DE2255108C3 - Process for the preparation of 3 α-hydroxy-5 α-steroids and 3 α-hydroxy-19-nor-5 α-pregnan-20-one - Google Patents
Process for the preparation of 3 α-hydroxy-5 α-steroids and 3 α-hydroxy-19-nor-5 α-pregnan-20-oneInfo
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- DE2255108C3 DE2255108C3 DE19722255108 DE2255108A DE2255108C3 DE 2255108 C3 DE2255108 C3 DE 2255108C3 DE 19722255108 DE19722255108 DE 19722255108 DE 2255108 A DE2255108 A DE 2255108A DE 2255108 C3 DE2255108 C3 DE 2255108C3
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ÄSÄS:ÄSÄS:
tionskomponenten durchgeführt wirdtion components is carried out
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Isopropanol ist.4. The method according to claim 3, characterized in that the alcohol is isopropanol.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet daß man als Iridiumverbindung Chloroiridium-(lV)-saure ver-"^Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als dreiwertige Phosphorverbindung Trimethy.phosgroße ^ϊϊί!ί luch wenifier als zufriedenstellend sein, Produkt kann auch weniger a ,5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that as Iridium compound chloroiridium (IV) acid ver - "^ process according to one of the preceding claims, characterized in that the trivalent phosphorus compound is Trimethy.phosgroße ^ ϊϊί! ί luch wenifier than to be satisfactory Product can also be less a,
d^d ^
beispie swe.seexample swe.se
17-Stellung von
»5 zur B.ldung von,
Soc. WO^S.17-position of
» 5 for the formation of,
Soc. WHERE ^ S.
Natriumhydroxyd
System zuSodium hydroxide
System too
in A'nwesenheit von in the presence of
^ ^3SS gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet daß man als organische Base Triäthylamin verwendet.^ ^ 3SS according to one of the preceding Claims, characterized in that as organic base triethylamine is used.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ausreichend Base verwendet, um einen pH-Wert von fi 0 his 8 5 zu erhalten8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that there is sufficient Base used to get a pH from 0 to 8 5
6lblVerfah"energeaS einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssteroid ein Asteroid verwendet. 6 l bl procedural "en he ge a S one of the preceding claims, characterized in that one uses an asteroid as the starting steroid.
10 Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Katalysatorsystem in Abwesenheit des Steroids und der Base durch Erhitzen am Rückfluß während 16 bis 72 h vorgebildet wird, man als dreiwertige Phosphorverbindung einen Ester der phosphorigen Säure verwendet und daß die vorhandene Wassermenge ausreicht, um den Phosphitester zu hydrolysieren plus weiterer 0,2 bis 4,0 Volumprozent, bezogen auf die gesamte Reaktionsmischung.10 The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the Catalyst system in the absence of the steroid and the base by refluxing during 16 to 72 h is preformed, one as a trivalent phosphorus compound is an ester of phosphorous Acid is used and that the amount of water present is sufficient to hydrolyze the phosphite ester plus a further 0.2 to 4.0 percent by volume, based on the total reaction mixture.
11 Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Katalysatorsystem in Abwesenheit des Steroids und odef von11 Method according to one of the preceding Claims, characterized in that the catalyst system in the absence of the steroid and odef of
$uÄ.ß man das$ uÄ.ß one that
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be. Verwendung einesOver
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aus einer dreiwertigen ^g^^^ Iridmmverb.ndung «^Wasser hergesteU ^t de Ausbeute an gewünschtem 3a-Hydroxysteroia wesentfrom a trivalent ^ g ^^^ Iridmmverb.ndung «^ water produced Yield of the desired 3a-hydroxysteroia essential
lieh verbessern ^^**^Χ^£Γ£
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durchgeführt wird urn den pH Werlent improve ^^ ** ^ Χ ^ £ Γ £ 4 <> he.t of sufficient ^
is carried out around the pH value
entsprechend Νε"ίΓΕ!^"'ηΖ^ε"ε^ lScorresponding to Νε " ίΓΕ ! ^"' ηΖ ^ ε " ε ^ lS
Verbesserung m bestimmt
hung der' Stereospezifito ^^^
We.terh.n wird die Reaktionsgeschg
meinen verbessert, was eine Ve~erung
wünschte.· Nebenwirkungen, wie IsomerisierungImprovement m intended
hung the 'Stereospecificito ^^^
We.terh.n is the reaction rate
my improved, one Ve ~ chan g
wish. · Side effects, such as isomerization
17-Stdlung mit su:h bringt vorteilhaft ist 17 hours with su: h brings is advantageous
Zusatz ich wurde Befunden, daß es vorteUhaft istIn addition, I have been found to be beneficial
5» das Katalysatorsystem'vorzubilden d. J-^Ch «latw5 'to prepare the catalyst system' d. J- ^ Ch «latw
verlängeries Erhitzen ^vor man d s 3^0 5α Steroidprolonged heating ^ before man ds 3 ^ 0 5α steroid
zufügt. Dies ist besonders wünschenswert, wenn maninflicts. This is especially desirable when one
andere tnvalente Phosphorverbindungen als Tr.ester der Phosphorsaure verwendet.other inert phosphorus compounds than tri-esters the phosphoric acid used.
bis5·0Mo' to5 · 0Mo '
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung η 5a-Steroiden, die eine 3a-Hydroxygruppe enthall, durch Reduktion der entsprechenden 3-Oxodreiwrertigen Phosphorverbindung, einer Iridiumverbindung und Wasser, in Anwesenheit oder Abwesenheit des Steroids, reduziert.The invention relates to a process for the production of η 5a-steroids, which contain a 3a-hydroxy group, by reducing the corresponding 3-oxo three-valued products Phosphorus compound, an iridium compound and water, in the presence or absence of the steroid, reduced.
Als Iridiumverbindung kann man beispielsweise einThe iridium compound can be, for example
Iridiumsalz oder eine Säure, wie Iridiumtn- undIridium salt or an acid such as iridium tn- and
-tetrahalogenide, beispielsweise Iridiumtetrachtorid tetrahalides, for example iridium tetrachtoride
und Iridiumtrichlor.d, oder Chloroind.um-(IV)-saureand Iridiumtrichlor.d, or Chloroind.um- (IV) -acid
und deren Salze, beispielsweise Ammonium- oderand their salts, for example ammonium or
oo iuöoo iuö
chloroiridat, verwenden. Es ist bevorzugt, dVVsaure als Iridiumverbindung zuuse chloroiridate. It is preferred dVVsaure as an iridium compound
ύ phosphorverbindung kann beispiels- «noDnusphorige Säure oder phosphorige Säure Ivörzugter ein Ester der phosphoric Säure ύ Phosphorus compound can, for example, be an ester of phosphoric acid
γ^-»*-' pster kann beispielsweise ein di- oder tri- WWL· oder ungesättigtes aliphatisches (beispielsiP^niedrig-Alkylmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), PP^tisehes (z. B. monocyclisches mit 1 bis 6 Koh- ?Ü^ifffliomen in dγ ^ - »* - 'p s ter example, a di- or tri- or unsaturated aliphatic WWL · (^ beispielsiP low-alkyl of 1 to 6 carbon atoms), PP ^ tisehes (eg monocyclic having 1 to 6 coal. ? Ü ^ ifffliomen in d
„m oder eine Alkoxy- (beispielsweise nie- CM tv« mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) -gruppe. drigÄxy'fiir aeeijmete Phosphite sind Trialkyl- #'?·, und insbesondere leicht hydrolysierbare 'e wie Trimethylphosphit. Phosphite, die wertSt hydrolysiert werden können, können eben-“M or an alkoxy (for example nie- C M tv” with 1 to 6 carbon atoms) group. drigÄ xy 'fiir aeeijmete phosphites are trialkyl #'? ·, and in particular readily hydrolyzable 's such as trimethyl phosphite. Phosphites, which can be hydrolyzed with value, can also
„igerlelcht*Jet ·werden· Beispiele sind Triäthyl-, Trisfalls verwendet werden ρ ζ. ^ Iger smiles * Jet · become · Examples are triethyl, tris if ρ ζ are used. ^
!Ora hhit Ein Beispiel für ein Dialkyl-Ät Umseig verwendet werden! Ora hhit An example of a Dialkyl-Ät Umseig can be used
TRSuEÄ^^^ üblicherweise einT R SuEÄ ^^^ usually a
DaS· t« Snomittel, vorzugsweise einen Aikoorganisches Loswipm. , Bestandteile zu lösen ThatS · t «Snomittel, preferably an Aikoorganisches Loswipm . To solve constituents
h0lJ Ul Ein häSktinssystem m schaffen h0l J U l create a häSktin system m
schaffen.create.
weise Isopropdnol zweckdienlich in Form von Isopropanol verwendet, das in der Größenordnung von '? bis l5% Volum/Volum Wasser enthält, obgleich die Wassermenge beachtlich sdhwanken kann. Manwise isopropanol conveniently used in the form of isopropanol, which is of the order of '? Contains up to 15% volume / volume water , although the amount of water can vary considerably. Man
nimmt an, daß mindestens ausreichend Wasser vorhanden sein muß, um den Phosphitester zu hydrolysieren, aber eine weitere Menge ist erforderlich, möglicherweise als Wasserstoffquelle. Im allgemeinen wurde gefunden, daß diese weitere Menge 0,2 bis 4,0 Vo-assumes that there must be at least sufficient water to hydrolyze the phosphite ester, but another amount is required, possibly as a source of hydrogen. In general it was found that this further amount 0.2 to 4.0 vol-
lumprozent des gesamten Reaktionsmediums beträgt. Die Menge an Wasser, die erforderlich ist, um das Phosphit zu hydrolysieren, wird mit dem betreffenden Ester variieren, sie liegt aber in der Größenordnung von 45 Volumprozent des Volumens an Ester, wennlum percent of the total reaction medium. The amount of water required to make the Hydrolyzing phosphite will vary with the ester in question, but it will be on the order of magnitude of 45 volume percent of the volume of ester if
man Trimethylphosphit verwendet. .trimethyl phosphite is used. .
Ein weiterer Vorteil der Verwendung einer Base bei der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man, wenn man niedrige Wasscrkunzentrationen verwendet,Another advantage of using a base in the present invention is that when using low water concentrations,
die Bildung von 3a-Äthern im wesentlichen vermeidet ao Es wurde gefunden, daß, wenn die Wassermenge in dem Katalysatorsystem medng ist, es ^orzjgt Kt, ebenfalls die Menge an dre.wert.ger PhosP£orv"b'n ^ vermindern. Obgleich man gute Ergebnissethe formation of 3a-ethers substantially avoids ao It has been found that when the amount of water is medng in the catalyst system, it also reduce the amount of ^ orzjgt Kt dre.wert.ger hos P P £ orv "b 'n ^ .Although you get good results
erhalten kann, wenn man beispielsweise 10 bs 15 A « Was^ und nicht weniger ft^gj-gj, £can be obtained if, for example, 10 to 15 A « Was ^ and no less ft ^ gj-gj, £
verwendet, kam, man ähnliche Ausbeuten mKL Rem heilen erreichen, wenn man wen.ger als 1 MJ oder selbst so wenig wie 0,1 Mol verwendet m Wa«used, you got similar yields mKL Rem Achieve heal if you are less than 1 MJ or even as little as 0.1 mole is used m Wa «
Sol und Cyclohexanol sind in einigen Fallen so ί rksam wie Isopropanol. Die letzteren beiden Alke-S können erhöhte Reakt.onszeiten erfordern und undSol and cyclohexanol are like that in some cases As effective as isopropanol. The latter two Alke-S may require increased reaction times and and
y vorzubilden, zusammen vorreagiereny pre-react, pre-react together
rganische Lösungsmittel können verwende.Organic solvents can be used.
das Reduk-the reduc-
system ebenfalls löslich, Die Verwendung dieser Base ist besonders wirksam, um die Reaktionszeit zu vermindern und dabei den Grad der Isomerisierung zu vermindern, die an der I7-Stellung eines 20-Ketopregnans auftreten kann. Dadurch wird die Ausbeute an gewünschtem Produkt erhöht.system also soluble. The use of this base is particularly effective in reducing the reaction time and thereby reducing the degree of isomerization that occurs at the I7 position of a 20-ketopregnane can occur. This increases the yield of the desired product.
Andere Basen können natürlich verwendet werden, und Beispiele für diese sind Piperidin, N-Äthylpiperidin und Pyridin. Die letztere Base ergibt Ergebnisse, die vergleichbar sind mit jenen, die man mit Triäthylamin erhält.Other bases can of course be used and examples of these are piperidine, N-ethylpiperidine and pyridine. The latter base gives results comparable to those obtained with triethylamine receives.
Im allgemeinen sollte man ausreichend Base zufügen, um das Reaktionssystem zu neutralisieren, und es ist bevorzugt, die Reaktion bei einem pH-Wert von etwa 7 durchzuführen. Erhöht man den pH-Wert (beispielsweise auf 8,5 im Falle von Triäthylamin), so hat dies auf die Reaktionszeit keine nachteilige Wirkung, es tritt jedoch eine Erhöhung im Grad der I7-Isomerisierung in solchen Fällen auf, wo dies möglich ist. Es ist daher im allgemeinen bevorzugt, daß ausreichend Base verwendet, um einen im wesentlichen neutralen pH-Wert, d. h. von 6 bis 8,5, vorzugsweise 7,0 bis 8,0 oder bevorzugter 7,2 bis 7,8, zu ergeben.In general, sufficient base should be added to neutralize the reaction system, and it is preferred to conduct the reaction at a pH of about 7. Increasing the pH (for example to 8.5 in the case of triethylamine) has no adverse effect on the reaction time, but an increase in the degree of 17 isomerization occurs in cases where this is possible. It is therefore generally preferred that sufficient base be used to give a substantially neutral pH, ie, from 6 to 8.5, preferably from 7.0 to 8.0 or more preferably from 7.2 to 7.8.
Wird das Steroid mit einem Katalysatorsystem umgesetzt, das nicht vorgebildet wurde, kann die zugefügte Base zu Beginn einen pH-Wert über 8,5, beispielsweise etwa 9,5, ergeben. Der pH-Wert wird jedoch zu Beginn der Umsetzung in den Bereich von 6 bis 8,5 fallen.If the steroid is reacted with a catalyst system that has not been preformed, the added Base initially give a pH above 8.5, for example about 9.5. However, the pH becomes too Beginning of implementation will fall in the 6 to 8.5 range.
Die Umsetzung des Steroids mit dem Reduktionssystem und der Base wird im allgemeinen unter Rückfluß durchgeführt, um das Steroid in hohen Konzentrationen zu solubilisieren. Die Reaktionszeit kann beachtlich variieren, entsprechend den besonderen Bedingungen, in Abhängigkeit unter anderem von der Menge der Iridiumverbindung, die vorhanden ist, dem verwendeten Alkohol und der Art und der Menge der zugefügten Base. Reaktionszeiten von 16 bis 26 h sind im allgemeinen erforderlich, wenn die Bestandteile alle gleichzeitig vermischt werden oder wenn relativ kurze Katalysator-Vorformungszeiten, beispielsweise bis zu 24 h, verwendet werden.The reaction of the steroid with the reducing system and the base is generally under reflux performed to solubilize the steroid in high concentrations. The response time can vary considerably, according to the particular conditions, depending, among other things, on the Amount of iridium compound that is present, the alcohol used, and the type and amount of added base. Reaction times of 16 to 26 hours are generally required when the ingredients all mixed at the same time or if relatively short catalyst preform times, for example up to 24 hours.
Wenn das Katalysatorsystem jedoch vorgeformt wurde, indem man während 16 bis 72 h am Rückfluß erhitzte und man übliche Konzentrationen an Wasser relativ zu der dreiwertigen Phosphorverbindung, wie oben berechnet, verwendet, ist die Reduktion oft in so kurzer Zeit, wie 2 bis 3 h, bei Rückflußtemperaturen oder in ungefähr 16 h bei Raumtemperatur beendigt. Solche milden Reaktionsbedingungen bringen es mit sich, daß die Nebenreaktionen, wie Isomerisierung, auf einem Minimum gehalten werden.However, if the catalyst system has been preformed by refluxing for 16 to 72 hours heated and common concentrations of water relative to the trivalent phosphorus compound, such as calculated above, when used, the reduction is often in as short a time as 2 to 3 hours at reflux temperatures or terminated in about 16 hours at room temperature. Such mild reaction conditions bring it with them ensures that side reactions such as isomerization are kept to a minimum.
Die Aktivität des Reduktionssystems kann oft erhöht werden, indem man die Umsetzung in einer Wasserstoffatmosphäre durchführt.The activity of the reduction system can often be increased by having the reaction in a Carries out a hydrogen atmosphere.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im allgemeinen bei 5 «-Steroiden anwendbar, die eine 3-Oxogruppe enthalten. Es ist besonders nützlich, bei der Herstellung von 3 u-Hydroxy-5 «-steroiden der Pregnan- oder 19-Nor-pregnan-Reihen. Da die Reduktion mit Hinsicht auf die 3-Oxogruppe besonders selektiv ist, können, was besonders betont werden soll, andere funktionclle Gruppen in dem Molekül vorhanden sein (beispielsweise Oxogruppen an anderen Stellen im Molekül oder Kohlcnstoff-Kohlcnstoff-Doppclbindungen). The method according to the invention is generally applicable to 5 "steroids which have a 3-oxo group contain. It is particularly useful in the manufacture of 3 u-hydroxy-5 «steroids of the pregnan or 19-nor-pregnan series. Since the reduction is particularly selective with regard to the 3-oxo group, emphasizing that other functional groups may be present in the molecule (for example oxo groups at other positions in the molecule or carbon-carbon double bonds).
Beispiele für Gruppierungen, die in dem Stcroidkern vorhanden sein können, sind: in der 2a-Stcllung eine Alkylgruppe (beispielsweise mit I bis 9 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl) oder ein Halogenatom, beispielsweise ein Bromatom; in der ΙΟ-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; in der Il-Stellung eine Oxo- oder Hydroxygruppe; eine Doppelbindung in der Δ1β- oder A0(l"-Stellung; in der I6-Stellung eine oder mehrere Alkylgruppen (beispielsweise solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl); in der I7/J-Stellung eine Acetylgruppe, dieExamples of groupings which can be present in the stroid nucleus are: in the 2a-position an alkyl group (for example with 1 to 9 carbon atoms, preferably methyl) or a halogen atom, for example a bromine atom; in the ΙΟ-position a hydrogen atom or a methyl group; in the II-position an oxo or hydroxyl group; a double bond in the Δ 1β or A 0 (1 "position; in the I6 position one or more alkyl groups (for example those with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl); in the I7 / J position an acetyl group which
ίο substituiert sein kann, beispielsweise eine Gruppe der Formel OR4, worin R4 Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte (beispielsweise durch Amino- oder Carboxygruppen) Alkyl- (beispielsweise niedrig-Alkyl- mit I bis 6 Kohlenstoffatomen), Cyclo-ίο may be substituted, for example a group of the formula OR 4 , in which R 4 is hydrogen or a substituted or unsubstituted (for example by amino or carboxy groups) alkyl (for example lower-alkyl with 1 to 6 carbon atoms), cyclo
J5 alkyl-, Aryl- (beispielsweise Phenyl-) oder Aralkyl-(beispielsweise Benzyl-) -Gruppe oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acrylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine N-mono- oder -disubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet.J5 alkyl, aryl (e.g. phenyl) or aralkyl (e.g. Benzyl) group or an aliphatic, araliphatic or aromatic acrylic group, an esterified one Carboxyl group, an N-mono- or disubstituted carbamoyl group or a cyano group means.
Das Androstan kann beispielsweise einen 17/?- Substituenten der Formel -COR1 enthalten, worin R1 bedeutet:The androstane can, for example, contain a 17 /? - substituent of the formula -COR 1 , in which R 1 is:
i) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder N-Morpholino-Gruppe, oderi) an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted by a hydroxy, acyloxy or N-morpholino group, or
ii) eine Gruppe der Formel -NR2R3, worin R2 eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 ii) a group of the formula -NR 2 R 3 , in which R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R 3
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeuten oder worin R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, der ein weiteres Stickstoff- oderdenote an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a hydrogen atom or in which R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent a heterocyclic ring which is another nitrogen or
Sauerstoffatom enthalten kann.May contain oxygen atom.
In der 2-Stellung kann ebenfalls eine Hydroxymethylengruppe vorhanden sein. Diese wird im allgemeinen zu einer 2«-Methylgruppe während der Reduktion der 3-Oxogruppe reduziert.A hydroxymethylene group can also be in the 2-position to be available. This generally becomes a 2'-methyl group during the reduction the 3-oxo group reduced.
Ein wichtiges Glied der Pregnanreihen, das mit Vorteil bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, ist 5a-Pregnan-3,l 1,20-trion, das zu 3 a-Hydroxy-5 «-pregnan-11,20-dion reduziert wer-An important member of the Pregnan series, which is used with advantage in the method according to the invention is 5a-pregnan-3, l 1,20-trione, which is reduced to 3 a-hydroxy-5 «-pregnan-11,20-dione
den kann, das wertvolle anästhetische Eigenschaften besitzt. Diese Reduktion kann gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt werden, wobei man eine erhöhte Ausbeute an der erwünschten 3«-Hydroxyverbindung erhält, verglichen mit den besten zuvor bekannten Verfahren (etwa 86% im Vergleich zu 63%). Die Reduktion ist beachtlich schneller, so daß weniger 17-Epimerisierung stattfindet. Dieses Ergebnis war besonders bemerkenswert, wenn das Reduktionssystem vorgebildet wurde (aus Chloroirdium-(IV)- säure, Trimethylphosphit und wäßrigem Isopropanol) und wenn Triäthylamin als Base verwendet wurde.which has valuable anesthetic properties. This reduction can according to the invention Process can be carried out whereby there is an increased yield of the desired 3 ″ -hydroxy compound compared to the best previously known methods (about 86% compared to 63%). The reduction is considerably faster so that less 17-epimerization takes place. This result was particularly noteworthy when the reduction system was preformed (from Chloroirdium- (IV) - acid, trimethyl phosphite and aqueous isopropanol) and when triethylamine was used as the base.
Ähnliche Verbesserungen können bei anderen Reduktionen in den Pregnanreihen und mit anderen Iridium-Katalysatorreduktionssystemen und Basen ge-Similar improvements can be made with other reductions in the pregnancies and with others Iridium catalyst reduction systems and bases
r>0 funden werden. r> 0 can be found.
Beispielsweise kann wieder bei der Reduktion von 5 u-Pregnan-3,11,20-trion unter Verwendung der soeben erwähnten Technik das Verhältnis von 3a: 3ß-Alkoholen, die hergestellt werden, mit dem verwendeten Phosphit variieren. Wenn man Tris-(2-chloräthyl)-phosphit oder Diisopropylphosphit an Stelle von Trimethylphosphit verwendete, wurden « : ß-Verhältnisse von 20: I und 14: I erzielt, verglichen mit einemFor example, again in the reduction of 5µ-pregnane-3,11,20-trione using the technique just mentioned, the ratio of 3a: 3ß- alcohols that are made can vary with the phosphite used. If one tris (2-chloroethyl) phosphite and diisopropyl phosphite used in place of trimethyl phosphite were ": ß ratios of 20: I and 14: I achieved, compared with a
Verhältnis von 14: 1 mit Trimethylphosphit. Bei vergleichbaren Bedingungen, unter Verwendung von Trimethylphosphit, jedoch in Abwesenheit einer zugefügten Base, betrug das Verhältnis von 3a: 3/i-Alkohol hol 7:1.14: 1 ratio with trimethyl phosphite. Under comparable conditions, using trimethyl phosphite, however, in the absence of an added base, the ratio was 3a: 3 / i-alcohol get 7: 1.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann eine Verminderung in dem Grad der Isomerisierung, die in der 17-Stellung eines 20-Oxopregnans stattfindet, mit sich bringen, aber in einigen Fällen ist es wünschenswert, die Möglichkeit vollständig auszuschalten. Dies kann dadurch geschehen, daß man ein Aie-Steroid als Ausgangsmaterial verwendet (beispielsweise 5a-Pregn-l6-en-3,11,20-trion bei der Herstellung von 3o-Hydroxy-5a-pregr.an-l 1,20-dion).The process of the invention can result in a decrease in the degree of isomerization that occurs at the 17-position of a 20-oxopregnane, but in some cases it is desirable to eliminate the possibility entirely. This can be done by using an A ie steroid as the starting material (for example 5a-Pregn-16-ene-3,11,20-trione in the production of 3o-hydroxy-5a-pregr.an-1 1,20 -dion).
Es wurde gefunden, daß 3o-Hydroxy-5a-pregnan- »5 11,20-dion in hoher Ausbeute und in hohem Reinheitszustand hergestellt werden kann, wenn man zuerst 5a-Pregn-16-en-3,l 1,20-trion reduziert unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens und anschließend das entstehende 3«-Hydroxy-5fi-pregn- *° 16-en-l 1,20-dion hydriert (beispielsweise katalytisch hydriert).It has been found that 3o-hydroxy-5a-pregnan- »5 11,20-dione can be produced in high yield and in a high state of purity if 5a-pregn-16-en-3, l 1,20-trione is first prepared reduced using the process according to the invention and then the resulting 3'-hydroxy-5fi-pregn- * ° 16-en-l 1,20-dione hydrogenated (for example catalytically hydrogenated).
Verwendet man das erfindungsgemäße Reduktionsverfahren bei 5 r/-Pregn-l6-en-3,l 1,20-trion, so findet man überraschend, daß die entstehende Mischung aus »5 3h- und 3/?-Hydroxy-Aie-steroiden gemäß einem einfachen Kristallisationsvcrfahrcn getrennt werden kann (in einigen Fällen durch bloße Zugabe von heißem Wasser zu den Reduktionsprodukten), wohingegen die Mischung aus 3 h- und 3/J-Hydroxystcroiden, die durch 3<> Reduktion von einem 5H-Prcgnan-3,11,20-trion erhalten wurde, wesentlich schwieriger zu trennen ist.If the reduction process according to the invention is used for 5 r / -Pregn-16-en-3, 1 1,20-trione, it is surprising that the resulting mixture of 5 3h and 3 / -hydroxy -A ie steroids can be separated according to a simple crystallization process (in some cases by the mere addition of hot water to the reduction products), whereas the mixture of 3 h- and 3 / I-hydroxystroids obtained by 3 <> reduction of a 5H-prangan-3, 11,20-trione was obtained, is much more difficult to separate.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann ebenfalls zweckdienlich verwendet werden, um aus den entsprechenden 3-Ketonen eine Vielzahl von Steroiden herzustellen, die anästhetische Aktivität aufweisen, wie:The method according to the invention can also be expediently used to obtain from the corresponding 3-Ketones make a wide variety of steroids that exhibit anesthetic activity, such as:
1. Su-Hydroxy-SH-prcgnnn^O-on,1. Su-Hydroxy-SH-prcgnnn ^ O-one,
2. 3H-Hydroxy-l9-nor-5a-prcgnan-l 1,20-dion,2. 3H-Hydroxy-l9-nor-5a-prcgnan-l 1,20-dione,
3. Sn-Hydroxy-^-nor-Sn-prcgnan^O-on und3. Sn-Hydroxy - ^ - nor-Sn-prcgnan ^ O-on and
4. 2(i-Mcthyl-3ri-hydiOxy-5a-prcgnun-l 1,20-dion.4. 2 (i-methyl-3ri-hydroxy-5a-preggnun-l 1,20-dione.
Die Verbindung 3 ist eine neue Verbindung und ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The compound 3 is a new compound and is also the subject of the present invention.
Die obigen Verbindungen können, wenn sie als Anästhetika für intravenöse Verabreichung verwendet werden sollen, in wäßrige Lösung gebracht werden, indem mnn das Verfahren verwendet, das in der belgischen Patentschrift 7 52 165 beschrieben ist. Beispielsweise kann man die Verbindungen mit Hilfe eines physiologisch vertraglichen nicht-ionischen obcrflttchcnuktiven Mittels, das beispielsweise einen HLB-Wert von über 9 und vorzugsweise 9 bis 18 besitzt, in Lösung bringen, und die so hergestellten Lösungen können allgemein die gleiche Zusammensetzung in Bezug uuf (Ins Steroid und das oberflächenaktive Mittel SS cnthultcn, wie sie in der obigen belgischen Patentschrift beschrieben ist. Die Verbindungen können gomllß den Verfahrensweisen und In den Dosierungen, wie sic In der belgischen Patentschrift 7 52 165 mit Hinsicht auf das 3M"Hydroxy«5H-pregnan-ll,20'dlon beschrieben βο sind, verabreicht werden.When the above compounds are to be used as anesthetics for intravenous administration, they can be brought into aqueous solution by using the method described in Belgian patent 7 52 165. For example, the compounds can be brought into solution with the aid of a physiologically compatible non-ionic obcrflttchcnuktiv agent, which has, for example, an HLB value of over 9 and preferably 9 to 18, and the solutions thus prepared can generally have the same composition in relation to ( In the steroid and the surfactant SS described in the above Belgian patent, the compounds can be used according to the procedures and in the dosages as described in Belgian patent 7 52 165 with respect to the 3M "hydroxy" 5H-pregnane -ll, 20'dlon described βο are administered.
Die prlipunitivc Dünnschichtchromatographic (präparat I ve T.L.C.) wurde mit Silicagcl durchgerührt. Der Ausdruck »Petrol«, wie er hierin verwendet wird, bedeutet Potrolflther (Siedepunkt 60 bis 8011C). «SThe principle thin-layer chromatography (preparation I ve TLC) was carried out with silica gel. The term "petrol" as used in the present context means Potrolther (boiling point 60 to 80 11 C). «S.
Die folgenden Beispiele (einige sind 'Vergleichendspiele) erläutern die (Erfindung, ohne sie jedoch zu beschranken, Die Temperaturen sind in "C angegeben und die Prozentgehalte sind, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht bezogen. Alle Drehwerte wurden in etwa 1 %igem (Gewicht/Volum) Chloroform bestimmt, wenn nicht anders angegeben. »Stock«- Chloroiridiumsäure-Lösung wurde hergestellt indem man eine Mischung aus Chloroiridium-(lV)-säure (0,09 g), Isopropanol (200 ml), das 10% Wasser enthielt), und Trimethylphosphit (16 ml) während 16 h am Rückfluß erhitzte. Die Lösung wurde mit Triäthylamin unmittelbar vor der Verwendung neutralisiert.The following examples (some are 'comparison endings) explain the (invention without, however, limiting it, the temperatures are given in "C. and the percentages are by weight unless otherwise specified. All rotation values were Determined in about 1% (weight / volume) chloroform, unless otherwise stated. "Floor"- Chloroiridic acid solution was prepared by adding a mixture of chloroiridic (IV) acid (0.09 g), isopropanol (200 ml) containing 10% water), and trimethyl phosphite (16 ml) over 16 hours refluxed. The solution was neutralized with triethylamine immediately before use.
Beispiel 1
3 a-Hydroxy-Sa-pregn-16-en-l 1 20-dionexample 1
3 a-Hydroxy-Sa-pregn-16-en-1 1 20-dione
Chloroiridium-(IV)-säure (0,6 g) wurde zu einer Mischung aus Isopropanol (1410 ml), Wasser (225 ml) und Trimethylphosphit (195 ml) zugegeben. Nachdem man 4,5 h am Rückfluß erhitzt hatte, wurde die farblose Lösung auf etwa 60°C abgekühlt, und Triäthylamin (247 ml) und anschließend 5a-Pregn-16-en-3,11,20-trion (150 g) wurden zugegeben. Die Mischung wurde am Rückfluß erhitzt, und nach weiteren 25 h wurde zu der gerührten Lösung Wasser (1750 ml) bei 65°C zugegeben. Nach dem Abkühlen und Lagern bei + 50C während 16 h wurde der weiße kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser (1000 ml) gewaschen und im Vakuum bei 400C zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt 116,7 g (77,8% Gewichts/Gewicht 77,3% der Theorie), F = 231 bis 237°C. GLC (Gas-Flüssigkeits-Chromatographie)-Analyse: 97,7% Titelverbindung, 1 % 3/?-Isomeres.Chloroiridic (IV) acid (0.6 g) was added to a mixture of isopropanol (1410 ml), water (225 ml) and trimethyl phosphite (195 ml). After refluxing for 4.5 h, the colorless solution was cooled to about 60 ° C. and triethylamine (247 ml) and then 5a-pregn-16-ene-3,11,20-trione (150 g) were added admitted. The mixture was heated to reflux and after a further 25 h, water (1750 ml) was added to the stirred solution at 65 ° C. After cooling and storage at + 5 ° C. for 16 h, the white crystalline solid was filtered off, washed with water (1000 ml) and dried to constant weight at 40 ° C. in vacuo. 116.7 g (77.8% weight / weight 77.3% of theory), melting point = 231 to 237 ° C., were obtained. GLC (gas-liquid chromatography) analysis: 97.7% title compound, 1% 3 /? Isomer.
Isopropylalkohol (56,5 ml), destilliertes Wasser (9 ml), Trimethylphosphit (7,5 ml) und Chloroiridium-(lV)-säurc (12 mg) wurden am Rückfluß während 12 h erhitzt, und dann ließ man die Reaktionsmischung abkühlen. Fünf 12 ml-aliquotc Teile wurden entfernt, und zu jeder Lösung fügte man:Isopropyl alcohol (56.5 ml), distilled water (9 ml), trimethyl phosphite (7.5 ml) and chloroiridium (IV) acid c (12 mg) was heated to reflux for 12 hours and then the reaction mixture was left cooling down. Five 12 ml aliquots were removed and to each solution one added:
Kolben l:5n-Pregn-l6-cn-3,l 1,20-trion (I g) (»Trion A«):Flask l: 5n-Pregn-l6-cn-3, l 1,20-trione (I g) (»Trion A «):
Kolben 2: Triäthylamin (1,1 ml; 0,75 Mol/Mol Trimethylphosphit) imd Trion A(I g);Flask 2: triethylamine (1.1 ml; 0.75 mol / mol trimethyl phosphite) imd Trion A (I g);
Kolben 3: Triäthylamin (1.45 ml; I1O Mol/Mol Trimcthylphosphit) und Trion A (I g);Plunger 3:; triethylamine (1:45 ml; 1 O mol / mol Trimcthylphosphit I) and Trion A (I g)
Kolben 4: Triäthylamin (2,1 ml; 1,5 Mol/Mol Trimethylphosphit) und Trion A(I g);Flask 4: triethylamine (2.1 ml; 1.5 mol / mol trimethyl phosphite) and trione A (1 g);
Kolben 5: Pyridin (0,8 ml; 1,0 Mol/Mol Trimethylphosphit) und Trion A(I g).Flask 5: pyridine (0.8 ml; 1.0 mol / mol trimethyl phosphite) and Trion A (I g).
Jede Mischung wurde am Rückfluß während 5 h erhitzt und dann der TLC-Untersuchung unterworfen (Merck Kicsclgcl F 254; Bcnzol/Äthylacetut [1:1]; Sichtbarmachung durch ultraviolettes Licht. Das Ausgungsmntcriul hatte einen «/-Wert von 0,75 und wurde in die 3-Hydroxyvcrbindungen, Ä/-Wert 0,5, überführt). Die Proben I, 2 und 5 hatten jeweils im Ausmaß von 5%, die Probe 3 im Ausmaß von etwa 40% und die Probe 4 im Ausmaß.von etwa 50% reugiert.Each mixture was refluxed for 5 hours and then subjected to TLC study (Merck Kicsclgcl F 254; benzene / ethyl acetate [1: 1]; Visualization by means of ultraviolet light. The settlement mechanism had a λ / value of 0.75 and was converted into the 3-hydroxy compounds, λ / value 0.5). Samples I, 2 and 5 were each to the extent of 5%, Sample 3 to the extent of about 40% and sample 4 reugged to the extent of about 50%.
Die Reaktionslösung wurde wie in Beispiel 2 hergestellt, l'ünf 12 ml-aliqiioto Teile wurden entnommen, und /.u jedem fügte man:The reaction solution was prepared as in Example 2, five 12 ml aliqiioto parts were removed, and /. to each one added:
Probe l:5fi-Pregn-l6-cn-3,ll,20-trion (I g) (»Trion B«)iSample 1: 5fi-Pregn-16-cn-3, ll, 20-trion (I g) (»Trion Bi
Probe 2: Triäthylamin (1.45 ml; I Mol/Mol Trlmethyl· phosphlt) und Trion B(I g);Sample 2: triethylamine (1.45 ml; I mol / mol trimethylphosphate) and trione B (I g);
700 630/221700 630/221
Probe 3: Triäthylamin (2,18 ml; 1,5 Mol/Mol Trimethylphosphit) und Trion B(I g);Sample 3: triethylamine (2.18 ml; 1.5 mol / mol trimethyl phosphite) and trion B (I g);
Probe 4: Triäthylamin (2,9 ml; 2,0 Mol/Mol Trimethylphosphit) und Trion B(I g);Sample 4: triethylamine (2.9 ml; 2.0 mol / mol trimethyl phosphite) and trion B (1 g);
Probe 5: Pyridin (1,67 ml; 2 Mol/Mol Trimethylphosphit) und Trion B(I g).Sample 5: pyridine (1.67 ml; 2 mol / mol trimethyl phosphite) and Trion B (I g).
Die Mischungen wurden am Rückfluß während 5,25 h erhitzt und dann, wie in Beispiel 2 beschrieben, dünnschichtchromatographisch untersucht. Die Probe 1 hatte in einem Ausmaß von etwa 10%, die Proben 2 und 5 in einem Ausmaß von jeweils etwa 50% und die Proben 3 und 4 in einem Ausmaß von etwa 60% reagiert.The mixtures were heated to reflux for 5.25 h and then, as described in Example 2, examined by thin layer chromatography. Sample 1 had to an extent of about 10% that Samples 2 and 5 to an extent of about 50% each and Samples 3 and 4 to an extent of about 60% reacts.
Beispiel 4 *5Example 4 * 5
Isopropylalkohol (56,5 ml), destilliertes Wasser (9 ml), Trimethylphosphit (7,5 ml) und Chloroiridium-(IV)-säure (20 mg) wurden am Rückfluß während 15 h erhitzt, abgekühlt, und dann wurden sechs 12 ml- ao aliquote Teile entnommen. Zu jedem fügte man:Isopropyl alcohol (56.5 ml), distilled water (9 ml), trimethyl phosphite (7.5 ml) and chloroiridic (IV) acid (20 mg) were refluxed for 15 h, cooled, and then six 12 ml - ao aliquots taken. To each one added:
Probe 1: Triäthylamin (1,56 ml; 1,08 Mol/Mol Trimethylphosphit) und Trion B (1 g);Sample 1: triethylamine (1.56 ml; 1.08 mol / mol trimethyl phosphite) and Trion B (1 g);
Probe 2: N-Äthylpiperidin (1,24 ml; 0,87 Mol/MolSample 2: N-ethylpiperidine (1.24 ml; 0.87 mol / mol
Trimethylphosphit) und Trion B (1 g); asTrimethyl phosphite) and Trion B (1 g); as
Probe 3: N-Äthylpiperidin (1,57 ml; 1,09 Mol/Mol Trimeihylphosphit) und Trion B (1 g);Sample 3: N-ethylpiperidine (1.57 ml; 1.09 mol / mol trimethyl phosphite) and Trion B (1 g);
Probe 4: Piperidin (0,92 ml; 0,9 Mol/Mol Trimethylphosphit) und Trion B(I g);Sample 4: piperidine (0.92 ml; 0.9 mol / mol trimethyl phosphite) and Trion B (1 g);
Probe 5: Piperidin (1,12 ml; 1,09 Mol/Mol Trimethylphosphit) und Trion B (1 g);Sample 5: piperidine (1.12 ml; 1.09 mol / mol trimethyl phosphite) and Trion B (1 g);
Probe 6: Nur Trion B(I g).Sample 6: Trion B only (I g).
Nachdem man jeden Kolben 7 h am Rückfluß erhitzt hatte, wurden die Proben dünnschichtchromatographisch (wie in Beispiel 2) untersucht. Man stellte fest:After refluxing each flask for 7 hours, the samples were subjected to thin layer chromatography (as in Example 2) investigated. It was found:
Probe 1 hatte zu etwa
Probe 2 hatte zu etwa
Probe 3 hatte zu etwa
Probe 4 hatte zu etwa
Probe 5 hat.'c zu etwa Sample 1 had about
Sample 2 had about
Sample 3 had about
Sample 4 had about
Sample 5 has.'c to about
60% reagiert
70% reagiert
80% reagiert
70% reagiert
95% reagiert
Probe 6 hatte zu etwa 30% reagiert.60% reacts
70% reacts
80% responds
70% reacts
95% responds
Sample 6 reacted about 30%.
1010
man Diisopropylphosphit, so wies das Produkt ein a//?-Verhältnis von 14: 1 auf.if diisopropyl phosphite was used, the product had an a //? ratio of 14: 1.
Beispiel ό
Sa-Hvdroxy-Sa-pregn-lo-en-l 1,20-dionExample ό
Sa-Hvdroxy-Sa-pregn-lo-en-l 1,20-dione
Chloroiridium-(IV)-säure (176 mg) wurde zu einer Mischung aus Isopropanol (112,5 ml), Wasser (18 ml) un(i Trimethylphosphit (15 ml) zugegeben. Nachdem man 6 h am Rückfluß erhitzt hatte, wurde die farblose Lösung auf etwa 60°C abgekühlt, und Triäthylamin (17,5 ml) wurde zugegeben, und dann fügte man 5a-Pregn-16-en-3,l 1,20-trion (12 g) zu. Die Mischung wurde 18 h am Rückfluß erhitzt, und Wasser (130 ml) mii emer TemPeratur von 8O0C wurde langsam zugegeben. Nach dem Abkühlen und Lagern bei +50G während 16 h wurde der weiße kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und im Vakuum bei 400C bis zur Gewichtskonstanz von 9,57 g getrocknet (79,8% Gewicht/Gewicht; 79,1% der Theorie), F = 230 bis 235°C unter schwacher ZerSetzung. Chloroiridium- (IV) acid (176 mg) was added to a mixture of isopropanol (112.5 ml), water (18 ml) un (i trimethyl phosphite (15 ml). After 6 h m was heated to reflux, was the colorless solution is cooled to about 60 ° C, and triethylamine (17.5 m l) was added, and then 5a-pregn-16-en-3 added, l 1,20-trione (12 g). the mixture was 18 h, heated to reflux, and water (130 ml) mii emer T em P he ature of 8O 0 C was added slowly. After cooling and store at +5 0 G for 16 h the white crystalline solid was filtered, washed with water (100 ml) and dried in vacuo at 40 0 C to a constant weight of 9.57 g dried (79.8% w / w; 79.1% of theory), F = 230 to 235 ° C under weak decomposition.
GLC-Analyse: 96,7/0 Titelverbindung
AU/, j/i-isomeres.GLC analysis: 96.7 / 0 title compound
AU /, j / i isomer.
4»4 »
Beispiel 5
3 tt-1 lydroxy-5 «-pregnan-11,20-dionExample 5
3 tt-1-hydroxy-5 "-pregnane-11,20-dione
Chloroiridium-(lV)-silurc (17,3 mg) und Trimethylphosphit (2 ml) und lQ%igcs wäßriges lsopropanol (25 ml) wurden am Rückfluß wahrend 16 h erhitzt, Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von Tnilthylamin auf 7 eingestellt, und 3 a-Pregnan-3,11,20- Chloroiridium (IV) silurc (17.3 mg) and trimethyl phosphite (2 ml) and 10% strength aqueous isopropanol (25 ml) were refluxed for 16 hours. The pH of the solution was increased to 7 by addition of methylamine set, and 3 a-Pregnan-3,11,20-
^10»];1,?! nurft ™*™{?{\Pic Le»u"e wurde 18 h um Rückfluß erhitzt und in Wasser (200 ml) gegossen und mit Mcthylenehlorid cxtruhicrt. Die Extrakte wurden mit einer 2%igen Nntriumbicurbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Nu1SO4) und zu einem Schaum (0,97 g) eingedampft. Die Gaschromatographie zeigte drei Haupt pcuks: ^ 10 »]; 1 ,?! only ft ™ * ™ { ? {\ P ic Le "u" e was 18 h heated to reflux (ml 200) poured into water and cxtruhicrt with Mcthylenehlorid. The extracts were washed with a 2% Nntriumbicurbonatlösung and then with water. The solution was dried (Nu 1 SO 4 ) and evaporated to a foam (0.97 g). Gas chromatography showed three main pcuks:
3 a-Hydroxy-5a-pregnun-l 1,20-dion ... 86,0%
Beispiel 7
3u-Hydroxy-19-nor-5a-pregnan-l 1,20-dion 3α-Hydroxy-5a-pregnun-l 1,20-dione ... 86.0% Example 7
3u-hydroxy-19-nor-5a-pregnan-l 1,20-dione
Chloroiridium-(lV)-säure (0,09 g), IO%iger wäßriger Isopropylalkohol (200 ml) und Trimethylphosphit
(16 ml) wurden 16 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung *"*? fh&c^f und mit. Triäthylamin neutralisiert.
P1 fj eser V?"1* w"rden ""9Jr5
Losung wurde abgekühlt, zwischen Wasser und
verteilt, und die organische Schicht wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft.
Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographic (Äthanol) unterworfen
und aus Aceton umkristallisicrt, wobei man die Titelverbindung (0,6 g, 67%) in Form weißer Nadeln
erhielt. F ~ I54°C, [r«]/H-200°.Chloroiridic (IV) acid (0.09 g), 10% aqueous isopropyl alcohol (200 ml) and trimethyl phosphite (16 ml) were refluxed for 16 hours. The solution * "*? F h & c ^ f and neutralized with. Triethylamine . P 1 fj eser V?" 1 * w "earthing" "9 Jr 5
Solution was cooled between water and
and the organic layer was washed well with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (ethanol) and recrystallized from acetone to give the title compound (0.6 g, 67%) in the form of white needles. F ~ 154 ° C, [r «] / H-200 °.
« Beispiel 8«Example 8
3 «-Hydroxy- 19-nor-5 «-prcgnan-20-on
Eine Lösung von 19-Nor-5H-pregnnn-3,20-dion
(0,25 g) in Chloroiridium-(lV)-suurc-Lösunu wurde,3 "-Hydroxy-19-nor-5" -prgnan-20-one
A solution of 19-nor-5H-pregnnn-3,20-dione (0.25 g) in chloroiridium (IV) -suurc solution was
»o wio jn Beispiel 7, hergestellt (30 ml) und 24 h am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Lösung wurde in Wasser gegossen. Der ausgefüllte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt; mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung "O w n j io Example 7. (30 ml) and 24 h heated to reflux. The resulting solution was poured into water. The precipitated solid was collected by filtration; washed with water and dissolved in chloroform. The resulting solution
wurde getrocknet (Na4SO4) und eingedampft. Dei Rückstand wurde aus Aceton/Pctroluther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,17 f, 68%) in Form weißer Plättchen erhielt. F 1 170 bis 1720C [a]ß-H20e (c 1,4).was dried (Na 4 SO 4 ) and evaporated. The residue was recrystallized from acetone / Pctroluther to give the title compound (0.17 f, 68%) in the form of white platelets. F 1 170 to 172 0 C [a] ß-H 2 O e (c 1.4).
„. ....... u . . ,, . . 5«-Pregnan-3,20.dlon (7,0 g, 22 Mol) wurde zi". ....... u. . ,,. . 5 "-pregnan-3.20.dlon (7.0 g, 22 moles) was added zi
ein Material, und die aaiehromatographic zeigte an. (116 mg), 10%igem wäßrigen liopropylalkohol (231a material, and the aaiehromatographic indicated. (116 mg), 10% aqueous liopropyl alcohol (231
daß es ein «///-Verhältnis von 20:1 besaß. Verwendete ml) und Trimethylphosphit (19 ml) über Nacht anthat it had a "///" ratio of 20: 1. Used ml) and trimethyl phosphite (19 ml) on overnight
Rückfluß erhitzte und dann mit Triäthylamin neutralisierte] gegeben, und die Mischung wurde 24 h Eim Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands (6,7 g) aus Äthylacetat ergab die Titelverbindung (4,5 g, 64%). F = 170 bis 1720C1 [a]D+99,3° (c 0,8). ίοRefluxed and then neutralized with triethylamine] and the mixture was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was poured into water and the product was extracted with chloroform. The combined extracts were washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo. Crystallization of the residue (6.7 g) from ethyl acetate gave the title compound (4.5 g, 64%). F = 170 to 172 0 C 1 [a] D + 99.3 ° (c 0.8). ίο
In einem ähnlichen Versuch, bei dem Triäthylamin nicht verwendet wurde und bei dem das Reduktionssystem nicht vorgebildet war, betrug die Ausbeute 35%.In a similar experiment in which triethylamine was not used and in which the reduction system was not preformed, the yield was 35%.
Beispiel 10
3 a-Hydroxy-2 a-methyl-5 a-pregnan-11,20-dionExample 10
3 α-Hydroxy-2 α-methyl-5 α-pregnane-11,20-dione
Eine Lösung von Chloroiridium-(lV)-säure (40 mg) und Trimethylphosphit (6 ml) in 10%igem wäßrigen ao Isopropanol (75 ml) wurde am Rückfluß 17 h erhitzt. Man kühlte und neutralisierte mit Triäthylamin.A solution of chloroiridic (IV) acid (40 mg) and trimethyl phosphite (6 ml) in 10% aqueous ao Isopropanol (75 ml) was heated to reflux for 17 hours. It was cooled and neutralized with triethylamine.
Ein Teil dieser Reaktionsmischung (2 ml) und 2a-Methyl-5a-pregnan-3,l 1,20-trion (45 mg) wurden zusammen 48 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung (20 mg) erhielt, die in ihrem kernmagnetischen Resonanzspektrum (in CDCl3) ein Dubletit bei τ 9,06 (d, J = 7 Hz) für die 2<x-Methyl-Protonen zeigte. Die Ausbeute betrug 44%.A portion of this reaction mixture (2 ml) and 2a-methyl-5a-pregnane-3, l 1,20-trione (45 mg) were refluxed together for 48 hours. The reaction mixture was then partitioned between water and methylene chloride. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and evaporated to give the title compound (20 mg) which, in its nuclear magnetic resonance spectrum (in CDCl 3 ), had a doublet at τ 9.06 (d, J = 7 Hz) for the 2nd <x methyl protons showed. The yield was 44%.
In einem ähnlichen Versuch, bei dem das Triäthylamin nicht verwendet wurde und bei dem das Reduktionssystem nicht vorgebildet war, betrug die Ausbeute 30%.In a similar experiment in which the triethylamine was not used and in which the reduction system was not preformed, the yield was 30%.
Beispiel U
2 l-Bcnzyloxy-3 a-hydroxy-5 «-pregnan-11,20-dionExample U
2 l-benzyloxy-3 a-hydroxy-5 "-pregnane-11,20-dione
Eine Lösung von 20/J.21-Epoxy-3 a-hydroxy-5 apregnnn-11-on (0,75 g) in Benzylalkohol (20 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur mit BortrifluoriddiiUhylätherut (0,3 ml) behandelt. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wusscr gewaschen, getrocknet (Na4SO4) und eingedampft.A solution of 20 / J.21-epoxy-3 a-hydroxy-5 apregnnn-11-one (0.75 g) in benzyl alcohol (20 ml) was treated with boron trifluoride / ethyl ether (0.3 ml) at room temperature for 24 hours. The solution was then partitioned between water and ether and the organic layer was washed with water, dried (Na 4 SO 4 ) and evaporated.
Eine Lösung des Rückstands, rohe» 21-Benzyloxy-3,20//-dihydroxy-5 a-pregnan· 11-on in Aceton (20 ml), wurde mit einem Überschuß an Joncii-Reagens (etwa 5» 1,7 ml) behandelt. Die Mischung wurde dann zwischen Wusscr und Äther verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na1SO4) und clngcdumpft. Der Rückstand wurde durch prupurulive Dtlnnschichtchromatogruphio gereinigt ss (EtOAc/Pctrolülhcr l/l), wobei man das 21-Uenzyloxy-5u-prcgnan-3,11,20-trion als weißen Schaum erhielt.A solution of the residue, crude »21-benzyloxy-3,20 // -dihydroxy-5α-pregnan · 11-one in acetone (20 ml), was mixed with an excess of Joncii reagent (approximately 5» 1.7 ml ) treated. The mixture was then partitioned between water and ether and the organic layer was washed with water, dried (Na 1 SO 4 ) and pumped down. The residue was purified by prupurulative thin-layer chromatography (EtOAc / Pctrolülhcr l / l), the 21-uenzyloxy-5u-preggnan-3,11,20-trione being obtained as a white foam.
Das erhaltene 2l-Benzoyloxy-5««pregnan-3,11,20-trion
wurde mit »Stouk«-Chloroiridivim>(IV)-silurelö-Hung
(30 ml) behundelt. Die entstehende Lösung wurde «o
16 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na9SO4)
und eingedampft. Der Rückstand wurde der prllpnratlven
Dünnschichtchromatographle (CHCIn) unter- <s
warfen, wobei man die Titclverblndung (0,2 g, 45% Ocsamtausbcute) erhielt. [a]tH-70° (c 1,4), A
230 mn (β 900).The 2l-benzoyloxy-5 "" pregnane-3,11,20-trione obtained was treated with "Stouk"-chloroiridivim> (IV) -silurelö-Hung (30 ml). The resulting solution was refluxed for 16 hours, cooled and partitioned between water and ether. The organic layer was washed with water, dried (Na 9 SO 4 ) and evaporated. The residue was subjected to the preliminary thin-layer chromatography (CHCI n ), whereby the titanium compound (0.2 g, 45% ocsamt yield) was obtained. [a] tH-70 ° (c 1.4), A
230 mn (β 900).
Beispiel 12
21 -Cyclopentyloxy-3 a-hydroxy-5 a-pregnan-11,20-dionExample 12
21 -Cyclopentyloxy-3α-hydroxy-5α-pregnane-11,20-dione
Eine Lösung von 20/?,21-Epoxy-3u-hydroxy-5apregnan-11-on (0,75 g) in Cyclopentanol (20 ml) wurde mit Bortrifluoriddiäthylätherat (0,3 ml) bei Raumtemperatur 24 h behandelt. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft.A solution of 20 / ?, 21-epoxy-3u-hydroxy-5apregnan-11-one (0.75 g) in cyclopentanol (20 ml) was treated with boron trifluoride diethyl etherate (0.3 ml) at room temperature for 24 hours. The solution was then partitioned between water and ether and the organic layer was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated.
Eine Lösung des Rückstands, rohes 2l-Cyclopentyloxy-3a,20/5-dihydroxy-5a-pregnan-ll-on, in Aceton (20 ml wurde mit einem geringen Überschuß an Jones-Reagens (etwa 1,8 ml) behandelt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc/Petroläther 1:1) gereinigt, wobei man das 21-Cyclopentyloxy-Sa-pregnan-S.l 1,20-trion in Form eines weißen Schaums erhielt.A solution of the residue, crude 2l-cyclopentyloxy-3a, 20/5-dihydroxy-5a-pregnan-II-one, in acetone (20 ml was treated with a slight excess of Jones reagent (about 1.8 ml) The mixture was then partitioned between water and ether and the organic layer was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated The residue was purified by preparative thin layer chromatography (EtOAc / petroleum ether 1: 1) to give the 21-cyclopentyloxy -Sa-pregnan-Sl 1,20-trione in the form of a white foam.
Das erhaltene 21-Cyclopentyloxy-5α-pregnan-3,ll, 20-trion wurde mit »Stock«-Chloroiridium-(lV)-säurelösung (30 ml) behandelt. Die entstehende Lösung wurde 16 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (CHCl3) unterworfen, wobei man die Titelverbindung (0,3 g) erhielt, [α]«+80° (c 1,1).The 21-cyclopentyloxy-5α-pregnane-3, ll, 20-trione obtained was treated with "stick" chloroiridium (IV) acid solution (30 ml). The resulting solution was refluxed for 16 hours, cooled and partitioned between water and ether. The organic layer was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was subjected to preparative thin layer chromatography (CHCl 3 ) to give the title compound (0.3 g), [α] + 80 ° (c 1.1).
Beispiel 13
21 -Chloräthoxy-3 «-hydroxy-5 a-pregnan-11,20-dionExample 13
21 -Chlorethoxy-3 "-hydroxy-5α-pregnane-11,20-dione
Eine Lösung von 20ß,21-Epoxy-3a-hydroxy-5apregnan-11-on (1,0 g) in Äthylcnchlorhydrin (25 ml) wurde mit Bortrifluoriddiäthyltithcrat (3 Tropfen) bei Raumtemperatur 1,5 h behandelt. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das polarere Produkt, rohes 2l-ChloriUhoxy-3a,20/?-dihydroxy-5'iprcgnan-11-on, (1,3 g) wurde in Aceton (98 ml) gelöst und mit Jones-Rcugcns (1,8 ml) bei O0C 5 min behandelt. Die entstehende Mischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, und die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet (Ναβ8Ο4) und eingedampft. Das weniger polare Produkt, rohes 21-Chlor· athoxy-5u-pregnan-3,l 1,20-trion (1,2 g) wurde mit »Stockw-Chloroiridium-dVJ-stturclösung (36 ml) behundelt. Die entstehende Lösung wurde 24 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na1ISO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde der pruparatlveti Dünnschicht-Chromatographie (EtOAc/Petroiather 1:1) unterworfen, wobei man dlo Titelverbindung (0,674 g, 55% Qesnmtausbcute) In Form eines weißen Schaums erhiolt. [φ-|-62ο (c 0,9),A solution of 20 [beta], 21-epoxy-3a-hydroxy-5apregnan-11-one (1.0 g) in ethyl chlorohydrin (25 ml) was treated with boron trifluoride diethyl titrate (3 drops) at room temperature for 1.5 hours. The solution was then partitioned between water and ether and the organic layer was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The more polar product, crude 2l-ChloriUhoxy-3a, 20 /? -Dihydroxy-5'iprcgnan-11-one, (1.3 g) was dissolved in acetone (98 ml) and treated with Jones-Rcugcns (1.8 ml) Treated at O 0 C for 5 min. The resulting mixture was partitioned between water and ether and the organic layer was washed, dried (Να β 8Ο 4 ) and evaporated. The less polar product, crude 21-chloroethoxy-5u-pregnane-3, l 1,20-trione (1.2 g) was treated with Stockw-Chloroiridium-dVJ-stturclösung (36 ml). The resulting solution was refluxed for 24 hours, cooled and partitioned between water and ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried (Na 1 ISO 4 ) and evaporated. The residue was subjected to preparatory thin-layer chromatography (EtOAc / petroleum ether 1: 1), the title compound (0.674 g, 55% yield) being obtained in the form of a white foam. [φ- | -62 ο (c 0.9),
Beispiel 14
21 -Chlorpropoxy-3 a-hydroxy-5 a-prcgnan-11,20-dionExample 14
21-Chloropropoxy-3 α-hydroxy-5 α-prgnane-11,20-dione
Eine Lösung von 20 /9,21 -Epoxy-3 a-hydroxy-5 apregnan-U-on (1,0 g) In 3.ChloMVpropanol (5 ml)A solution of 20 / 9.21 -Epoxy-3 a-hydroxy-5 apregnan-U-one (1.0 g) in 3.ChloMVpropanol (5 ml)
wurde mit Bortrifluoriddiäthylätherat (6 Tropfen) bei Raumtemperatur 5 h behandelt. Eine weitere Menge an Bortrifluoriddiäthylätherat (6 Tropfen) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 1,5 h aufbewahrt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, und der gummiartige Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine Lösung des Niederschlags in Chloroform wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. was treated with boron trifluoride diethyl etherate (6 drops) at room temperature for 5 hours. Another amount of boron trifluoride diethyl etherate (6 drops) was added and the mixture was kept at room temperature for an additional 1.5 hours. The mixture was then poured into water and the gummy precipitate was separated by filtration and washed with water. A solution of the precipitate in chloroform was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated.
Das polarere Produkt, rohes 21-Chlorpropoxy-3«, 20/J-dihydroxy-5a-pregnan-ll-on, (1,25 g) wurde in Aceton (63 ml) gelöst und mit Jones-Reagens (1,4 ml) bei Raumtemperatur 5 min behandelt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na8SO4) und eingedampft.The more polar product, crude 21-chloropropoxy-3 ", 20 / J-dihydroxy-5a-pregnan-II-one, (1.25 g) was dissolved in acetone (63 ml) and treated with Jones reagent (1.4 ml ) treated at room temperature for 5 min. The mixture was partitioned between water and ether and the organic layer was washed with water, dried (Na 8 SO 4 ) and evaporated.
Der weniger polare Rückstand, rohes 21-Chlorpropoxy-5u-pregnan-3,l 1,20-trion (1,1 g) wurde mit »Stock«-Chloroiridium-(lV)-säurelösung behandelt, ao Die Mischung wurde dann 24 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaaSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (EtOAc/Petroläthcr 1 : 1) unterworfen, wobei man die Titelverbindung (0,54 g, 45%) in Form eines weißen Schaums erhielt. ([α]»-| 73° (c 1,3).The less polar residue, crude 21-chloropropoxy-5u-pregnane-3, l 1,20-trione (1.1 g) was treated with "stick" chloroiridium (IV) acid solution, ao. The mixture was then left for 24 h heated to reflux, cooled and partitioned between water and ether. The organic layer was washed with water, dried (Na a SO 4 ) and evaporated. The residue was subjected to preparative thin layer chromatography (EtOAc / petroleum ether 1: 1) to give the title compound (0.54 g, 45%) as a white foam. ([α] »- | 73 ° (c 1.3).
Beispiel 15Example 15
3 «-Hydroxy-21 -mcthoxy-16 «-mcthy 1-5 «-pregnan-11,20-dion 3 "-Hydroxy-21-methoxy-16" -mcthy 1-5 "-pregnan-11,20-dione
3 H-H ydroxy-16 «-methyl-5 «-pregnan-11,20-dion (5 g) wurde in trockenem Methanol (350 ml) gelöst und bei O0C mit einer Lösung von Brom (I ml) in trockenem Methanol (24 ml) mit solcher Geschwindigkeit behandelt, daß clic gelbe Farbe vor der weiteren Zugabe verschwand. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung in Wasser gegossen. Das ausgefallene Pro-(lukt wurde getrocknet und in Chloroform (20 ml) gelöst und auf cine SiUiIc mit Silicagcl (700 g) gegeben, Man cluiertc mit Benzol/Äthylacetat (2: 1/2: 1), wobei man clic Titclvcrbindung (3,6 g) in Form eines Schaums erhielt. [u]ir\ 112,4".3 Hydroxy-16 "-methyl-5" -pregnane-11,20-dione (5 g) was dissolved in dry methanol (350 ml) and at 0 ° C. with a solution of bromine (1 ml) in dry methanol ( 24 ml) at such a rate that the yellow color disappeared before further addition. After the addition was complete, the mixture was poured into water. The precipitated product was dried and dissolved in chloroform (20 ml) and poured onto a silica gel with silica gel (700 g) , 6 g) in the form of a foam. [U] ir \ 112.4 ".
Die Brom-Verbindung (3 g) in Methanol (70 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde mit Nutriumborhydrid (300 mg) und "Wasser (H) ml) 30 min gerührt. Dunn wurde Eisessig (0,3 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mit 2n-Nutrium- hydroxyd (18 ml) I h gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und an einer Pumpe getrocknet, wobei mun dus 20/J-2l-Epoxy-3H-hydroxy-5fi-pregnnn-l I-on (2,7 g) erhielt, das dann mit trocke- ncm Methanol (125 ml) und Bortrifluoriddiuthyl-Itthcrut (2 ml) unter Rühren 4 h behandelt wurde. Die Lösung wurde mit gesättigtem wuUrigcn Nutriumbicurbonut neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (250 ml) gelöst, mit Wasser e<> gewaschen, getrocknet (Na1SO4) und eingedampft, wobei mun dus in^O/MDihydroxy^l-mcthoxy-ICiH-mcthyU5ri-prcgnan-l l-on (2,4 g) erhielt. Dieses wurde in Aceton (175 ml) gelöst und mit einem geringen Überschuß an Joncs-Reugcns bis zur vollständigen Oxydation behandelt. Die Reuktlonsmlsclumg wurde zwischen Wusser und Äther verteilt, die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na,,SO4) und eingedampft. Das gesamte Rohprodukt wurde 18 h in einer »Stock«-Chloroiridium-(!V)-Katalysatorlösung (75 ml) am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Äthylacetat/Chloroform (1/1)] gereinigt, wobei man die Titelverbindung (0,95 g) erhielt. [«]»4-84,9" (c 1,09).The bromine compound (3 g) in methanol (70 ml) and dry tetrahydrofuran (15 ml) was stirred with nutrium borohydride (300 mg) and water (H) ml) for 30 min. Glacial acetic acid (0.3 ml) was then added , and the mixture was stirred with 2N nutrium hydroxide (18 ml) for 1 hour. The mixture was poured into water, stirred, and the precipitate was collected by filtration and dried on a pump, taking 20 / J-2l- Epoxy-3H-hydroxy-5fi-pregnnn-1 I-one (2.7 g), which was then treated with dry ncm methanol (125 ml) and boron trifluoride diutyl-Itthcrut (2 ml) with stirring for 4 hours was neutralized with saturated wuUrigcn Nutriumbicurbonut and evaporated. The residue was dissolved in chloroform (250 ml), washed with water e <>, dried (Na 1 SO 4) and evaporated to give mun dus in ^ O / MDihydroxy ^ l-mcthoxy- ICiH-mcthyU5ri-prcgnan-l l-one (2.4 g), which was dissolved in acetone (175 ml) and treated with a slight excess of Joncs-Reugcns until it was completely oxygenated xydation treated. The Reuktlonsmlsclumg was distributed between water and ether, the ether layer was washed with water, dried (Na ,, SO 4 ) and evaporated. The entire crude product was refluxed for 18 hours in a "stick" chloroiridium (! V) catalyst solution (75 ml). The reaction mixture was partitioned between water and ether, the ether layer was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The product was purified by preparative thin layer chromatography [ethyl acetate / chloroform (1/1)] to give the title compound (0.95 g). [«]» 4-84.9 "(c 1.09).
Beispiel 16
3α-Hydroxy-21-methoxy-5α-pregnan-20-onExample 16
3α-Hydroxy-21-methoxy-5α-pregnan-20-one
Eine gerührte Lösung von 3u-Hydroxy-5u-pregnan-20-on (5 g) in AR-Mcthanol (350 ml) wurde bei O0C mit einer Lösung von Brom (1 ml) in Methanol (23 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, daß die gelbe Farbe vor der weiteren Zugabe verschwand. Die entstehende Suspension wurde in Wasser gegossen und 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulcnchromatographie gereinigt. Eluicrung mit Benzol/Äthylacetat (1/1) ergab das 21-Brom-3a-hydroxy-5(i-prcgnan-20-on (5,2 g), Mw-I-105.5".A stirred solution of 3u-hydroxy-5u-pregnan-20-one (5 g) in AR-Mcthanol (350 ml) was mixed at 0 ° C. with a solution of bromine (1 ml) in methanol (23 ml) with such Treated speed so that the yellow color disappeared before further addition. The resulting suspension was poured into water and stirred for 30 minutes. The precipitate was collected by filtration and dried in vacuo. The product was purified by column chromatography. Elution with benzene / ethyl acetate (1/1) gave the 21-bromo-3a-hydroxy-5 (i-prgnan-20-one (5.2 g), Mw-I-105.5 ".
Das Gesamtprodukt (5,2 g) in Methanol (200 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Natriumborhydrid (440 mg) und Wasser (20 ml) gerührt. Nach 1 h wurde Eisessig (0,4 ml) zugegeben, und anschließend fügte man 2n-Natriumhydroxyd (25 ml) hinzu und rührte weitere 2 h. Die Lösung wurde dann in Wasser (1 1) gegossen und 30 min gerührt. Das ausgefallene 20/?,2l-Epoxy-3<i-hydroxy-5<iprcgnan (4,9 g) wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet (4,9 g). Es wurde mit AR-Mcthanol (225 ml) und Bortrifluoriddiäthylätherat (2 ml) unter Rühren 15 h behandelt. Die Lösung wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbinatlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (500 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaSO4) und eingedampft, wobei man das 3«,20/f-Dihydroxy-2l-methoxy-5«-pregnan (3,7 g) erhielt. Dieses wurde in Aceton (250 ml) gelöst und mit einem geringen Überschuß an Jones-Reagens bis zur vollständigen Oxydation behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, und die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Nn11SO4) und cingedumpft. Das Produkt wurde uus Accton/Pctrolllthcr umkristnllisicrt, wobei mun das 2l-Methoxy-5u-pregnan-2,30-dion in Form weißer Nudeln(1,85g) erhielt, F « 1560C, Μ«+Ι4Γ (c 0,16). The total product (5.2 g) in methanol (200 ml) and dry tetrahydrofuran (50 ml) was stirred with sodium borohydride (440 mg) and water (20 ml). After 1 hour, glacial acetic acid (0.4 ml) was added, followed by the addition of 2N sodium hydroxide (25 ml) and stirring for a further 2 hours. The solution was then poured into water (11) and stirred for 30 minutes. The precipitated 20 / ?, 2l-epoxy-3 <i-hydroxy-5 <iprcgnan (4.9 g) was collected by filtration and dried in vacuo (4.9 g). It was treated with AR-methanol (225 ml) and boron trifluoride diethyl etherate (2 ml) with stirring for 15 hours. The solution was then neutralized with saturated sodium bicarbinate solution and evaporated. The residue was dissolved in chloroform (500 ml), washed with water, dried (N a SO 4) and evaporated to give the 3, '20 / f-Dihydroxy-2l-methoxy-5' pregnan (3.7 g ) received. This was dissolved in acetone (250 ml) and treated with a slight excess of Jones reagent until completely oxidized. The reaction mixture was partitioned between water and ether, and the ether layer was washed with water, dried (Nn 11 SO 4 ) and dumped. The product was recrystallized from Accton / Pctrolllthcr, whereby the 2l-methoxy-5u-pregnane-2,30-dione was obtained in the form of white noodles (1.85g), F «156 0 C, Μ« + Ι4Γ (c 0, 16).
Das gesamte Rohprodukt wurde in »Stock«· Chloroiridium-(lV)-sllurelösung (90 ml) gelöst, und du entstehende Lösung wurde am Rückfluß 16 h erhitzt Man ließ die Lösung abkühlen und verteilte sie zwi sehen Wnsscr und Äther. Die Ätherschicht wurde mi Wnsscr gewaschen, getrocknet (Nu11SO4) und cingc dampft. Der kristalline Rückstund wurde im Vakuuii getrocknet und uus Accton/Pctrolathcr umkristalli sicrt, wobei mun die Titclvcrbindung (0,84 g) crhiell F =. 163 bis 16411C1 [u]„ |-85,4" (c 0,96).All of the crude product was dissolved in stick chloroiridium (IV) acid solution (90 ml) and the resulting solution was refluxed for 16 hours. The solution was allowed to cool and partitioned between water and ether. The ether layer was washed with water, dried (Nu 11 SO 4 ) and evaporated. The crystalline residue was dried in vacuo and recrystallized from acctone / pctrolate, whereby the titanium compound (0.84 g) was substantially equal to. 163 to 164 11 C 1 [u] " | -85.4" (c 0.96).
Beispiel 17 3 H-Hydroxy-5 «'pregnan- II, 20-dionExample 17 3 H-hydroxy-5 "'pregnan- II, 20-dione
u) Chloroirldium-(IV)-suurc (50 mg) wurde in Prc pnn-2-ol (94 ml) und Wasser (6 ml) «clüsu) Chloroirldium- (IV) -suurc (50 mg) was found in Prc pnn-2-ol (94 ml) and water (6 ml) «clus
Trimethylphosphit (8 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. 5 M-Pregnan-3,11,20-trion Ί g) wurde in dem ChIoroiridium-(IV)-säure-Reagens (25 ml) gelöst, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6,9 gepuffert, und die Lösung wurde 2,5 h am Rückfluß erhitzt, dann in Wasser gegossen und das Steroid mit Chloroform extrahiert. Die G.L.C.-Analyse des Produkts zeigte etwa folgende Zusammensetzung: Titelverbindung (88%), 3/Msomeres (7%), Ausgangsmaterial (2%) und 17u-Isome-Trimethyl phosphite (8 ml) was added and the solution was refluxed for 24 hours. 5 M-Pregnan-3,11,20-trione Ί g) was in the ChIoroiridic (IV) acid reagent (25 ml) dissolved, buffered with triethylamine to a pH value of 6.9, and the solution was refluxed for 2.5 hours then poured into water and the steroid extracted with chloroform. The G.L.C. analysis of the product showed approximately the following composition: Title compound (88%), 3 / Msomeres (7%), starting material (2%) and 17u-isome-
Die Kristallisation aus wäßrigem Methanol ergab die Titelverbindung (630 mg), F = 163 bis 1660C.Crystallization from aqueous methanol gave the title compound (630 mg), mp = 163 to 166 ° C.
Feuchtigkeitsgehalt des Chloroiridium-(IV)-säure-Reagens: 3,2% (Gewicht/Volum) (Karl Fischer).Moisture content of chloroiridic (IV) acid reagent: 3.2% (w / v) (Karl Fischer).
b) Das Ch!oroiridium-(IV)-säure-Reagens (15 ml), hergestellt wie oben unter a), wurde mit Triäthyl- »o amin auf einen pH-Wert von etwa 7 gepuffert.b) The chloridic (IV) acid reagent (15 ml), prepared as above under a), was with triethyl- »o amine buffered to a pH of about 7.
5 a-Pregnan-3,11,20-trion (30 mg) wurde in dem Reagens gelöst, und die Reaktionsmischung wurde 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Steroid wurde isoliert, indem man die Reaktions- »5 mischung in Wasser goß und mit Chloroform extrahiert. Die G.L.C.-Analyse des Produkts zeigte etwa folgende Zusammensetzung: Titelverbindung (89%), 3/Msomeres (5%) und Ausgangsmaterial (6 %).5 a-Pregnan-3,11,20-trione (30 mg) was used in the The reagent was dissolved and the reaction mixture was stored at room temperature for 24 hours. The Steroid was isolated by pouring the reaction mixture into water and adding chloroform extracted. G.L.C. analysis of the product showed approximately the following composition: Title compound (89%), 3 / Msomeres (5%) and starting material (6%).
c) Chloroiridium-(IV)-säure (50 mg) wurde in Propan-2-ol (97 ml) gelöst, und Wasser (3 ml) wurde zugesetzt. Ti imethylphosphit (4 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. Chloroiridium-(IV)-säure-Reagens(25 ml), mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6,9 gepuffert, wurde zu 5 a-Pregnan-3,11,20-trion (1 g) zugegeben, und die Lösung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Sie wurde dann in Wasser gegossen, und das Steroid (1,01 g) wurde mit Chloroform extrahiert. Die G.L.C.-Analyse zeigte etwa folgende Zusammensetzung: Titelverbindung (90%), 3/Msomeres (7%), 17a-Isomeres (2%) und Ausgangsmaterial (2%).c) Chloroiridium (IV) acid (50 mg) was dissolved in propan-2-ol (97 ml) and water (3 ml) was added. Ti imethylphosphite (4 ml) was added, and the solution was refluxed for 24 hours. Chloroiridic (IV) acid reagent (25 ml), buffered with triethylamine to a pH value of 6.9, became 5 a-pregnane-3,11,20-trione (1 g) was added and the solution was refluxed for 2 hours. She was then poured into water and the steroid (1.01 g) was extracted with chloroform. G.L.C. analysis showed something like the following Composition: title compound (90%), 3 / Msomeres (7%), 17a-Isomeres (2%) and starting material (2%).
Feuchtigkeitsgehalt des Chloroiridium-(IV)-säure-Reagens: 2,2% (Gewicht/Volum) (Karl Fischer).Moisture content of chloroiridic (IV) acid reagent: 2.2% (weight / volume) (Karl Fischer).
d) Chloroiridium-(lV)-säure (50 mg) wurde in Propan-2-ol (99 ml) gelöst, und Wasser (I ml) und Trimethylphosphit (I ml) wurden zugefügt, und die Lösung wurde 3 Tage am Rückfluß erhitzt.d) Chloroiridic (IV) acid (50 mg) was dissolved in propan-2-ol (99 ml) dissolved, and water (I ml) and trimethyl phosphite (I ml) were added, and the solution was refluxed for 3 days.
5 a-Pregnan-3,11,20-trion (1 g) wurde in dem Chloroiridium-(IV)-säure-Reagens (12,5 ml) gelöst, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 7 gepuffert, und dann fügte man Propan-2-ol (12,5 ml) hinzu. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen, und das Steroid wurde mit Chloroform extrahiert. Die G.L.C.-Analyse zeigte etwa die folgende Zusammensetzung: Titelverbindung (89%), 3/Msomeres (5%) und Ausgangsmaterial (6%).5 α-pregnane-3,11,20-trione (1 g) was dissolved in the chloroiridic (IV) acid reagent (12.5 ml), buffered to pH 7 with triethylamine and then propan-2-ol was added (12.5 ml). The reaction mixture was refluxed for 3 h, poured into water, and the Steroid was extracted with chloroform. The G.L.C. analysis showed roughly the following composition: Title compound (89%), 3 / Msomeres (5%) and starting material (6%).
Feuchtigkeitsgehalt des Chloroiridium-(IV)-säure-Reagens: 0,8% (Karl Fischer).Moisture content of chloroiridic (IV) acid reagent: 0.8% (Karl Fischer).
einen pH-Wert von 7 gepuffert. 5u-Pregn-16-en-3,l I, 20-irion (2 g) wurde zugefügt, und die Lösung wurde 2,5 h am Rückfluß erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt begann das Steroid, zu kristallisieren. Wasser (30 ml) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei 50C 17 h aufbewahrt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, wobei man die Titelverbindung (1,516 g, 76% Gewicht/Gewicht) erhielt, F = 230 bis 2330C. Die G.L.C.-Analyse zeigte, daß das Produkt etwa 2% 3/Msomeres und 3% Ausgangsmaterial enthielt.buffered at pH 7. 5u-Pregn-16-en-3, 11, 20-irion (2 g) was added and the solution was refluxed for 2.5 h. At this point the steroid began to crystallize. Water (30 ml) was added and the reaction mixture was stored at 5 ° C. for 17 h. The crystalline solid was filtered off to give (g 1.516, 76% w / w), the title compound, m.p. = 230-233 0 C. The GLC analysis showed that the product contained about 2% 3 / Msomeres and 3% starting material .
Beispiel 19
21-Acetoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-dionExample 19
21-acetoxy-3a-hydroxy-5a-pregnane-1 1,20-dione
Chloroiridium-(IV)-säure (50 mg), Propan-2-ol (94 ml), Wasser (6 ml) und Trimethylphosphil (8 ml) wurden 24 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6,9 gepuffert, und 21-Acetoxy-5apregnan-3,11,20-trion (400 mg) wurde zugefügt. Die Reaktionsmischung wi.rde bei Raumtemperatur 17 h aufbewahrt, in Wasser gegossen, und das Steroid wurde mit Chloroform extrahiert. Die Kristallisation aus Aceton/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O0C) ergab 21-Acetoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-dion (230 mg), F = 180 bis 184°C.Chloroiridic (IV) acid (50 mg), propan-2-ol (94 ml), water (6 ml) and trimethylphosphile (8 ml) were refluxed for 24 hours . The solution was cooled to room temperature, buffered to pH 6.9 with triethylamine, and 21-acetoxy-5apregnane-3,11,20-trione (400 mg) was added. The reaction mixture was stored at room temperature for 17 hours, poured into water, and the steroid was extracted with chloroform. Crystallization from acetone / petroleum ether (b.p. 40 to 6O 0 C) gave 21-acetoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-dione (230 mg), F = 180 to 184 ° C.
3a-Hydroxy-17/?-(3'-morpholinopropoxycarbonyl)-5a-androstan-ll-on 3a-Hydroxy-17 /? - (3'-morpholinopropoxycarbonyl) -5a-androstan-II-one
Eine Lösung von 17/J-(3'-Morpholinopropoxycarbonyl)-5a-androstan-3,l 1-dion (140 mg) in Isopropanol (1 ml) wurde zu einer »Stock«-Lösung des Chloroiridium-(IV)-säure-Reagens (7 ml), die mit Triäthylamin unmittelbar vor der Zugabe auf einen pH-Wert von etwa 6 neutralisiert worden war, zugegeben. Nachdem man 7 h am Rückfluß erhitzt hatte, ergab die Isolierung des Produkts ein Gummi (150 mg), das nach der Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums ergab (112 mg), [«]ο+5Γ (c 0,6).A solution of 17 / J- (3'-morpholinopropoxycarbonyl) -5a-androstane-3, l 1-dione (140 mg) in isopropanol (1 ml) became a "stick" solution of the Chloroiridic (IV) acid reagent (7 ml) mixed with triethylamine immediately before adding to a pH of about 6 had been neutralized, was added. After refluxing for 7 h, isolation of the product gave a gum (150 mg), after purification by preparative thin layer chromatography, the title compound in the form of a white foam gave (112 mg), [«] ο + 5Γ (c 0.6).
Chloroiridium-(IV)-säure (50 mg) wurde in Propan-2-ol (94 ml) und Wasser (6 ml) gelöst. Trimethylphosphit (8 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. 10 ml aliquote Teile wurden entfernt, und zu jeder Lösung fügte man:Chloroiridic (IV) acid (50 mg) was dissolved in propan-2-ol (94 ml) and water (6 ml). Trimethyl phosphite (8 ml) was added and the solution was refluxed for 24 hours. 10 ml aliquots were made removed, and added to each solution:
Beispiel 18
3«-Hydroxy-5«-prcgn-16-en-l 1,20-dionExample 18
3 "-Hydroxy-5" -prcgn-16-en-1 1,20-dione
Chloroiridium-(IV)-säure-Reagens (20 ml), hergestellt wie in Beispiel I7d), wurde mit Triäthylamin auf Probe 1: 5 a-Pregnan-3,11,20-trion (20 mg)Chloroiridic (IV) acid reagent (20 ml) as in Example I7d), with triethylamine on sample 1: 5 a-pregnane-3,11,20-trione (20 mg)
(»Trion C«); pH 1,6
Probe 2: Triäthylamin (0,5 ml) und Trion C (20 mg);("Trion C"); pH 1.6
Sample 2: triethylamine (0.5 ml) and Trion C (20 mg);
pH 3,3
Probe 3: Triäthylamin (0,7 ml) und Trion C (20 mg);pH 3.3
Sample 3: Triethylamine (0.7 ml) and Trion C (20 mg);
pH 4,4
Probe 4: Triäthylamin (0,77 ml) und Trion C (20 mg);pH 4.4
Sample 4: Triethylamine (0.77 ml) and Trion C (20 mg);
pH 4,9
Probe 5: Triäthylamin (0,8 ml) und Trion C (20 mg);pH 4.9
Sample 5: triethylamine (0.8 ml) and Trion C (20 mg);
pH 6,5
Probe 6: Triäthylamin (0,85 ml) und Trion C (20 mg);pH 6.5
Sample 6: triethylamine (0.85 ml) and Trion C (20 mg);
pH 7,2
Probe 7: Triäthylamin (1,0 ml) und Trion C (20 mg);pH 7.2
Sample 7: Triethylamine (1.0 ml) and Trion C (20 mg);
pH 7,8
Probe 8: Triäthylamin (1.2 ml) und Trion C (20 mg); pH 8,0 pH 7.8
Sample 8: Triethylamine (1.2 ml) and Trion C (20 mg); pH 8.0
Probe 9: Triäthylamin (1,4 ml) und Trion C (20 mg); Beispiel 26Sample 9: triethylamine (1.4 ml) and Trion C (20 mg); Example 26
PH 8>1 Zu einer Mischung aus Chloroiridium-(IV)-säureP H 8> 1 To a mixture of chloroiridium (IV) acid
Jede Mischung wurde 5 r bei Raumtemperatur auf- (4 mg), l^^^^£T^üSZ ml'Each mixture was made 5 r at room temperature to- (4 mg), l ^^^^ £ T ^ ü SZ ml '
bewahrt Dann w.urde das Steroid isoliert indem man 5 ^^K*3Sffiu£%i Mii&Then the steroid was isolated by adding 5 ^^ K * 3Sffiu £% i Mii &
dukte zeigte, daß die Probe i keine 3a-Hydroxy- (I g) zu "nd erh f d 6^"g ZUgeaeberi Un5 di;-products showed that the sample i not 3-hydroxy- (I g) to "nd f erh d 6 ^" g FOR g e a e b eri U n5 di;
die Proben 6 und 7 etwa 45% und die Proben 8 und 9 mit einem 3«: 3/i-Verhaltnis von 100. I erhalten,samples 6 and 7 received about 45% and samples 8 and 9 with a 3 «: 3 / i ratio of 100. I,
etwa 40% 3a-Hydroxy-Sa-pregnan-l 1,20-dion ent- Beispiel 27about 40% 3a-hydroxy-Sa-pregnan-1 1,20-dione ent- Example 27
hielten. Die Umsetzungen wurden nicht bis zur Be- ruumiriHnim uv) MMr^sn \held. The conversions were not carried out until the BeruumiriHnim uv) MMr ^ s n \
endigung durchgeführt und die angegebenen Ausbeu- . Eine Mischung aus Ch°£'^J2"mu>X „hl 8)'completion carried out and the specified yield. A mixture of Ch ° £ '^ J 2 " m u>X" hl 8) '
ten dienen nur dazu, um die Wirkung der Änderungen >s Dimethylacetam.d (10ml), Wasser (2 ml) Ph<»Phorigerth serve only to the effect of the changes> s Dimethylacetam.d (10ml), water (2 ml) Ph <»Phoriger
hau . i-i. Säure f 1 74 e) und 5 a-Pregn-1 o-en-3,11,ΛΗποη (2,0g)huh. i-i. Acid f 1 74 e) and 5 a-Pregn-1 o-en-3.11, ΛΗποη (2.0g)
.m pH-Wert zu verglichen. Si h a?f 98'C erhitzt. Heißes Wasser (3 ml) wu?.m pH compared to. Si has heated to 98'C. Hot water (3 ml) wu ?
de zugegeben, und das 3a-Hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-de added, and the 3a-hydroxy-5a-pregnan-l 1.20-
Beispiel 22 Ji0n wurde in eher Ausbeute von 73% mit einemExample 22 Ji 0n was produced in a rather 73% yield with a
Eine Mischung aus Isopropylalkohol (50 mi), » 3α: 3/Msomeren-Verhältnis von 100: 0,9 abgetrennt. Wasser (1,83 ml), Trimethylphosphit (4 ml), Chloro-A mixture of isopropyl alcohol (50 ml), 3α: 3 / Msomer ratio of 100: 0.9 separated. Water (1.83 ml), trimethyl phosphite (4 ml), chloro-
iridium-(IV)-säure (18,5 mg) und Triäthylamin (4 ml) Herstellung der für die vorhergehenden Beispiele
wurden 16 h am Rückfluß erhitzt. Das 5a-Pregnan- verwendeten Ausgangsmateriahen
3 11,20-trion (2 g) wurde zugefügt, und nachdem man \ \[ a-Hydroxy-i9-nor-pregna-4,16-dien-3,20-dion
weitere 18 harn Rückfluß erhitzt hatte, zeigte die dünn- »5 " .,„■■. ,. ,-, ^.
schichtchromatographische Untersuchung, daß die Eine Lösung einer Mischung aus Π α,17a-Di-Umsetzung
vollständig war. Das rohe Produkt (1,95 g) hydroxy-19-nor-pregn-4-en-3 20-d.on (4 g) undISemiwurde
durch Ausfällung mit Wasser isoliert und gas- carbazid-hydrochlond (4 g) in Methanol (200 ml)
chromatographisch untersucht wobei festgestellt wur- wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde
de daß es aus 85,5% Sci-Hydroxy-Sa-pregnan-ll^O- 3° dann durch Destillation unter vermindertem Druck
dion mit 5% 3/?-Hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-dion be- entfernt, und Wasser wurde zu dem Rückstand zugestand
fügt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrationiridic (IV) acid (18.5 mg) and triethylamine (4 ml) preparation for the preceding examples were refluxed for 16 h. The 5a-Pregnan- used starting materials
3 11,20-trione (2 g) was added, and after \ \ [a-hydroxy-i9-nor-pregna-4,16-diene-3,20-dione 18 further urinary reflux had heated showed the thin - »5"., "■■.,., -, ^. Layer chromatographic investigation that the A solution of a mixture of Π α, 17a-di-conversion was complete. The crude product (1.95 g) hydroxy-19 -nor-pregn-4-en-3 20-d.on (4 g) and ISemi was isolated by precipitation with water and analyzed by chromatography on gas carbazide hydrochloride (4 g) in methanol (200 ml) which was found to be 2 h The methanol was de-isolated from 85.5% Sci-Hydroxy-Sa-pregnan-11 ^ O -3 ° then dione with 5% 3 /? -Hydroxy-5a-pregnan-1 by distillation under reduced pressure 1,20-dione was removed, and water was added to the residue, and the precipitated solid was purified by filtration
gesammelt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 imcollected, washed with water and dried over P 2 O 5 im
Beispiel 23 Vakuum getrocknet. Eine Lösung dieses Feststoffs inExample 23 vacuum dried. A solution of this solid in
Eine Mischung aus Isopropylalkohol (9,4 ml), 35 einer Mischung aus Eisessig (80 ml), Wasser (28 ml)A mixture of isopropyl alcohol (9.4 ml), a mixture of glacial acetic acid (80 ml), water (28 ml)
Wasser (1,5 ml), Trimethylphosphit (1,25 ml), Chloro- und Brenztraubensäure (4 ml) wurde auf einemWater (1.5 ml), trimethyl phosphite (1.25 ml), chloro- and pyruvic acid (4 ml) was added to a
iridium-(lV)-säure (5 mg), Triäthylamin (1,45 ml) und Dampfbad 1 h erhitzt. Die entstehende Losung wurdeiridic (IV) acid (5 mg), triethylamine (1.45 ml) and steam bath heated for 1 h. The resulting solution was
5a-Pregn-16-en-3.il,20-trion (1 g) wurde am Rück- unter vermindertem Druck konzentriert und zwischen5a-Pregn-16-en-3.il, 20-trione (1 g) was concentrated at the back under reduced pressure and between
fluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dünnschicht- gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat und Athyl-river heated. The reaction was thin-layer saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl
chromatographisch verfolgt, und sie war langsam und 40 acetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Was-followed by chromatography and it was slowly and acetate distributed. The organic layer was washed with water
erst nach 42 h zu 95% vollständig. Heißes Wasser ser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne95% complete only after 42 h. Washed water with hot water, dried (Na 2 SO 4 ) and to dryness
(11 ml) wurde zugegeben, und dann ließ man das eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen(11 ml) was added and then allowed to evaporate. The residue became the preparative one
Produkt kristallisieren (70,23%). Die Gas-Flüssig- Dünnschichtchromatographie [CHCy(CHj)2CO (15/Crystallize product (70.23%). Gas-liquid thin-layer chromatography [CHCy (CHj) 2 CO (15 /
keits-Chromatographie (G.L.C.) zeigte, daß es zu I)] unterworfen und aus Aceton/Petroläther um-keits chromatography (G.L.C.) showed that it was subjected to I)] and converted from acetone / petroleum ether
96,5% rein war und 2% 30-Isomeres enthielt. 45 kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,6 g) inWas 96.5% pure and contained 2% 30 isomer. 45 crystallizes, the title compound (1.6 g) in
Form weißer Nadeln vom F = 149° C erhielt.Received form of white needles from F = 149 ° C.
Beispiel 24 2. 19-Nor-5a-piegna-3,l 1,20-trion über 3 f,lla,20f-Example 24 2. 19-Nor-5a-piegna-3, l 1,20-trion over 3 f, lla, 20f-
Eine Mischung aus Isopropylalkohol (56,5 ml), trihydroxy-19-nor-5 «-pregnanA mixture of isopropyl alcohol (56.5 ml), trihydroxy-19-nor-5 "-pregnane
Wasser (9,0 ml), Trimethylphosphit (7,5 ml) und 5<> Eine Lösung von 11 a-Hydroxy-19-nor-pregna-4,16-Water (9.0 ml), trimethyl phosphite (7.5 ml) and 5 <> A solution of 11 a-hydroxy-19-nor-pregna-4,16-
Iridiumtetrachlorid (25 mg) wurde 18 h am Rückfluß dien-21,20-dion (2,5 g) in trockenem TetrahydrofuranIridium tetrachloride (25 mg) was refluxed for 18 hours with diene-21,20-dione (2.5 g) in dry tetrahydrofuran
erhitzt. Zu einem aliquoten Teil von 12 ml fügte man (200 ml) wurde im Verlauf von 5 min zu einer Lösungheated. To a 12 ml aliquot (200 ml) was added to a solution over 5 minutes
Triäthylamin (1,58 ml) und 5a-Pregn-16-en-3,ll,20- von Lithium (5 g) in flüssigem Ammoniak (2,5 I)Triethylamine (1.58 ml) and 5a-Pregn-16-en-3, ll, 20- of lithium (5 g) in liquid ammonia (2.5 I)
trion (1 g) und erhitzte weitere 24,5 h am Rückfluß. zugefiügt. DieLösung wurde dann 30 min aufbewahrt.trione (1 g) and refluxed for an additional 24.5 h. added. The solution was then held for 30 minutes.
Die Dünnschichtchromatographie zeigte zu diesem 55 Dann wurde Äthanol (etwa 100 ml) zugegeben, bis dieThin layer chromatography showed this to 55 Then ethanol (about 100 ml) was added until the
/xitpunkt an, daß die Umsetzung vollständig war. blaue Farbe verschwand, und dann ließ man das/ xitpunkt that the conversion was complete. blue color disappeared, and then that left that
Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wurde zwi-Vaporize ammonia. The residue was between
. . sehen Wasser und Äther verteilt. Die organische. . see water and ether distributed. The organic
Beispiel 25 Schicht wurde gewaschen, getrocknet (Na1SO4) undExample 25 Layer was washed, dried (Na 1 SO 4 ) and
Zu einer Mischung aus Chloroiridium-(IV)-säure 6o eingedampft, wobei man rohes 3 ξ, 11 α,20 f-Tri-Evaporated to a mixture of chloroiridium (IV) acid 6o , crude 3 ξ, 11 α, 20 f-tri-
(4 mg), Isopropylalkohol (9,4 ml), Wasser (0,94 ml), hydroxy-19-nor-5a-pregnan (1,5 g) erhielt.(4 mg), isopropyl alcohol (9.4 ml), water (0.94 ml), hydroxy-19-nor-5a-pregnane (1.5 g).
Methanol (1,28 ml), phosphoriger Säure (Ov87 ml) und Eine Lösung von rohem 3 ξ,11 α,20 f-Trihydroxy-19-Methanol (1.28 ml), phosphorous acid (O v 87 ml) and a solution of crude 3 ξ, 1 1 α, 20 f-trihydroxy-19-
Triäthylamin (1,45 ml) fügte man Sa-Pregn-lo-en- nor-5a-pregnan (4 g) in Aceton (280 ml) wurde mitTriethylamine (1.45 ml) was added to Sa-Pregn-lo-en-nor-5a-pregnan (4 g) in acetone (280 ml) was added
3,11,20-trion (1,0 g) und erhitzte die Lösung 21 h am einer Lösung von Kaliumdichromat (8,0 g) in 2n-3,11,20-trione (1.0 g) and heated the solution for 21 h on a solution of potassium dichromate (8.0 g) in 2N-
Rückfluß. Heißes Wasser (II ml) wurde zugegeben, 65 Schwefelsäure (38 ml) I hbei Raumtemperatur behan-Reflux. Hot water (II ml) was added, 6 5 sulfuric acid (38 ml) treated for 1 hour at room temperature
und das kristalline Produkt wurde in einer Ausbeute delt. Eine weitere Menge an Kaliumdichromat (8 g) inand the crystalline product was delt in yield. Another amount of potassium dichromate (8 g) in
von 67,8% mit einem 3a: 3 /J-Isomeren- Verhältnis von 2n-Schwefelsäure (38 ml) wurde dann zugegeben, undof 67.8% with a 3a: 3 / J isomer ratio of 2N sulfuric acid (38 ml) was then added, and
100: 1,1 abgetrennt. dann wurde die Reaktionsmischung 15 min bei Raum-100: 1.1 separated. then the reaction mixture was 15 min at room
ehe Tilbefore Til
temperatur aufbewahrt. Die Lösung, wurde dann Methylaoetat/Petroläther ergab ehe Titelverbindungtemperature kept. The solution, then methyl acetate / petroleum ether, gave the title compound
zwischen Wasser und Äther verteilt, und die organische (0,21 g), F = 176°C, [a]D+136°.distributed between water and ether, and the organic (0.21 g), F = 176 ° C, [a] D + 136 °.
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet , , „ , ,, ... ,,-,nJ. Layer was washed with water, dried, "," ... "-, nJ .
(Na8SO1) und eingedampft. Das zurückbleibende öl 6· 3 a-Hydroxy-16 a-methyl-5a-pregnan-l 1,20-dion
wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie 5 Zu einer gerührten Aufschlämmung aus Kupfer-(l)-(Na 8 SO 1 ) and evaporated. The oil that remained was 6 · 3 α-hydroxy-16 α-methyl-5a-pregnane-1 1,20-dione
was the preparative thin layer chromatography 5 to a stirred slurry of copper (l) -
unterworfen (CHCl3) und aus Aceton/Petroläther jodid (950 mg) in trockenem Äther (75 ml) fügte mansubjected (CHCl 3 ) and from acetone / petroleum ether iodide (950 mg) in dry ether (75 ml) was added
umkristallisiert, wobei man das 19-Nor-5a-pregnan- be' O0C unter trockenem Stickstoff eine Lösung vonrecrystallized, the 19-nor-5a-pregnan- be 'O 0 C under dry nitrogen a solution of
3,11,20-trion (1,04 g, 25%) in Form weißer Prismen Methyllithium in Äther (c 1,6 M, 6 ml) hinzu, bis sich3,11,20-trione (1.04 g, 25%) in the form of white prisms add methyllithium in ether (c 1.6 M, 6 ml) until
erhielt, F = 1510C, [a]ß+240°, der anfangs gebildete gelbe Niederschlag gerade wiederreceived, F = 151 0 C, [a] ß + 240 °, the initially formed yellow precipitate just again
J ones-Reagens io löste und man eine klare Lösung erhielt. Zu derJ ones reagent was dissolved and a clear solution was obtained. To the
Mit »Jones-Reagens« wird eine Lösung bezeichnet gerührten Lösung gab man bei 00C eine Lösung vonA solution is referred to as “Jones reagent”. A solution of stirred solution was added at 0 ° C.
von Chromtrioxyd (267 g) in einer Mischung aus 3a-Hydroxy-5a-pregn-!6-en-ll,20-dion (600 mg) inof chromium trioxide (267 g) in a mixture of 3a-hydroxy-5a-pregn-! 6-en-ll, 20-dione (600 mg) in
konzentrierter Schwefelsäure (230 ml) und Wasser trockenem Tetrahydrofuran (50 ml). Während derconcentrated sulfuric acid (230 ml) and water, dry tetrahydrofuran (50 ml). During the
(400 ml), aufgefüllt mit Wasser bis auf 1 1 (8n-W.R.T.- Zugabe bildete sich ein hellgelber Niederschlag. Die(400 ml), made up to 1 l with water (8n W.R.T. addition, a light yellow precipitate formed
Sauerstoff). 15 Mischung wurde 30 min bei 00C gerühit und dann inOxygen). 15 mixture was stirred for 30 min at 0 0 C and then in
eine kalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegos-a cold saturated ammonium chloride solution poured
3. 20,20-Äthylendioxy-2-hydroxymethylen-5a- sen. Man fügte weiteren Äther hinzu, und die orgapregnan-3,ll-dion nische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter3. 20,20-ethylenedioxy-2-hydroxymethylene-5ases. More ether was added, and the orgapregnan-3, ll-dione niche layer was separated with saturated
Xin.,: ,«,1, ,j.·^ m„ , . , „.., Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen,Xi n .,:, «, 1,, j. · ^ M “,. , ".., ammonium chloride solution and washed with water,
•nrtS1«Wl 8) TÄÄ T 5· rfYU a° über Na11SO4 getrocknet und durch präparative Dünn-• nrtS1 « Wl 8) TÄÄ T 5 · rfY U a ° dried over Na 11 SO 4 and thinned by preparative
r J S Nn^nn ?X? T ί Ϊ * I^ t Schichtchromatographie unter Verwendung von Äthyl-r JS Nn ^ nn? X? T ί Ϊ * I ^ t layer chromatography using ethyl
pregnan-3,ll-d.on (0,3 g) und Athy formiat (0,3 ml) acetat g(;reinigt) B W0 H bei man ein Produkt erhielt, daspregnan-3, ll-d.on (0.3 g) and Athy formate (0.3 ml) acetate g (; cleans) B W0 H when a product was obtained that
in trockenem Benzol (6 ml) unter Stickstoff zugefugt. durch g rä 8 ti've Dünnschichtchromatographie unterin dry benzene (6 ml) was added under nitrogen. by g rä 8 ti ' ve thin layer chromatography under
Die Reakt.onsm.schung wurde bei Raumtemperatur Verwen P dun von Äthylacetat/Chloroform (1/1) weiter 24 h aufbewahrt und dann im Vakuum zur Trockne .^t w*rd £. man'einen weißen FeststoffThe Reakt.onsm.schung at room temperature was USAGE P dun of ethyl acetate / chloroform (1/1) kept h further 24 and then to dryness under vacuum. ^ T * w £ rd. to 'a white solid ß e n
eingedampft. Wäßrige Chlorwassentfoffsaure (2n) f380 m|, erhie,t der aus Äther/Petroläther umkristalli-evaporated. Aqueous Chlorwassentfoffsaure (2n) 380 f m |, erhie, t of from ether / petroleum ether umkristalli-
wurde zu dem Ruckstand zugegeben, und nach si w*;.d d die Titelverbindung (248 mg) in Form was added to the residue, and after si w * ;. dd the title compound (248 mg) in the form
30m.nut.gem Ruhren wurde der Feststoff (0 33 g) farblosM plattchen b F J\iS ^ 14QoC After 30 minutes of stirring, the solid ( 0.33 g) became colorless platelets b F J \ iS ^ 14Q o C
durch Filtration gesammelt. Behandlung mit Aktiv- r ■, . o«» _ η q«collected by filtration. Treatment with active r ■,. o «» _ η q «
kohle und Kristallisation aus Methylacetat zu Petrol- 30 10J0^ ' c u·^3·coal and crystallization from methyl acetate to petroleum 30 10 J 0 ^ ' cu · ^ 3 ·
äther ergab die Titelverbindung (0,126 g, 39%), 7. 21-Brom-3a,20/3-dihydroxy-5a-pregnan-ll-onether gave the title compound (0.126 g, 39%), 7. 21-bromo-3a, 20/3-dihydroxy-5a-pregnan-II-one
5s ς= I4I8S 151°C' [alö+121° (c °'5)' Xmax Rohes unchromatographiertes 21 -Brom-3 a-hydroxy-5s ς = I 4 I 8 S 151 ° C ' [alö + 121 ° (c °' 5 ) ' Xmax raw unchromatographed 21 -Brom-3 a-hydroxy-
Z8D nm, (ε /8UU). 5a-pregnan-l 1,20-dion (411 mg) in Methanol (25 ml)Z8D nm, (ε / 8UU). 5a-pregnan-l 1,20-dione (411 mg) in methanol (25 ml)
λ min x*u ι α- τ *u ι c -. , ι und Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit λ min x * u ι α- τ * u ι c -. , ι and water (5 ml) was at room temperature with
4. ^O-Athylendioxy^a-methyl-Sa-pregnan^ll- 35 Natriuniborhydrid (39 mg) gerührt. Nach 90 min4. ^ O-Ethylenedioxy ^ a-methyl-Sa-pregnan ^ ll- 35 sodium uni borohydride (39 mg) stirred. After 90 min
n wurde Essigsäure (0,1 ml) zugegeben, und die Lösung n was added acetic acid (0.1 ml) was added and the solution
Eine Lösung von Chloroiridium-(lV)-säure (30 mg) wurde auf ein geringes Volum eingedampft und zwi-A solution of chloroiridic (IV) acid (30 mg) was evaporated to a small volume and placed between
und Trimethylphosphit (4,5 ml) in I0%igem Isopro- sehen V/asser und Chloroform verteilt. Die organischeand trimethyl phosphite (4.5 ml) in 10% isoprene see water and chloroform distributed. The organic
panol (60 ml) wurde 17 h am Rückfluß erhitzt. Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermin-panol (60 ml) was refluxed for 17 h. Phase was dried (Na 2 SO 4 ) and under reduced
Dann wurde die Lösung mit Triäthylamin neutrali- 4° dertem Druck eingedampft, wobei man einen weißenThen the solution was evaporated neutral- 4 ° with triethylamine pressure, giving a white
siert, und 20,20-Äthylendioxy-2-hydroxy-methylen-5 a- Schaum (438 mg) erhielt. Dieser wurde der präpara-siert, and 20,20-ethylenedioxy-2-hydroxymethylene-5 a foam (438 mg) was obtained. This was the prepara-
pregnan-3,U-dion (2 g) wurde zugegeben. Die Mi- tiven Dünnschichtchromatographie (40 g) unterworfen,pregnan-3, U-dione (2 g) was added. Subjected to medium thin layer chromatography (40 g),
schung wurde 40 h am Rückfluß erhitzt, dann abge- wobei die Platten zweimal mit Chloroform eluiert wur-The mixture was refluxed for 40 h, then the plates were eluted twice with chloroform.
kühlt und zwischen Wasser und Methylenchlorid ver- den. Der Hauptbestandteil wurde als weißer Feststoffcools and evaporates between water and methylene chloride. The main component came out as a white solid
teilt. Die organische Schicht wurde getrocknet 45 (200 mg) erhalten, der aus Äther umkribtallisiert wurde,Splits. The organic layer was dried 45 (200 mg) obtained which was encryped from ether,
(MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rüclk- wobei man farblose Nadeln (86 mg) der Titelverbin-(MgSO 4 ) and evaporated in vacuo. The back - using colorless needles (86 mg) of the title compound
stand (1,94 g) wurde der präparativen Dünnschicht- dung vom F = 195 bis 197°C erhielt. Änderung derlevel (1.94 g) was obtained from the preparative thin-layer manure at temperatures from 195 to 197 ° C. Change of
Chromatographie unterworfen, wobei man zwei Frak- kristallinen Form bei 180 bis 183°C, [α]β+45,7°Subjected to chromatography, two frac-crystalline form at 180 to 183 ° C, [α] β + 45.7 °
tionen erhielt. Die weniger polare Fraktion (0,18 g) c 1,16.received. The less polar fraction (0.18 g) c 1.16.
wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man die 5<> -ilj c Mft was crystallized from methanol, the 5 <> -ilj c Mft
Titelverbindung (0,13 g) erhielt F = 179 bis 1800C, 8" 20^,21-Epoxy-3a-hydroxy-5a-Pregnan-ll-on
[a]D+77,5o. Eine Lösung von 21 -Brom-3 o-hydroxy-5 a-pregnan-Title compound (0.13 g) F = 179-180 0 C, 8 "20 ^, 21-epoxy-3a-hydroxy-5a-P regnan-ll-one
[a] D +77.5 o . A solution of 21 -Bromo-3 o-hydroxy-5 a-pregnan-
11,20-dion (1,18 g) in Methanol (75 ml) wurde mit11,20-dione (1.18 g) in methanol (75 ml) was mixed with
, ~ w . , , ·,,■-,«· einer Lösung von Natriumborhydrid (110 mg) in Was-, ~ w . ,, · ,, ■ -, «· a solution of sodium borohydride (110 mg) in water
5. 2a-Methyl-5a-pregnan-3,ll,20-trion 55 ser (lfi ml) ^j Raumtemperatur gerührt. Nach 1 h5. 2a-methyl-5a-pregnan-3, ll, 20-trione 55 ser (lfi ml) ^ j room temperature stirred. After 1 h
Eine Lösung von 20,20-Äthylendioxy-2 α-methyl- fügte man Eisessig (0,15 ml) hinzu und rührte die ent-A solution of 20,20-ethylenedioxy-2 α-methyl- was added glacial acetic acid (0.15 ml) and the resulting
5a-pregnan-3,ll-dion (0,39 g) und p-Toluolsulfon- stehende Lösung mit 2n-Natriumhydroxyd (6 ml)5a-pregnan-3, ll-dione (0.39 g) and p-toluenesulfone - standing solution with 2N sodium hydroxide (6 ml)
säure (30 mg) in Aceton (30 ml) wurde 1,5 h bei unter Stickstoff. Nach 1,5 h wurde das Lösungsmittelacid (30 mg) in acetone (30 ml) was added under nitrogen for 1.5 h. After 1.5 h the solvent became
Raumtemperatur aufbewahrt. verdampft, und Wasser wurde zugegeben. Die Mi-Stored at room temperature. evaporated and water was added. The Mi
Die Lösung wurde dann auf ein geringes Volumen 6° schung wurde 1 h gerührt und filtriert. Der RückstandThe solution was then mixed to a low volume of 6 °, stirred for 1 hour and filtered. The residue
eingedampft, und eine wäßrige Lösung von Natrium- wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobeievaporated, and an aqueous solution of sodium was washed with water and dried, whereby
hydrogencarbonat wurde zugegeben. Der Feststoff man die Titelverbindung (784 mg) in Form sehr feinerbicarbonate was added. The solid one gives the title compound (784 mg) in the form of very fine
wurde durch Filtration gesammelt. Kristallisation aus Nadeln erhielt, F = 231 bis 236°C.was collected by filtration. Crystallization obtained from needles, F = 231-236 ° C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5246571 | 1971-11-11 | ||
GB5246571A GB1409239A (en) | 1971-11-11 | 1971-11-11 | Process for the preparation of 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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DE2255108A1 DE2255108A1 (en) | 1973-08-09 |
DE2255108B2 DE2255108B2 (en) | 1976-12-02 |
DE2255108C3 true DE2255108C3 (en) | 1977-07-28 |
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