DE2261777A1 - Neue benzodiazocinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue benzodiazocinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2261777A1
DE2261777A1 DE19722261777 DE2261777A DE2261777A1 DE 2261777 A1 DE2261777 A1 DE 2261777A1 DE 19722261777 DE19722261777 DE 19722261777 DE 2261777 A DE2261777 A DE 2261777A DE 2261777 A1 DE2261777 A1 DE 2261777A1
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phenyl
dihydro
benzodiazocine
chloro
methyl
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DE19722261777
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English (en)
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Yutaka Kuwada
Kanji Meguro
Hideaki Natsugari
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL-CHEfA. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den
Kl/Ax
Dez. 1972
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chome,, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue Benzodiazocinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazocinderivate mit sedierender, entzündungshemmender, äntikonvulsiver, schlafverstärkender und diuretischer Wirkung. Die Erfindung ist insbesondere auf Pyrimidobenzodiazocinderivate der Formel
-Z^ ■
(ι)
CH2R
gerichtet, in der/ Λ für die Teilstruktur °"T\ steht,' in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder Phenylrest ist, R und R^ gleich oder verschieden sind· und für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen und die Ringe A und B unsubstituiert oder mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylresten und niederen Alkoxyresten bestehenden Gruppe einfach oder mehrfach substituiert sind. Die Erfindung umfaßt ferner
30 98 26/1153
die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Derivate und ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Der Alkylrest R in der Formel (i) enthält vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome, insbesondere 1 bis 3 C-Atome, und ist beispielsweise ein Methylrest, Äthylre3t, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest, sek.-Butylreat, tert,-Butylrest, Pentylrest, Cyclopentylrest, 2-Methylbutylrest, Neopentylrest, Hexylrest, Cyclohexylrest, 2-Methylpentylrest oder 3-Methylpentylrest.
2 3
Die niederen Alkylreste R und R enthalten vorzugsweise 1 bis 3 C-Atome und sind beispielsweise Methylreste, "Äthylreste und Propylreste.
Die Ringe A und B sind unsubstituiert oder mit "einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten in beliebigen Stellungen substituiert. Als Halogenatome, die als Substituenten an den Ringen A und B vorhanden sein können, kommen beispielsweise Chloratome, Fluoratome, Bromatome und Jodatome in Frage. Die niederen Alkylreste, die an den Ringen A und B als Substituenten stehen können, enthalten vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Geeignet sind beispielsweise Methylreste, Äthylreste, Propylreste, Isopropylreste und Butylreste. Als Alkoxyreste, die als Substituenten an den Ringen A und B vorhanden sein können, kommen vorzugsweise Reste mit 1 bis 4 C-Atomen, z»B. Methoxyreste, Äthoxyreste, Propoxyreste, Isopropoxyreste und Butoxyreste, in Frage.
Die Verbindungen (I) können durch eine der folgenden Formeln
309826/1153
12 3
worin R , R , R und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, dargestellt werden. .
Die Verbindungen' (l) werden hergestellt, indem man "Verbindungen der Formel
COCHGOCH0R 2
(II)
in der R , R und R und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und die Gruppe -COCH(R )COCH2R an das Stickstoffatom in 1-Stellung oder das Stickstoffatom der Aminogruppe in 2-Stellung gebunden sein kann, der Cyclodehydratisierungsreakt.ion unterwirft. Die Yerbln- . düngen (II) können auch durch die beidenijfolgenden-Formeln
30 9 8267 1 1 ΰ;3: , ; ,/:<:.
RJ
/NHCOCHCOCh0R
(ΙΙ-Λ)
Rx
COCHCOCH2R1
.R3..ÜI-B)
worin R1, R2, R5 und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, dargestellt werden.
Die Cyclodehydratisierungsreaktion wird im allgemeinen unter Erhitzen oder in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Bei Durchführung der Reaktion unter Erhitzen verläuft sie ohne Lösungsmittel oder mit einem üblichen Lösungsmittel. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol), halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform und Diehlorätban), Ketone (z.B. Methyläthylketon) und Äther (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran). Wenn unter Erhitzen gearbeitet wird, wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 2000C, vorzugsweise im Bereich von 70 bis 15O0C durch_ geführt.
Bei Verwendung eines Debydratisierungsmittels wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart von üblichen Lösungsmitteln, z.B. in Gegenwart von Alkoholen (z.B. Methanol, Äthanol und Propanol), halogen:erten aliphatischen Kohlenwanb'crstoffen (z.B. Chloroform und Methylenchloi id) und aromatischen Kohlenwnuseratoffen (z.B. Bonzol, Toluol und Xylol), bei ei ma· Temperatur im Bereich von -iiO hin hO C, vorzuf!Bwei;;e im Bereich von -10° bin 30°0 durchc^f Ubvi. JsI α DfilT.ydrai i ;;i ernnrymi 1 tel wnrdnn ij.Muron oder oder Oxychloride von Schwefel ocl(;r Plionphoi1 vervotulcl.. Als Säuien eignen aicli beispielsweise anorganische iJäureti (z.B. CIj] orwasserstoff, BromwaiJijerntoff, Schwelelijänre und
309826/1 153
Polyphoyphorsäure), organische Carbonsäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure und Irifluoressigsäure) und organische Sulfonsäuren (z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure .und Toluolsulfonsäure). Besonders bevorzugt hiervon wird Chlorwasserstoff. Als Chloride oder Oxychloride eignen sich Thionylchlorid, Phosphoroxyehlorid, Phosphortrichlo-. rid und Phosphorpentachlorid.
Das Dehydratisierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis 20 Mol, vorzugsweise 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Bei Verwendung des Dehydratisierungsmittels im großen Überschuß kann es gleichzeitig als Lösungsmittel-wirksam sein. Bei Verwendung einer Säure als Dehydratisierungsmittel bei der Reaktion fällt die Verbindung (i) in Form eines Säureadditionssalzes an. Das Säureadditionssalz läßt sich mit Hilfe an sich bekannter üblicher Neutralisationsmittel (z.B. Ammoniak, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Alkalibicarbonate) leicht in die freie Base umwandeln. ■ -. ' " ■ N
Durch Cyclodehydratisierung unter Erhitzen geht die Verbindung (II) durch intramolekulare Cyclisierung in die Verbindung (I-B) über. Durch Cyclodehydratisierung der Verbindunger (II-A) und (II-B) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels werden die Verbindungen ,(1-A) und (I-B) durch intramolekulare Cyclisierung gebildet.
Gemische der Verbindungen (H-A) und (II-B) können als solche für die Herstellung der Verbindungen (I-B) durch die Cyclodehydratieierungsreaktion unter- Erhitzen verwendet werden. Diese Gemische können natürlich auch bei der Cyclodehydratisierungsreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels verwendet werden.. Im letzteren Fall fallen die Produkte (I)- als Gemische der Verbindungen.(I-A) und (I-B) an. Diese Verbindungen können nach üblichen Verfahren leicht getrennt und gereinigt werden (z.B. durch Umkristallisation und Chromatographie). ■
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Die Verbindungen (II) können durch Umsetzung von "Verbindungen der Formel
2 3
in der R und R und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, mit Diketenen oder ihren Derivaten der Formel
R1 - CH - C = O
R1 - CH = C - O (IV)
in der R die oben genannte Bedeutung hat» hergestellt werden.
Die Verbindung (IV) wird im allgemeinen in einer Menge νο·η 1 bis 20 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, insbesondere 2 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet· Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol und Xylol), aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid), Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthyläther) und Ester (z.B. Äthylacetat). Die Verbindungen (IV) können im großen Überschuß als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -50° bis 20O0C, vorzugsweise -10° bis 100°c"durchgeführt. Bei dieser Reaktion reagiert die Verbindung (IV) mit dem Stickstoffatom in 1-Stellung oder mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe in 2-Stellung unter Bildung eines Gemisches der Verbindung (II-B),d.h. der 1-(Acyiacetyl)-Verbindung, und der Verbindung (II-A), d.h. 2-(Acylacetaraido)-Verbindung.
309826/Π 53
Das in dieser Weise erhaltene Gemisch der Verbindungen (II-A) und (II-B) kann, wie bereits erwähnt, als solches oder nach Trennung der Verbindungen in der nächsten Reak- -tionsstufe verwendet werden. Diese Trennung läßt sich leicht durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie durchführen. Die Einzelprodukte können nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation, gereinigt werden. Wenn nur die Verbindung (I-B) gewünscht wird, wird ein Gemisch der Verbindung (III) und der Verbindung (IV) auf eine relativ höhere Temperatur erhitzt, bis das gewünschte Produkt sich gebildet hat.
-Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (II) 'sind neu und wertvoll nicht nur als Zwischenprodukte für die Herstellung von Benzodiäzocinderivaten, z.B.-von erfin- ■ dungsgemäßen Verbindungen (i), sondern auch als Medikamente.
Die Verbindungen (I) können mit geeigneten Säuren Säu-readditionssalze bilden, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden können, wenn die Verbindungen (i) als freie Basen anfallen. Geeignet als Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure) und organische Säuren (z<,B, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure,' Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure).
Die Verbindungen (i), ihre Säureadditionssalze und die Verbindungen (ll) haben eine starke sedierende, entzündungshemmende, anlikonvulsive, schlafverstäi'kende" und di ure ti sehe" Wirkung". Si ο sind daher wer tv ο 13 als Medikamente, z.B. alfj Sodniiva, entzündungshemmende IUt-Ua], > AntikonvuL'jiva,. schlafversiärkendo Mittel und Diuretika. iüe-können als aolobo oder in Mischung"mi 1 pharmazeutisch unTuMlfinl;] iclien Trägern ornJ oriar j)aronieral Jn verschiedenen rornen, . ί'. .13. als lulver, Granulat, Tabl«tton, Kap- £joln, Flüi?aii'kfiitcn, lüjekti unsi'lü«sif keitcn und Salben vv.j nl)r< ich! ."wqrdc-iu Die Dosierung ist verschiedet] in Ab-
3 0 9 B 2 B / 1. 1 F. 3 · : "
BAD ORIGINAL
hängigkeit von (3er Art der Verbindungen, den Symptomen und anderen Faktoren, jedoch beträgt die übliche TageS-dosis 10 bis 500 mg für den Erwachsenen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich (Sie Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegebent Grewientsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 5,0 Teilen 2-Amlno~8~chlor~3»4-dihydro-6-phenyl-1,5-benzodiazocin in 100 Raumteilen Benzol werden 3,0 Raurateile Diketen bei 250C unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgenisch wird weitere 1,5 Stunden gerührt. Die hierbei gebildeten farblosen Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 1-Acetoacetyl-8-chlor-2-imino-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzo~ diazocin vom Schmelzpunkt 149-15O0C erhalten wird.
Elementaranalyse: JD H N
Berechnet für C20H18ClN5Og: 65,30 4,93 11,42 Gefunden: 65,41 4,92 11,46
Das Infrarotspektrum des Produkts ist in Fig.1 dargestellt.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Aeeton-n-Hexan (3:2) chromatographiert, wobei 2-Acetoacetainido~8-chlor-3,4-dihydro-6-phenyl-1,5-benzodiazocin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 158-159°C erhalten wird.
Eleroentaranalyse: _C HN
Berechnet für C20H18ClN5O2: ~ 65,30■■-^- ^4,93 : --41,42 Gefunden: 64,96 4,01 11,32
Dnο Infrarotspektrum des Produkts ist in Fiß.2 dargestellt.
Auf die in Beiypiel 1 beschriebene Woiise werden die folpendcn Vi;rbitidun/;r-n hergestellt:
3 Π fJ B 2 Π / 1 1 B 3
Ausgangsmaterialien Produkt Schmelz
punkt ,
°c
2-A,mino-3,4-dihydro-6-
phenyl-1,5-benzodiazocin
+
Diketen '
i-Acetoacetyl*2-imino-6-
phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-
1,5-benzodiazocin
130-132
2-Amino-3,4-dihydro-8-
methyl-6-phenyl-l,5-
benzodiazocin
+
Diketen
2r-Acetoacetamido-3,4-
diliydro-6-phenyl-l, 5-
berizodia^ocin
104-105
2-A.mino-3,4-dihydro-8,9-
d ime thox-y- 6-phenyl-l, 5 -
benzodiazocin ...
+
Diketen
l-Acetoacetyl-2-imino-8-
methyl-6-phenyl-l,2,3,4-
tetrahydro-1,5-
benzodiazocin
155-156
2-Amino-8-chlor -3f4-
dihydro-4-methyl-6-
phenyl-1,5~benzodia-
zocin
+
Diketen
2-Acetoacetamido-3,4-
dihydro-S-methyl-ö-phenyl-
1,5-benzodiazocin
ir.-
149-150
2-Amino-8-chloro-6-(4-
chj-oro phenyl) -3,4-
dihydro-3-methyl-
benzodiazocin
+
Diketen
l-Acetoacetyl-8,9-
dimethoxy-2-imino-6-
phenyl-1,2,3,4-tetra
hydro-1 ,5-benzodiazocin
160-162
2-Acetoacetamido-3,4-
dihydro-8,9-dimethoxy-6-
phenyl-1,5-benzodiazocin
öliges
Produkt
1-A cetoacetyl-8-chloro-2-
imino-4-methyl-6-pheny1-
l,2,3,4-tetrahydro-l,5-
benzodiazocin'
155-157
2-Acetoacetamido-8-chlor—
3,4-dihydro-4-methyl-6- '
pheny1-1,5-benzodiazocin
oily
product
l-Acetoacetyl-S-chlor -6-
(4-chlorophenyl)-2-imino-
3-methyl-l,2,3,4-tetra-
hydro-l,-5-benzodiazocin
142-144
2-Acetoa6etamidö-8-chlor- ·
6-(4-chlorophenyl)-3,4-
dihydrp-3-methy1-1,5-
benzbdiäzocin
152-154
309 8 26/1153
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,37 Teilen ■2-Acetoamido-B-cfalör-j,4-dihydro-6-phenyl-1,5-benzodiazocin in 10 Raunrfceilen Methanol werden 0,5 Raumteile Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 25 Minuten bei 50C gerührt, in wässriges Ammoniak gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformachicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Äther und η-Hexan gewaschen, wobei lO-Chlor-Sfö-dihydro-imethyl-8-phenyl-3H-pyrimido-/i",2-a7/T,57benzodiazocin-3-on als farblose Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Dichlormethan-Benzol werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 263-2650C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse; Berechnet für Gefunden:
Das Infrarotspektrum des Produkts ist in Fig.4 dargestellt.
Auf die in Beispiel 2* beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
C 4. H 12 H
68 .67 4. 61 11 ,01
68 .39 65 .59
.Ausgangsmaterial
,Produkt
3chmelzpunkt,0C
2-Acetoacetamido-3,4-dihyd ro-6-plienyl-l, 5-benzodiazocin
5,6~Dihydro~l-meth.yl-8~ phenyl-3H-pyrimido(1,2-a)-(1,5)benzodiazocin-3-on
265-267
2-4K cetoacetamido-3»4-d ihydro-8-me thy1-6-phenyl-l,5-benzodiazocin
5,6-Dihydro-l,10-dimethyl-8-phenyl-3H-pyrimi*do-(1,2-a)(l,5)benzodiazocin-3-on
239-240
2-A cetoacetamido-3,4-dihydro-8,9-dimethoxy-6-phenyl-1,5-benzodiazocin
5,6-Dihydro-lO,11-dimethoxy-l-methyl-8-phenyl-3H-pyrimido(1,2-a)-(1,5) benzodiazocin-3-on*"
259-260
309826/1
Ausgangsmaterial Produkt Schmelz
punkt, °C
2-Aeetoacetamido-8-
chlor-3 4-dihydro-4-
methyl-6-ptie.nyI-l,5-
benzodiazoein .
lO-Chlor-5,6-dihydro-l,6-
dim^thyl-8-phenyl-3H-.
pyrimido/ϊ, 2-a7/l ^7-
beiizodiazocin-3-on ■ ■
271-273
2-Acetoacetamido-78-chlor<-
6-(4-chlorphenyl)-3i^
dihydro-3-methyl'-l,5- "
benzodlazoein , " j
• 10-Chlor-8~( 4-ehlorphenyl)
5,6-dihydro-1,5-dimethy1-
3H- pyramid ο/ϊ, 2 ~Ι7/Ϊ ,ζ/-
benzodiazoc.in-3-on
274-275
<Bei spiel 3
Zu einer Lösung von Qv:25 -Teilen 1-Acetoacetyl-8-chlor~6-(4-chlorphenyl)-2-iminö^3-rnethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5- · benzodiazocin in 15 Raumteilen Chloroform werden 0,3 Raumteile Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 50uC·gehalten, gekühlt und in eine gesättigte Natriumbioarbonatlösung gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, ,mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform chromatographiert, wobei 10-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-5,6-dihydro-3,5-dimethyl-1H-pyrimido/;T,2-aJ/T,5jbenzodiazocin-1-όη als farblose Kristalle erhalten wird. Durch Umkristailisation aus Aceton-n-Hexan werden farblose. Prismen vom Schmelzpunkt 214-215°C erhalten.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 2,8 Teilen 1-Acetoacet.yl-8-chlor-2-imino-6-phenyl-1., 2,3,4-tetrahydro-1, 5-benzodiazoc'in in 50 Raumteilen"Äthanol werden 1Ö Raumteile Äthanol, das mit Chlorwasserstoff .',gesättigt ist·, gegeben > während gerührt und mit Eis gekühlt·.wird. Das Gemisch wird anschließend weitere 45 Minuten ^be^O;-bis 10 C gerührt.■ Die hierbei gebildeten farbldsen"kristalle v/erden abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei ..IO-Chlor-5,-6-dihyd-ro-3-methyl-8-' phenyl-1H-pyrimi do/Tr2'-a7/':Pi£7ben2;odiazoci n-1 -dnhydroch] orid' erha] ten- wird. Die .iiris.talle werden 2wia<?hen 20 Kaum teil on Cblwoform und- ΐό1· Raumteilen einer wässrigen (ifiilUin Ammoniak] tffjung auJpettiit. Die Chlorofoi'mnfJhicht
09H?(./ 11 G '3
BAD ORIGINAL
22G1777
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 1O-Chlbr~5,6-dihydro-3-raethyl-8-phenyl-1H-pyriInido/Tf2-a7/Tl57benzodiazocin-1-on in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Dichlormethan-n-Hexan werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 184~i85OC erhalten.
Elementaranalyse: £ ί! Ν
Berechnet für C20H16ClN5O: 68,67 4,61 12,01
Gefunden: 68,65 4,52 11,93
Das Infrarotspektrum des Produkts ist in Fig.3 dargestellt.
Auf die'in den Beispielen 3 und 4 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgangsmaterial
3--Acetoaeetyl-2~imino-6-phenyl-l,?\3,4-tetrahydro-1, ',>--benzodiaKocin
l-Acetoacetyl-2-imJno-8-methyl-6-phonyl-l, 2,3, 4-tfitrahydro-l, ljbenzodiazocin
1-Ace loacety.1 -8,9-dimethoxy-2-imino-6~ phenyl-1,2,3,4- ,. tetrahydro-1, 1J-ben;sod jazocin
l-Acctoacety J-H-c-filor-2-imino-4-Jne thyü -U-phfnyl-l,;i,v;,-1-tetra hyd ro-1, ^-bonfio
Produkt
5,6-Dihydro-3-inotl)yl-8-phenyl-lH-pyriniidoCl, 2-a)-(1,5)bonzod iaaocin-l-on
5,6-Dihydro-3,10-dimethyl-8-phenyI-lH-pyrimido-(1,2-a) Cl,5)benzodiazociii-1-on
5,6-Dihydro-lO,11-dimethoxy^-methyl-epheny 1 -IH-pyrimi d o- _ (1,2-a H1 ,· 5) b enzod iazacin-l-on
10-Ch'lor -5,()-dihydro--3, f.-d j me bhyl-H-phciiyl-lH-pyriiiiido (1,2-a) (1, j>) benzodiazociii-1-pi:
Schmelzpunkt, 0C
?-69-17Q
J50-152
191-193
3 09876/1153 ,,
Beispiel 5 ' ·
Eine Suspension von 0,5 Teilen 2-Acetoacetamido-8-chlor-3,4-dihydro-6-phenyl-1,5-benzodiazocin in 18 Raumteiler "absolutem Toluol wird 2 Stunden "bei 11O0C gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel· unter Verwendung von· Chloroform-Methanol-Äthylacetat (85:10:5) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei IO-Chlor-5,6-dihydro-3-methyl-S-phenyl-IH-pyrimido/T^-ay/TjJ^benzodiazocin-i-on in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 180-183°C erhalten wird. Diese Verbindung hat das gleiche Infrarotspektrum wie die gemäß Beispiel 4 hergestellt Verbindung.
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen' hergestellt: ' · ' ' '
Ausgangsmaterial Produkt Reakt,-
Temp.
0C
Schmelz
punkt
5,6-Dih.ydro-3-meth.yl-
8-ph.enyl-lH- py r imid o-
(1,2-a)Cl,5)benzodia-
zoein-1-on
Lösungs
mittel
169-170
2-Acetoa cetamido -
3,4-(lihydro-ö-
ph.enyl-l, 5-benzo
diazocin
5,6-Dihydro-3,10-
dimexhy1-8-pheny1-IH-
pyrimidoCl,2-a)(1,5)-
benzodiazocin-1-on '
113
2-Acetoacetaaido-
3,4-dihydro-8-
methy1-6-pheny1-
lr5~benzodiazocin
5,6-Dihydro-10,11-
dimethoxy-3-methyI-8-
phenyl-IH-pyrimidο-
Cl,2-a)(l,5)-
benzodiazocin-1-on
Toluol I50-I52
2-Acetoacetamido-
3,4-dihydro-8,9-
10-Chlor -5,6-dihydro-
3,6-dimethy1-8-pheny1-
ΉΙ-pyrimido(1,2-a)-
Cl»5)benzodiazocin-1-
on .
113 195-196
dimethoxy-6-phenyl-
1,5-benzodiazocin
Toluol 191-193
2-Acetoacetamido-8-
chloro-3,4-dihydro-
-78
4-methyl-6-phenyl-
1,5-benzodiazocin
Benzol
137
Benzol
309 8 267 1 153
2~Acetoacetamido-8-chlor-6-(4-chlorpheny 1) -3, ^ -d i hydro-3-methyl-l,5-benzodiazocin
10-Chlor-8-(4-chlor pheny1)-5,6-dihydro 3,5-dlmethyl-lH-py pyrimido/ϊ, 2-a7/l , benzodiazocin-1-on
113°C Toluol
Beispiel 6
Eine Suspension von 0,735 Teilen 1-Acetoacetyl-8-chlor~2-imino-6-phenyl-i,2,3,4-tetrahydro-i,5-benzodiazocin in 25 Raumteilen absolutem Toluol wird 1,5 Stunden bei 11O0G gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Äthylacetat (85:10:5) als Elutionsmittel chroniatographiert, wobei 10-Chlor-5,6-dihydro-3-methyl-8-phenyl-1H-pyrimido/T,2-a7£Tt57ben2!oäiazocin-1-on in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 181-1820C erhalten wird.
In der in Beispiel 6 beschriebenen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgangsmaterial
<
Produkt Reakt.-
Temp.
0C
Schmelz
punkt, 0C
l-Acetoacetyl-2-
imino-6-phenyl-
5,6-I^.hydro-3-methyl-
8-phenyl-IH-pyrimido-
Cl,2-a)(l,5)-
benzodiazocin-1-on
Lösungs-
mittel
1,2,3,4-tetrahydro-
1,5-benzodiazocin
5,6-Dihydro-3,10-
dimethyl-8-phenyl-lH-
pyrimido(l,2-a)(l,5)-
benzodiazocin-1-on.
113 169-170
l-Acetoacetyl-2-
imino-8-methyl-6-
phenyl-1,2,3,4-
tetrahydro-1,5-
benzodiazocin
5,6- Dihydro-10,11-
d ime thoxy-3-methyl-8-;
phenyl-lll-pyrimido-
(l,2-a)(l,5)-
benzodiazocin-1-on
Toluol
113
1- Acetoacetyl-8,9-
dimethoxy-2-imino-
6-pheny1-1,2,3,4-
tetrahydro-1,5-
benzodiazocin
Toluol
78,-
I5O-I52
Benzol ""195-196
309 826/1153
Ausgangsmaterial
Produkt
Reakt.- Schmelz-Temp. punkt
Lösungs^- · mittel
1-Acet.oacetyl~8-chlor -2-imino-4-methyl-6-pliGnyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-bönzodiazociii 10-Chlor -5,6-dihydro-3,6-dimethyl-8-phenyl- - 137 lll-pyrimldoa.,2-a) (1,5)- ' bensodiazoein-l-one . Xylol
191-193
l-Acetoacetyl-8-chlor-6-(^-chlorphenyl) -^-irnino-^ methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin 10- Qiloro-8- (4-chlor- ■
phenyl)-r5 5 6-dihydro-3,5-difflethyl-lH-pyrimido(l,2-a)Cls5}~
benzodiazocin-l-on
113 21^-215
Toluol
9 8 '?. G /11b 3

Claims (3)

  1. Pa t e η t a na ρ r ü ο h β Ά) Verbindungen der Formel
    ( j&
    Ϊ
    in der ' x für die Teilstruktur in der R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder
    2 3
    einen Phenylrest steht, R und R gleich oder verschieden sind und für V/asserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen und die Ringe A oder B unsubstituiert oder mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind, und pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2) lO-Chlor-Sjö-dihydro^-methyl-ö-phenyl-IH-pyrimido-/T,2-£7/,~,^7bGnzodiazocin-1-on.
  3. 3) 5,6~Dihydro-3-methyl-8~pbenyl-1H-pyrimido/T,2-a7ZT,^7-benzodiazocin-1~on.
    4) 5|6-])iliydro-5,10-dimetbyl-8-pbenyl-1H-pyrimido/T, 2-a7-/T,j37benzodiazocin-1-on.
    !.)) !), ()^])ili.Ydro-10,11-dimethoxy-3-methyl-8-plnmyl-1]I-p.vriinido/1, ',y--:i//T,^/\it',nzoaia"oc.i n-1 -on.
    K)- f'])lür-i3)r.-(].,
    /T, ','■ -·ι//1, !)7b(iu::o(l.iitzoci n-1-on.
    Π9Ρ ?r /1 ι b.a
    ÖAD ORIGINAL
    7) 10-Chlor-8-(4-chlormethyl)-5,6-dihydro-3,5-dimethyl-1H-pyrimido-/T,2-a7/T,57t>enzodiazocin-:1-on.
    8) IO-Chlor-5,6-dihydro~1--methyl-8~phenyl-3H-pyrimido-/T, 2-a7Zi"»57benzodiazocin-3-on. ■ ·,
    9) 5,G-Mhydro-i-methyl-e-phenyl^H-pyrimido/T,2-a7/T, 5.7-"benzodtazocin-3-on. ,
    1O) 5,6~Dihydro-1,10-dimethyl-8-phenyL-3H-pyrimiäo/T,2-a7-
    11) 5,6-Dihydro-1O,11-dimethoxy-1-methyl-8-phenyl-3H-pyrimido/i*,2-a7/T,57benzodiazocin-3-on.
    12) lO-Chlor-S^-dihyäro-lje-dimethyl-S-phenyl^H-pyrimiao-/T,2-a7/T,57benzodiazocin-3-ion.
    13) 10-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-5,6-dihydro-1,5-dimethyl-3H-' pyrimido/T,2-a7/T,57benzodiazocin-3-on.
    14) Verbindungen der Formel
    00CHCOCH2R1
    in der R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Phenylrest steht, R und R , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen, und die Ringe A und B unsubstituiert sind oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene
    309826/1153
    Substituenten aus der aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, niederen Alkylreaten und niederen Alkoxyresten bestehenden Gruppe enthalten.,,
    T5) 1-Acetoacetyl-8-chlor-2-imino-6-phenyl~1f 2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.
    16) 1-Acetoacetyl-2-imino-6-phenyl-1,2,3i4-tetrahyclro-1,5-Toenzodiazocin.
    17) i-Acetoacetyl-a-imino-e-methyl-e-phenyl-i,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.
    18) 1-Acetoacetyl-8,9-dimethoxy-2-imino-6-phenyl~i»2,3,4-. . tetrahydro-1,5-benzodiazocin.
    19) 1-Acetoacetyl-8-chlor-2-imino-4-πlethyl-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.
    20) 1-Acetoacetyl-8-chlor-6-(4-chlorphenyl)-2~imino-3~ methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.
    21) 2-Acetoacetamido-8-chlor-3»4-dihydro-6-pfaenyl~1,5-benzodiazocin.
    22) Acetoacetamido-3,4~dihydro-6~pbenyl-1,S-benzodiazocin.
    23) 2-Acetoacetaraido-3,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-1,5-benzodiazocin.
    24) 2-Acetoacetamido-3,4-dihydro-8f9-diraethoxy-6-pbenyl-1,5-benzodiazocin.
    25) 2-Acetoacetamido-8-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-6-phenyl-1,5-benzodiazocin.
    26) 2-Acetoacetamido-8-chlor-6-(4-chlorphenyl)-3,4-dihydro-3~methyl-1,5-benzodiazocin.
    309826/1153
    - 19 -■ .
    27) Verfahren zur Herstellung von'Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach'Ansprüchen H bis 26 einer Cyclodehydratisierungsreaktion unterwirft.
    28) Verfahren nach Anspruch 27» dadurch gekennzeicbne.ti daß die Cyclodehydratisierungsreaktion bei 50 bis 200 0 durchgeführt wird. -
    29) Verfahren nach Ansprüchen 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclodehydratisierungsreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt
    30) Verfahren nach Ansprüchen 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß als Debydratisierungsmittel eine Säure, ein Chlorid oder ein Oxychlorid von Schwefel oder Phosphor verwendet wird. ' '
    31) Verfahren zur Herstellung von'Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 13j dadurch gekennzeichnet, daß'man
    ' Verbindungen der Formel .-"".■". · '■
    2 3 "
    in der R -».-R\ und die lijnge A. und B die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
    ]{1 - OH -C-O
    ill
    Il' - CH = C-O . ,
    1 ' in dor ]( die -οΐϊο,η /;'?nanntf Bedeutung hrat, ku VorbJ n-
    dutif]cn dir Ι'υπικ;] '
    " Π Β Γ. 2 L / 1 ' ί- 3
    ": ' '- BAD ORlQlHAL
    POCHCOCH2R1
    12 3
    in der R , R , Ir und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und die hierbei gebildeten Verbindungen einer Cycloflehydratieierungsreaktion unterwirft. .
    32) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    R1
    COCHCOCH0R
    <Ljm
    in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder
    2 3
    Pnenylrest ist, R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen und die Ringe A und B unsubstituiert sind oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten au« der aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormoili.ylrer.lon, niederen /■, J.lfylretstcn und niederen -Alkoxyregten bestehenden GrnpjiG enthalten, dadurch gekennzeichnet, daii man Vcrbi nduni.en der Formel
    6AD ORIGINAL
    2 3
    in der R , R und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
    R1 - CH - C =
    1 ' ! R-CH = C - O
    ,1
    in der R die oben genannte Bedeutung bat, umsetzt.
    3 0 9 8 2 6/115
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