325159C3 DE 2325159 C3 DE2325159 C3 DE 2325159C3 DE 19732325159 DE19732325159 DE 19732325159 DE 2325159 A DE2325159 A DE 2325159A DE 2325159 C3 DE2325159 C3 DE 2325159C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- nitro
- pyridylthiomethyl
- imidazoles
- infection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- IRVDBEMWNQAVEV-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methylsulfanyl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(CSC=2N=CC=CC=2)=N1 IRVDBEMWNQAVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 9
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000282 Metronidazole Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 206010019692 Hepatic necrosis Diseases 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 2-Mercaptopyridine Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 3
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 3
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 3
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007078 Entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 2
- 210000000416 Exudates and Transudates Anatomy 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000001488 breeding Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-O hydron;thiourea Chemical class NC(N)=[SH+] UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical class [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 toluenesulfonic acid ester Chemical class 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRNQHXMQYBJYPJ-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methanethiol Chemical class CN1C(CS)=NC=C1[N+]([O-])=O VRNQHXMQYBJYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHAIRBPLMMDPO-UHFFFAOYSA-N (5-nitro-1H-imidazol-2-yl)methanol Chemical class OCC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 PHHAIRBPLMMDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDISGXFXQFGQFB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CN1C(CCl)=NC=C1[N+]([O-])=O PDISGXFXQFGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-1H-imidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSJZRFRZMYOQU-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methylsulfanyl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(CSC=2C=NC=CC=2)=N1 FTSJZRFRZMYOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFNCUVDFJOGFR-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methylsulfanyl]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(CSC=2C=CN=CC=2)=N1 RZFNCUVDFJOGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000224421 Heterolobosea Species 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N Hexamethylphosphoramide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- KRIOHRGAEHOREH-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)SCC=1NC(=CN1)[N+](=O)[O-] Chemical compound N1=C(C=CC=C1)SCC=1NC(=CN1)[N+](=O)[O-] KRIOHRGAEHOREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003001 amoeba Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000004704 methoxides Chemical class 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Description
worin π die Zahlen O oder 1 bedeutet, und der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Position an das Schwefelatom gebunden ist.where π denotes the numbers O or 1, and the pyridine ring is bonded to the sulfur atom in the 2-, 3- or 4-position.
2.1 -Methyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazol. 2.1 -Methyl-2- (2-pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazole.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise entweder
a) ein l-Methyl-2-substit.methyl-5-nitro-imidazol der allgemeinen Formel Il3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that either in a manner known per se
a) a l-methyl-2-substit.methyl-5-nitro-imidazole of the general formula II
O, NO, N
(H)(H)
in der X ein Halogenatom oder eine Arylsulfonsäureestergruppierung bedeutet, mit einem Mercaptopyridin bzw. dessen N-Oxid der allgemeinen Formel IIIin which X is a halogen atom or an arylsulfonic acid ester group means with a mercaptopyridine or its N-oxide of the general formula III
Y-SY-S
(IH)(IH)
(O)n (O) n
4040
in der η die in Anspruch I genannte Bedeutung hat und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall- oder Ammonium bedeutet, umsetzt, oderin which η has the meaning given in claim I and Y is a hydrogen atom or an alkali metal or ammonium, or
b) ein l-Methyl^-mercaptomethyl-S-nitro-imidazol der allgemeinen Formel IVb) a l-methyl ^ -mercaptomethyl-S-nitro-imidazole of the general formula IV
O,N-O, N-
-CH3-S-Y-CH 3 -SY
(IV)(IV)
CH,CH,
in der Y die bei der allgemeinen Formel III genannte Bedeutung besitzt, mit einem HaIogenpyridin bzw. dessen N-Oxid der allgemeinen Formel Vin which Y has the meaning given for general formula III, with a halopyridine or its N-oxide of the general formula V
(V)(V)
(O)(O)
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 2 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff.4. Medicament consisting of a compound according to claims 1 to 2 in admixture with one pharmaceutically usual carrier.
1 -(2'-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol) wird zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis angewendet 1 - (2'-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (metronidazole) is used to combat protozoal diseases such as trichomoniasis and amebiasis
Gegenstand der Erfindung sind l-Methyl-2-(pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazole sowie 1-Methyl-2-(N-oxypyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazole der allgemeinen Formel IThe invention relates to l-methyl-2- (pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazoles and 1-methyl-2- (N-oxypyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazoles of the general formula I.
N / N /
o2n4 y-^-s-% o 2 n4 y - ^ - s-%
worin π die Zahlen 0 oder 1 bedeutet und der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Position an das Schwefelatom gebunden ist.where π denotes the numbers 0 or 1 and the pyridine ring is in the 2-, 3- or 4-position on the sulfur atom is bound.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte und dem erwähnten Metronidazol überlegene Wirkung gegen Trichomonaden und Amöben. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-2-(pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazolen sowie l-Methyl-2-(N-oxypyridyltniomethyl)-5-nitro-imidazolen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entwederThe compounds according to the invention show a pronounced and superior to the mentioned metronidazole Effect against trichomonads and amoebas. The invention also relates to a method for the production of l-methyl-2- (pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazoles and 1-methyl-2- (N-oxypyridyltniomethyl) -5-nitro-imidazoles of the general formula I, which is characterized in that either in a known manner
a) ein l-Methyl-2-substit.methyl-5-nitro-imidazo! der allgemeinen Formel Ila) a l-methyl-2-substit.methyl-5-nitro-imidazo! the general formula II
O2N-O 2 N-
CH3 CH 3
CH,-XCH, -X
(H)(H)
in der X ein Halogenatom oder eine Arylsulfonsäureestergruppierung bedeutet, mit einem Mercaptopyridin bzw. dessen N-Oxid der allgemeinen Formel IIIin which X is a halogen atom or an arylsulfonic acid ester group means with a mercaptopyridine or its N-oxide of the general Formula III
Y-S-Ij- j YS-Ij- j (III)(III)
"ν"ν
(O)1,(O) 1 ,
in der π die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat
und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetalloder Ammonium bedeutet, umsetzt, oder
b) ein '-Methyl^-mercaptomethyl-S-nitro-imidazol
der allgemeinen Formel IVin which π has the meaning given in claim 1 and Y is a hydrogen atom or an alkali metal or ammonium, or
b) a '-Methyl ^ -mercaptomethyl-S-nitro-imidazole of the general formula IV
O2N-1 O 2 N- 1
N
CH.,N
CH.,
-CH, S -Y-CH, S -Y
(IV)(IV)
in der X' ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.in which X 'represents a halogen atom.
in der Y die bei der allgemeinen Formel IIIin the Y in the general formula III
genannte Bedeutung besitzt, mit einem Halogenpyridin bzw. dessen N-Oxid der allgemeinen Formel Vhas the meaning mentioned, with a halopyridine or its N-oxide of the general formula V
(O)(O)
in der X' ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.in which X 'represents a halogen atom.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel Il kommen beispielsweise in Frage l-MethyI-2-chlor-, -2-brom-, ^-jod-methyl-S-nitro-imidazole oder die entsprechenden Benzol-, bzw. Toluolsulfonsäureester.As compounds of the general formula II for example, l-methyl-2-chloro, -2-bromo-, ^ -iodo-methyl-S-nitro-imidazole or the corresponding benzene or toluenesulfonic acid ester.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise in Frage 2-, 3-, 4-Mercaptopyridin sowie 2-, 3-, 4-Mercapto-N-oxypyridin oder deren Alkalimetall- oder Ammoniumsalze.Examples of suitable compounds of the general formula III are 2-, 3-, 4-mercaptopyridine as well as 2-, 3-, 4-mercapto-N-oxypyridine or their alkali metal or ammonium salts.
Anstelle der Mercaptoverbindungen können auch Mercaptanbildner wie z. B. Isothiouroniumsalze verwendet werden.Instead of the mercapto compounds, mercaptan formers such as. B. Isothiouronium salts are used will.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV kommen beispielsweise in Frage: l-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitro-imidazole oder deren Alkalimetall- oder Ammoniumsalze.Examples of possible compounds of the general formula IV are: 1-methyl-2-mercaptomethyl-5-nitro-imidazoles or their alkali metal or ammonium salts.
Anstelle der Mercaptoverbindungen können auch Mercaptanbildner wie z. B. Isothiouroniumsalze verwendet werden.Instead of the mercapto compounds, mercaptan formers such as. B. Isothiouronium salts are used will.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel V kommen beispielsweise in Frage: 2-, 3-, 4-Chlor-, -Brom-, -Jod-pyridin sowie 2-, 3-, 4-Chlor-, -Brom-, -Jod-N-oxy-pyridin.Examples of possible compounds of the general formula V are: 2-, 3-, 4-chloro-, -Bromo-, -iodopyridine and 2-, 3-, 4-chloro-, -Bromo-, -iodo-N-oxy-pyridine.
Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßigerweise in äquimolaren Mengen. Sie werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt. Je nach Verfahrensweise arbeitet man in einem unpolaren oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel. Als unpolare Lösungsmittel kommen in Betracht: Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzoi. Als aprotische Lösungsmittel kommen in Betracht: Pyridin, Picolin, Chinolin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperaturen können je nach Verfahrensart zwischen O und 200° C betragen. In unpolaren Lösungsmitteln, zweckmäßigerweise bei 50— 150°C, in aprotischen Lösungsmitteln 100-1500C. Die Reaktionszeiten betragen je nach Verfahren wenige Minuten bis einige Stunden.The reactions are expediently carried out in equimolar amounts. They are advantageously carried out in a solvent or distribution medium. Depending on the procedure, one works in a non-polar or in a polar aprotic solvent. Suitable non-polar solvents are: benzene, toluene, xylene, chlorobenzene. Possible aprotic solvents are: pyridine, picoline, quinoline, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, hexamethylphosphoric acid triamide, dimethyl sulfoxide. The reaction temperatures can be between 0 and 200 ° C., depending on the type of process. In nonpolar solvents, conveniently at 50- 150 ° C, in aprotic solvents 100-150 0 C. The reaction times are, depending on the method a few minutes to several hours.
Bei Verwendung der freien Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV empfiehlt sich die Anwendung eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin oder Pyridin sowie Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate, -hydroxyde und -alkoxyde, wie z. B. -methoxyde, -äthoxyde, -butoxyde in Frage. Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt je nach Verfahrensweise nach üblichen Methoden durch Abdestillieren der verwendeten Lösungsmittel oder Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser. Gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.When using the free mercapto compounds of the general formulas III and IV, the recommended Use of an acid-binding agent. Acid-binding agents are bases such as triethylamine or Pyridine and alkali and alkaline earth carbonates and bicarbonates, hydroxides and alkoxides, such as. B. methoxides, ethoxides, butoxides in question. The process products are isolated depending on Procedure according to customary methods by distilling off the solvents used or diluting the reaction solution with water. Optionally, a purification by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture take place.
Die erfindungsgemäßen l-Methyl-2-(pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazole sowie l-Methyl-2-(N-oxypyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazole eignen sich zur Bekämpfung von Protozeonerkrankungen bei Mensch und Tier, wie sie z. B. durch Infektionen mit T. vaginalis und E. histolytica hervorgerufen werden. Sie können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt üblicherweise in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffs mit einem gebräuchlichen Zusatz von Verdünnungsmittel und/oder Streckmittel enthalten. Für die lokale Anwendung können Gelees, Cremes,The l-methyl-2- (pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazoles according to the invention and l-methyl-2- (N-oxypyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazoles are suitable for combating of protozoan diseases in humans and animals, such as. B. by infections with T. vaginalis and E. histolytica. You can take it orally or applied locally. Oral use is usually in the form of tablets or Capsules containing about 10 to 750 mg of the active ingredient per daily dose with a common addition of Contain diluents and / or extenders. Jellies, creams,
ίο Salben oder Siispensionen verwendet werden.ίο Ointments or suspensions are used.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich bei guter Verträglichkeit durch eine sichere, dem bekannten Vergleichspräparat Metronidazol deutlich überlegene Wirkung gegenüber Trichomonaden und Amöben in vivo aus, wie aus den folgenden Tabellen ersichtlich ist:The compounds according to the invention are characterized by a safe, the known comparator preparation metronidazole clearly superior effect compared to trichomonads and Amoeba in vivo, as can be seen from the following tables:
Die Prüfung gegen Trichomonas foetus erfolgt im allgemeinen an Albino-Mäusen (NMRI) beiderlei Geschlechte aus eigener Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt zwischen tO und 12 g.The test against Trichomonas fetus is generally carried out on albino mice (NMRI) of both types Sexes from own colony breeding. The weight of the animals is between to and 12 g.
Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als CarboxymethylceUulose-Suspension. Insgesamt werden zwei Einzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite zwei Stunden nach der Infektion. Pro Prüfsubstanz und Dosierung werden jeweils 4 Mäuse verwandt.The test substance is administered orally with the aid of the stomach tube, either as an aqueous solution or in the case of poorly water-soluble compounds as a carboxymethylcellulose suspension. Total will be Two single doses are applied, the first two hours before and the second two hours after the infection. Per Test substance and dosage are used in each case 4 mice.
Die Infektion eriolgt intraperitoneal, 19 Mill. Erreger/ Tier, suspendiert in 0,5 ml Kulturmedium, Merck I. Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vgl. Tabelle 1).The infection occurs intraperitoneally, 19 million pathogens / Animal suspended in 0.5 ml culture medium, Merck I. The standard metronidazole is like the test substance dosed and applied (see Table 1).
Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Mäuse verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Mäuse dienen als O-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).In general, 10 mice are used as infection controls, none after infection Treatment to be subjected to more. 5 further mice serve as O control (untreated, uninfected Animals).
6 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere, und die Untersuchung des Peritonealexsudats auf Trichomonaden. Die vorher gestorbenen Mäuse werden der gleichen Untersuchung unterzogen.6 days after infection, all test animals are sacrificed and the peritoneal exudate is examined on trichomonads. The mice that died previously are subjected to the same examination.
Anhand der Erregerdichte im Peritonealexsudat am 6. Tag p. i. wird die Beurteilung der Prüfsubstanz vorgenommen. Dabei wird so vorgegangen, daß jeweils die festgestellte Erregerdichte des Prüfpräparates mit dem Standard und der Infektionskontrolle verglichen werden. Das Beurteilungsschema zur festgestellten Erregerdichte der Prüfsubstanz und des Standards ist wie folgt.Based on the pathogen density in the peritoneal exudate on day 6 p. i. is the assessment of the test substance performed. The procedure is such that in each case the determined pathogen density of the test preparation with the standard and the infection control are compared. The assessment scheme for the established The excitation density of the test substance and the standard is as follows.
Unwirksam:Ineffective:
Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert.
Bewertungsziffer: 3; 4.Pathogen density compared to infection control not significantly reduced.
Evaluation number: 3; 4th
Wirksam:Effective:
a) Angedeutet: Erregerdichte gegenüber Infekho tionskontrolle mäßig reduziert.a) Indicated: pathogen density compared to Infekho control moderately reduced.
Bewertungsziffer: 2Evaluation number: 2
b) Unbefriedigend: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle deutlich reduziert.b) Unsatisfactory: pathogen density significantly reduced compared to infection control.
Bewertungsziffer: 1Evaluation number: 1
c) Keine Erreger nachweisbar.
Bewertungsziffer: 0.c) No pathogens detectable.
Evaluation number: 0.
= Erfindungsgemäße Verbindung 1-Methyl-= Inventive compound 1-methyl-
2-(2-pyridylthiomethyI)-5-nitroimidazol Il = Vergleichsstoff Metronidazol2- (2-pyridylthiomethyl) -5-nitroimidazole II = comparison substance metronidazole
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen:Further compounds according to the invention:
= 1 -Methyl-2-(3-pyridyIthiomethyl)-= 1 -Methyl-2- (3-pyridyIthiomethyl) -
5-nitroimidazol = 1-Methyl 2 (4-pyridylthiomethyl)-5-nitroimidazole = 1-methyl 2 (4-pyridylthiomethyl) -
5-nitro-imidazol = 1 -Methyl-2-(N-oxy-2-pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazo! 5-nitro-imidazole = 1-methyl-2- (N-oxy-2-pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazo!
1-Methyl-2-(N-oxy-3-pyridylthiomethyl)-5-nitroimidazol. 1-methyl-2- (N-oxy-3-pyridylthiomethyl) -5-nitroimidazole.
Die Prüfung gegen Entamoeba histolytica erfolgt im allgemeinen am Goldhamster beiderlei Geschlechts aus
fremder Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt im allgemeinen zwischen 50 und 60 g.
Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung
oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Carboxylmethylcellulose-Suspension. Insgesamt werden vier Einzeldosen appliziert deiart, daß die erste
ίο zwei Stunden vor, die zweite zwei Stunden, die dritte
einen Tag und die vierte zwei Tage nach der Infektion gegeben werden. Pro Prüfsubstanz werden jeweils 4
Hamster verwandt.The test against Entamoeba histolytica is generally carried out on golden hamsters of both sexes from foreign colony breeding. The weight of the animals is generally between 50 and 60 g.
The test substance is administered orally with the aid of the stomach tube, either as an aqueous solution or, in the case of compounds that are poorly water-soluble, as a carboxylmethyl cellulose suspension. A total of four single doses are administered so that the first two hours before, the second two hours, the third one day and the fourth two days after the infection are given. 4 hamsters are used for each test substance.
Die Infektion erfolgt intrahepatical, 130 000 Erreger/ Tier, suspendiert in 0,1 ml/TTY-Medium (e.hist.-Crithidia Kultur). Der Standard Melronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vgl. Tabelle 1).Infection occurs intrahepatically, 130,000 pathogens / animal, suspended in 0.1 ml / TTY medium (e.hist.-Crithidia Culture). The standard melronidazole is dosed and applied like the test substance (see Table 1).
Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10Infection controls are generally 10
Hamster verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Hamster dienen als 0-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).Hamsters that are not treated after infection. 5 more Hamsters serve as a 0 control (untreated, not infected animals).
Frühestens 6, spätestens 8 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere. Es schließt sich 2s die Beurteilung der Leber nach dem Grad der sich ausgebildeten Lebernekrose an. Vorher gestorbene Hamster werden der gleichen Untersuchung unterzogen. All test animals are killed at the earliest 6 and at the latest 8 days after the infection. It closes 2s the assessment of the liver according to the degree of liver necrosis that has developed. Those who died before Hamsters are subjected to the same test.
Die ermittelten Leberbefunde des Prüfpräparates und des Standards werden mit denjenigen der InfektionskontroHen verglichen. Das Beurteilungsschema der Leberbefunde (Prüfpräparat und Standard) ist wie folgt:The liver findings determined for the test product and the standard are compared with those of the infection controls compared. The assessment scheme for the liver findings (test preparation and standard) is as follows:
Maus, per osDose in mg / kg
Mouse, per os
monas foetus in 4 MäusenPrimary exciter Tricho
monas fetus in 4 mice
ιι
f\f \
(\ U
(\
C Ki
C.
1U
1
2U
2
[\ U
[\
0 U
0
ten i)Possible evaluation number: heaped 2 (sel
ten i)
4 Goldhamslemper os (extraintestinal)
4 Goldhamslem
4-25 0 0 0 0 T ^ J V / V / * ^ * · * **
4-25 0 0 0 0
= Erfindungsgemäße Verbindung 1-Methyl-2-(2-pyridyl-thio-methyl)-5-nitroimidazol. = Vergleichspräparat Metronidazol.= Compound according to the invention 1-methyl-2- (2-pyridyl-thio-methyl) -5-nitroimidazole. = Comparator preparation metronidazole.
HerstellungsbeispieleManufacturing examples
1-Methyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazol. 1-methyl-2- (2-pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazole.
2,3 g (0,1 Mol) metallisches Natrium werden in kleinen Anteilen in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst. In diese Natriummethylat-Lösung werden 11,0 g (0,1 Mol) 2-Mercaptopyridin gelöst in 70 ml wasserfreiem Methanol eingetragen und die Lösung im Vakuum restlos eingedampft. Dieser Rückstand wird mit einer Lösung von 17,55 g (0,1 Mol) 1-Methyl-2-ch!ormethyl-5-nitro-imidazol in 100 ml Dimethylacetamid versetzt und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang auf HO0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Lösung Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Das Endprodukt wird abgesaugt und aus Äthanol und Kohlezusatz umkristallisiert.2.3 g (0.1 mol) of metallic sodium are dissolved in small portions in 50 ml of anhydrous methanol. 11.0 g (0.1 mol) of 2-mercaptopyridine dissolved in 70 ml of anhydrous methanol are introduced into this sodium methylate solution and the solution is evaporated completely in vacuo. This residue is treated with a solution of 17.55 g (0.1 mol) of 1-methyl-2-ch! Ormethyl-5-nitro-imidazole in 100 ml of dimethylacetamide was added and the reaction mixture heated for 1 hour at HO 0 C. After cooling, water is added to the solution until crystallization begins. The end product is suctioned off and recrystallized from ethanol and the addition of charcoal.
Man erhält so 20,0 g 1-Methyl-2-(2-pyridyllhiomelhyl)-5-nilro-imidazol (entsprechend 80% der Theorie) in Form von gelblichen Kristallen mit dem Fp. 147°C.This gives 20.0 g of 1-methyl-2- (2-pyridyllhiomelhyl) -5-nilro-imidazole (corresponding to 80% of theory) in the form of yellowish crystals with the Mp 147 ° C.
Auf gleiche Weise erhält man in guten Ausbeuten:In the same way one obtains in good yields:
2. 1 -Methyl-2-(4-pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 143°C.2. 1 -Methyl-2- (4-pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazole of m.p. 143 ° C.
3. 1 -Methyl-2-(2-N-oxy-pyridylthiomcihyl)-5-nitroimidazol vom Fp. 257°C unter Zersetzung.3. 1 -Methyl-2- (2-N-oxy-pyridylthiomethyl) -5-nitroimidazole of melting point 257 ° C. with decomposition.
4. 1 -Methyl-2-(4-N-oxy-pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 2500C unter Zersetzung.4. 1-methyl-2- (4-N-oxy-pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazole, mp. 250 0 C with decomposition.
5. 1 -Methyl-2-(3-pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 127°C.5. 1 -Methyl-2- (3-pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazole of m.p. 127 ° C.
6. 1 -Methyl-2-(N-oxy-3-pyridylthiomcthyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 23! °C unter Zersetzung.6. 1 -Methyl-2- (N-oxy-3-pyridylthiomethyl) -5-nitro-imidazole from Fp. 23! ° C with decomposition.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Mcthyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol wurde nach bekannten Methoden durch Umsetzung des lileraturbekannten 1-Methyl· 2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazols mit Thiotiylchloric dargestellt.The 1-methyl-2-chloromethyl-5-nitro-imidazole used as starting material was made according to known methods by converting 1-methyl, which is well known in the literature. 2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazoles shown with Thiotiylchloric.
Claims (1)
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732325159 DE2325159C3 (en) | 1973-05-18 | l-methyl-2- (pyridylthiomethyl) -5nitro-imidazoles and l-methyl-2- (N-oxypyridylthiomethyl) -5-nitroimidazoles | |
| NL7406401A NL7406401A (en) | 1973-05-18 | 1974-05-13 | |
| AU69049/74A AU6904974A (en) | 1973-05-18 | 1974-05-16 | 1-alkyl-2-%pyridylthiomethyl<-5-nitro-imidazoles |
| FI1516/74A FI151674A (en) | 1973-05-18 | 1974-05-16 | |
| US470666A US3907816A (en) | 1973-05-18 | 1974-05-16 | 1-Alkyl-2-(pyridylthiomethyl)-5-nitro-imidazoles and derivatives thereof as well as process for their manufacture |
| GB2204074A GB1428628A (en) | 1973-05-18 | 1974-05-17 | 1,alkyl-2-pyridylthiomethyl-5-nitro-imidazoles and derivatives thereof as well as process for their manufacture |
| HUHO1674A HU167769B (en) | 1973-05-18 | 1974-05-17 | |
| DK271374A DK134756C (en) | 1973-05-18 | 1974-05-17 | ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1-ALKYL-2- (PYRIDYLTHIOMETHYL) -5-NITRO-IMIDAZOLES SAVEL AS 1-ALKYL-2- (N-OXYPYRIDYLTHIOMETHYL) -5-NITRO-IMIDA |
| ZA00743149A ZA743149B (en) | 1973-05-18 | 1974-05-17 | A-alkyl-2-(pyridylthiomathyl)-5-nitroimidazoles and derivatives thereof as well as process for their manufacture |
| JP49055027A JPS5030879A (en) | 1973-05-18 | 1974-05-18 | |
| BE144525A BE815279A (en) | 1973-05-18 | 1974-05-20 | 1-ALCOYL-2 (PYRIDYLTHIOMETHYL) -5-NITRO-IMIDAZOLES |
| FR7417494A FR2229419B1 (en) | 1973-05-18 | 1974-05-20 | |
| US05/610,407 US3984560A (en) | 1973-05-18 | 1975-09-04 | Composition for and method of treating disease caused by protozon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732325159 DE2325159C3 (en) | 1973-05-18 | l-methyl-2- (pyridylthiomethyl) -5nitro-imidazoles and l-methyl-2- (N-oxypyridylthiomethyl) -5-nitroimidazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2325159A1 DE2325159A1 (en) | 1974-12-05 |
| DE2325159B2 DE2325159B2 (en) | 1977-06-30 |
| DE2325159C3 true DE2325159C3 (en) | 1978-02-09 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2623129A1 (en) | NEW TERTIAER IMIDAZOLYL ALCOHOLS, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
| EP0629401A1 (en) | Use of 1,2,4-dithiazolium salts as chemotherapeutics, particularly as TNF-inhibitors, and now 1,2,4-dithiazolium salts | |
| DD202293A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-GUANIDINO-4-HETEROARYLTHIAZOLENE | |
| DE1949813C3 (en) | 3- <4-pvridyl) -4- (2-hydroxyphenyl) -5-alkyl-pyrazoles | |
| DE1620450B2 (en) | 1- (2-Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazoles, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2921660A1 (en) | 5-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ANTIPROTOZONE AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2325159C3 (en) | l-methyl-2- (pyridylthiomethyl) -5nitro-imidazoles and l-methyl-2- (N-oxypyridylthiomethyl) -5-nitroimidazoles | |
| DE2366237C2 (en) | 4- [2- (2-methoxynicotinamido) ethyl] -1-piperidinesulfonamide | |
| DE3336409A1 (en) | CHINAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2308883A1 (en) | NEW SUBSTITUTED 2-PHENYLAMINO-IMIDAZOLINE- (2), THEIR ACID-ADDITIONAL SALTS, THESE MEDICINAL PRODUCTS AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME | |
| DE2325159B2 (en) | 1-METHYL-2- (PYRIDYLTHIOMETHYL) -5- NITRO-IMIDAZOLE AND 1-METHYL-2- (N-OXYPYRIDYLTHIOMETHYL) -5-NITROIMIDAZOLE | |
| DE2311177A1 (en) | O- (DIALKYLAMINOALKYL) -1-ALKYL-5NITROIMIDAZOLE- (2) -ALDOXIME AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE2331721A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS | |
| DE2140865A1 (en) | 1-IMIDAZOLYL-METHANPHOSPHONIC ACID ESTER, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
| DE2531303C3 (en) | l-Methy! -2- (phenyl-oxymethyl) -5nitro-imidazoles and process for their preparation | |
| DE2329376C3 (en) | 1 -Methyl-2- (pyridylsulfonylmethyl) -5nitro-imidazoles and 1-methyl-2- (pyridylsulfonylmethyl) -5-nitro-imidazoles and processes for their preparation | |
| DE3341750A1 (en) | 1,2,4-Triazole derivatives, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DE1960026A1 (en) | Antimycotic 3-amino-1,2-benzisothiazole - derivs | |
| DE3336410A1 (en) | SULFEN AMIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2312219A1 (en) | 1-Alkyl-2-piperazino methyl-5-nitro imidazoles - prepd. from 5-nitroimidazoles | |
| DE2439629B2 (en) | O-DIALKYLAMINOALKYL-5-NITRO-2-FURANALDOXIMES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2037964C3 (en) | 5-NHrofuranderlvate | |
| DE2160017C3 (en) | 3- (2-isopropyl) indolyl pyridyl ketone derivatives | |
| DE2234332C3 (en) | 1- (4-piperidyl) -2-oxobenzimidazolines and medicaments containing these compounds | |
| DE1795384B2 (en) | lH-2,3-Benzoxazines, processes for their production and pharmaceuticals |