DE2261777A1 - Neue benzodiazocinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue benzodiazocinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- DE2261777A1 DE2261777A1 DE19722261777 DE2261777A DE2261777A1 DE 2261777 A1 DE2261777 A1 DE 2261777A1 DE 19722261777 DE19722261777 DE 19722261777 DE 2261777 A DE2261777 A DE 2261777A DE 2261777 A1 DE2261777 A1 DE 2261777A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING.
DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL-CHEfA. ALEK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den
Kl/Ax
Kl/Ax
Dez. 1972
27, Doshomachi 2-chome,, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue Benzodiazocinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazocinderivate mit
sedierender, entzündungshemmender, äntikonvulsiver, schlafverstärkender und diuretischer Wirkung. Die Erfindung
ist insbesondere auf Pyrimidobenzodiazocinderivate der Formel
-Z^ ■
(ι)
CH2R
gerichtet, in der/ Λ für die Teilstruktur °"T\
steht,' in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder
Phenylrest ist, R und R^ gleich oder verschieden sind·
und für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen
und die Ringe A und B unsubstituiert oder mit den gleichen
oder verschiedenen Substituenten aus der aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylresten
und niederen Alkoxyresten bestehenden Gruppe einfach oder mehrfach substituiert sind. Die Erfindung umfaßt ferner
30 98 26/1153
die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Derivate und ein Verfahren zur Herstellung der neuen
Verbindungen.
Der Alkylrest R in der Formel (i) enthält vorzugsweise
1 bis 6 C-Atome, insbesondere 1 bis 3 C-Atome, und ist beispielsweise ein Methylrest, Äthylre3t, Propylrest, Isopropylrest,
Butylrest, Isobutylrest, sek.-Butylreat, tert,-Butylrest,
Pentylrest, Cyclopentylrest, 2-Methylbutylrest, Neopentylrest, Hexylrest, Cyclohexylrest, 2-Methylpentylrest
oder 3-Methylpentylrest.
2 3
Die niederen Alkylreste R und R enthalten vorzugsweise
1 bis 3 C-Atome und sind beispielsweise Methylreste, "Äthylreste und Propylreste.
Die Ringe A und B sind unsubstituiert oder mit "einem oder
mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten in beliebigen Stellungen substituiert. Als Halogenatome, die
als Substituenten an den Ringen A und B vorhanden sein können, kommen beispielsweise Chloratome, Fluoratome, Bromatome
und Jodatome in Frage. Die niederen Alkylreste, die an den Ringen A und B als Substituenten stehen können,
enthalten vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Geeignet sind beispielsweise Methylreste, Äthylreste, Propylreste, Isopropylreste
und Butylreste. Als Alkoxyreste, die als Substituenten an den Ringen A und B vorhanden sein können,
kommen vorzugsweise Reste mit 1 bis 4 C-Atomen, z»B. Methoxyreste,
Äthoxyreste, Propoxyreste, Isopropoxyreste und Butoxyreste, in Frage.
Die Verbindungen (I) können durch eine der folgenden Formeln
309826/1153
12 3
worin R , R , R und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, dargestellt werden. .
worin R , R , R und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, dargestellt werden. .
Die Verbindungen' (l) werden hergestellt, indem man "Verbindungen
der Formel
COCHGOCH0R
2
(II)
in der R , R und R und die Ringe A und B die oben genannten
Bedeutungen haben und die Gruppe -COCH(R )COCH2R
an das Stickstoffatom in 1-Stellung oder das Stickstoffatom der Aminogruppe in 2-Stellung gebunden sein kann, der
Cyclodehydratisierungsreakt.ion unterwirft. Die Yerbln- .
düngen (II) können auch durch die beidenijfolgenden-Formeln
30 9 8267 1 1 ΰ;3: , ; ,/:<:.
RJ
/NHCOCHCOCh0R
(ΙΙ-Λ)
Rx
COCHCOCH2R1
COCHCOCH2R1
.R3..ÜI-B)
worin R1, R2, R5 und die Ringe A und B die oben genannten
Bedeutungen haben, dargestellt werden.
Die Cyclodehydratisierungsreaktion wird im allgemeinen
unter Erhitzen oder in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Bei Durchführung der Reaktion unter
Erhitzen verläuft sie ohne Lösungsmittel oder mit einem üblichen Lösungsmittel. Geeignet als Lösungsmittel sind
beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol), halogenierte aliphatische
Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform und Diehlorätban), Ketone (z.B. Methyläthylketon) und Äther (z.B. Dioxan und
Tetrahydrofuran). Wenn unter Erhitzen gearbeitet wird,
wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 2000C, vorzugsweise im Bereich von 70 bis 15O0C durch_
geführt.
Bei Verwendung eines Debydratisierungsmittels wird die
Reaktion vorteilhaft in Gegenwart von üblichen Lösungsmitteln,
z.B. in Gegenwart von Alkoholen (z.B. Methanol,
Äthanol und Propanol), halogen:erten aliphatischen Kohlenwanb'crstoffen
(z.B. Chloroform und Methylenchloi id) und
aromatischen Kohlenwnuseratoffen (z.B. Bonzol, Toluol und
Xylol), bei ei ma· Temperatur im Bereich von -iiO hin hO C,
vorzuf!Bwei;;e im Bereich von -10° bin 30°0 durchc^f Ubvi.
JsI α DfilT.ydrai i ;;i ernnrymi 1 tel wnrdnn ij.Muron oder
oder Oxychloride von Schwefel ocl(;r Plionphoi1 vervotulcl..
Als Säuien eignen aicli beispielsweise anorganische iJäureti
(z.B. CIj] orwasserstoff, BromwaiJijerntoff, Schwelelijänre und
309826/1 153
Polyphoyphorsäure), organische Carbonsäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure und Irifluoressigsäure) und organische
Sulfonsäuren (z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure
.und Toluolsulfonsäure). Besonders bevorzugt hiervon wird
Chlorwasserstoff. Als Chloride oder Oxychloride eignen sich Thionylchlorid, Phosphoroxyehlorid, Phosphortrichlo-.
rid und Phosphorpentachlorid.
Das Dehydratisierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis
20 Mol, vorzugsweise 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung
(II) verwendet. Bei Verwendung des Dehydratisierungsmittels im großen Überschuß kann es gleichzeitig als Lösungsmittel-wirksam
sein. Bei Verwendung einer Säure als Dehydratisierungsmittel bei der Reaktion fällt die Verbindung (i) in
Form eines Säureadditionssalzes an. Das Säureadditionssalz
läßt sich mit Hilfe an sich bekannter üblicher Neutralisationsmittel
(z.B. Ammoniak, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Alkalibicarbonate) leicht in die freie Base umwandeln.
■ -. ' " ■ N
Durch Cyclodehydratisierung unter Erhitzen geht die Verbindung
(II) durch intramolekulare Cyclisierung in die Verbindung (I-B) über. Durch Cyclodehydratisierung der
Verbindunger (II-A) und (II-B) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels werden die Verbindungen ,(1-A) und (I-B)
durch intramolekulare Cyclisierung gebildet.
Gemische der Verbindungen (H-A) und (II-B) können als
solche für die Herstellung der Verbindungen (I-B) durch die
Cyclodehydratieierungsreaktion unter- Erhitzen verwendet
werden. Diese Gemische können natürlich auch bei der Cyclodehydratisierungsreaktion
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels verwendet werden.. Im letzteren Fall fallen
die Produkte (I)- als Gemische der Verbindungen.(I-A) und
(I-B) an. Diese Verbindungen können nach üblichen Verfahren leicht getrennt und gereinigt werden (z.B. durch
Umkristallisation und Chromatographie). ■
309 8 26/1153
Die Verbindungen (II) können durch Umsetzung von "Verbindungen
der Formel
2 3
in der R und R und die Ringe A und B die oben genannten
Bedeutungen haben, mit Diketenen oder ihren Derivaten der Formel
R1 - CH - C = O
R1 - CH = C - O (IV)
R1 - CH = C - O (IV)
in der R die oben genannte Bedeutung hat» hergestellt
werden.
Die Verbindung (IV) wird im allgemeinen in einer Menge νο·η
1 bis 20 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, insbesondere 2
bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet· Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe
(z.B. Benzol, Toluol und Xylol), aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
und Methylenchlorid), Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthyläther) und Ester (z.B. Äthylacetat). Die Verbindungen
(IV) können im großen Überschuß als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei
-50° bis 20O0C, vorzugsweise -10° bis 100°c"durchgeführt.
Bei dieser Reaktion reagiert die Verbindung (IV) mit dem Stickstoffatom in 1-Stellung oder mit dem Stickstoffatom
der Aminogruppe in 2-Stellung unter Bildung eines Gemisches
der Verbindung (II-B),d.h. der 1-(Acyiacetyl)-Verbindung,
und der Verbindung (II-A), d.h. 2-(Acylacetaraido)-Verbindung.
309826/Π 53
Das in dieser Weise erhaltene Gemisch der Verbindungen (II-A) und (II-B) kann, wie bereits erwähnt, als solches
oder nach Trennung der Verbindungen in der nächsten Reak-
-tionsstufe verwendet werden. Diese Trennung läßt sich
leicht durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie durchführen. Die Einzelprodukte können nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation, gereinigt werden. Wenn
nur die Verbindung (I-B) gewünscht wird, wird ein Gemisch der Verbindung (III) und der Verbindung (IV) auf eine
relativ höhere Temperatur erhitzt, bis das gewünschte Produkt sich gebildet hat.
-Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (II) 'sind
neu und wertvoll nicht nur als Zwischenprodukte für die Herstellung von Benzodiäzocinderivaten, z.B.-von erfin- ■
dungsgemäßen Verbindungen (i), sondern auch als Medikamente.
Die Verbindungen (I) können mit geeigneten Säuren Säu-readditionssalze
bilden, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden können, wenn die Verbindungen (i) als
freie Basen anfallen. Geeignet als Säuren sind beispielsweise
anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure) und organische Säuren (z<,B, Essigsäure,
Oxalsäure, Malonsäure,' Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure).
Die Verbindungen (i), ihre Säureadditionssalze und die
Verbindungen (ll) haben eine starke sedierende, entzündungshemmende,
anlikonvulsive, schlafverstäi'kende" und
di ure ti sehe" Wirkung". Si ο sind daher wer tv ο 13 als Medikamente, z.B. alfj Sodniiva, entzündungshemmende IUt-Ua], >
AntikonvuL'jiva,. schlafversiärkendo Mittel und Diuretika.
iüe-können als aolobo oder in Mischung"mi 1 pharmazeutisch
unTuMlfinl;] iclien Trägern ornJ oriar j)aronieral Jn verschiedenen
rornen, . ί'. .13. als lulver, Granulat, Tabl«tton, Kap-
£joln, Flüi?aii'kfiitcn, lüjekti unsi'lü«sif keitcn und Salben
vv.j nl)r<
ich! ."wqrdc-iu Die Dosierung ist verschiedet] in Ab-
3 0 9 B 2 B / 1. 1 F. 3 · : "
BAD ORIGINAL
hängigkeit von (3er Art der Verbindungen, den Symptomen
und anderen Faktoren, jedoch beträgt die übliche TageS-dosis
10 bis 500 mg für den Erwachsenen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter
erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich (Sie Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegebent Grewientsteile
verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Zu einer Suspension von 5,0 Teilen 2-Amlno~8~chlor~3»4-dihydro-6-phenyl-1,5-benzodiazocin
in 100 Raumteilen Benzol werden 3,0 Raurateile Diketen bei 250C unter Rühren
gegeben. Das Reaktionsgenisch wird weitere 1,5 Stunden gerührt. Die hierbei gebildeten farblosen Kristalle werden
abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 1-Acetoacetyl-8-chlor-2-imino-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzo~
diazocin vom Schmelzpunkt 149-15O0C erhalten wird.
Elementaranalyse: JD H N
Berechnet für C20H18ClN5Og: 65,30 4,93 11,42
Gefunden: 65,41 4,92 11,46
Das Infrarotspektrum des Produkts ist in Fig.1 dargestellt.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel mit Aeeton-n-Hexan (3:2) chromatographiert, wobei 2-Acetoacetainido~8-chlor-3,4-dihydro-6-phenyl-1,5-benzodiazocin
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 158-159°C erhalten wird.
Eleroentaranalyse: _C HN
Berechnet für C20H18ClN5O2: ~ 65,30■■-^- ^4,93 : --41,42
Gefunden: 64,96 4,01 11,32
Dnο Infrarotspektrum des Produkts ist in Fiß.2 dargestellt.
Auf die in Beiypiel 1 beschriebene Woiise werden die folpendcn
Vi;rbitidun/;r-n hergestellt:
3 Π fJ B 2 Π / 1 1 B 3
Ausgangsmaterialien | Produkt | Schmelz punkt , °c |
2-A,mino-3,4-dihydro-6- phenyl-1,5-benzodiazocin + Diketen ' |
i-Acetoacetyl*2-imino-6- phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocin |
130-132 |
2-Amino-3,4-dihydro-8- methyl-6-phenyl-l,5- benzodiazocin + Diketen |
2r-Acetoacetamido-3,4- diliydro-6-phenyl-l, 5- berizodia^ocin |
104-105 |
2-A.mino-3,4-dihydro-8,9- d ime thox-y- 6-phenyl-l, 5 - benzodiazocin ... + Diketen |
l-Acetoacetyl-2-imino-8- methyl-6-phenyl-l,2,3,4- tetrahydro-1,5- benzodiazocin |
155-156 |
2-Amino-8-chlor -3f4- dihydro-4-methyl-6- phenyl-1,5~benzodia- zocin + Diketen |
2-Acetoacetamido-3,4- dihydro-S-methyl-ö-phenyl- 1,5-benzodiazocin ir.- |
149-150 |
2-Amino-8-chloro-6-(4- chj-oro phenyl) -3,4- dihydro-3-methyl- benzodiazocin + Diketen |
l-Acetoacetyl-8,9- dimethoxy-2-imino-6- phenyl-1,2,3,4-tetra hydro-1 ,5-benzodiazocin |
160-162 |
2-Acetoacetamido-3,4- dihydro-8,9-dimethoxy-6- phenyl-1,5-benzodiazocin |
öliges Produkt |
|
1-A cetoacetyl-8-chloro-2- imino-4-methyl-6-pheny1- l,2,3,4-tetrahydro-l,5- benzodiazocin' |
155-157 | |
2-Acetoacetamido-8-chlor— 3,4-dihydro-4-methyl-6- ' pheny1-1,5-benzodiazocin |
oily product |
|
l-Acetoacetyl-S-chlor -6- (4-chlorophenyl)-2-imino- 3-methyl-l,2,3,4-tetra- hydro-l,-5-benzodiazocin |
142-144 | |
2-Acetoa6etamidö-8-chlor- · 6-(4-chlorophenyl)-3,4- dihydrp-3-methy1-1,5- benzbdiäzocin |
152-154 |
309 8 26/1153
Zu einer Lösung von 0,37 Teilen ■2-Acetoamido-B-cfalör-j,4-dihydro-6-phenyl-1,5-benzodiazocin
in 10 Raunrfceilen Methanol werden 0,5 Raumteile Methanol, das mit Chlorwasserstoff
gesättigt ist, gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere
25 Minuten bei 50C gerührt, in wässriges Ammoniak gegossen
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformachicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet,
worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von
Äther und η-Hexan gewaschen, wobei lO-Chlor-Sfö-dihydro-imethyl-8-phenyl-3H-pyrimido-/i",2-a7/T,57benzodiazocin-3-on
als farblose Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Dichlormethan-Benzol werden farblose Nadeln vom
Schmelzpunkt 263-2650C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse;
Berechnet für Gefunden:
Das Infrarotspektrum des Produkts ist in Fig.4 dargestellt.
Auf die in Beispiel 2* beschriebene Weise werden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
C | 4. | H | 12 | H | |
68 | .67 | 4. | 61 | 11 | ,01 |
68 | .39 | 65 | .59 | ||
.Ausgangsmaterial
,Produkt
3chmelzpunkt,0C
2-Acetoacetamido-3,4-dihyd
ro-6-plienyl-l, 5-benzodiazocin
5,6~Dihydro~l-meth.yl-8~
phenyl-3H-pyrimido(1,2-a)-(1,5)benzodiazocin-3-on
265-267
2-4K cetoacetamido-3»4-d
ihydro-8-me thy1-6-phenyl-l,5-benzodiazocin
5,6-Dihydro-l,10-dimethyl-8-phenyl-3H-pyrimi*do-(1,2-a)(l,5)benzodiazocin-3-on
239-240
2-A cetoacetamido-3,4-dihydro-8,9-dimethoxy-6-phenyl-1,5-benzodiazocin
5,6-Dihydro-lO,11-dimethoxy-l-methyl-8-phenyl-3H-pyrimido(1,2-a)-(1,5)
benzodiazocin-3-on*"
259-260
309826/1
Ausgangsmaterial | Produkt | Schmelz punkt, °C |
2-Aeetoacetamido-8- chlor-3 4-dihydro-4- methyl-6-ptie.nyI-l,5- benzodiazoein . |
lO-Chlor-5,6-dihydro-l,6- dim^thyl-8-phenyl-3H-. pyrimido/ϊ, 2-a7/l ^7- beiizodiazocin-3-on ■ ■ |
271-273 |
2-Acetoacetamido-78-chlor<- 6-(4-chlorphenyl)-3i^ dihydro-3-methyl'-l,5- " benzodlazoein , " j |
• 10-Chlor-8~( 4-ehlorphenyl) 5,6-dihydro-1,5-dimethy1- 3H- pyramid ο/ϊ, 2 ~Ι7/Ϊ ,ζ/- benzodiazoc.in-3-on |
274-275 |
<Bei spiel 3
Zu einer Lösung von Qv:25 -Teilen 1-Acetoacetyl-8-chlor~6-(4-chlorphenyl)-2-iminö^3-rnethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-
· benzodiazocin in 15 Raumteilen Chloroform werden 0,3 Raumteile
Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 50uC·gehalten, gekühlt und in eine gesättigte Natriumbioarbonatlösung
gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, ,mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet,
worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird an Kieselgel mit
Chloroform chromatographiert, wobei 10-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-5,6-dihydro-3,5-dimethyl-1H-pyrimido/;T,2-aJ/T,5jbenzodiazocin-1-όη
als farblose Kristalle erhalten wird. Durch Umkristailisation aus Aceton-n-Hexan werden farblose.
Prismen vom Schmelzpunkt 214-215°C erhalten.
Zu einer Suspension von 2,8 Teilen 1-Acetoacet.yl-8-chlor-2-imino-6-phenyl-1.,
2,3,4-tetrahydro-1, 5-benzodiazoc'in in
50 Raumteilen"Äthanol werden 1Ö Raumteile Äthanol, das mit
Chlorwasserstoff .',gesättigt ist·, gegeben >
während gerührt und mit Eis gekühlt·.wird. Das Gemisch wird anschließend
weitere 45 Minuten ^be^O;-bis 10 C gerührt.■ Die hierbei
gebildeten farbldsen"kristalle v/erden abfiltriert und mit
Aceton gewaschen, wobei ..IO-Chlor-5,-6-dihyd-ro-3-methyl-8-'
phenyl-1H-pyrimi do/Tr2'-a7/':Pi£7ben2;odiazoci n-1 -dnhydroch]
orid' erha] ten- wird. Die .iiris.talle werden 2wia<?hen
20 Kaum teil on Cblwoform und- ΐό1· Raumteilen einer wässrigen
(ifiilUin Ammoniak] tffjung auJpettiit. Die Chlorofoi'mnfJhicht
09H?(./ 11 G '3
22G1777
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 1O-Chlbr~5,6-dihydro-3-raethyl-8-phenyl-1H-pyriInido/Tf2-a7/Tl57benzodiazocin-1-on
in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Dichlormethan-n-Hexan
werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 184~i85OC erhalten.
Elementaranalyse: £ ί! Ν
Berechnet für C20H16ClN5O: 68,67 4,61 12,01
Gefunden: 68,65 4,52 11,93
Das Infrarotspektrum des Produkts ist in Fig.3 dargestellt.
Auf die'in den Beispielen 3 und 4 beschriebene Weise werden
die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgangsmaterial
3--Acetoaeetyl-2~imino-6-phenyl-l,?\3,4-tetrahydro-1,
',>--benzodiaKocin
l-Acetoacetyl-2-imJno-8-methyl-6-phonyl-l,
2,3, 4-tfitrahydro-l, ljbenzodiazocin
1-Ace loacety.1 -8,9-dimethoxy-2-imino-6~
phenyl-1,2,3,4- ,. tetrahydro-1, 1J-ben;sod
jazocin
l-Acctoacety J-H-c-filor-2-imino-4-Jne
thyü -U-phfnyl-l,;i,v;,-1-tetra
hyd ro-1, ^-bonfio
Produkt
5,6-Dihydro-3-inotl)yl-8-phenyl-lH-pyriniidoCl,
2-a)-(1,5)bonzod iaaocin-l-on
5,6-Dihydro-3,10-dimethyl-8-phenyI-lH-pyrimido-(1,2-a)
Cl,5)benzodiazociii-1-on
5,6-Dihydro-lO,11-dimethoxy^-methyl-epheny
1 -IH-pyrimi d o- _
(1,2-a H1 ,· 5) b enzod iazacin-l-on
10-Ch'lor -5,()-dihydro--3,
f.-d j me bhyl-H-phciiyl-lH-pyriiiiido
(1,2-a) (1, j>) benzodiazociii-1-pi:
Schmelzpunkt, 0C
?-69-17Q
J50-152
191-193
3 09876/1153 ,,
Beispiel 5 ' ·
Eine Suspension von 0,5 Teilen 2-Acetoacetamido-8-chlor-3,4-dihydro-6-phenyl-1,5-benzodiazocin
in 18 Raumteiler "absolutem Toluol wird 2 Stunden "bei 11O0C gehalten. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel· unter Verwendung von·
Chloroform-Methanol-Äthylacetat (85:10:5) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei IO-Chlor-5,6-dihydro-3-methyl-S-phenyl-IH-pyrimido/T^-ay/TjJ^benzodiazocin-i-on
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 180-183°C erhalten wird. Diese Verbindung hat das gleiche Infrarotspektrum
wie die gemäß Beispiel 4 hergestellt Verbindung.
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden die folgenden
Verbindungen' hergestellt: ' · ' ' '
Ausgangsmaterial | Produkt | Reakt,- Temp. 0C |
Schmelz punkt |
5,6-Dih.ydro-3-meth.yl- 8-ph.enyl-lH- py r imid o- (1,2-a)Cl,5)benzodia- zoein-1-on |
Lösungs mittel |
169-170 | |
2-Acetoa cetamido - 3,4-(lihydro-ö- ph.enyl-l, 5-benzo diazocin |
5,6-Dihydro-3,10- dimexhy1-8-pheny1-IH- pyrimidoCl,2-a)(1,5)- benzodiazocin-1-on ' |
113 | |
2-Acetoacetaaido- 3,4-dihydro-8- methy1-6-pheny1- lr5~benzodiazocin |
5,6-Dihydro-10,11- dimethoxy-3-methyI-8- phenyl-IH-pyrimidο- Cl,2-a)(l,5)- benzodiazocin-1-on |
Toluol | I50-I52 |
2-Acetoacetamido- 3,4-dihydro-8,9- |
10-Chlor -5,6-dihydro- 3,6-dimethy1-8-pheny1- ΉΙ-pyrimido(1,2-a)- Cl»5)benzodiazocin-1- on . |
113 | 195-196 |
dimethoxy-6-phenyl- 1,5-benzodiazocin |
Toluol | 191-193 | |
2-Acetoacetamido-8- chloro-3,4-dihydro- |
-78 | ||
4-methyl-6-phenyl- 1,5-benzodiazocin |
Benzol | ||
137 | |||
Benzol |
309 8 267 1 153
2~Acetoacetamido-8-chlor-6-(4-chlorpheny
1) -3, ^ -d i hydro-3-methyl-l,5-benzodiazocin
10-Chlor-8-(4-chlor pheny1)-5,6-dihydro
3,5-dlmethyl-lH-py pyrimido/ϊ, 2-a7/l ,
benzodiazocin-1-on
113°C Toluol
Eine Suspension von 0,735 Teilen 1-Acetoacetyl-8-chlor~2-imino-6-phenyl-i,2,3,4-tetrahydro-i,5-benzodiazocin
in 25 Raumteilen absolutem Toluol wird 1,5 Stunden bei 11O0G
gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung
von Chloroform-Methanol-Äthylacetat (85:10:5) als Elutionsmittel chroniatographiert, wobei 10-Chlor-5,6-dihydro-3-methyl-8-phenyl-1H-pyrimido/T,2-a7£Tt57ben2!oäiazocin-1-on
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 181-1820C erhalten wird.
In der in Beispiel 6 beschriebenen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgangsmaterial < |
Produkt | Reakt.- Temp. 0C |
Schmelz punkt, 0C |
l-Acetoacetyl-2- imino-6-phenyl- |
5,6-I^.hydro-3-methyl- 8-phenyl-IH-pyrimido- Cl,2-a)(l,5)- benzodiazocin-1-on |
Lösungs- mittel |
■ |
1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocin |
5,6-Dihydro-3,10- dimethyl-8-phenyl-lH- pyrimido(l,2-a)(l,5)- benzodiazocin-1-on. |
113 | 169-170 |
l-Acetoacetyl-2- imino-8-methyl-6- phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-1,5- benzodiazocin |
5,6- Dihydro-10,11- d ime thoxy-3-methyl-8-; phenyl-lll-pyrimido- (l,2-a)(l,5)- benzodiazocin-1-on |
Toluol 113 |
|
1- Acetoacetyl-8,9- dimethoxy-2-imino- 6-pheny1-1,2,3,4- tetrahydro-1,5- benzodiazocin |
Toluol 78,- |
I5O-I52 | |
Benzol | ""195-196 |
309 826/1153
Ausgangsmaterial
Produkt
Reakt.- Schmelz-Temp. punkt
Lösungs^- ·
mittel
1-Acet.oacetyl~8-chlor
-2-imino-4-methyl-6-pliGnyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-bönzodiazociii
10-Chlor -5,6-dihydro-3,6-dimethyl-8-phenyl-
- 137 lll-pyrimldoa.,2-a) (1,5)- '
bensodiazoein-l-one . Xylol
191-193
l-Acetoacetyl-8-chlor-6-(^-chlorphenyl)
-^-irnino-^ methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin
10- Qiloro-8- (4-chlor- ■
phenyl)-r5 5 6-dihydro-3,5-difflethyl-lH-pyrimido(l,2-a)Cls5}~
benzodiazocin-l-on
phenyl)-r5 5 6-dihydro-3,5-difflethyl-lH-pyrimido(l,2-a)Cls5}~
benzodiazocin-l-on
113 21^-215
Toluol
9 8 '?. G /11b 3
Claims (3)
- Pa t e η t a na ρ r ü ο h β Ά) Verbindungen der Formel( j&Ϊ €in der ' x für die Teilstruktur in der R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder2 3einen Phenylrest steht, R und R gleich oder verschieden sind und für V/asserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen und die Ringe A oder B unsubstituiert oder mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind, und pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze dieser Verbindungen.
- 2) lO-Chlor-Sjö-dihydro^-methyl-ö-phenyl-IH-pyrimido-/T,2-£7/,~,^7bGnzodiazocin-1-on.
- 3) 5,6~Dihydro-3-methyl-8~pbenyl-1H-pyrimido/T,2-a7ZT,^7-benzodiazocin-1~on.4) 5|6-])iliydro-5,10-dimetbyl-8-pbenyl-1H-pyrimido/T, 2-a7-/T,j37benzodiazocin-1-on.!.)) !), ()^])ili.Ydro-10,11-dimethoxy-3-methyl-8-plnmyl-1]I-p.vriinido/1, ',y--:i//T,^/\it',nzoaia"oc.i n-1 -on.K)- f'])lür-i3)r.-(].,/T, ','■ -·ι//1, !)7b(iu::o(l.iitzoci n-1-on.Π9Ρ ?r /1 ι b.aÖAD ORIGINAL7) 10-Chlor-8-(4-chlormethyl)-5,6-dihydro-3,5-dimethyl-1H-pyrimido-/T,2-a7/T,57t>enzodiazocin-:1-on.8) IO-Chlor-5,6-dihydro~1--methyl-8~phenyl-3H-pyrimido-/T, 2-a7Zi"»57benzodiazocin-3-on. ■ ·,9) 5,G-Mhydro-i-methyl-e-phenyl^H-pyrimido/T,2-a7/T, 5.7-"benzodtazocin-3-on. ,1O) 5,6~Dihydro-1,10-dimethyl-8-phenyL-3H-pyrimiäo/T,2-a7-11) 5,6-Dihydro-1O,11-dimethoxy-1-methyl-8-phenyl-3H-pyrimido/i*,2-a7/T,57benzodiazocin-3-on.12) lO-Chlor-S^-dihyäro-lje-dimethyl-S-phenyl^H-pyrimiao-/T,2-a7/T,57benzodiazocin-3-ion.13) 10-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-5,6-dihydro-1,5-dimethyl-3H-' pyrimido/T,2-a7/T,57benzodiazocin-3-on.14) Verbindungen der Formel00CHCOCH2R1in der R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Phenylrest steht, R und R , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen, und die Ringe A und B unsubstituiert sind oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene309826/1153Substituenten aus der aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylreaten und niederen Alkoxyresten bestehenden Gruppe enthalten.,,T5) 1-Acetoacetyl-8-chlor-2-imino-6-phenyl~1f 2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.16) 1-Acetoacetyl-2-imino-6-phenyl-1,2,3i4-tetrahyclro-1,5-Toenzodiazocin.17) i-Acetoacetyl-a-imino-e-methyl-e-phenyl-i,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.18) 1-Acetoacetyl-8,9-dimethoxy-2-imino-6-phenyl~i»2,3,4-. . tetrahydro-1,5-benzodiazocin.19) 1-Acetoacetyl-8-chlor-2-imino-4-πlethyl-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.20) 1-Acetoacetyl-8-chlor-6-(4-chlorphenyl)-2~imino-3~ methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.21) 2-Acetoacetamido-8-chlor-3»4-dihydro-6-pfaenyl~1,5-benzodiazocin.22) Acetoacetamido-3,4~dihydro-6~pbenyl-1,S-benzodiazocin.23) 2-Acetoacetaraido-3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-1,5-benzodiazocin.24) 2-Acetoacetamido-3,4-dihydro-8f9-diraethoxy-6-pbenyl-1,5-benzodiazocin.25) 2-Acetoacetamido-8-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-6-phenyl-1,5-benzodiazocin.26) 2-Acetoacetamido-8-chlor-6-(4-chlorphenyl)-3,4-dihydro-3~methyl-1,5-benzodiazocin.309826/1153- 19 -■ .27) Verfahren zur Herstellung von'Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach'Ansprüchen H bis 26 einer Cyclodehydratisierungsreaktion unterwirft.28) Verfahren nach Anspruch 27» dadurch gekennzeicbne.ti daß die Cyclodehydratisierungsreaktion bei 50 bis 200 0 durchgeführt wird. -29) Verfahren nach Ansprüchen 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclodehydratisierungsreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt30) Verfahren nach Ansprüchen 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß als Debydratisierungsmittel eine Säure, ein Chlorid oder ein Oxychlorid von Schwefel oder Phosphor verwendet wird. ' '31) Verfahren zur Herstellung von'Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 13j dadurch gekennzeichnet, daß'man' Verbindungen der Formel .-"".■". · '■2 3 "
in der R -».-R\ und die lijnge A. und B die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel]{1 - OH -C-O
illIl' - CH = C-O . ,1 ' in dor ]( die -οΐϊο,η /;'?nanntf Bedeutung hrat, ku VorbJ n-dutif]cn dir Ι'υπικ;] '" Π Β Γ. 2 L / 1 ' ί- 3": ' '- BAD ORlQlHALPOCHCOCH2R112 3in der R , R , Ir und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und die hierbei gebildeten Verbindungen einer Cycloflehydratieierungsreaktion unterwirft. .32) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelR1COCHCOCH0R<Ljmin der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder2 3
Pnenylrest ist, R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen und die Ringe A und B unsubstituiert sind oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten au« der aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormoili.ylrer.lon, niederen /■, J.lfylretstcn und niederen -Alkoxyregten bestehenden GrnpjiG enthalten, dadurch gekennzeichnet, daii man Vcrbi nduni.en der Formel6AD ORIGINAL2 3in der R , R und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der FormelR1 - CH - C =1 ' ! R-CH = C - O,1in der R die oben genannte Bedeutung bat, umsetzt.3 0 9 8 2 6/115
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