DE2302486A1

DE2302486A1 - 2-furylmethyl-6,7-benzomorphans - useful as non-addictive analgesics and antitussives

Info

Publication number: DE2302486A1
Application number: DE19732302486
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr Langbein; Herbert Dr Merz; Klaus Dr Stockhaus; Helmut Dr Wick
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-01-26
Filing date: 1973-01-19
Publication date: 1973-08-09

Abstract

Title cpds of formula (I): (where R is Me, acetyl or H and R1 is Me, Et or H) and their acid addition salts, which are useful as non-addictive analgesics and antitussives and in some cases display morphine-antagonism in mice are prepd. by either reacting a benzomorphan of formula (II) (where R2 is H, alkyl, aralkyl or acyl) with a cpd of formula (III) (where Z is H, Me or Et or a gp convertible into H, Me, or Et by chemical reaction and X is halogen or alkyl- or arylsulphonyloxy) or (i) reacting (II) with a cpd of formula (IV) and reducing the reaction product with a metal hydride and (a), when a product in which Z is other than R1 is obtained, converting Z into R1, (b) if required dealkylating a product in which R2 is other than H to give R (I; R=H), and (c) opt. methylating or acetylating (I; R = H) to give (I; R =H).

Description

2- (Furyl-methyl )-6, 7-benzomorphane, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Priorität 26. 1. 1972; CSSR-Anmeldung PV 483/72 -Gegenstand der Erfindung sind neue 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe, und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe. Bevorzugt sind Benzomorphane der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze, in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt.2- (Furyl-methyl) -6, 7-benzomorphanes, their acid addition salts, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - priority January 26, 1972; CSSR application PV 483/72 object of the invention are new 6,7-benzomorphanes of the general formula and their acid addition salts with valuable therapeutic properties. In the formula, R denotes a hydrogen atom or a methyl or acetyl group, and R1 denotes a hydrogen atom or a methyl or ethyl group. Benzomorphans of the general formula are preferred and their acid addition salts, in which R1 has the meaning given above.

Die Herstellung der erfindungsgemäen Benzomorphane der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden besonders bewährt haben: R = H, CHX, GH3CO R1 = H, CH3, C2H5 H2 = H, Alkyl, Aralkyl, Acyl Z = H, CHX, 02H5 oder Substituent, der in H, CH3, C2H5 ober führbar X = Halogen, bevorzugt C1, Br, oder Alk-S02-O, Ar-S02-O.The benzomorphans of the general formula I according to the invention can be prepared by various processes, of which the following have proven particularly useful: R = H, CHX, GH3CO R1 = H, CH3, C2H5 H2 = H, alkyl, aralkyl, acyl Z = H, CHX, 02H5 or substituent which can be converted into H, CH3, C2H5, X = halogen, preferably C1, Br , or Alk-SO2-O, Ar-SO2-O.

Die Herstellung nach Verfahren (a) erfolgt durch Umsetzung eines 6,7-Benzomorphans der Formel II mit einem Furylmethylderivat der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der Z nicht die Bedeutung von R1 besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Nethyl- oder Äthylgruppe und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet -Entalkylierung oder Entacylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R2 nicht Wasserstoff bedeutet und gewünschtenfalls -zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der K einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der N ein Wasserstoffatom bezeichnet.The preparation according to process (a) takes place by reacting a 6,7-benzomorphane of the formula II with a furylmethyl derivative of the formula III to form a compound of Formula IV and - if compounds of the formula IV are obtained, not in the Z. has the meaning of R1 - conversion of the substituent Z by chemical reaction into a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and, if desired - for the purpose of making connections of formula I in which R is a Hydrogen atom means dealkylation or dealkylation of compounds of Formula IVa, in which R2 is not hydrogen and, if desired, for the purpose of production of compounds of the formula I in which K denotes a methyl or acetyl radical - Alkylation or acylation of compounds of the formula IVa in which N is a hydrogen atom designated.

Die Umsetzung des Benzomorphanderivats der Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der Formel III, zweckmäßig in Gegenwart saurebindender Stoffe, dArchgefUhrt. Als säurebindende Mittel sind Amine, wie z.B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, oder Metallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, oder Metallhydroxyde oder -ozyde verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B.The implementation of the benzomorphane derivative of the formula II is with the calculated amount or a slight excess of the alkylating agent of the formula III, expediently in the presence of acid-binding substances. As an acid-binding Agents are amines, such as triethylamine, dicyclohexylethylamine, or metal carbonates, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or metal hydrogen carbonates, preferably Sodium hydrogen carbonate, or metal hydroxides or ozyde can be used. The implementation is advantageously carried out in an inert solvent or solvent mixture, e.g.

Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfazyd, durchgeführt. Vorzugsweise werden Mischungen aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionstemparatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temparaturen zwischen Oo C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert. Tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfazide. Mixtures of tetrahydrofuran and dimethylformamide are preferably used. The reaction temperature can be varied within wide limits; temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or solvent mixture are preferred. After the reaction, the reaction products are isolated and crystallized with the aid of known methods.

Bedeutungen der Symbole: R = H, CH3CO, -CH3 R1 = H, CHD, 02H5 R2 = H, Alkyl, Aralkyl, Acyl Z = H, OH3, 02H5 oder bubstituent, der in H, CH3, 02H5 überführbar.Meanings of the symbols: R = H, CH3CO, -CH3 R1 = H, CHD, 02H5 R2 = H, alkyl, aralkyl, acyl Z = H, OH3, 02H5 or substituent which can be converted into H, CH3, 02H5.

Die Herstellung nach Verfahren (b) erfolgt durch Umsetzung eines 6,7-Benzomorphans der Formel II mit einem Furancarbonsaurechlorid der Formel VII zu Verbindungen der Formel IV und - sofern Verbindungen der Formel IV erhalten werden,inder Z @@@@t die Bedeutung von R1 besitzt - Umwandlung des Substituenten Z durch chemische Reaktion in ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R2 nicht Wasserstoff bedeutet und gewünschtenfalls - zweck Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R einen Methyl oder Acetylrest bezeichnet - Alkylierung oder Acylierung von Verbindungen der Formel IVa, in der R2 ein Wasserstoffatom ist.r Die Umsetzung erfolgt in der ersten Stufe nach der Schotten-Baumann-Hethode unter Bildung von N-Furoylbenzomorphanen der Forinsel VIII. Geht man von Benzomorphanen der Formel II aus, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, (2-Hydroxy-6s7-benzomorPhan) so gelangt bei Verwendung von 2 Molen eines Furancarbonsäurechlorids der Formel VII zu N, O-Difuroylderivaten der Formel VIII (R2 ist in diesem Fall ein gegebenenfalls substituierter Furoylrest).The preparation according to process (b) takes place by reacting a 6,7-benzomorphane of the formula II with a furancarboxylic acid chloride of the formula VII to give compounds of the Formula IV and - if compounds of the formula IV are obtained, inder Z @@@@ t has the meaning of R1 - conversion of the substituent Z by chemical reaction into a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and, if desired - for the purpose of preparing compounds of the formula I in which R is a hydrogen atom - Dealkylation or deacylation of compounds of the formula IVa in which R2 is not Hydrogen means and, if desired, the purpose of producing compounds of Formula I, in which R denotes a methyl or acetyl radical - alkylation or acylation of compounds of the formula IVa in which R2 is a hydrogen atom.r The reaction takes place in the first stage according to the Schotten-Baumann method with the formation of Forinsel VIII N-furoylbenzomorphans. If one assumes benzomorphans of the formula II from, in which R2 is a hydrogen atom, (2-hydroxy-6s7-benzomorPhan) so obtained when using 2 moles of a furancarboxylic acid chloride of the formula VII to N, O-difuroyl derivatives of the formula VIII (R2 in this case is an optionally substituted furoyl radical).

In der zweiten Stufe dieses Verfahrens werden die Carbonsaure amide der Formel VIII zu den Verbindungen der Formel IV reduziert. Von geeigneten Reduktionsmethoden wird vorzugsweise die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, angewandt. Es werden entweder die berechnete Menge oder vorteilhaft ein Überschuß des Hydrids, vorzugsweise bis zum doppelten der berechneten Menge, eingesetzt. Man arbeitet zweckmäßig in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äthern, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel.The second stage of this process is the carboxylic acid amide of the formula VIII reduced to the compounds of the formula IV. From suitable reduction methods preferably the reduction with complex hydrides, especially with lithium aluminum hydride, applied. Either the calculated amount or, advantageously, an excess of the hydride, preferably up to twice the calculated amount. Man works appropriately in suitable inert solvents or solvent mixtures, for example ethers, preferably in tetrahydrofuran. The reaction temperature is variable within wide limits.

Bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw, Lösungsmittelgemisches. Bei der Reduktion voniN,O-Difuroylderivaten der Formel VIII mit komplexen Iletallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-Acylrest abgespalten und man erhalt in diesem Falle Verbiingen der Formel IV, in der R2 Wasserstoff ist. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.Temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the are preferred Solvent or solvent mixture. In the reduction of iN, O-difuroyl derivatives of the formula VIII with complex metal hydrides is used in addition to the reduction of the carbonyl group at the same time the O-acyl radical is also split off and in this case compounds are obtained of formula IV in which R2 is hydrogen. The reaction products are using known methods isolated and crystallized.

In den Verbindungen der Formel IV kann Z neben der Bedeutung von R1 z.B. eine Carboxyl-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Acetyl-, Formylmethylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-oder Bromatom, darstellen. Verbindungen der Formel IV, in der Z eine Carboxylgruppe ist, kan man z.B. durch Decarboxylierung in Derivate der Formel IVa umwandeln, in der R1 ein Wasserstoffatom bezeichnet. Verbindungen der Formel IV, in der Z eine Fermyl-, Hydroxymethyl-, Acetyl- oder Formylmethylgruppe repräsentiert, lassen sich durch Reduktion in Verbindungen der Formel IVa überführen, in der H1 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Die Reduktion kann hierbei nach verschiedenen literaturbekannten Methoden erfolgen, z.B. durch katalytische Hydrierung, Reduktion mit Natrium/Alkohol oder Zink/Essigsure oder nach Wolff-Kishner. Verbindungen der Formel IV, in denen Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, lassen sich durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formel IVa umwandeln, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt.In the compounds of the formula IV, Z, in addition to the meaning of R1 e.g., a carboxyl, formyl, hydroxymethyl, acetyl, formylmethyl group, or a Represent a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom. Connections of Formula IV, in which Z is a carboxyl group, can be obtained, for example, by decarboxylation convert into derivatives of the formula IVa, in which R1 denotes a hydrogen atom. Compounds of the formula IV, in which Z is a fermyl, hydroxymethyl, acetyl or Formylmethyl group represented, can be reduced by reduction in compounds of Convert formula IVa, in which H1 denotes a methyl or ethyl group. The reduction can be done according to various methods known from the literature, e.g. by catalytic hydrogenation, reduction with sodium / alcohol or zinc / acetic acid or according to Wolff-Kishner. Compounds of the formula IV in which Z is a Halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, can be by catalytic Convert hydrogenation into compounds of the formula IVa in which R1 is a hydrogen atom represents.

Die für die Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, insbesondere die Nor-Benzomorphane der Formel II sind weitgehend bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt -werden.The raw materials used for the manufacturing process, in particular the nor-benzomorphans of the formula II are largely known and can manufactured using conventional methods.

Die erfindungsgemäßen 2-(Furylmethyl)-6 , 7-benzomorphane der allgemOinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffaure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure1 Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensaure, Äpfelsäure, flenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und dergl.The 2- (furylmethyl) -6, 7-benzomorphanes according to the invention of the general types Formula I are bases and can be converted to their physiologically tolerable levels in the usual way Acid addition salts are transferred. Acids suitable for salt formation are, for example Hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid 1 Phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, Pivalic acid, caproic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, Lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, flenzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, Salicylic acid, ascorbic acid, 8-chlorotheophylline, methanesulfonic acid and the like.

Die erfindungsgemäßen 2-(Furylmethyl)-6,7-benzomorphane und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie sind als suchtfreie Analgetika und Antitussiva verwendbar. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen darüber hinaus einen ausgeprägten Morphin-Antagonismus an der Maus. Bei der pharmakologischen Analgesie-Prüfung an Versuchstieren wie Mäusen und Ratten erweisen sich sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen im Haffner-Test (Deutsche Medizinische Wochenschrift, Bd. 55, S. 731 (1929) als unwirksam. Die Verbindungen zeigen jedoch in empfindlicheren pharmakologischen Analgesie-Tests, z.B. dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol. exp. Therap. Sd. 80, S. 300 (1944)), oder dem Writhing-Test (J. Pharmacol. exp. Therap. Bd. 154, S. 319 (1966), eine eindeutige dosisabhingige analgetische Wirksamkeit. Nach der herrschenden Lehrmeinung (Adv. Chem. Ser. Bd. 49, 5. 162-169 (1964)) ist ide Unwirksamkeit im Haffner-Test ein sicheres Zeichen, daß die Verbindungen keine morphinnhnlichen Suchterscheinungen hervorrufen. Durch das positive Verhalten im Hot-Plate-Test oder Writhing-Test wird andereseits aber bewiesen daß eine analgetische Wirksamkeit vorhanden ist.The 2- (furylmethyl) -6,7-benzomorphanes according to the invention and their Acid addition salts have a therapeutically useful effect on the central nervous system the end. They can be used as addiction-free analgesics and antitussives. Some of the invention Compounds also show a pronounced morphine antagonism on the Mouse. In the case of pharmacological Analgesia test on laboratory animals like mice and rats, all compounds according to the invention prove to be im Haffner test (German Medical Weekly, Vol. 55, p. 731 (1929) as ineffective. However, the compounds show in more sensitive pharmacological analgesia tests e.g. the hot plate test (J. Pharmacol. exp. Therap. Sd. 80, p. 300 (1944)), or the writhing test (J. Pharmacol. exp. Therap. Vol. 154, p. 319 (1966) dose-dependent analgesic efficacy. According to the prevailing doctrine (Adv. Chem. Ser. Vol. 49, 5. 162-169 (1964)) is ineffective in the Haffner test sure sign that the compounds are not addictive symptoms like morphine cause. The positive behavior in the hot plate test or writhing test is but on the other hand it has been proven that there is an analgesic effect.

Die erfindungsgemä3en VerbiSdungen der allgemeinen Formel 1 sowie deren S?tureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für orale Anwendung liegt bei 10 - 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 m. Die Verbindungen der Formel I, bzw. deren Säureadditionsßalze, können- auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder. mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Dranquilizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Näpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer;Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf üblicheWeise nach den bekannten Fertigungsmethoden.The compounds of the general formula 1 according to the invention and their acid addition salts can be used orally, enterally or parenterally. The dosage for oral use is 10-300, preferably between 50 and 150 m. The compounds of the formula I, or their acid addition salts, can also with other pain relievers or. with different active ingredients, e.g. Sedatives, dranquilizers, hypnotics can be combined. Suitable pharmaceutical dosage forms are, for example, tablets, capsules, wells, solutions, suspensions or powders; in this case, the galenic auxiliaries usually used for their production, Carriers, disintegrants or lubricants or substances for achieving a; depot effect Find use. Such galenic dosage forms are produced in the usual way according to the known manufacturing methods.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohie sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Beispiel 1 2-Burfurvl-2'-hydroty-6,7-benzomorphan 1,42 g (0,00 Mol) 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan werden unter Erwärmen in 35 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt. Nach Abkühlen auf 200 C werden innerhalb von 10 Minuten 0,87 g (O,006 -Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden kräftig gerührt. Anschließend wird das Methanol i. V. entfernt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 2 n Salzsäure und danach 2 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die Ohloroformlösung i. V. eingedampft.Example 1 2-Burfurvl-2'-hydroty-6,7-benzomorphane 1.42 g (0.00 mol) 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan are dissolved with heating in 35 ml of methanol and under Stirring is mixed with a solution of 1.5 g of potassium carbonate in 4 ml of water. After cooling down at 200 ° C., 0.87 g (0.006 mol) of furan-2-carboxylic acid chloride are added within 10 minutes added and the reaction mixture stirred vigorously for 5 hours. Then will the methanol i. V. removed and the residue shaken with chloroform and water. The chloroform layer is separated and treated with 2N hydrochloric acid and then twice with Water washed. After drying with sodium sulfate, the chloroform solution is i. V. evaporated.

Zur Entfernung von Wasser- und Chloroformresten wird der Rückstand mit absolutem Methanol gelöst und die Lösung wieder eingedampft. Der Rückstand aus 2-(2-Furoyl)-2'-hydroxy-6,7-kenzomorphan wird in 50 ml- absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bei 5 - 100 C in eine Suspension von 0,38 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann kühlt man im Eisbad und gibt unter kräftigem Rühren 1,5 ml Wasser tropfenweise zu und versetzt darauf mit 75 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung.The residue is used to remove residues of water and chloroform dissolved with absolute methanol and the solution evaporated again. The residue off 2- (2-Furoyl) -2'-hydroxy-6,7-kenzomorphan is dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran dissolved and the solution with stirring and cooling at 5-100 C in a suspension of 0.38 g (0.01 mol) of lithium aluminum hydride was added dropwise to 25 ml of tetrahydrofuran. Afterward is further stirred overnight at room temperature. Then you cool in an ice bath and give while stirring vigorously, add 1.5 ml of water drop by drop and then add 75 ml of saturated diammonium tartrate solution.

Nach einstündigem Rühren trennt man im Scheidetrichter und dampft die Tetrahydrofuran-Schicht i. V. ein. Die wäßrige Schicht wird 3 mal mit je 25 ml Chloroform ausgeschüttelt. Mit den vereinigten Chloroformextrakten löst man den Verdampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Lösung und wäscht die Lösung mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird i. V. eingedampft und das zurückbleibende Reduktionsprodukt durch Lösen in Äthanol und Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.After stirring for one hour, the mixture is separated in a separating funnel and evaporated the tetrahydrofuran layer i. V. a. The aqueous layer is 3 times with 25 ml of chloroform extracted. With the combined chloroform extracts one dissolves the Evaporation residue of the tetrahydrofuran solution and wash the solution with water. After drying with sodium sulfate, i. V. evaporated and the remaining Reduction product by dissolving in ethanol and Addition of essential Hydrochloric acid converted into the hydrochloride.

Ausbeute 45% der Theorie; Schmelzpunkt 191 - 1920 C, unverändert nach nochmaliger Kristallisation aus Äthanol/Äther.Yield 45% of theory; Melting point 191 - 1920 C, unchanged after repeated crystallization from ethanol / ether.

Beispiel 2 [Furylmethyl-(3) 1 -2 1-hydroxv-6,7-benzomorphan 1,42 g (0,005 Mol) 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan, o,65 g (0,0075 Mol) NaHOO3 und 0,64 g (0,006 Mol) Furfurylchlorid werden in einer Mischung von 6 ml Dimethylformamid und 10 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird i. V.Example 2 [Furylmethyl- (3) 1 -2 1-hydroxv-6,7-benzomorphane 1.42 g (0.005 mol) 2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, 0.65 g (0.0075 mol) NaHO 3 and 0.64 g (0.006 Mol) furfuryl chloride are in a mixture of 6 ml of dimethylformamide and 10 ml Tetrahydrofuran refluxed for 3 hours. Then i. V.

eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, 2 mal mit Wasser gewaschen, mit Nattiumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft.evaporated and the residue shaken with chloroform and water. The chloroform phase is separated off, washed twice with water, with sodium sulfate dried and i. V. evaporated.

Der WJckstand wird in 10 - 20 ml absolutem Äthanol gelöst und mit athanolischer Salzsäure eben gerade angesäuert. Die Lösung wird mit absolutem Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt.The residue is dissolved in 10-20 ml of absolute ethanol and mixed with ethanolic hydrochloric acid has just been acidified. The solution is made with absolute ether added until the onset of cloudiness.

Es kristallisiert das Hydrochlorid, das nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt, Äthanol/Äther und dann mit absolutem Äther gewaschen und zuerst an der Luft, dann bei 800 C getrocknet wird. Ausbeute 1,25 g; Schmelzpunkt 239 - 2400 C. Der Schmelzpunkt ändert sich beim Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther nicht.It crystallizes the hydrochloride, which after standing overnight in Refrigerator vacuumed, ethanol / ether and then washed with absolute ether and is dried first in the air, then at 800 C. Yield 1.25 g; Melting point 239 - 2400 C. The melting point changes when recrystallizing from ethanol / ether not.

Beispiel 3 2-[ 2-liethylfurylmethy1-(3) 1-2 -hvdroxy-6. 7-benzomorphan 1,42 g (0,005 Mol) 21-Hydroxy-6,7-benzomorphan werden in 20 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von 2 ml Triäthylamin unter Rühren tropfenweise mit 1,6 g (0,011 Mol) 2-Methyl-3-furancarbonsäurechlorid versetzt. Anschließend wird noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt und in Gegenwart von Eis 2 mal mit je 10 ml 2 n Salzsäure und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wird nach Trocknen mit Natriumsulfat i. V. eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung von Methylenchlorid- und Wasserresten mit absolutem Benzol gelöst und die Lösung wieder i. V.Example 3 2- [2-diethylfurylmethy1- (3) 1-2-hydroxy-6. 7-benzomorphane 1.42 g (0.005 mol) of 21-hydroxy-6,7-benzomorphane are dissolved in 20 ml of absolute methylene chloride suspended and after adding 2 ml of triethylamine dropwise with stirring 1.6 g (0.011 mol) of 2-methyl-3-furancarboxylic acid chloride are added. Then will boiled under reflux for another 4 hours. It is then cooled and in the presence of Ice 2 times with 10 ml each of 2N hydrochloric acid and then 3 times with water washed. The methylene chloride solution is after drying with sodium sulfate i. V. evaporated. The residue is used to remove residual methylene chloride and water dissolved with absolute benzene and the solution again i. V.

eingedampft. Der Rückstand aus N,O-Di-(2Methyl-3-furoyl )-2 -hydroxy-G,7-benzomorphan wird in der in- Beispiel 1 beschrl.ebenen Weise unter Verwendung von 0,38 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert und aufgearbeitet. Man erhalt beim Behandeln mit Petroläther 3,0 g Substanz, die in das flethansulfonat überführt wird. Durch Kristallisation aus Äthanol/Äther erhält man 1,6 g entsprechend 70% der Theorie; Schmelzpunkt 222 - 2230 C (Methansulfonat).evaporated. The residue from N, O-di- (2-methyl-3-furoyl) -2-hydroxy-G, 7-benzomorphane is carried out in the manner described in Example 1 using 0.38 g (0.01 Mol) lithium aluminum hydride reduced and worked up. You get by treating with petroleum ether 3.0 g of substance which is converted into the flethanesulfonate. By Crystallization from ethanol / ether gives 1.6 g corresponding to 70% of theory; Melting point 222-2230 ° C (methanesulphonate).

Beispiel 4 2-[3-Methylfurylmethyl-(2)]-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan Nach dem in Beipiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan und 3-Methylfuran-2-carbonsäure chlorid die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 529t der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 235 - 2360 C.Example 4 2- [3-methylfurylmethyl- (2)] - 2'-hydroxy-6,7-benzomorphane According to the process described in Example 1, 2'-hydroxy-6,7-benzomorphane is obtained and 3-methylfuran-2-carboxylic acid chloride provide the desired compound in one yield of 529t of theory. The hydrochloride melts at 235-2360 C.

Formulierungsbeispiele Beispiel A: Tabletten 2-Furfuryl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan 50,0 mg Milchzucker 95,0 mg Mais Stärke 45,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg lösliche Stärke 5,Q mg Magnesiumstearat 3,0 mg insgesamt 200,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt. Formulation Examples Example A: Tablets 2-furfuryl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 50.0 mg lactose 95.0 mg corn starch 45.0 mg colloidal silica 2.0 mg soluble Starch 5, Q mg magnesium stearate 3.0 mg total 200.0 mg Production: The active ingredient is mixed with some of the excipients and with a solution of the soluble Granulated starch in water. After the granules have dried, the rest of the excipients are used mixed in and the mixture compressed into tablets.

Beispiel B: Dragees 2-Furfuryl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanhydrochlorid 75,0 mg Milchzucker 100,0 mg Maisstärke 65,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg lösliche Stärke 5,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talkum und Gummiarabicum in Ublicher Weise dragiert werden.Example B: Coated tablets 2-furfuryl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane hydrochloride 75.0 mg lactose 100.0 mg corn starch 65.0 mg colloidal silica 2.0 mg soluble Starch 5.0 mg Magnesium stearate 3.0 mg Production: The active ingredient and the auxiliaries are, as described in Example A, compressed to tablet cores, which are coated with sugar, talc and gum arabic in the usual way.

Beispiel a: Suppositorien 2-[2-Methylfurylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan 50,0 mg Sllchzucker 250;0 mg Suppositorienmasse q. 5. ad 1,7 g Herstellung: Der Wirkstoff und der Milchzuckerwerden miteinander vermischt und die Mischung in der gesailmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.Example a: Suppositories 2- [2-methylfurylmethyl- (3)] - 2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 50.0 mg milk sugar 250; 0 mg suppository mass q. 5. ad 1.7 g Manufacture: The Active ingredient and lactose are mixed together and the mixture in the melted suppository mass evenly suspended. The suspensions will be poured into chilled molds to form suppositories weighing 1.7 g.

Beispiel D: Ampullen 2-Furfuryl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanmethansulfonat 75,0 mg Natriumchlorid 5,0 mg Bi-destilliertes Wasser q. s. ad 2,0 ml Herstellung: Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bi-destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.Example D: Ampoules of 2-furfuryl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan methanesulfonate 75.0 mg sodium chloride 5.0 mg bi-distilled water q. s. ad 2.0 ml production: The active ingredient and the sodium chloride are dissolved in bi-distilled water and the solution is sterile filled into ampoules.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. 2- (Furylmethyl) -6,7-benzomorphanes of the general formula wherein R is a hydrogen atom or a methyl or acetyl group, and h is a hydrogen atom, methyl or ethyl group and their acid addition salts.

2. Benzomorphans according to claim l of the general formula in which R1 has the meanings given above and their acid addition salts.

3. 2-Furfuryl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan and its acid addition salts.

4. Process for the preparation of 2- (furylmethyl) -6,7-benzomorphanes of the general formula I and their acid addition salts, according to Claim 1, characterized in that a) a benzomorphane of the formula in which N denotes a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or acyl group, with a furylmethyl derivative of the formula in which Z is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or a substituent which can be converted into a hydrogen atom or a methyl or ethyl group by chemical reaction, and X is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom or an alkyl or a Arylsulfonyloxy group, preferably the losyl radical, to a compound of the formula in which R2 and Z are as defined above; or b) a 6,7-benzomorphane of the general formula II with a compound of the general formula in which Z has the meaning given above, to a compound of the general formula in which R2 and Z have the meanings given above, reacts; and reducing the product of the formula VIII with a, preferably complex, metal hydride to a compound of the general formula IV, in which Z is defined as stated above and R2 is a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl group; and - if compounds of the formula IV are obtained in which Z does not have the meaning of R1 - converts the substituted Z into a hydrogen atom or a methyl or ethyl group by chemical reaction; and if desired - for the purpose of preparing compounds of the formula I in which R is a hydrogen atom - compounds of the formula in which R1 has the meanings given above and R2 denotes an alkyl, aralkyl or acyl group - dealkylated or deacylated; and if desired - for the purpose of preparing compounds of the formula I in which R is a methyl or acetyl group - compounds of the formula IVa in which R1 has the meanings given above and R2 denotes a hydrogen atom, methylated or acetylated; and, if appropriate, the compounds of the general formula I converted into their physiologically acceptable acid addition salts.

5. The method according to claim 4, characterized in that racemates or racemic mixtures or optically active forms of the starting compounds of Formula'Il used.

6. The method according to claim 4 and / or 5, characterized in that one compounds of the general formula IV in which Z is a carboxyl group, decarboxylated or compounds of Bormel IV in which Z is a formyl, hydroxymethyl, Acetyl, formylmethyl group or a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, referred to, reduced.

7. The method according to any one of claims 4 to 6; characterized, that the reactions are carried out in the presence of an organic solvent or solvent mixture performs, preferably a mixture of dimethylformamide and Te trahydrofuran.

8. The method according to any one of the preceding claims 4 to 7, characterized characterized in that the reaction is carried out at a temperature of -10 C to the boiling point of the solvent or solvent mixture.

9. The method according to any one of the preceding claims 4 to. 8, thereby characterized in that the N- or O-acylation or the N-alkylation in the presence of an acid-binding agent.

10. The method according to claim 9, characterized in that as acid-binding agents amines, metal carbonates, hydrogen carbonates, hydroxides or oxides used.

11. The method according to claim 10, characterized in that as Amines triethylamine, dicyclohexylethylamine, sodium carbonate or as metal carbonates Potassium carbonate and, as metal hydrogen carbonates, sodium hydrogen carbonate.

12. Pharmaceutical preparations, characterized in that they as active ingredient one or more compounds of the general formula I or their Contain physiologically compatible acid addition salts.

13. A process for the preparation of medicaments according to claim 12, characterized in that one or more compounds of the formula I or their acid addition salts with customary pharmaceutical auxiliaries, carriers, disintegrants or lubricants or substances to achieve a depot effect to give tablets, capsules, Pans, coated tablets, powders, solutions or emulsions are compounded. 14. Method of relieving pain and coughing. egg, by means of connection n of the formula 1 or ern phys; blog- {8ch compatible dit addition sentences. / 15.- Method according to claim 14, dadurchnnz'eichnet that one the compound n in metering and vß 100 - 300, before- preferably 50 - to mg, applies.