DE2306512A1 - 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazines as antiphlogistics - from corresp imidazolyl-benzotriazine-1-oxides by reducn, opt catalytically via 1,2-dihydrobenzotriazines and oxidn - Google Patents
3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazines as antiphlogistics - from corresp imidazolyl-benzotriazine-1-oxides by reducn, opt catalytically via 1,2-dihydrobenzotriazines and oxidnInfo
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Abstract
Description
H e s c h r e i b u n g 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.H e s c h r e i b u n g 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, method for their production and medicinal products containing them.
Die Erfindung betriff-t neue )-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazine, die gegebenenfalls in 7-Stellung und am Imidazolrest substituiert sind und als Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung oder als Zwischenprodukte für Arzneimittel verwendet werden könne7l. The invention relates to new) -imidazolyl-1,2,4-benzotriazines, the are optionally substituted in the 7-position and on the imidazole radical and as a medicament used with anti-inflammatory effects or as intermediates for medicinal products could be 7l.
Es ist bekannt, dass in 3-Stellung durch eine hminogruppe substituierte 1,2-Dlhydro-1,2,4-benzotriazine entzündungshemmende Wirkung besitzen. Die weiterhin in 1,2-Stellung durch eine Propylmalonsäuregruppe substituierte Verbindung, nämlich das 3-Dimethylamino-7-methyl-1,2 (npropyl-malonyl)1,2-dihydro-1,2,4-kenzotriazin ist als Azapropazon ein bekanntes Antiphlogisticum; vgl. schweiz. It is known that substituted in the 3-position by an hmino group 1,2-Dlhydro-1,2,4-benzotriazine have anti-inflammatory effects. Which continues compound substituted in the 1,2-position by a propylmalonic acid group, namely 3-dimethylamino-7-methyl-1,2 (n-propyl-malonyl) 1,2-dihydro-1,2,4-kenzotriazine Azapropazon is a well-known anti-inflammatory drug; see switzerland.
Patent 12 928 vom 22. Okt. 1963; franz. Patent 1 440 629 vom 25. April 1966; US-Patent 3 349 088 vom 24. Okt. 1967; Österr. Patent 258 302 vom 27. Nov. 1967;-Deut. Patent 1 470 296; U. Jahn, Arzneimittelforschung 19, S. 36-51 (1969). Ein hydrolytischer und oxydativer Abbau dieser Verbindungen zu den 3-substituierten 1,2,4-Benzotrizinen führte aller dings zu einem Verlust der antiphlogistischen Eigenschaften ( G. Plixich, Helvetica Chemica Acta 51, S. 532 - 538 (1968)).U.S. Patent 12,928, Oct. 22, 1963; french U.S. Patent 1,440,629, April 25 1966; U.S. Patent 3,349,088 issued Oct. 24, 1967; Austrian Patent 258,302 dated Nov. 27. 1967; -Deut. U.S. Patent 1,470,296; U. Jahn, Arzneimittelforschung 19, pp. 36-51 (1969). A hydrolytic and oxidative degradation of these compounds to the 3-substituted ones However, 1,2,4-benzotrizines led to a loss of anti-inflammatory properties (G. Plixich, Helvetica Chemica Acta 51, pp. 532-538 (1968)).
Aus der I)OS 1 795 4-04 ist allerdings demgegenüber auch bekannt, dass fluorsubstituierte 1,2,4-Benzotriazinderivate, die in 3-Stellung eine gegebenenfalls cyclisierte Aminogruppe aufweisen, antiphlogistische Eigenschaften besitzen sollen. Näher beschrieben wurden dort aber nur die 3-Dimethy]-amino-7-fluor-oder 7-trifluormethyl-1,2-4-benzotriazine, Es wurde nun gefunden, dass 1,2,4-Benzotriazine überraschenderweise dann eine ausgezeichnete antiphleistische Aktivität kombiniert mit guter Verträglichkeit besitzen, wenn sie in 3-Stellung einen Imidazolylrest tragen. Diese neuartigen 3-Imidazolyl-benzotriazine werden durch nachstehende allgemeine Formel I charakterisiert worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl-oder Trifluormethylgruppe bedeutet, R¹ eine Wasserstoff-oder eine Phenyl- oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen sein kann und R2 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, wobei die oben genann-ten Phenylreste gegebenenfalls auch noch durch Halogenatome, niedere Alkyl- und/oder durch niedere Alkoxyreste substituiert sein können. So hat sich das 3-Imidazolyl-7-methyl -1,2,4-benzotriazin dem bereits in die Therapie eingeführten 3-Dimethylamino-7-methyl-1,2-(n-propylmalonyl)-1,2-dihydro-1 ,2,4-benzo»riazin (Azapropazon) in seiner entzündungshemmenden Wirkung deutlich überlegen erwiesen.In contrast, it is also known from I) OS 1 795 4-04 that fluorine-substituted 1,2,4-benzotriazine derivatives which have an optionally cyclized amino group in the 3-position should have anti-inflammatory properties. However, only the 3-dimethylamino-7-fluoro or 7-trifluoromethyl-1,2-4-benzotriazines were described there in more detail. It has now been found that 1,2,4-benzotriazines surprisingly then have excellent anti-inflammatory activity combined with good compatibility if they carry an imidazolyl radical in the 3-position. These novel 3-imidazolyl-benzotriazines are characterized by the general formula I below wherein X is a hydrogen or halogen atom or a methyl or trifluoromethyl group, R¹ can be a hydrogen or a phenyl or a lower alkyl group with up to 3 carbon atoms and R2 is hydrogen or a methyl or phenyl group, the above th phenyl radicals can optionally also be substituted by halogen atoms, lower alkyl and / or by lower alkoxy radicals. For example, 3-imidazolyl-7-methyl -1,2,4-benzotriazine has compared to 3-dimethylamino-7-methyl-1,2- (n-propylmalonyl) -1,2-dihydro-1, which has already been introduced into therapy , 2,4-benzoriazine (azapropazon) has proven to be clearly superior in its anti-inflammatory effect.
Gegenübar anderen bekannten in den Arzneimittelschatz eingeführten Antiphlogistica, wie z.B. Phenylbutazon oder Flufenaminsäure besitzt es bei vergleichbarer Wirkung eine wesentlich bessere Verträglichkeit Die neuen Verbindungen gemäss Formel I können nach verschiedenen an sich bekannten Methoden hergestellt werden.Compared to other well-known ones introduced into the drug treasure trove It has anti-inflammatory drugs such as phenylbutazone or flufenamic acid with comparable Effect significantly better tolerability The new compounds according to the formula I can be prepared by various methods known per se.
So kann man 3-halogen-1,2,,4-benzotriazin-1-oxyde gemäss üblicher Methoden mit Imidazolen umsetzen u-nd dann das entstandene 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxid mit Zinkstaub und Ammoniumchlorid direkt zu den 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazinen reduzieren. Verwendet man für die Reduktion katalytisch erregten Wasserstoff so wird die Benzotriazinoxidverbindung bis zum 1,2-Dihydroderivat reduziert. Dieses kann anschliessend durch Einleiten von Luft oder durch Zugabe von Oxydationsmittaln, wie z.B. verdünnter Wasserstoffsuperoxid oder Kaliumferricyanid zum gewünschten 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin oxydiert werden. Bei einem weiteren geeigneten Herstellungsweg geht man von den 3-Halogen-1,2,4-benzotriazinen der allgemeinen Formel aus, in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor is-t und X die oben genannte Bedeutung hat und die dann erfindungsgemäss in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur mit Imidaplen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I ungesetzt werden, wobei der entstehende Halogenwasserstoff mit organischen oder anorganischen Basen, gegebenenfalls auch durch einen Überschuss an Imidazol in an sich bekannter Weise abgefangen werden soll.For example, 3-halo-1,2,4-benzotriazine-1-oxides can be reacted with imidazoles according to conventional methods and then the 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide formed with zinc dust and ammonium chloride reduce directly to the 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazines. If catalytically excited hydrogen is used for the reduction, the benzotriazine oxide compound is reduced to the 1,2-dihydro derivative. This can then be oxidized to the desired 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine by passing in air or by adding oxidizing agents, such as, for example, dilute hydrogen peroxide or potassium ferricyanide. Another suitable preparation route starts with the 3-halo-1,2,4-benzotriazines of the general formula from, in which Hal is a halogen atom, preferably chlorine, and X has the meaning given above and which then according to the invention in the presence of organic solvents at elevated temperature with imidaplene of the general formula in which R1 and R2 have the abovementioned meaning, are converted to compounds of the general formula I, the hydrogen halide formed being intercepted in a manner known per se with organic or inorganic bases, optionally also with an excess of imidazole.
Nach diesen Verfahren lassen sich unter anderem die folgenden Verbindungen in einfacher Weise herstellen: 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Methyl-imidazolyl)-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Isopropyl-imidazolyl)-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Äthyl-4'-methyl-imidazolyl)-1,2,4-benzot 3-(2'-Phenyl-imidazolyl)-1,2,4-benzotriazin 3-(4'-Phenyl-imidazolyl)-1,2,4-benzotriazin 3-Imidazolyl-7-methyl-1 , 2, 4-benzotriazin 3 (2'-Methyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin 3-Imidazolyl-7-chlor-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-n-Propyl-imidazolyl)-7-chlor-1,2,4-benzOtriazin 3-Imidazolyl-7-fluor-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Methyl-imidazolyl)-7-fluor-1,2,4-benzotriazin 3-Imidazolyl-7-trifluormethyl-1,2,4-benzotriazin 3-(2'-Methyl-imidazolyl)-7-trifluormethyl-1,2,4-benzOtriazin oder dergleichen Die gegebenenfalls als Ausgangsverbindungen zu verwendenden 1,2,4-Benzotriazin-1-oxide lassen sich nach bekanten Methoden herstellen (F. Arnd-t, Ber. 46, 3522 (1913), F. J. Wolf et al, J. Am. Chem. Soc. 76, 4611 (1954)). Beispielsweise erhält man durch Ansäuern einer Schmelze von o-Nitroanilin mit Cyanamid das entsprechende Guanidinderivat das im Alkalischen zum 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1-oxid cyclisiert. Anschliessendes Diazotieren und Verkochen führt zur 3-Hydroxy-verbindung, die sich mit Phosphoroxyhalogeniden zu entsprechenden 3-Halogen-1,2,4-benzotriazin-1-oxiden umsetzen lässt. The following compounds, among others, can be prepared using these methods prepare in a simple manner: 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine 3- (2'-methyl-imidazolyl) -1,2,4-benzotriazine 3- (2'-Isopropyl-imidazolyl) -1,2,4-benzotriazine 3- (2'-ethyl-4'-methyl-imidazolyl) -1,2,4-benzene 3- (2'-Phenyl-imidazolyl) -1,2,4-benzotriazine 3- (4'-Phenyl-imidazolyl) -1,2,4-benzotriazine 3-imidazolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazine 3 (2'-methyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazine 3-imidazolyl-7-chloro-1,2,4-benzotriazine 3- (2'-n-propyl-imidazolyl) -7-chloro-1,2,4-benzotriazine 3-imidazolyl-7-fluoro-1,2,4-benzotriazine 3- (2'-methyl-imidazolyl) -7-fluoro-1,2,4-benzotriazine 3-imidazolyl-7-trifluoromethyl-1,2,4-benzotriazine 3- (2'-methyl-imidazolyl) -7-trifluoromethyl-1,2,4-benzotriazine or similar The optionally used as starting compounds 1,2,4-benzotriazine-1-oxides used can be prepared by known methods (F. Arnd-t, Ber. 46, 3522 (1913), F. J. Wolf et al, J. Am. Chem. Soc. 76, 4611 (1954)). For example, acidifying a melt of o-nitroaniline with cyanamide is obtained the corresponding guanidine derivative that in the alkaline to 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1-oxide cyclized. Subsequent diazotization and boiling leads to the 3-hydroxy compound, which combine with phosphorus oxyhalides to give the corresponding 3-halo-1,2,4-benzotriazine-1-oxides can be implemented.
Die überlegene -Wirkung- eines charakteristischen Vertreters dieser neuartigen 3-Imidazolylbenzotriazine gegenüber bekannten Antiphlogistica wird aus der nachfolgenden Tabelle, die die Ergebnisse der pharmakologischen Prüfung nach Winter et al (Proc. Soc. ExperO BiolO Med. 111, 544 (1962)) zeigen, ersichtlich0 TABELLE Entzündungshemmende Wirkung und Verträglichkeit nach oraler Applikation der Verbindungen Verbindung LD50 Maus Hemmung in % des Carrageen-Rattenpfotenödems mg/kg Dosis: 3 10 30 100 3-imidazolyl-7- 1810 methyl-1,2,4-benzo (1350-2425) 16 23 49 58 triazin Azapropazon 4000 (2759-5800) 13 35 5 Amidopyrin (8169201445) 15 27 s Flufenaminsäure 700 (598-819) 21 28 38 53 Phenylbutazon 387 (334-449) 13 38 62 Wie aus vorstehender Tabelle hervorgeht, besitzt die erfindungsgemässe Substanz bei überraschend guter Verträglichkeit eince hervorragende autiphlogisitische Aktisität. Gegenüber dem Azaproazon zeichnet sie sich durch eine verstärkte Wirkung aus, während sie gegenüber den beiden anderen Mitteln des Standes der Technik eine bssere Verträglichkeit erkennen lässt. Bei Azapropazon und Amidiopyrin wird erst mit 300 mg die Wirkung erreicht die sich schon bei Verwendung von 100 bzw. 30 mg der rfindungsgemässen Verbindung ergibt. The superior -effect- of a characteristic representative of this novel 3-imidazolylbenzotriazine compared to known anti-inflammatory drugs is made from the table below, which shows the results of the pharmacological test Winter et al (Proc. Soc. ExperO BiolO Med. 111, 544 (1962)) can be seen0 TABLE Anti-inflammatory effect and tolerability after oral application of the compounds compound LD50 mouse inhibition in% of carrageenan rat paw edema mg / kg dose: 3 10 30 100 3-imidazolyl-7-1810 methyl-1,2,4-benzo (1350-2425) 16 23 49 58 triazine azapropazon 4000 (2759-5800) 13 35 5 amidopyrine (8169201445) 15 27 s flufenamic acid 700 (598-819) 21 28 38 53 phenylbutazone 387 (334-449) 13 38 62 As can be seen from the table above, the inventive Substance with surprisingly good tolerability and excellent autiphlogistic Activity. Compared to the azaproazone, it is characterized by an increased effect while they are one over the other two prior art agents shows better tolerance. With azapropazon and amidiopyrin only with 300 mg the effect is achieved with the use of 100 or 30 mg the connection according to the invention results.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert. The invention is explained in more detail below with the aid of examples.
B e i s p i e l 1 Herstellung von 3-Imidazoly-7-methyl-1,2,4-benzotriazin Zu einer Lösung von 0,1 Mol 3-Chlor-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxid in 250 ml Äthanol werden in der Wärme 0,2 liRol Tridazol gegeben und 8 Stunden unter Räckfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 250 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzasäure auf pH 2 angesäuert. Die Lösung wird nach Filtration mit 2 n NaOH alkalisiert, das ausgefëllte 3-Imidazolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxid abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.Ex. 1 Preparation of 3-imidazoly-7-methyl-1,2,4-benzotriazine To a solution of 0.1 mol of 3-chloro-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide in 250 ml Ethanol are given 0.2 liRol tridazole in the heat and 8 hours under reverse flow heated. The solvent is then stripped off in vacuo, the residue suspended in 250 ml of water and acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. After filtration, the solution is made alkaline with 2N NaOH, the precipitated 3-imidazolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide filtered off and recrystallized from ethyl acetate.
Schmp. 168 - 170°C, ausbeute 72 °p d. Th.Mp. 168-170 ° C, yield 72 ° p d. Th.
Zu einer Lösung von 0,07 Mol 3-Imidalzolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxid in 250 ml Tetrahydrofuran werden ca. 20 ml einer 50-prozentigen wässrigen Raneynickelsuspension hinzagefügt und bis zur Aufnahme von 0,14 Mol Wasserstoff hydriert. To a solution of 0.07 mol of 3-imidalzolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide about 20 ml of a 50 percent aqueous Raney nickel suspension are in 250 ml of tetrahydrofuran added and hydrogenated until 0.14 mol of hydrogen has been absorbed.
Mach Abtrennen des Katalysators wird die Lösung iin aus konzentriert und durch Einleiten von tuft das intermediär gebildete 3-Imidazolyl-7-mothyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzotriazin zum schwerlöslichen 3-Imidazolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazin oxydiert, das nach Umkris-tallisation aus Tetrahydrofuran einen Schmelzpunkt von 174 - 175 0C aufweist.After the catalyst has been separated off, the solution is concentrated and by introducing tuft, the 3-imidazolyl-7-methyl-1,2-dihydro-1,2,4-benzotriazine formed as an intermediate to the sparingly soluble 3-imidazolyl-7-methyl-1,2,4-benzotriazine oxidized, which, after recrystallization from tetrahydrofuran, has a melting point of 174-175 0C.
Ausbeute: 70 % d. Th.Yield: 70% of theory Th.
B e i s p i c l 2 Herstellung von 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin Zu einer Lösung von 0,1 Mol 3-Brom-1,2,4-benzotriazin in 250 ml Isopropanol werden in der Wärme 0,1 Mol Imidazol und O,1 Mol Triäthylamin gegeben und 6 Stunden unter Ruckfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 1 n Salzsäure aufgenommen.B eispicl 2 Preparation of 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine To a solution of 0.1 mol of 3-bromo-1,2,4-benzotriazine in 250 ml of isopropanol are heated 0.1 mol of imidazole and 0.1 mol of triethylamine and heated under reflux for 6 hours. The solvent is then distilled off and the residue is taken up in 1N hydrochloric acid.
Nach Filtration wird auf pH 9 eingestellt, das ausgefällte 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin abgetrennt und aus ssigsäureäthylester umkristallisiert. Schmp. 103°C ; Ausbeute 70 % d. Th.After filtration, the pH is adjusted to 9, the precipitated 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine separated and recrystallized from ethyl acetate. M.p. 103 ° C; yield 70% d. Th.
Analog diesem Beispiel wurden noch weitere 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazinderivate hergestellt, die im folgenden mit ihren Schmelzpunkten angegeben sind: 3-(2'-Methyl-imidazoyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 190° ; 3-(2'-Äthyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. Further 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine derivatives were made analogously to this example produced, which are given below with their melting points: 3- (2'-methyl-imidazoyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazine, M.p. 190 °; 3- (2'-ethyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazine, m.p.
141 - 1420; 3-(2'-Isopropyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 119,5 - 120° ; 3-(2'-n-Propyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzOtriazin, Schmp. 104,5 - 105,50; 3-(2'-Äthyl-4'-methyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 109 - 1100; 3-(2'-Phenyl-imidazolyl)-7-methyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 164 - 1660; 3-Imidazolyl-7-chlor-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 168,5° ; 3-Imidazolyl-7-trifluormethyl-1,2,4-benzotriazin, Schmp. 141-1420; 3- (2'-Isopropyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazine, M.p. 119.5-120 °; 3- (2'-n-Propyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzOtriazine, m.p. 104.5-105.50; 3- (2'-Ethyl-4'-methyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazine, m.p. 109-1100; 3- (2'-phenyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazine, m.p. 164-1660; 3-imidazolyl-7-chloro-1,2,4-benzotriazine, m.p. 168.5 °; 3-imidazolyl-7-trifluoromethyl-1,2,4-benzotriazine, M.p.
Dies im Beispiel 2 beschriebene 3-Imidazolyl-1,2,4-benzotriazin ergab bei oraler Anwendung in oben erwähnten pharmakologischen Oaemtest nach Winter et al bei 10, 90 und 100 mg Dosen eine Ödem-Hemmung von 25, 43 bzw. 76%. This gave 3-imidazolyl-1,2,4-benzotriazine described in Example 2 in the case of oral use in the above-mentioned pharmacological breath test according to Winter et al at 10, 90 and 100 mg doses an edema inhibition of 25, 43 and 76%, respectively.
Entsprechende Versuche mit dem 3(2'-Methyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazin) zeigten bei Anwendung von 30, 100 und 300 mg eine Minderung des Ödems um 42, 60 bzw. 58%. Corresponding experiments with 3 (2'-methyl-imidazolyl) -7-methyl-1,2,4-benzotriazine) showed a reduction in edema by 42, 60 with the application of 30, 100 and 300 mg and 58%, respectively.
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1973
- 1973-02-09 DE DE19732306512 patent/DE2306512A1/en active Pending
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