DE2316802A1

DE2316802A1 - NEW DERIVATIVES OF PHENYLBUTAZONE

Info

Publication number: DE2316802A1
Application number: DE19732316802
Authority: DE
Inventors: Frank Dr Coustou
Original assignee: PLURIPHARM SARL
Current assignee: PLURIPHARM SARL
Priority date: 1972-04-07
Filing date: 1973-04-04
Publication date: 1973-10-18
Also published as: FR2178818B1; DK128853B; JPS4947516A; BE797900A; FR2178818A1; NL7304805A

Description

Gase 8/41
Dr.Ve/BaGases 8/41
Dr.Ve/Ba

PLUEIPHAEM S.A.E.L., Bordeaux / FrankreichPLUEIPHAEM S.A.E.L., Bordeaux / France

Neue Derivate des PhenylbutazonsNew derivatives of phenylbutazone

Die Erfindung betrifft neue Derivate des Phenylbutazons, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.The invention relates to new derivatives of phenylbutazone, Process for their production and their use for the production of pharmaceuticals.

Das Phenylbutazon (4-Butyl-i, 2-aiphe;r;.^>I-pyrazolidIn--~ , idion) ist bekannt für seine wertvollen entzündungshemmenden Eigenschaften. Es Lax jeaocL. unerwünschte Nebenwirkungen,die sich oft durch das Auftreten von krankhaften Erscheinungen wie iYiagengeschwüren und Blutungen im Verdauungstrakt bemerkbar machen.Phenylbutazone (4-butyl-i, 2-aiphe; r;. ^> I-pyrazolidIn-- ~, idion) is known for its valuable anti-inflammatory properties. It Lax jeaocL. undesirable side effects, which are often noticeable through the appearance of pathological phenomena such as iYiagen ulcers and bleeding in the digestive tract.

Die Erfindung hat als Ziel, neue Pnenylbutazonaerivate zur Verfugung zu stellen, bei denen die entzündungsnemmende Wirkung des letzteren nach wie vor vorhanden sind, jedoch die Nebenwirkungen sich nicht mehr zeigen; diese Derivate besitzen überdies eine analgetische Wirkung.The invention has as an aim to provide new Pnenylbutazonaerivate available, in which the anti-inflammatory The effect of the latter is still present, but the side effects are no longer apparent; these derivatives also have an analgesic effect.

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Die neuen Derivate des Phenylbutazone entsprechend der Erfindung sind komplexe Salze, die durch Reaktion einer geradkettigen Aminosäure mit Phenylbutazon entstehen und der folgenden allgemeinen FormelThe new derivatives of phenylbutazone according to the invention are complex salts that are formed by the reaction of a straight chain amino acid with phenylbutazone and the following general formula

R-CH-COORVR-CH-COORV

worin der Rest R einen geradkettigen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der gegebenenfalls mit einer Aminogruppe substituiert ist, und der Rest R¹ Wasserstoff oder einen · Alkohol-Rest, bedeutet;entsprechen.in which the radical R is a straight-chain alkyl radical having 1-4 C atoms, which is optionally substituted by an amino group, and the radical R ^{1 is} hydrogen or an alcohol radical.

Der Rest R bedeutet vorzugsweise -CH.^ oder d.h. die salzbildende Aminosäurekomponente ist vorzugsweise Alanin oder Lysin oder ein Ester dieser Aminosäuren. Zwei im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugte Derivate sind das komplexe Salz des Phenylbuta^ons mit dem Alanin-Benzylester und das komplexe SaIs von Phenylbutazon mit Lysin; d.h. R' bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder den -Benzylrest„The radical R preferably denotes -CH. ^ Or i. the salt-forming amino acid component is preferably alanine or lysine or an ester of these amino acids. Two derivatives which are particularly preferred in the context of the invention are the complex salt of Phenylbuta ^ ons with the alanine benzyl ester and the complex SaIs of Phenylbutazone with lysine; i.e., R 'preferably means Hydrogen or the benzyl radical "

Die Struktur der erfindungsgemäßen Derivate so wie sie in der Formel I dargestellt ist, ist durch Massenspektrometrie, IR- und NMR-Spektographie bestätigt wordenThe structure of the derivatives of the invention as they are shown in Formula I has been confirmed by mass spectrometry, IR and NMR spectography

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Um die obenbezeichneten Phenylbut azon -Derivate herzustellen, läßt man in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton oder Benzylalkohol, äquimolare Mengen von Phenylbutazon und der Aminosäure bzw. des Aminosäureestex? aufeinander einwirken (wobei der Aminosäureester durch Veresterung der Säurefunktion der Aminosäure hergestellt werden kann).To prepare the phenylbutazon derivatives mentioned above, one leaves equimolar amounts of phenylbutazone in an organic solvent such as acetone or benzyl alcohol and the amino acid or the amino acid test? on each other act (whereby the amino acid ester by esterification the acid function of the amino acid can be produced).

Um das Verfahren zu erläutern, sind-nachstehend Einzelbeispiele aufgeführt, die die Herstellung von solchen neuen Derivaten der Formel I betreffen, bei welchen der Rest R jeweils eine der beiden bevorzugten Gruppen darstellt. To illustrate the process, individual examples are given below listed, which relate to the preparation of such new derivatives of the formula I, in which the Each R represents one of the two preferred groups.

example 1

Herstellung des Komplexsalzes aus Phenylbutazon und AlaninbenzylesterProduction of the complex salt from phenylbutazone and alanine benzyl ester

Nach Blockieren der Säurefunktion des Alanine durch Veresterung mischt man bei Zimmertemperatur 15,4 g (0,05 Mol) Phenylbutazon und 8,9 g (0,05 Mol) Alaninbenzylester in Aceton als Lösungsmittel. Die Ausfällung geschieht durch Zufügen von Petroläther. Die Ausbeute beträgt 90 %. Schmelzpunkt: 115⁰C. Analyse des erhaltenen Produktes: C = 71,4 £, H = 6,8 #, N = 8,6 f>. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.After blocking the acid function of the alanine by esterification, 15.4 g (0.05 mol) of phenylbutazone and 8.9 g (0.05 mol) of alanine benzyl ester are mixed in acetone as solvent at room temperature. The precipitation takes place by adding petroleum ether. The yield is 90%. Melting point: 115 ^° C. Analysis of the product obtained: C = 71.4 £, H = 6.8 #, N = 8.6 f>. The structure was confirmed by IR and NMR spectra.

Das Bndprodukt stellt ein weißes Pulver dar, das in Wasser und Aceton wenig löslich, in Alkohol löslich, in Äther unlöslich ist.The final product is a white powder that dissolves in water and acetone is sparingly soluble, soluble in alcohol, insoluble in ether.

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Example 2

Herstellung des Komplexsalzes aus Phenylbutazon und Lysin Production of the complex salt from phenylbutazone and lysine

Die Herstellung geschieht durch Mischen von 15,4 g (0,05 Mol) Phenylbutazon und 7,3 g (Ο₉Ο5 Mol) Lysin in heißem Benzylalkohol. Man fällt mit Äther aus. Die Ausbeute beträgt 94 %_a Schmelzpunkt % 155°CIt is produced by mixing 15.4 g (0.05 mol) of phenylbutazone and 7.3 g (Ο ₉ Ο5 mol) of lysine in hot benzyl alcohol. One falls out with ether. The yield is 94 % _a melting point % 155 ° C

Analyse des Produktes: C = 66 %_s H = 7,5 $, N = 12,3 $. Die Struktur wurde bestätigt durch die IR- und HMR-Spektren.Analysis of the product: C = 66% _s, H = 7.5 $, N = 12.3 $. The structure was confirmed by the IR and HMR spectra.

Das erhaltene Produkt stellt ein weißes Pulver dar, das in Wasser sehr gut löslich und auch in Alkohol löslich ist.The product obtained is a white powder that is very soluble in water and also soluble in alcohol.

Die erfindungsgemäßen Derivate des Phenylbutazone unterscheiden sich vom Phenylbutazon selbst durch eine überlegene entzündungshemmende Wirkung, wobei diese Wirkung überdies noch von einer analgetischen Wirkung begleitet ' ist. Andererseits ist ihre Toxizität deutlich geringer als die- des Phenylbutazone.The phenylbutazone derivatives according to the invention differ Different from phenylbutazone itself by having a superior anti-inflammatory effect, this being said effect moreover is accompanied by an analgesic effect. On the other hand, their toxicity is significantly lower than that of phenylbutazone.

Die Bestimmung der Toxizität der obenbezeichneten Derivate wurde an der Maus als Versuchstier vorgenommen. Für die Derivate der bevorzugten Gruppe wurde dabei eine orale ^&tzq von 2500 mg/kg Körpergewicht der Maus bestimmt. Im Vergleich dazu beträgt die orale Toxizität des Phenylbutazons ungefähr 800 mg/kg Körpergewicht der Maus.The toxicity of the above-mentioned derivatives was determined on the mouse as an experimental animal. For the derivatives of the preferred group, an oral value of 2500 mg / kg body weight of the mouse was determined. In comparison, the oral toxicity of phenylbutazone is approximately 800 mg / kg body weight of the mouse.

Die obenerwähnten pharmakologischen Eigenschaften, nämlich die entzündungshemmende und die analgetische Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Derivate wurden, soweit es die erstgenannte Wirkung betrifft, mittels der TechnikThe pharmacological properties mentioned above, namely anti-inflammatory and analgesic effects the new derivatives according to the invention were, as far as the first-mentioned effect is concerned, by means of technology

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des Kaolin- bzw. Carraghenin-Ödems, das an der Hinterpfote einer Ratte hervorgerufen wird, bestimmt. Insoweit es die zweite Wirkung betrifft, wurden chemische bzw. thermische Tests an Mäusen und Ratten durchgeführt.the kaolin or carraghenin edema on the hind paw a rat is determined. As far as the second effect is concerned, chemical resp. thermal tests performed on mice and rats.

Die bezüglich der entzündungshemmenden Wirkung erhaltenen Resultate sind den für Phenylbutazon gefundenen überlegen. Ferner beweisen die für die analgetische Wirkung durchgeführten Versuche, daß die Schutzwirkung gegen Schmerz in aer Größenordnung von 50 fo liegt, während für das Phenylbutazon, das auch nicht für seine analgetischen Eigenschaften bekannt ist, auch nur sehr schlechte Ergebnisse erhalten wurden.The results obtained with regard to the anti-inflammatory effect are superior to those found for phenylbutazone. Furthermore, the tests carried out for the analgesic effect show that the protective effect against pain is in the order of 50 % , while only very poor results were obtained for phenylbutazone, which is also not known for its analgesic properties.

Es wurden außerdem noch Experimente an Labortieren durchgeführt, um die Verminderung der Nebenwirkungen nachzuweisen. Im Rahmen dieser Versuche hat man Ratten den klassischen Methoden unterworfen, die es erlauben, die ulcerogene Wirkung von chemischen Substanzen nachzuweisen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Häufigkeit von experimentell erzeugten Magengeschwüren zehnfach geringer ist als im Pail des Phenylbutazons.Experiments were also carried out on laboratory animals to demonstrate the reduction in side effects. In the course of these experiments, rats have been subjected to the classical methods which allow the to demonstrate the ulcerogenic effects of chemical substances. The results obtained show that the frequency of experimentally produced gastric ulcer is ten times less than in the pail of phenylbutazone.

Die erfindungsgemäßen Derivate können als Wirkstoff in üblichen Anwendungsformen wie Dragees, Kapseln, Injektionslösungen, Suppositorien oaer Salben Verwendung finden. The derivatives according to the invention can be used as active ingredients in customary application forms such as coated tablets, capsules, injection solutions, suppositories or ointments.

Sie stellen Medikamente für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen und insbesondere der degenerativen Formen des Rheumatismus wie z.B. der Arthrose dar.They make drugs for the treatment of rheumatic diseases and in particular the degenerative forms rheumatism such as osteoarthritis.

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Sie können in Einzeldosen von 200 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 300 mg verordnet werden, wobei die Tagesdosis "bei 600 bis 1200 mg, vorzugsweise bei etwa 900 g liegt. - -You can take in single doses of 200 to 300 mg, preferably About 300 mg will be prescribed, being the daily dose "is 600 to 1200 mg, preferably about 900 g. - -

Klinische Versuche, die mit Gelatinekapseln ä 300 mg Wirkstoff durchgeführt wurden, wobei 2 bis 3 Kapseln pro Tag verordnet wurden, haben in 65 $ der Fälle für die Substanz des Beispiels 1 und in 70 % der Fälle für die Substanz des Beispiels 2 günstige Ergebnisse erbracht. Diese Versuche wurden mit 2 Gruppen ά je 20 Kranken mit rheumatischen Erkrankungen durchgeführt, nämlich für jede Gruppe 10 Patienten mit degenerativen Krankheitsformen (verschiedene Arthrosen) und 10 mit entzündlichen Erkrankungen (chronische evolutive Polyarthritis bzw. Arthritis). Clinical trials which were carried out with gelatin capsules each containing 300 mg of active ingredient, with 2 to 3 capsules per day being prescribed, have produced favorable results in 65% of the cases for the substance of Example 1 and in 70% of the cases for the substance of Example 2 . These experiments were carried out with 2 groups of 20 patients each with rheumatic diseases, namely 10 patients with degenerative forms of disease (various types of arthrosis) and 10 with inflammatory diseases (chronic evolutive polyarthritis or arthritis) for each group.

Die Besserung im Zustand der Kranken zeigte sich innerhalb von 3 bis 30 Tagen. Die Verträglichkeit der Medikamente war vollständig, es wurde keinerlei Zwischenfall bemerkt, selbst nicht bei Kranken, die die Behandlung über 50 Tage fortsetzten und die normalerweise Phenylbutazon nicht vertrugen.The patient's condition improved within 3 to 30 days. The tolerance of the drugs was complete, no incident was noticed, not even among patients undergoing treatment continued over 50 days and that normally Phenylbutazone not tolerated.

Nachstehend sind die klinischen Versuche an einem besonderen Beispiel erläutert? The clinical trials are explained below using a specific example?

Herr X, 59 Jahre alt, leidend an chronischer evolutiver Polyarthritis, beklagt sich über Schmerzen beim Bewegen der Hand- und !Fingergelenke an beiden Händen, bei denen fortschreitende Deformationen vorhanden sind.Mr. X, 59 years old, suffering from chronic evolutive Polyarthritis, complains of pain when moving wrists and fingers on both hands progressive deformations are present.

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Herrn X wird eine Behandlung von 2 Kapseln pro Tag verordnet, die als Wirkstoff die Substanz des Beispiels 2 enthalten. Die Behandlung dauert 20 Sage. Nach 8 Tagen wird eine sehr deutliche Besserung festgestellt und die Dosis kann auf eine Kapsel pro Tag bis zum finde der Behandlung herabgesetzt werden. Während der ganzen Behandlung wird das Medikament ausgezeichnet vertragen und keinerlei Nebenwirkung wird bemerkt. Die durch diese Behandlung erzielte Besserung bleibt auch 3 Monate nach Ende der Behandlung noch erhalten.Mr. X is prescribed a treatment of 2 capsules per day, which contains the substance of Example 2 as the active ingredient contain. The treatment lasts 20 days. After 8 days a very clear improvement is noticed and the Dose can be reduced to one capsule per day until treatment is found. During the whole treatment the drug is tolerated excellently and no side effects are noticed. The through this treatment The improvement achieved is retained even 3 months after the end of the treatment.

Als Folge der Erfindung und unabhängig von der Art der Ausführung verfügt man damit über Derivate des Phenylbutazone, deren Eigenschaften und Herstellungsweise so deutlich aus dem Vorstehenden hervorgehen, daß eine weitere Schilderung unnötig erscheint. Sie unterscheiden sich vom bereits bekannten Phenylbutazon durch besonders interessante pharmakologische Eigenschaften.As a result of the invention and regardless of the type of implementation, derivatives of phenylbutazone are available, whose properties and method of manufacture emerge so clearly from the foregoing that a further description seems unnecessary. They differ from the already known phenylbutazone in particular interesting pharmacological properties.

Selbstverständlich beschränkt sich die Erfindung (wie auch aus dem Vorstehenden bereits hervorgeht) in keiner Weise auf die speziell geschilderte Art ihrer Anwendung und Durchführung, sie umfaßt vielmehr alle möglichen Varianten.Of course, the invention is not restricted in any way (as can already be seen from the above) Manner in the specially described manner of their application and implementation, rather it encompasses all possible Variants.

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Claims

l) New derivatives of phenylbutazone, consisting of complex salts of the general formula

'6 "5

-N--N-

R-CH-COOR'R-CH-COOR '

in which the substituent R is a straight-chain alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by an amino group, and the radical R ^{1 is} hydrogen or an alcohol radical.

2. New derivatives of phenylbutazone, consisting of complex salts of the general formula

-N-

C ₄ -H ₁ -N-C 1 ^N H 6 5 ^ ₀

R-CH-COOR 'NH ₂

(I)

wherein R-CH, or named has meaning.

and R ¹ the above

. r

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3.) complex salt of phenylbutazone and alanine benzyl ester, 4.) Complex salt of phenylbutazone and lysine.

5.) Process for the preparation of new derivatives of phenylbutazone according to any one of claims 1 to 4j characterized in that equimolar amounts of Phenylbutazone and a straight-chain amino acid or an ester thereof with the formula

R-CH-GuOR '(II)

ifau

where R and R 'have the abovementioned meanings haceii, can act on each other.

c.) The method according to claim 5, characterized in that aa ^ the substance of the general formula II alanine benzyl ester or is lysine.

"". ".} Method according to Claim 5 or 6, characterized in that that the organic solvent is acetone or benzyl alcohol.

ö.) A pharmaceutical preparation, characterized gekennseiclir.e such that it contains as active ingredient one or more substances aei general formula I.

/ xC

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ORIGINAL INSPECTED

9. Pharmaceutical preparation according to Aiibpi? Uch 6, dadurcn characterized in that the single dose is 200 Ms 300 mg Active ingredient is.

A method of treatment VOJj -krankungpfif _5, rheumatic 'and inflammatory ^ * ^ dadilrch GELP nzeichncfc that Präparaif: ACCORDING ^ s ^ f nspruch QAE # is prescribed. 9

lü. Process for the production of preparations according to Claim 8, characterized in that the active substance. of the formula I is processed together with customary auxiliaries and / or carriers and brought into customary pharmaceutical application forms.

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