DE2312912A1

DE2312912A1 - Low-toxicity antiarrhythmic medicaments - contg. 1-phenoxy-3-(2-(diethylamino)ethoxy)-2-propanol

Info

Publication number: DE2312912A1
Application number: DE19732312912
Authority: DE
Inventors: Alfred Dr Hinz; Helmer Dr Richter
Original assignee: CHRISTIAN BRUNNENGRAEBER CHEM
Current assignee: CHRISTIAN BRUNNENGRAEBER CHEM
Priority date: 1973-03-15
Filing date: 1973-03-15
Publication date: 1974-09-26

Abstract

Antiarrythmic medicaments with a lower toxicity and longer-lasting activity then lidocain, whic can be administered orally or parenterally, contain a cpd. of formula PhO-CH2-CHOH-CH2-O-CH2CH2-N(Et)2 and/or an acid-addn. salt (esp. hydrochloride) thereof. The medicaments can also contain other active ingredients, e.g. beta-receptor blockers and/or propanthelin bromide.

Description

Therapeutik.um mit antiarrhythmischer Wirkung Zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen wird cc-Diäthylamino-2, 6-dimethylacetanilid (Lidocain) verwendet. Nachteilig ist die Nebenwirkung in Form der Abnahme der Kontraktionskraft des Herzens, die negative Inotropie. Ein weiterer Nachteil des Lidocain, welches chemisch ein Aminosäureamid darstellt, ist ein schneller metabolischer Abbau, der einmal eine kurze Wirkzeit bedingt und zum anderen die orale Anwendung verbietet. Das Lidocain wird deshalb auch nur parenteral appliziert und zwar als intravenöse Injektion, vor allem aber als Dauertropfinfusion.Therapeutics with antiarrhythmic effect For the treatment of cardiac arrhythmias cc-diethylamino-2,6-dimethylacetanilide (lidocaine) is used. Is disadvantageous the side effect in the form of a decrease in the force of contraction of the heart, the negative Inotropy. Another disadvantage of lidocaine, which is chemically an amino acid amide represents is a rapid metabolic breakdown that once has a short duration of action conditional and on the other hand prohibits oral use. The lidocaine is therefore also only applied parenterally and as an intravenous injection, but above all as a continuous drip infusion.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Therapeutikum mit antiarrhythmischer Wirkung zu schaffen, das insbesondere die erwähnten Nachteile nicht besitzt. Die Erfindung besteht darin, daß das Therapeutikum als Wirkstoff enthält.The invention is based on the object of creating a therapeutic agent with an antiarrhythmic effect which, in particular, does not have the disadvantages mentioned. The invention consists in that the therapeutic contains as an active ingredient.

Das erfindungsgemäße Therapeutikum, das als Lokalanästhetikum an sich bekannt ist, besitzt ausgezeichnete antiarrhythmische Eigenschaften und weist gegenüber dem Lidocain bedeutende Vorteile auf. Die Vorteile bestehen in einer günstigeren therapeutischen Breite, einer verlängerten Aktivitat und der oralen Wirksamkeit.The therapeutic agent according to the invention, which as a local anesthetic per se is known, has excellent antiarrhythmic properties and points to lidocaine has significant benefits. The advantages consist in a cheaper one therapeutic breadth, prolonged activity and oral efficacy.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Therapeutikumsergeben sich aus Vergleichsversuchen, bei denen die Auswirkungen antiarrhythmisch äquipotenter Dosen der Antifibrillantien Lidocain und des erfindungsgemäßen Wirkstoffes auf das Herz-Kreislaufsymptom der Ratte untersucht wurden. Die Versuche wurden dabei an narkotisierten Wistarratten durchgeführt. Zur Infusion gelangten pro Minute I/io der Dosis, die die Extrasystolie-Schwellendosis des Aconitins um 50 % erhöht. Die Anti-Aconitin ED150-Werte wurden für das Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu 12,37 mg/kg (37,04/uMol/kg) und für Lidocain (Hydrochlorid) zu 12,61 mg/kg (43,6/uMol/kg) ermittelt. Unter der Lidocain-Infusion starben dabei über 50 % der Ratten zwischen der 10. und 15. Minute, während unter der Infusion des erfindungsgemäßen Wirkstoffes keine Todeafälle auftraten.The advantages of the therapeutic agent according to the invention result from Comparative experiments in which the effects of antiarrhythmic equipotent doses the antifibrillants lidocaine and the active ingredient according to the invention on the cardiovascular symptom of the rat were examined. The experiments were carried out on anesthetized Wistar rats carried out. I / io of the dose that was the extrasystole threshold dose was infused per minute of aconitine increased by 50%. The anti-aconitine ED150 values were for the hydrochloride of the active ingredient according to the invention at 12.37 mg / kg (37.04 / µmol / kg) and for lidocaine (Hydrochloride) was found to be 12.61 mg / kg (43.6 / µmol / kg). Under the lidocaine infusion More than 50% of the rats died between the 10th and 15th minute, while under no deaths occurred during the infusion of the active ingredient according to the invention.

Die Anti-Aconitin ED1 führt beim Lidocain zu einer doppelt so starken Abnahme des Herzminutenvolumens (Ausdruck einer negativen inotropen Wirkung) gegenüber der Infusion des erfindungsgemäßen Wirkstoffes. Infolge einer. verminderten Herzleistung kommt es nach Verabreichung von Lidocain zu einem erheblichen Abfall des Blutdrucks. Nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes bleibt der Blutdruck unverändert.The anti-aconitine ED1 leads to twice as strong lidocaine Decrease in cardiac output (expression of a negative inotropic effect) the infusion of the active ingredient according to the invention. As a result of a. decreased cardiac output there is a significant drop in blood pressure after administration of lidocaine. After administration of the active ingredient according to the invention, the blood pressure remains unchanged.

Im Versuch mit narkotisierten Katzen wurden über 10 Minuten 12,6 mg/kg Lidocain (Hydrochlorid) und 12,4 mg/kg des Hydrochlorides des erfindungsgemäßen Wirkstoffes infundiert. Während das Herzminutenvolumen nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes unbeeinflußt blieb, wurde es nach Verabreichung von Lidocain signifikant gesenkt.In the experiment with anesthetized cats, 12.6 mg / kg were used over 10 minutes Lidocaine (hydrochloride) and 12.4 mg / kg of the hydrochloride of the invention Active ingredient infused. While the cardiac output after administration of the invention Active ingredient remained unaffected, it became significant after administration of lidocaine lowered.

Aufgrund dieser in-vivo-Versuche an Ratten und Katzen ist die therapeutische Breite des erfindungsgemäßen Wirkstoffes günstiger einzustufen als die des Lidocains.Because of these in vivo experiments on rats and cats, the therapeutic The breadth of the active ingredient according to the invention is to be classified as more favorable than that of lidocaine.

Weiterhin zeigten in-vivo-Versuche an Meerschweinchen, daß die durch Aconitin ausgelöste ventriculäre Arrhythmie durch prophylaktische Gaben des erfindungsgemäßen Wirkstoffes besser antagonistisch beeinflußbar sind als durch Lidocain.Furthermore, in-vivo experiments on guinea pigs showed that the Aconitine-induced ventricular arrhythmia by prophylactic administration of the invention The active ingredient can be influenced more antagonistically than by lidocaine.

Die Dauer der antiarrhythmischen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffes, gemessen gegenüber der Aconitin-Arrhythmie der Ratte, war wesentlich länger als die des Lidocains und zeigte dabei eindeutig die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Wirkstoffes.The duration of the antiarrhythmic effectiveness of the invention Active ingredient, measured against the aconitine arrhythmia in the rat, was essential longer than that of lidocaine and clearly showed the superiority of the invention Active ingredient.

Ein oraler Testversuch an Ratten mit der Schlundsonde zeigte, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff oral gut resorbiert wird (Wirkstoffbestimmungen im Serum). Dabei konnte außerdem feststellt werden, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff als Aminoäther keinem so schnellen metabolischen Abbau im Organismus unterworfen ist wie das Lidocain.An oral test on rats with the gavage showed that the active ingredient according to the invention is well absorbed orally (active ingredient determinations in Serum). It was also found that the active ingredient according to the invention As an amino ether, it is not subjected to such rapid metabolic degradation in the organism is like the lidocaine.

Dadurch ist auch eine orale Therapie mit dem erfindungsgemaßen Wirkstoff bei Arrhythmien des Herzens möglich.This also enables oral therapy with the active ingredient according to the invention possible with arrhythmias of the heart.

Gemäß einer weiteren Ausbildung der Erfindung kann der Wirkstoff ganz oder teilweise in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen.According to a further embodiment of the invention, the active ingredient can be whole or partly in the form of an acid addition salt.

Es kann der Wirkstoff ganz oder teilweise in Form seines Hydrochlorides vorliegen.The active ingredient can be wholly or partly in the form of its hydrochloride are present.

Der Wirkstoff und/oder seine Säureadditionssalze können weiterhin in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorliegen.The active ingredient and / or its acid addition salts can continue to in combination with other active ingredients.

Es wird je nach Art des Grundleidens der erfindungsgemäße Wirkstoff mit anderen Pharmaka kombiniert, so z.B. bei Arrhytmien im Gefol;, von Hyperthyreosen oder psychovegetativen Ursachen mit BeJerpi bzw. ß-Rezeptoren-Blockern und bei Mitralstenosen mit Digitalisglykosiden. Bei bestehender Digitalisüberempfindlichkeit werden Atropin und atropinähnliche Arzneimittel, wie z.B. Propanthelinbromid angewendet. Alle diese Kombinationen sind auch mit dem erfindungsgemäßen Antiarrhytmicum durchführbar.It becomes the active ingredient according to the invention, depending on the nature of the underlying disease combined with other drugs, e.g. for arrhythmias in the vascular system, of hyperthyroidism or psycho-vegetative causes with BeJerpi or ß-receptor blockers and in mitral stenosis with digitalis glycosides. With existing digitalis hypersensitivity Atropine and drugs similar to atropine, such as propantheline bromide, are used. All of these combinations can also be carried out with the antiarrhythmicum according to the invention.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann sowohl in Form der Base als auch seiner Säureadditionssalze therapeutische Anwendung finden.The active ingredient according to the invention can be in the form of the base as well its acid addition salts find therapeutic application.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann in unterschiedlicher Weise für jede gewünschte Verabreichungsform verarbeitet werden.The active ingredient according to the invention can be used in different ways any desired dosage form can be processed.

Es kann der Wirkstoff und/oder seine Säureadditionssalze in fester Zubereitung zur oralen Applikation vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in einer Verarbeitungsform verabreicht werden, bei der diese einen magensaftresistenten Überzug für eine Retard-Wirkung besitzt.The active ingredient and / or its acid addition salts can be used in solid form Preparation for oral administration. The active ingredient can also be in a processing form be administered in which these an enteric coating for a sustained release effect owns.

Der Wirkstoff kann auch in Lösung zur parenteralen Applikation vorliegen. Auch kann der Wirkstoff in Form von Gelatineperlen zur oralen Applikation vorliegen.The active ingredient can also be in solution for parenteral administration. The active ingredient can also be in the form of gelatin beads for oral administration.

Im Folgenden sind einige Beispiele von Dosierungsmöglichkeiten erläutert, ohne damit den Umfang der Erfindung festzulegen.' In den Beispielen wird vom Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Wirkstoffes ausgegangen. Dieses ist hygroskopisch und löst sich äußerst leicht in Wasser. In Äthylalkohol sind über 20 g in 100 ml löslich.Some examples of dosage options are explained below, without thereby defining the scope of the invention. ' In the examples, the hydrochloride of the active ingredient according to the invention assumed. This is hygroscopic and dissolves extremely easily in water. More than 20 g are soluble in 100 ml of ethyl alcohol.

In Aceton beträgt die Löslichkeit etwa 3 g in 100 ml.In acetone, the solubility is about 3 g in 100 ml.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird, die rohe Base im Vakuum destilliert, Kp ~1 170 - 1800C, und anschließend mit Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, behandelt.To produce the hydrochloride, the crude base is distilled in vacuo, Bp ~ 1 170 - 1800C, and then with hydrogen chloride in an inert solvent, e.g. ethyl acetate.

Das so gewonnene Hydrochlorid kristallisiert man aus Aceton um.The hydrochloride obtained in this way is recrystallized from acetone.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 89 - 9100.The melting point of the hydrochloride is 89-9100.

Beispiel 1 Zusammensetzung einer Lösung für die intravenöse Applikation: 20 g Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Wirkstoffes 30 g Lävulose 1 g Solbrol M ) \ p - Oxybenzoesäureester '0,2 g Solbrol P / ad 1000 ml mit bidestilliertem Wasser.Example 1 Composition of a solution for intravenous administration: 20 g hydrochloride of the active ingredient according to the invention 30 g levulose 1 g Solbrol M ) \ p - Oxybenzoic acid ester '0.2 g Solbrol P / ad 1000 ml with double-distilled water.

Abfüllung auf Ampullen á 4 ml. Sterilisation 1/2 Stunde bei 11000.Filling on ampoules of 4 ml. Sterilization 1/2 hour at 11,000.

Der pH-Wert der sterilisierten Lösung liegt zwischen, pH 5 und 5,5. Beispiel 2 Zusammensetzung einer Zusatzlösung für Infusionen: 100,o g Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Wirkstoffes 1,o g Solbrol M ) p - Oxybenzoesäureester 0,2 g 'Solbrol p ad 1000 ml mit bidestilliertem Wasser.The pH of the sterilized solution is between, pH 5 and 5.5. example 2 Composition of an additional solution for infusions: 100.00 g hydrochloride of the invention Active ingredient 1, o g Solbrol M) p - oxybenzoic acid ester 0.2 g 'Solbrol p ad 1000 ml with double-distilled water.

Abfüllung auf Ampullen zu 5 ml.Filling in ampoules of 5 ml.

Beispiel 3 Zur oralen Applikation in Tropfenform wird eine wässrige ziege Hydrochloridlösung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes unter Zusatz üblicher Konservierungsmittel hergestellt. Abfüllung in Tropfflaschen (20 Tropfen ca 1 ml = 50 mg Wirksubstanz).Example 3 For oral application in drop form, an aqueous goat hydrochloride solution of the active ingredient according to the invention with the addition of the usual Preservatives made. Filling in dropper bottles (20 drops approx. 1 ml = 50 mg active substance).

Beispiel 4 Zur oralen Applikation in Form von Tabletten bzw. Dragees werden 100 mg Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Wirkstoffes gemeinsam mit Tablettierungsmitteln, wie z.B. Maisstärke und Tablettierungshilfsmitteln, wie Stearinsäure, Talkum oder dergleichen in üblicher Weise zu Tabletten oder Kernen verpreßt.Example 4 For oral administration in the form of tablets or coated tablets 100 mg hydrochloride of the active ingredient according to the invention together with tabletting agents, such as corn starch and tableting auxiliaries such as stearic acid, talc or like pressed in the usual way to tablets or cores.

Diese Kerne können dragiert oder sprühdragiert werden. Der Überzug ist so beschaffen, daß er im Magensaft löslich ist.These cores can be coated or spray coated. The coating is of such a nature that it is soluble in gastric juice.

Beispiel 5 Es werden gemäß Beispiel 4 Kerne mit 75 mg Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Wirkstoffes hergestellt und mit einem magensaftresistenten Lack überzogen. Diese Kerne erhalten dann in üblicher Weise eine Dragierschicht, die nochmals 75 mg Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Wirkstoffes enthält. Diese Dragierschicht ist im Magensaft löslich.Example 5 Cores containing 75 mg of hydrochloride are produced according to Example 4 of the active ingredient according to the invention and prepared with an enteric Paint coated. These cores then receive a coating layer in the usual way, which again contains 75 mg of hydrochloride of the active ingredient according to the invention. These The coating layer is soluble in the gastric juice.

Beispiel 6 Es werden gemäß Beispiel 4 Tabletten bzw. Kerne verpreßt, die 75 mg Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 30 mg Propanthelinbromid enthalten.Example 6 According to Example 4 tablets or cores are compressed, the 75 mg hydrochloride of the active ingredient according to the invention and 30 mg propantheline bromide contain.

Claims

@) Therapeutic agent with antiarrhythmic effect, characterized in that it contains as an active ingredient.

2.) Therapeutic agent according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is wholly or partly in the form of an acid addition salt.

3.) Therapeutic agent according to claim 2, characterized in that the Active ingredient is wholly or partially in the form of its hydrochloride.

4.) Therapeutic agent according to claim 1-3, characterized in that the active ingredient and / or its acid addition salts in combination with other active ingredients is present.

5.) Therapeutic agent according to claim 1 - d characterized in that the active ingredient and / or its acid addition salts in combination with propantheline bromide is present.

6.) therapeutic agent according to claim 1-5, characterized in that it contains ß-receptor blockers in combination.

7.) Therapeutic agent according to claim 1-6, characterized in that the active ingredient and / or its acid addition salts in solid preparation for oral use Application is present.

8.) therapeutic agent according to claim 7, characterized in that it an enteric coating for a sustained release effect.

9.) therapeutic agent according to claim 1-6, characterized in that it is in solution for parenteral administration.

10.) therapeutic agent according to claim 1-6, characterized in that it is in the form of gelatin beads for oral application.