DE2264648A1 - PENICILLIN SULFOXIDE ANHYDRIDES AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOF - Google Patents
PENICILLIN SULFOXIDE ANHYDRIDES AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOFInfo
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Description
DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSlUSDIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSlUS
PATENTANWALTPATENT ADVOCATE
MÖNCHEN 86, 2 2. APR. 1974MÖNCHEN 86, 2 APR. 2. 1974
PHONE: AT 4075PHONE: AT 4075
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" Penicillinsulfoxidanhydride und Verfahren zu ihrer Herstellung ""Penicillin sulfoxide anhydrides and processes for their preparation "
Priorität: 17. August 1971, Großbritannien, Nr. 38 637/71 21. Dezember 1971, Großbritannien, Nr. 59 516/71Priority: August 17, 1971, Great Britain, No. 38 637/71 December 21, 1971, Great Britain, No. 59 516/71
Die Erfindung betrifft Penicillinsulfoxidanhydride der allgemeinen Formel IThe invention relates to penicillin sulfoxide anhydrides in general Formula I.
R1-CH- CH (R 1 -CH- CH (
-N.-N.
-CH - COOI-ί,-CH - COOI-ί,
(D(D
in der R^ eine Benzylcarbonamido- oder Phenoxymethylcarbonamidogruppe und Rp eine Säureanhydridgruppe der allgemeinen Formel Ha, Hb oder Hcin which R ^ is a benzylcarbonamido or phenoxymethylcarbonamido group and Rp is an acid anhydride group of the general formula Ha, Hb or Hc
•V• V
(Ha)(Ha)
R - M2-R - M 2 -
oderor
(lib)
409830/1062 (lib)
409830/1062
6 E76 E 7
(lic)(lic)
-2- 22646A8-2- 22646A8
bedeutet, in der die Reste R^ bis Ry gleich oder verschieden sind und Halogenatome, vorzugsweise Bromatome darstellen oder Rg und Ry zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, M1 ein Bor-, Aluminium- oder Phosphoratom, M2 ein Silicium-, Germanium- oder Zinnatom und M^ ein Phosphor- oder Wolframatom darstellt, oder Rp ein Rest.der allgemeinen Formel ITddenotes in which the radicals R ^ to Ry are identical or different and represent halogen atoms, preferably bromine atoms, or Rg and Ry together represent an oxygen or sulfur atom, M 1 a boron, aluminum or phosphorus atom, M 2 a silicon or germanium - or tin atom and M ^ a phosphorus or tungsten atom, or Rp a radical of the general formula ITd
Ro-C- (lld)Ro-C- (lld)
° Il° Il
bedeutet, in der RQ ein Halogenatorn,- einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten niederen Alkylrest oder einen Arylrest darstellt, oder Rp eine Thionyl-, Oxalyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet.denotes in which R Q is a halogen atom, a lower alkyl radical which is optionally substituted by halogen atoms or an aryl radical, or Rp denotes a thionyl, oxalyl or p-toluenesulfonyl group.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Aminopenicillansäuresulfoxid der allgemeinen Formel IIIThe invention also relates to a process for the preparation of the compounds of general formula I, which is characterized is that an aminopenicillanic acid sulfoxide is used in a manner known per se of the general formula III
S
y \S.
y \
R —CH CH C(CHjR -CH CH C (CHj
o-c o- c
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Wasserstoff- *in which R 1 has the above meaning and Y is a hydrogen *
oder Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natrium- oder Kalium-or alkali metal atom, preferably a sodium or potassium
atora darstellt, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV,represents atora, with a halide of the general formula IV,
R2-X (IV)R 2 -X (IV)
in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, und X ein Halogenatom,in which R 2 has the above meaning and X is a halogen atom,
darstellt, vorzugsweise ein Cnlor- oder Bromatoir/ zur Umsetzung bringt.represents, preferably a Cnlor- or Bromatoir / brings to implementation.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten organischenThe reaction is preferably carried out in an inert organic
409830/1062409830/1062
Medium, wie Dichloiäthan oder Chloroform, und bei Temperaturen von -20 bis 60°C durchgeführt. Wenn der Rest Y ein Wasserstoff atom bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin oder Picolin, als Halogenwasserstoffacceptor durchgeführt.Medium, such as dichloroethane or chloroform, and at temperatures carried out from -20 to 60 ° C. When the rest of Y is hydrogen atom means, the reaction is preferably carried out in the presence of a nitrogenous base, such as pyridine or picoline, carried out as hydrogen halide acceptor.
Die Verbindungen der allgemeinen -Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte bei einem neuen Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten Aminodesacetoxycephalosporansäurederivaten, das in der- DT-OS 2 240 224 beschrieben ist. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I bei Temperaturen bis zu etwa 16O°C in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einer wasserfreien Säure .erhitzt, welche die ' Ringerweiterung des Penam-Ringes zu einem Δ --Cephem-Ring bewirkt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Silicium enthaltenden Verbindung durchgeführt, die (a) das bei der Ringvergrößerung gebildete Reaktionswasser genügend rasch entfernt, um eine Hydrolyse des im Molekül vorhandenen Säureanhydridrestes zu verhindern und (b) neutrale oder basische Hydrolyseprodukte bildet. Die bei diesem Verfahren verwendete wasserfreie SäureThe compounds of the general formula I are valuable intermediates in a new process for the preparation of 7-substituted aminodeacetoxycephalosporanic acid derivatives, which is described in German Offenlegungsschrift 2,240,224. In this procedure is a compound of the general formula I at temperatures up to about 160 ° C in an anhydrous inert organic Solvent with an anhydrous acid .heated, which the ' Ring expansion of the Penam ring to a Δ - Cephem ring causes. The reaction is carried out in the presence of a silicon containing Compound carried out, which (a) the water of reaction formed in the ring enlargement removes sufficiently quickly to to prevent hydrolysis of the acid anhydride residue present in the molecule and (b) neutral or basic hydrolysis products forms. The anhydrous acid used in this procedure
.A u sina ß ist genügend stark, daß sie nicht in nennenswertem/unter den Reaktionsbedingungen silyliert wird. Das verfahrensgemäß hergestellte 7-substituierte Aminodesacetoxycephalosporansäurederivat der allgemeinen Formel V.A u sina ß is sufficiently strong that it is not silylated to any appreciable / under the reaction conditions. The manufactured according to the process 7-substituted aminodeacetoxycephalosporanic acid derivative of the general formula V
• E1-CH- cn Scho
1I ι I 2 • E 1 -CH- cn S ch o
1 I ι I 2
^C — N C- CH-^ C - N C- CH-
·-■ ■ ■ COOR· - ■ ■ ■ COOR
L -1L -1
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in der R1 und Rp die vorstehende Bedeutung haben, wird in situ hydrolysiert und die erhaltene Δ -7-substituierte Aminodesacetoxycephalosporansäure wird als solche oder als Salz, beispielsweise als Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aminsalz, abgetrennt.in which R 1 and Rp have the above meaning, is hydrolyzed in situ and the resulting Δ -7-substituted aminodeacetoxycephalosporanic acid is separated off as such or as a salt, for example as the sodium, potassium, calcium or amine salt.
Dieses neue Verfahren zur Herstellung der Cephalosporansäuren aus Penicillansäuresulfoxidanhydriden vermeidet die Decarboxylierung des Penicillansäuresulfoxids und hat ferner den Vorteil, daß das gesamte Verfahren als einstufiges Eintopfverfahren durchgeführt v/erden kann, das somit leichter durchführbar ist, als die bekannten Verfahren. Man erhält in guter Ausbeute unmittelbar die antibiotisch wertvollen Δ -Cephemverbindungen.This new process for the production of cephalosporanic acids from penicillanic acid sulfoxide anhydrides avoids decarboxylation of the penicillanic acid sulfoxide and also has the advantage of that the entire process can be carried out as a one-step one-pot process, which is therefore easier to carry out, than the known method. The antibiotically valuable Δ-cephem compounds are obtained immediately in good yield.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Herstellung des gemischten Anhydrids von Phenoxymethylpenicil.linsulfoxid und EssigsäurePreparation of the mixed anhydride of phenoxymethylpenicil, line sulfoxide and acetic acid
Eine Lösung von 0,28 ml (3 mMol) Acetylbromid in 5 ml 1,2-Dichloräthan wird zu einer Lösung von 1,1 g (3 mMol) Phenoxymethylpenicillinsulfoxid und 0,72 ml (9 mMol) Pyridin in 20 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei O0C wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur TrockeneA solution of 0.28 ml (3 mmol) of acetyl bromide in 5 ml of 1,2-dichloroethane becomes a solution of 1.1 g (3 mmol) of phenoxymethylpenicillin sulfoxide and 0.72 ml (9 mmol) of pyridine in 20 ml of 1.2 -Dichloroethane given. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the reaction mixture is filtered and the filtrate to dryness
eingedampft. Es werden 1,08 g (2,6 mMol) eines schaumigen Rückstands erhalten, der das gemischte Anhydrid aus Phenoxymethylpenicillin und Essigsäure darstellt.evaporated. There are obtained 1.08 g (2.6 mmol) of a foamy residue which is the mixed anhydride of phenoxymethylpenicillin and represents acetic acid.
IR-Absorptionsspektrum in CHCl3: 1820, 1800, 1758 und 1000 cm"1. NMR-Spektrum in CDCl^ (Tetramethylsilan als interner Standard):_|IR absorption spectrum in CHCl 3 : 1820, 1800, 1758 and 1000 cm " 1. NMR spectrum in CDCl ^ (tetramethylsilane as internal standard): _ |
A09830/ 1062A09830 / 1062
δ = 1,35 (s, 3); 1,74 (s, 3); 2,32 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,72 (s, 1); 5,17 (d, 1; J=4,5 Hz); 6,12 (q, 1; J=11 Hz und 4,5 Hz); etwa 7 (m, 5).δ = 1.35 (s, 3); 1.74 (s, 3); 2.32 (s, 3); 4.55 (s, 2); 4.72 (s, 1); 5.17 (d, 1; J = 4.5 Hz); 6.12 (q, 1; J = 11 Hz and 4.5 Hz); about 7 (m, 5).
Beispiel 2Example 2
Herstellung des gemischten Anhydrids von Benzvlpenicillinsulfoxid und EssigsäurePreparation of the mixed anhydride of benzyl penicillin sulfoxide and acetic acid
Eine Lösung von 1,05 g (3 inMol) Benzylpenicillinsulfoxid in 20 ml alkoholfreiem Chloroform wird.nach Zugabe von 0,72 ml (9 mMol) Pyridin auf 00C abgekühlt. Bei einer Temperatur von O0C werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren 0,28 ml (3 mMol) Acetylbromid eingetropft. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand ist das gemischte Anhydrid. A solution of 1.05 g (3 mmoles) Benzylpenicillinsulfoxid cooled in 20 ml of alcohol free chloroform wird.nach addition of 0.72 ml (9 mmoles) of pyridine at 0 0 C. At a temperature of 0 ° C., 0.28 ml (3 mmol) of acetyl bromide are added dropwise with stirring over the course of 30 minutes. The reaction mixture is then evaporated at room temperature. The residue is the mixed anhydride.
IR-Absorptionsspektrum in CHCl3: 1820, 1800, I76O und 1010 cm"1. NMR-Spektrum in CDCl^ (Tr'imethylsilan als interner Standard): δ = 1,31 (s, 3); 1,68 (s, 3); 2,30 (s, 3); 3,59 .Cs, 2); 4,62 (s, 1); 5,15 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,97 (q, 1; J=10 Hz und J=4,5 Hz); etwa 7,40 (s, 5) ppm.IR absorption spectrum in CHCl 3 : 1820, 1800, 1760 and 1010 cm " 1. NMR spectrum in CDCl ^ (trimethylsilane as internal standard): δ = 1.31 (s, 3); 1.68 (s, 3); 2.30 (s, 3); 3.59 .Cs, 2); 4.62 (s, 1); 5.15 (d, 1; J = 4.5 Hz); 5.97 ( q, 1; J = 10 Hz and J = 4.5 Hz); about 7.40 (s, 5) ppm.
Beispiel 3 Herstellung des gemischten Anhydrids von Benzvlpenicillinsulf.·- ·Example 3 Preparation of the mixed anhydride of Benzylpenicillinsulf. · - ·
oxid und Propionsäureoxide and propionic acid
0,97 g (2,5 mMol) des Kaliumsalzes von Benzylpenicillinsulfoxid werden in 15 ml Dichloräthan suspendiert. Nach gelindem Erwärmen wird die erhaltene Lösung auf etwa 00C abgekühlt. Man erhält ein Gel, das langsam mit 0,23 ml (2,5 mMol) einer Lösung von Propionylbromid in 5 ml Dichloräthan versetzt wird. Das Gel0.97 g (2.5 mmol) of the potassium salt of benzylpenicillin sulfoxide are suspended in 15 ml of dichloroethane. After gentle heating, the solution is cooled to about 0 0 C. A gel is obtained to which 0.23 ml (2.5 mmol) of a solution of propionyl bromide in 5 ml of dichloroethane is slowly added. The gel
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verschwindet, und es bildet sich eine Fällung von Kaliumbromid. Nach 30 Minuten wird die Fällung abfiltriert und das Filtrat mit Cyclohexan versetzt. Die gebildete Fällung ist das gemischte Anhydrid von Bon.'ylpenicillinsulfoxid mit Propionsäure. disappears and a precipitate of potassium bromide forms. After 30 minutes the precipitate is filtered off and cyclohexane is added to the filtrate. The precipitate formed is the mixed anhydride from Bon. 'ylpenicillin sulfoxide with propionic acid.
IR-Absorptions;;;.' ]. ί ■ .:;i in CHCl,: 1820, 1800, 1755 und 1030 cm"1. NMR-Spektrum in C: „i, (Tetramethylsilan als interner Standard): 6= 1,08 (t, 3: J-7 Hz); 1,31 (s, 3); 1,69 (s, 3); 2,56 (q, 2; J=7 Hz); 3,60 (s, 2); 4,67 (s, 1); 5,02 (d, 1; J=4,5 Hz);IR absorption ;;;. ' ]. ί ■.:; i in CHCl ,: 1820, 1800, 1755 and 1030 cm " 1. NMR spectrum in C : " i, (tetramethylsilane as internal standard): 6 = 1.08 (t, 3: J-7 Hz); 1.31 (s, 3); 1.69 (s, 3); 2.56 (q, 2; J = 7 Hz); 3.60 (s, 2); 4.67 (s, 1); 5.02 (d, 1; J = 4.5 Hz);
6.04 (q, 4; J=10 Hz und J=4,5 Hz); 7,29 (s, 5)ppm. 6.04 (q, 4; J = 10 Hz and J = 4.5 Hz); 7.29 (s, 5) ppm.
Herstellung Manufacturing des gemischten Anhydrids von Benzylpenicillinsulf-the mixed anhydride of benzylpenicillin sulf- oxid und oxide and BenzoesäureBenzoic acid
1.05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid.und 0,72 ml (9 mMol) Pyridin werden in 20 ml Dichloräthan gelöst. Mach dem Abkühlen auf O0C wird eine Lösung von 0,41 ml (3,5 mMol) Benzoylbromid in 5 ml Dichloräthan eingetropft. Nach 1 Stunde v/ird das auskristallisierte Pyridin-hydrobromid abfiltriert und das Filtrat bei Raumtemperatur eingedampft. Es hinterbleibt das gemischte Anhydrid als schaumartiger Rückstand. 1.05 g (3 mmol) of benzylpenicillin sulfoxide and 0.72 ml (9 mmol) of pyridine are dissolved in 20 ml of dichloroethane. After cooling to 0 ° C., a solution of 0.41 ml (3.5 mmol) of benzoyl bromide in 5 ml of dichloroethane is added dropwise. After 1 hour, the pyridine hydrobromide which has crystallized out is filtered off and the filtrate is evaporated at room temperature. The mixed anhydride remains as a foam-like residue.
IR-Absorptionsspektrum in CHCl,: 1810 bis 1820, 1790, 1740 undIR absorption spectrum in CHCl,: 1810 to 1820, 1790, 1740 and
-1
1000 cm . -1
1000 cm.
Beispiel 5Example 5
Herstellung des gemischten Anhydrids von Phenoxymethylpenicil- linsulfoxid und Benzoesäure
Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 4. Preparation of the mixed anhydride of benzoic acid and Phenoxymethylpenicil- linsulfoxid
The preparation is carried out according to Example 4. FIG.
409830/1062409830/1062
IR-Absorptionsspektrum in CHCi3: 1810 bis 1820, 1790 bis 1800, 1740 bis 1750 und 1000 cm"1.IR absorption spectrum in CHCi 3 : 1810 to 1820, 1790 to 1800, 1740 to 1750 and 1000 cm " 1 .
Herstellung des gemischten Anhydrids von Phenoxvmethvlpenicillinsulfoxid und p-ToluolsulfonsäurePreparation of the mixed anhydride of phenoxy methane penicillin sulfoxide and p-toluenesulfonic acid
1,2 g (3 mMol) des Kaliumsalzes von Phenoxymethylpenicillinsulfoxid werden in 15 ml Dichloräthan suspendiert und mit einer Lösung von 0,57 g (3 mMol) p-ToluolsulfonylChlorid in 5 ml Dichloräthan versetzt. Nach Zugabe von 0,48 ml (6 mMol) Pyridin wird das Gemisch auf 50 C erwärmt. Man erhält eine bräunliche Lösung und eine Fällung. Nach 15 Minuten wird die Fällung abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der" Rückstand besteht aus dem Anhydrid.1.2 g (3 mmol) of the potassium salt of phenoxymethylpenicillin sulfoxide are suspended in 15 ml of dichloroethane and treated with a solution of 0.57 g (3 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride in 5 ml of dichloroethane offset. After adding 0.48 ml (6 mmol) of pyridine, the mixture is warmed to 50.degree. You get a brownish one Solution and a precipitation. After 15 minutes the precipitate is filtered off and the filtrate evaporated. The "residue consists of the anhydride.
IR-Absorptionsspektrum in CHCl^: 1810 bis 1820, 1790, 1740 bis 1750 und 1010 cm"1.IR absorption spectrum in CHCl ^: 1810 to 1820, 1790, 1740 to 1750 and 1010 cm " 1 .
Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wird Benzylpenicillinsulfoxid mit folgenden Säurederivaten umgesetzt: Benzylpenicillin sulfoxide is reacted with the following acid derivatives in the manner described in the above examples:
I. Trichloracetylbromid 2. Trichloracetylchlorid 3. Oxalylbromid 4. PhosgenI. Trichloroacetyl bromide 2. Trichloroacetyl chloride 3. Oxalyl bromide 4. Phosgene
5. Thionylchlorid 6. ' Thionylbromid5. Thionyl chloride 6. Thionyl bromide
7. Phosphortribromid 8. Bortribromid7. Phosphorus tribromide 8. Boron tribromide
9. Aluminiumtribromid 10. Siliciumtetrabromid9. Aluminum tribromide 10. Silicon tetrabromide
II. Germaniumtetrabromid 12. Zinntetrabromid 13. Phosphorpentabromid 14. Phosphoroxybromid 15. Phosphorthiobromid 16. V/olframpentabromid.II. Germanium tetrabromide 12. Tin tetrabromide 13. Phosphorus pentabromide 14. Phosphorus oxybromide 15. Phosphorothiobromide 16. V / olframpentabromide.
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Bei dieser Umsetzung werden die entsprechenden Trichloracetyl-, Oxalyl-, Carbonyl- und Thionylanhydride des Benzylpenicillinsulfoxids, das Anhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid und Phosphortribromid, Bortribromid, Aluminiumtribromid, Siliciumtetrabromid, Germaniumtetrabromid, Zinntetrabromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxybromid, Phosphorthiobromid bzw. Wolframpentabromid gebildet.In this reaction, the corresponding trichloroacetyl, Oxalyl, carbonyl and thionyl anhydrides of benzylpenicillin sulfoxide, the anhydride of benzylpenicillin sulfoxide and phosphorus tribromide, boron tribromide, aluminum tribromide, silicon tetrabromide, Germanium tetrabromide, tin tetrabromide, phosphorus pentabromide, phosphorus oxybromide, phosphorothiobromide or tungsten tabromide educated.
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