DE2160017C3

DE2160017C3 - 3- (2-isopropyl) indolyl pyridyl ketone derivatives

Info

Publication number: DE2160017C3
Application number: DE19712160017
Authority: DE
Inventors: Marcel Crainhem; Inion Henri Wemmel; Descamps (Belgien)
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1970-12-09
Filing date: 1971-12-03
Publication date: 1976-10-28

Description

in der R, ein Sauerstoffatom oder eine NH-Grüppe und R₂ einen 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. in which R is an oxygen atom or an NH group and R _{2 is} a 3- or 4-pyridyl radical, as well as their pharmaceutically usable acid addition salts.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Isopropyi-indol der Formel II2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that 2-isopropyl indole of the formula II

in an sich bekannter Weise entwederin a manner known per se either

a) mit 3- oder 4-Cyanpyridin umgesetzt und das gebildete Ketimin gegebenenfalls 7um entsprechenden Keton hydrolysiert wird, odera) reacted with 3- or 4-cyanopyridine and the ketimine formed optionally 7um corresponding Ketone is hydrolyzed, or

b) mit einem Dialkylamid der 3- oder 4-Pyridylcarbonsäure in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure umgesetzt wird und der gebildete Komplex in stark alkalischem Medium unter Bildung des gewünschten Ketons hydrolysiert wird oderb) with a dialkylamide of 3- or 4-pyridylcarboxylic acid is reacted in the presence of a suitable Lewis acid and the complex formed in a strongly alkaline medium Formation of the desired ketone is hydrolyzed or

c) in Form von deren magnesiumorganischem Derivat mit einem Halogenid der 3- oder 4-Pyridylcarbonsäure umgesetzt wird und der gebildete Komplex zur Bildung des gewünschten Ketons hydrolysiert wird,c) in the form of their organomagnesium derivative with a halide of 3- or 4-Pyridylcarboxylic acid is reacted and the complex formed to form the desired Ketone is hydrolyzed,

wonach gegebenenfalls die so erhaltenen Ketimine bzw. Ketone mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz umgewandelt werden.after which, if appropriate, the ketimines or ketones obtained in this way with a suitable organic or inorganic acid in a manner known per se to the corresponding pharmaceutical usable acid addition salt are converted.

3. Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.3. Medicament consisting of at least one compound according to claim 1 and the pharmaceutical usual auxiliary and carrier materials.

Gegenstand der Erfindung sind 3-(2-Isopröpyliridölyi) - pyridyl -ketonderivate, die durch die ällin der R₁ ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und R₂ einen 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. The invention relates to 3- (2-isopröpyliridölyi) -pyridyl-ketone derivatives, which through the R ₁ denotes an oxygen atom or an NH group and R ₂ denotes a 3- or 4-pyridyl radical, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle pharmakologische Wirksamkeit im menschlichen oder tierischen Körper besitzen, die sie für die Human- und oder Veterinärmedizin außerordentlich geeignet machen. Insbesondere wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgesprochene entzündungshemmende Wirksamkeit im Körper aufweisen und auch hervorragende fibrinolytische Eigenschaften besitzen. Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, die aus wenigstens einer dieser Verbindungen und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.It has been found that the compounds according to the invention have a valuable pharmacological activity in the human or animal body, which they have for human and / or veterinary medicine make it extraordinarily suitable. In particular, it was found that the invention Compounds have pronounced anti-inflammatory activity in the body and also have excellent fibrinolytic properties. The invention therefore also relates to medicaments those of at least one of these compounds and pharmaceutically customary auxiliaries and carriers exist.

Hinsichtlich der entzündungshemmenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt, die die Verwendung von Carragheenin als Entzündungsmittel umfaßten.With regard to the anti-inflammatory effectiveness of the compounds according to the invention were Comparative experiments carried out which involved the use of carragheenin as an inflammatory agent.

Eine der Substanzen, die zu Vergleichszwecken angewendet wurde, war ein wirksames entzündungshemmendes Mittel, das als Indomethacin bekannt ist, das eine Substanz aus der gleichen chemischen Familie ist, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, und denselben Indolring als Grundstruktur besitzt. Die anderen Substanzen waren Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht chemisch verwandt sind, denen aber wertvolle entzündungshemmende Eigenschaften zuerkannt werden.One of the substances used for comparison was an effective anti-inflammatory Agent known as indomethacin, which is a substance from the same chemical family is, like the compounds according to the invention, and has the same indole ring as the basic structure. the Other substances were phenylbutazone and acetylsalicylic acid, which were used with the compounds of the invention are not chemically related, but are believed to have valuable anti-inflammatory properties will.

Die Vergleichsversuche wurden entsprechend dem Verfahren von J a η s s e η durchgeführt. Das Carragheenin wurde in die Plantaraponeurose der Hinterpfoten einer Gruppe weiblicher Ratten 1 Stunde nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf oralem Wege injiziert. Die Größe der Pfoten wurde durch einen Plethysmographen sowohl vor als auch 3 Stunden nach Verabreichung des Carragheenins gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeil wurde als prozentuale Verminderung des entstandenen Ödems berechnet, und zwar im Vergleich mit Tieren, die dieselbe Dosis Carragheenin ohne entzündungshemmendes Mittel erhalten hatten. Der AD₅₀-WeIt wurde dabei als die Menge an Verbindung bestimmt, die erforderlich ist, um eine 50%ige Verminderung des Ödems zu sichern.The comparative tests were carried out according to the method of J a η sse η. The carragheenin was injected orally into the plantar fascia of the hind paws of a group of female rats 1 hour after the administration of the test compound. The size of the paws was measured by a plethysmograph both before and 3 hours after the administration of the carragheenin. The anti-inflammatory wedge was calculated as the percentage reduction in edema formed compared to animals given the same dose of carragheenin without the anti-inflammatory agent. The AD ₅₀ width was determined as the amount of compound required to ensure a 50% reduction in edema.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhielten die folgenden Kurzbezeichnungen:The compounds according to the invention were given the following abbreviations:

3-(2-lsopropyl)-indolyl-3-pyridyl-ketoh3- (2-isopropyl) indolyl-3-pyridyl-keto

(Verbindung A),(Connection A),

3-(2-Isopropyl)Miidolyl-4-pyridyl-keton
(Verbindung B),3- (2-Isopropyl) Miidolyl-4-pyridyl-ketone
(Connection B),

21 6021 60

3-(2-iüopropyl)-indolyl-3-pyridyl-ketimin
(Verbindung C),3- (2-iiopropyl) indolyl-3-pyridyl-ketimine
(Compound C),

3-(2-lsopropyl)-indolyl-4-pyridyl-ketirniii
(Verbindung D).3- (2-Isopropyl) indolyl-4-pyridyl-ketirniii
(Compound D).

Die AD₅₀-Werte, die für diese Verbindungen sowie die zu Vergleichszwecken verwendeten Substanzen gefunden wurden, waren folgende:The AD ₅₀ values found for these compounds as well as the substances used for comparison purposes were as follows:

Verbindungconnection

IndomethacinIndomethacin

PhenylbutazonPhenylbutazone

AcetylsalicylsäureAcetylsalicylic acid

AD₅₀
(mg/kg)AD ₅₀
(mg / kg)

2222nd

2828

1717th

2525th

2222nd

110110

Ferner wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch sind als Indomethacin und entweder weniger toxisch oder aktiver als Phenylbutazon sind. Beispielsweise betrug der LD₅₀-WeU Ratten bei intragastrischer Verabreichung im Falle von Indomethacin 22,5 mg/kg und von Phenylbutazon 750 mg/kg. Gegensätzlich zu diesen Werten fand man, daß selbst bei einer so hohen Dosis wie 4000 mg/kg, die Verbindungen Λ und B nicht toxisch waren, während der 19D₅₀-Wert für Verbindung C 350 mg/kg und für Verbindung D 900 mg/kg betrug.It has also been found that the compounds of the invention are less toxic than indomethacin and either less toxic or more active than phenylbutazone. For example, the LD ₅₀ -WeU rats given intragastric administration was 22.5 mg / kg for indomethacin and 750 mg / kg for phenylbutazone. In contrast to these values, it was found that even at a dose as high as 4000 mg / kg, compounds Λ and B were non-toxic, while the 19D ₅₀ value for compound C 350 mg / kg and for compound D 900 mg / kg fraud.

Das bedeutet, daß diese Verbindungen in höheren Dosen und über längere Zeiträume ohne unerwünschte Nebenwirkungen verabreicht werden können als entweder Indomethacin oder Phenylbutazon.This means that these compounds can be used in higher doses and for longer periods of time without being undesirable Side effects can be administered as either indomethacin or phenylbutazone.

Um noch auf andere Weise die Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel im Vergleich zu den drei oben angegebenen Substanzen zu untersuchen, wurden bei hungernden Ratten Versuche durchgeführt, wobei das Ausmaß, in dem die zu untersuchenden Verbindungen bei den so behandelten Tieren Magengeschwüre hervorrufen, bestimml wurde. Diese Versuche zeigten, daß Indomethacin als Magengeschwür erzeugende Substanz 80mal mehr entzündungserregend war als Verbindung A, während Phenylbutazon und Acelylsalicylsäure die dreifache bzw. zweifache enlzündungscrregende Wirkung von Verbindung A besaßen.To yet another way the applicability of the compounds according to the invention as anti-inflammatory To investigate means in comparison to the three substances given above were at starving rats experiments carried out, with the extent to which the compounds to be examined cause gastric ulcers in the animals treated in this way, was determined. These attempts showed that indomethacin was 80 times more inflammatory as a gastric ulcer was found to be compound A, while phenylbutazone and acelylsalicylic acid were triple and possessed a dual inflammatory effect of compound A.

Im Hinblick auf die fibrinolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologische Versuche entsprechend dem Verfahren von Todd (J. Pathol. bact., 78, 281, 1959), das der Vena cava inferior der Ratte, wie in Arzn. Forschung 20, 358, 1970, beschrieben, angepaßt war, durchgeführt. With regard to the fibrinolytic effectiveness of the compounds according to the invention, pharmacological Tests according to the method of Todd (J. Pathol. Bact., 78, 281, 1959), which the Inferior vena cava of the rat, as in Medic. Research 20, 358, 1970, described, adapted, performed.

Bei diesen Versuchen wurde eine einzelne Dosis 6b^!, von 100 mg/kg von jeder untersuchten Verbindung " angewendet, die intraperitoneal verabreicht wurde.In these experiments a single dose of 6b ^! , of 100 mg / kg of each compound tested, "administered intraperitoneally.

Männliche Ratten, die 150 bis 200 g wogen und etwa 24 Stunden gehungert hatten, wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Den Tieren der einen Gruppe wurde die oben angegebene Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Die Tiere der anderen Gruppe, die die Verglcichsgruppe bildeten, wurden auf genau dieselbe Weise behandelt wie die Versuchstiere, mit der Ausnahme, daß die aktive Verbindung, die in der den Versuchstieren verabreichten Dosis anwesend war, durch eine äquivalente Menge an Verdünnungsmittel oder Träger, die ir> der verabreichten Dosis verwendet wurden, ersetzt wurde.Male rats weighing 150 to 200 g and starving for about 24 hours became two Divided into groups. The animals of one group were given the dose to be examined above Compound administered. The animals of the other group that formed the comparative group, were treated in exactly the same way as the test animals, with the exception that the active Compound present in the dose administered to the test animals by an equivalent Amount of diluent or vehicle used in the dose administered has been replaced.

Nach 40 Minuten wurden die behandelten Tiere gleichzeitig mit den Vergleichstieren getötet, die Venen sofort entfernt, mit physiologischer Salzlösung gespült, gefroren und in Stücke mit einer Dicke von 20 Mikron geschnitten. Auf jedem Stück wurde durch die Aufbringung einer an plasminogenreichen Rinderfibrinogenlösung und einer Thrombinlösung ein Fibrinfilm hergestelltAfter 40 minutes, the treated animals were sacrificed at the same time as the control animals Veins immediately removed, rinsed with physiological saline, frozen and cut into pieces with a thickness of Cut 20 microns. A plasminogen-rich bovine fibrinogen solution was applied to each piece and a fibrin film was produced from a thrombin solution

Die meisten Präparate wurden während Zeiträumen von etwa 5 bis 90 Minuten auf 37° C gehalten, während einige überhaupt nicht inkubiert wurden. Sämtliche Präparate wurden dann mit Formalin fixiert, mit Haematoxylin nach Harris gefärbt und mit Gelatine bedeckt. Die mikroskopische Untersuchung zeigte drei Grade von Reaktionen entsprechend der Länge der Inkubationszeit.Most of the specimens were held at 37 ° C for periods of about 5 to 90 minutes while some were not incubated at all. All preparations were then fixed with formalin, with Haematoxylin stained according to Harris and coated with gelatin covered. Microscopic examination showed three degrees of response according to length the incubation period.

Wert = 0: Der Fibrinfilm war unversehrt.
Wert = 1: Die Lysis-Zonen in dem EndothelValue = 0: The fibrin film was intact.
Value = 1: The lysis zones in the endothelium

traten verstreut auf.
Wert = 2: Die Lysis-Zonen waren größer undappeared scattered.
Value = 2: The lysis zones were larger and

mehr oder weniger verbunden.
Wert = 3: Das mit dem Endothel in Kontaktmore or less connected.
Value = 3: That in contact with the endothelium

stehende Fibrin war fast vollständigstanding fibrin was almost complete

zersetzt.decomposed.

Der fibrinolytische Index stellt den Durchschnitt der Werte der Reaktionen dar, die man bei jeder Inkubationsperiode erhielt.The fibrinolytic index is the average of the values of the responses that one has with each Incubation period received.

Man erhielt die folgenden Ergebnisse:The following results were obtained:

Verbindungconnection Fibrinolytischcr IndexFibrinolytic Index AA. 146146 BB. 132132 DD. 169169

Die folgenden Substanzen, die anerkannlerweise beim Menschen fibrinolytische Eigenschaften besitzen, wurden demselben Versuch, wie er oben beschrieben wurde, zu Vergleichszwecken unterworfen, ergaben aber rein negative Ergebnisse:The following substances recognized to have fibrinolytic properties in humans were subjected to the same test as described above for comparison purposes but purely negative results:

Äthyl-tri-O-benzyl-3,5,6-D-glucofuranosid
(s. »Pharmacology«, 7, S. 51 bis 61, 1972).
Nicotinsäure (s. zum Beispiel »Circulation«,
Bd. XIX, S. 845 bis 848).Ethyl tri-O-benzyl-3,5,6-D-glucofuranoside
(see "Pharmacology", 7, pp. 51-61, 1972).
Nicotinic acid (see for example "Circulation",
Vol. XIX, pp. 845 to 848).

Es ist selbstverständlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur therapeutischen Verwendung gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen oder tiermedizinischen Präparats verabreicht werden. Das Präparat kann jede beliebige Form besitzen, die für "die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist. Das Präparat wird vorteilhaft zu Dosiseinheiten, wie z. B. Kapseln, Tabletten oder einer Suspension zur oralen Verabreichung oder Supposilorien zur rektalen Verabreichung oder einer Salbe zur lokalen Anwendung, verarbeitet.It goes without saying that the invention Compounds for therapeutic use usually in the form of a pharmaceutical or veterinary Preparation can be administered. The preparation can be in any form suitable for "The desired mode of administration is suitable. The preparation is advantageously used in dosage units, such as z. B. capsules, tablets or a suspension for oral administration or supposilories for rectal Administration or an ointment for topical application.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder tiermedizinischeri Präparate umfassen als aktivenThe pharmaceutical or veterinary preparations according to the invention comprise as active

Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger dafür. Der Träger kann ein festes pder flüssiges Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger von der Art sein, die gewöhnlich bei der Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden, wie z. B. Laktose, Talkum, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, kolloidales Siliziumoxyd, Alginsäure, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxyäthylenglykolstearat, Propylenglykol, Isopropylpalmitat oder Natriumcarboxymethylzellulose. Component of at least one compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this, in association with a pharmaceutical carrier therefor. The carrier can be a solid p the liquid diluent or excipient of the type usually used in the Manufacture of ready-to-use drugs are used, such as: B. lactose, talc, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, colloidal silicon oxide, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, Polyoxyethylene glycol stearate, propylene glycol, isopropyl palmitate or sodium carboxymethyl cellulose.

Die Erfindung umfaßt jedoch ferner aktive Indolderivate in beispielsweise destilliertem Wasser, Wasser für Injektionen oder Salzlösung.However, the invention also includes active indole derivatives in, for example, distilled water, water for injections, or saline.

Die Verbindungen der Formel 1 werden erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise hergestellt, wobei man von dem 2-Isopropyl-indol der Formel II ausgeht According to the invention, the compounds of the formula 1 are prepared in a manner known per se, starting from the 2-isopropyl indole of the formula II

N CH- CH₃
H CH₃ N CH-CH ₃
H CH ₃

Die Verbindungen der Formel 1, in denen R₁ die Gruppe NH darstellt, werden durch Umsetzung des Indols der Formel II mit 3- oder 4-Cyanpyridin, beispielsweise entsprechend dem von S t r e 11 und Kopp in »Chemische Berichte« 91, 1621 (1958) beschriebenen Verfahren, erhalten.The compounds of the formula 1 in which R _{1 represents} the group NH are prepared by reacting the indole of the formula II with 3- or 4-cyanopyridine, for example in accordance with that of S tre 11 and Kopp in "Chemical Reports" 91, 1621 (1958 ) method described.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R₁ Sauerstoff darstellt, werden entweder durch Hydrolyse des Ketimins, das in der oben beschriebenen Weise erhalten worden ist, z. B. entsprechend dem Verfahren der oben angegebenen Stelle aus »Chemische Berichte«. oder durch Umsetzung des Indols der Formel II mit einem Dialkylamid der 3- oder 4-Pyridylcarbonsäure in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Phosphoroxychlorid, und nachfolgender Hydrolyse des gebildeten Komplexes in Gegenwart einer stark alkalischen Substanz, beispielsweise entsprechend der Vilsmeyer-Synthese, die z. B. in »Praktische Chemie«, 25, 177 (1964), beschrieben ist, hergestellt werden. Sie können erfindungsgemäß auch durch Umsetzung des Indols der Formel II in Form seines magnesiumorganischen Derivats, das man durch Umsetzung des Indols mit einem Alkylmagnesiumhalogenid entsprechend bekannten Verfahren erhält, mit dem Chlorid der 3- oder 4-Pyridy!carbonsäure oder des entsprechenden N-Oxydderivats davon und nachfolgender Hydrolyse des Komplexes, der sich bildet, z.B. entsprechend dem in der US-PS 28 14 625 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.The compounds of formula I in which R _{1 is} oxygen are either obtained by hydrolysis of the ketimine obtained in the manner described above, e.g. B. in accordance with the procedure of the place indicated above from "Chemical Reports". or by reacting the indole of formula II with a dialkylamide of 3- or 4-pyridylcarboxylic acid in the presence of a suitable Lewis acid, such as phosphorus oxychloride, and subsequent hydrolysis of the complex formed in the presence of a strongly alkaline substance, for example according to the Vilsmeyer synthesis, the z. B. in "Praktische Chemie", 25, 177 (1964), is described. You can according to the invention also by reacting the indole of the formula II in the form of its organomagnesium derivative, which is obtained by reacting the indole with an alkylmagnesium halide according to known processes, with the chloride of 3- or 4-pyridycarboxylic acid or the corresponding N-oxide derivative thereof and subsequent hydrolysis of the complex which forms, for example according to the process described in US Pat. No. 2,814,625.

Die so erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze umgewandelt werden.The compounds thus obtained can, if desired with a suitable organic or inorganic acid into pharmaceutically acceptable acid addition salts being transformed.

Die Ausgangsverbindung der Formel II ist ein bekanntes Produkt.The starting compound of formula II is a known product.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

example 1

Herstellung von
3-(2-Isopropy!)-indolyl-3-pyridyl-ketonProduction of
3- (2-Isopropy!) - indolyl-3-pyridyl-ketone

In einen 1000-ml-Kolben, der mit einem Rührer, einem Vertikalkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 60 ml wasserfreier Äther und 3,28 g Magnesium gegeben. Während gerührt wurde, wurden 22,7 g Methyljodid tropfenweise durch den Trichter hinzugefügt. Die Mischung wurde am Sieden gehalten, während sie konstant gerührt wurde, bis das gesamte Magnesium verbraucht worden war. Zu der so erhaltenen Lösung wurden 20,6 g 2-Isopropylindol, das in 200 ml Äther gelöst war, tropfenweise durch den Tropftrichter schnell hinzugefügt, und das Ganze wurde 15 Minuten auf dem Siedepunkt gehalten, wonach eine Lösung von 17,4 g Nicotinoylchlorid in 200 ml Äther tropfenweise durch den Trichter schnell dazugegeben wurden. Das Reaktionsmedium wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 20 g Natriumbicarbonat, das in 200 ml Wasser gelöst war, versetzt. Das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt und das Reaktionsmedium abfiltriert. Das erhaltene unlösliche Produkt wurde unter Sieden mit Äthanol extrahiert. Die Alkohollösung wurde abfillriert und das Äthanol bei reduziertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhielt man 23,4 g eines festen Rückstandes, der nach Umkristallisation aus Isopropanol 18,6 g 3-(2-lsopropyl)-indolyl-3-pyridyl-keton mit einem Schmelzpunkt bei 227 C ergab. Ausbeute: 54,2%.Into a 1000 ml flask equipped with a stirrer, a vertical condenser and a dropping funnel 60 ml of anhydrous ether and 3.28 g of magnesium were added. While stirring, 22.7 g of methyl iodide was added dropwise through the funnel. The mixture was boiling held while stirring constantly until all of the magnesium had been consumed. to the solution thus obtained was added dropwise to 20.6 g of 2-isopropylindole dissolved in 200 ml of ether added quickly through the dropping funnel, and the whole was kept at the boiling point for 15 minutes, after which a solution of 17.4 g of nicotinoyl chloride in 200 ml of ether is added dropwise through the funnel were added quickly. The reaction medium was refluxed for 2 hours, then cooled and treated with 20 g of sodium bicarbonate, which was dissolved in 200 ml of water. The stirring was Continued for 15 minutes and the reaction medium filtered off. The insoluble product obtained became extracted with boiling with ethanol. The alcohol solution was bottled off and the ethanol at reduced Pressure removed. In this way, 23.4 g of a solid residue were obtained, which after recrystallization from isopropanol 18.6 g of 3- (2-isopropyl) indolyl-3-pyridyl ketone with a melting point of 227.degree revealed. Yield: 54.2%.

Entsprechend wurde 3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridyl-keton mit dem Schmelzpunkt 248' C erhalten.The result was 3- (2-isopropyl) indolyl-4-pyridyl ketone with a melting point of 248 ° C.

B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2

Herstellung von
3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridyl-ketiminProduction of
3- (2-Isopropyl) indolyl-4-pyridyl-ketimine

In einem 1000-ml-Koiben, der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr und einem Kühler ausgestattet war, wurden 31,8 g 2-Isopropyl-indol und 20,8 g 4-Cyanpyridin in 300 ml Chloroform bis zu vollständiger Lösung gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mittels einer Kühlmischung aus Eis und Salz auf etwa 0°C abgekühlt. Chlorwasserstoffgas wurde dann durch das Gaseinleitungsrohr eingeleitet, bis die Mischung gesättigt war, wonach die Mischung gerührt und 8 Stunden lang kühl gehalten wurde, während ein schwacher Strom an Chlorwasserstoffgas aufrechterhalten wurde. Der Kolben wurde dann 2 Tage lang bei 0' C in einen Kühlschrank gegeben, wonach die Reaktionsmischung mit Wasser extrahiert und die so erhaltene Lösung mit Chloroform gewaschen wurde. Die wäßrige Lösung wurde in ein Becherglas gegossen, gerührt und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der gelbe Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert, über einem Filter mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropanol 3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin mit einem Schmelzpunkt bei 193° C ergab.In a 1000 ml Koiben, which with a stirrer, equipped with a gas inlet pipe and a condenser, 31.8 g of 2-isopropyl indole and 20.8 g of 4-cyanopyridine in 300 ml of chloroform were stirred until completely dissolved. The solution thus obtained was cooled to about 0 ° C. by means of a cooling mixture of ice and salt. Hydrogen chloride gas was then introduced through the gas inlet pipe until the mixture was saturated, after which the mixture was added stirred and kept cool for 8 hours while applying a gentle stream of hydrogen chloride gas was maintained. The flask was then placed in a refrigerator for 2 days at 0'C, after which the reaction mixture was extracted with water and the resulting solution was washed with chloroform would. The aqueous solution was poured into a beaker, stirred and washed with ammonium hydroxide neutralized. The yellow precipitate that formed was filtered off over a filter with Washed with water and dried in vacuo at 50.degree. In this way a crude product was obtained which after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and isopropanol 3- (2-isopropyl) indolyl-4-pyridyl-ketimine with a melting point of 193 ° C.

In entsprechender Weise wurde 3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-ketimin mit dem Schmelzpunkt 220° C erhalten.In a corresponding manner, 3- (2-isopropyl) indolyl-3-pyridyl-ketimine was used obtained with the melting point 220 ° C.

Claims

Claims;

1. 3- (2-Isopropyl) indolyl pyridyl ketone derivatives of the general formula I.

common formula I are shown

CR ₃

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