DE2251713A1 - PROCESS FOR MANUFACTURING PGE TIEF 2 OR ITS RACEMAT FOR ENTERAL OR PARENTERAL ADMINISTRATION - Google Patents
PROCESS FOR MANUFACTURING PGE TIEF 2 OR ITS RACEMAT FOR ENTERAL OR PARENTERAL ADMINISTRATIONInfo
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Description
S
2. Di 'L-CHEM. WALTER 3EILS.
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AFRMAFRM
DR, lUfc DiH.-CH£M. : ·.}. ',/QLFF 20. Okt. 1972DR, lUfc DiH.-CH £ M. : ·.}. ', / QLFF Oct. 20, 1972
DR. JUR. i JAMS Cti-v. -, ' .DR. JUR. i JAMS Cti-v. -, '.
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Unsere Nr. 18 211Our No. 18 211
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von PGE2 oder dessen Racemat zur enteralen oder parenteralen Verabreichung . Process for the preparation of PGE 2 or its racemate for enteral or parenteral administration.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von PGE2 oder eines Racemates desselben zur enteralen oder parenteralen Verabreichung, insbesondere zur intravenösen Infusion, wobei man eine konzentrierte Vorratslösung von PGEp in einem wasserfreien, mit Wasser-mischbaren, pharmakologisch verträglichen, dipolaren, aprotischen Lösungsmittel herstellt, die Lösung, wenn sie zur parenteralen Verabreichung bestimmt ist, sterilisiert, die Vorratslösung bei einer so niedrigen Temperatur aufbewahrt, daß eine übermäßige Dehydratisierung vermieden wird, die Lösung vor Verabreichung mit einem flüssigen- oder festen Träger verdünnt oder streckt und den Träger zur Verabreichung einer therapeutischen Dosis verabreicht.The invention relates to a process for the production of PGE 2 or a racemate thereof for enteral or parenteral administration, in particular for intravenous infusion, whereby a concentrated stock solution of PGEp is produced in an anhydrous, water-miscible, pharmacologically acceptable, dipolar, aprotic solvent, the solution, if it is intended for parenteral administration, sterilized, the stock solution kept at a temperature low enough to avoid excessive dehydration, the solution diluted or stretched with a liquid or solid carrier prior to administration and the carrier for administration of a therapeutic Dose administered.
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Weiterhin betrifft die Erfindung eine stabile, konzentrierte Lösung von derartigem PGE« in einem wasserfreien, mit Wassermischbaren, pharmakologisch verträglichen, dipolaren aprotischen Lösungsmittel, das sich zum Verdünnen oder Strecken mit einem flüssigen oder festen Träger eignet, und insbesondere solche Lösungen, die nicht mehr als 0,1 % Wasser enthalten. Furthermore, the invention relates to a stable, concentrated solution of such PGE «in an anhydrous, water-miscible, pharmacologically acceptable, dipolar aprotic solvent that is suitable for diluting or stretching with a liquid or solid carrier, and in particular those solutions that do not exceed Contains 0.1 % water.
PGE2 besitzt folgende Formel:PGE 2 has the following formula:
COOHCOOH
Es eignet sich zur Einleitung von Wehen oder zur Herbeiführung therapeutischer Aborte. Es ist jedoch instabil und neigt dazu, durch Dehydratisierung zu PGA2 der FormelIt is suitable for inducing labor or for inducing therapeutic abortions. However, it is unstable and tends to become PGA 2 of the formula through dehydration
COOHCOOH
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seine Wirksamkeit zu verlieren.to lose its effectiveness.
Daher war es bisher notwendig, PGEp und PGEp-Vorratslösungen bei sehr niedrigen Temperaturen, z.B. bei -200C oder niedriger, zu lagern, um die Dehydratisierung zu PGAp zu vermindern.Therefore, it has been necessary to PGEP and C lower to store PGEP stock solutions at very low temperatures, for example at -20 to 0 or to reduce the dehydration to P GAP.
Es wurde nun gefunden, daß sich diese Tendenz von PGE?, nämlich bei Lagerung in Lösung auf Grund der Dehydratisierung zu PGAp die Wirksamkeit zu verlieren (run down), dadurch verhindern läßt, daß man zur Herstellung einer Vorratslösung ein wasserfreies, mit Wasser mischbares, pharmazeutisch verträgliches, dipolares aprotisches Lösungsmittel verwendet. Vorratslösungen von PGE2, die so, d.h. in einem pharmakologisch verträglichen, wasserfreien, mit Wasser-mischbaren, dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid, hergestellt wurden, lassen sich je nach dem Lösungsmittel und dessen Wassergehalt relativ lang., z.B. etwa 1 Jahr, bei relativ hohen Temperaturen, z.B. bis zu etwa 25°C, lagern, ohne daß sie auf Grund der Dehydratisierung zu PGAp ihre Wirksamkeit verlieren. Deshalb stellen derartige Lösungen, wenn sie beispielsweise durch Filtersterilisation sterilisiert worden sind, ein befriedigendes Verfahren zur Herstellung von PGE2 zur parenteralen Verabreichung, z.B. durch sterile Infusion oder durch Injektion in die Pruchtblase, oder wenn sie nicht sterilisiert worden sind, zur Verdünnung mit Wasser für die enterale Verabreichung oder mit Laktosetabletten oder mit Zäpfchengrundstoff für die intravaginale Verabreichung bereit.It has now been found that this tendency differs from PGE ? , namely the loss of effectiveness (run down) when stored in solution due to dehydration to PGAp, can be prevented by using an anhydrous, water-miscible, pharmaceutically acceptable, dipolar aprotic solvent to prepare a stock solution. Stock solutions of PGE 2 , which were prepared in this way, ie in a pharmacologically acceptable, anhydrous, water-miscible, dipolar aprotic solvent, e.g. anhydrous Ν, Ν-dimethylacetamide, can be relatively long, depending on the solvent and its water content store for about 1 year at relatively high temperatures, for example up to about 25 ° C., without losing their effectiveness due to dehydration to PGAp. Therefore, if such solutions have been sterilized, for example by filter sterilization, a satisfactory method for the preparation of PGE 2 for parenteral administration, e.g. by sterile infusion or by injection into the trial bladder, or if they have not been sterilized, for dilution with water for enteral administration or with lactose tablets or with suppository base for intravaginal administration.
Unter dem Ausdruck PGEp, wie er hier verwandt wird, versteht man PGE2 von parenteraler Qualität, d.h. PGEp das so rein ist, das es sich parenteral verabreichen läßt (US-Patentschrift 3 598 858). Selbst dieses reine Material verliert seine Wirksamkeit, was darauf hindeutet, daß die Dehydratisierung eineThe term PGEp as used herein means PGE 2 of parenteral quality, ie PGEp which is so pure that it can be administered parenterally (US Pat. No. 3,598,858). Even this pure material loses its effectiveness, suggesting that the dehydration is a
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der Verbindung immanente Eigenschaft ist.is inherent in the connection.
Zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung wurde zwar wasserfreies Ν,Ν-Dimethylacetamid genannt, es ist aber selbstverständlich, daß auch andere pharmakologisch verträgliche, diepolare aprotische Lösungsmittel verwandt werden können. Andere geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel sind z.B. Tetramet hy !harnstoff, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Aceton und Isopropylmethylketon. Die dipolaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere das Ν,Ν-Dimethylacetamid, besitzen gegenüber PGE„ ein großes Lösungsvermögen und ergeben darüberhinaus sehr stabile Lösungen.To illustrate the present invention, anhydrous was used Called Ν, Ν-dimethylacetamide, but it goes without saying that also other pharmacologically acceptable ones, the polar ones aprotic solvents can be used. Other suitable dipolar aprotic solvents are e.g. Tetramet hy! urea, hexamethylphosphoramide, dimethyl sulfoxide, SuIfolane, acetone and isopropyl methyl ketone. The dipolar aprotic Solvents, in particular the Ν, Ν-dimethylacetamide, have a great dissolving power compared to PGE “and result in them in addition, very stable solutions.
Der Ausdruck "mit Wasser-mischbare Lösungsmittel" umfaßt diejenigen Lösungsmittel, die sich mit Wasser in jedem Verhältnis mischen lassen oder die in Wasser in so hohem Maße löslich sind, daß sie sich so verhalten, als wären sie mit WasserThe term "water-miscible solvents" embraces those solvents which will react with water in any proportion allow to mix or which are so highly soluble in water that they behave as if they were with water
• völlig mischbar.• completely miscible.
Es ist wünschenswert, daß die erfindungsgemäßen Lösungen relativ konzentriert, d.h. konzentriert gegenüber der wirksamen Konzentration, nämlich der Konzentration, in der das Präparat verwandt wird, vorliegen. Bei Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen dipolaren aprotischen Lösungsmittel kann die Konzentration sogar etwa 100 mg/ml betragen. Im allgemeinen reicht es aus, wenn der gelöste Stoff in einer Menge von mindestens etwa 1 mg/ml vorliegt. Solche Lösungen sind, obwohl sie scheinbar verdünnt sind, gegenüber der wirksamen Konzentration ziemlich konzentriert.It is desirable that the solutions of the invention be relatively concentrated, i.e. concentrated over the effective ones Concentration, namely the concentration in which the preparation is used, are present. For Ν, Ν-dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide or a similar dipolar aprotic solvent, the concentration can even be about 100 mg / ml. In general, it will be sufficient if the solute is present in an amount of at least about 1 mg / ml. Such Solutions, although seemingly dilute, are fairly concentrated from the effective concentration.
Der Ausdruck "pharmakologisch verträglich" bezieht sich selbstverständlich eher auf den flüssigen oder festen Träger als auf die Vorratslösung. Einige wasserfreie Lösungsmittel können bei-The term "pharmacologically acceptable" naturally relates on the liquid or solid carrier rather than the stock solution. Some anhydrous solvents can both
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spielsweise in unverdünntem Zustand wie in de.r Vorratslösung pharmakologisch nicht verträglich sein; - sie können aber in hohem Maße verträglich sein, wenn sie wie bei der enteralen oder parenteralen Verabreichung mit einem großen Volumen V/asser verdünnt werden oder wenn sie für die intravaginale Verabreichung mit einer Laktosetablette oder einem Zäpfchengrundstoff gestreckt werden. Beispielsweise ergibt 1 ml einer Lösung von FGE?* d^e 5° mg/ml enthält bei Verdünnung auf 1 Liter Infusionslösung eine Lösung, die 0,005 % PGE2 enthält. Gleichzeitig ist- die Konzentration des Lösungsmittels, nämlich 0,1 %s weit unterhalb der Sicherheitsgrenze, die bei intravenösen Infusionen einzuhalten ist. Somit .bezeichnet der Ausdruck "ein pharmakologisch verträgliches Lösungsmittel", wie er hier verwandt wird, ein Lösungsmittel, das nach Verdünnen oder Strecken mit dem flüssigen oder festen Träger keine nachteilige pharmacodynamische Wirkung verursacht.For example, in the undiluted state, such as in the stock solution, be pharmacologically incompatible; but they can be highly tolerated if they are diluted with a large volume of water / water, as in enteral or parenteral administration, or if they are diluted with a lactose tablet or a suppository base for intravaginal administration. For example, 1 ml of a solution of FGE? * D ^ e yields 5 ° mg / ml when diluted to 1 liter of infusion solution contains a solution that contains 0.005% PGE 2. At the same time, the concentration of the solvent, namely 0.1 % s, is far below the safety limit that must be observed for intravenous infusions. Thus, the term "a pharmacologically acceptable solvent" as used herein denotes a solvent which, upon dilution or stretching with the liquid or solid carrier, does not cause any adverse pharmacodynamic effect.
Die vorstehend für PGEp angegebene Formel ist sterospezifisch. Sie bezeichnet die in der Natur vorkommende Form, die in der US-Patentschrift 3 598 858 identifiziert ist. Die Synthese von ergibt manchmal ein racemisches Gemisch aus PGEp und des-The formula given above for PGEp is sterospecific. It denotes the naturally occurring form identified in U.S. Patent 3,598,858. The synthesis of sometimes results in a racemic mixture of PGEp and des-
Eine Lösung wird als wasserfrei angesehen, wenn sie nicht ,,A solution is considered anhydrous if it is not,
mehr als 0,5 % Wasser enthält. Alle im Handel erhältliche Lösungsmittel enthalten Wasser. Gewöhnliches "reines" N5N-Dimethylacetamid kann bis zu etwa 0,5 % Wasser enthalten, wohingegen "spektrographisch reines" Ν,Ν-Dimethylacetamid nur 0,03 % Wasser enthält. Ein Lösungsmittel gilt also dann als wasserfrei, wenn es nicht mehr als etwa 0,5 % Wasser enthält. Zur Bestimmung des Wassergehaltes kann die Karl-Fischer-Methode verwandt werden.contains more than 0.5 % water. All commercially available solvents contain water. Ordinary "pure" N 5 N-dimethylacetamide can contain up to about 0.5 % water, whereas "spectrographically pure" Ν, Ν-dimethylacetamide contains only 0.03 % water. A solvent is therefore considered to be anhydrous if it does not contain more than about 0.5% water. The Karl Fischer method can be used to determine the water content.
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sen Spiegelbild. Das PGEp braucht aus solchen racemischen Gemischen nicht isoliert zu werden. Solche Gemische liegen daher im Rahmen der vorliegenden Erfindung.sen reflection. The PGEp needs from such racemic mixtures not to be isolated. Such mixtures are therefore within the scope of the present invention.
Die nachstehenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wiedergeben, dienen der Erläuterung der Erfindung, wobei die Teile, Gewichtsprozentsätze und Einheiten, falls nichts anderes angegeben ist, im CGS-System angegeben sind.The following examples are the preferred embodiments reproduce the invention, serve to explain the invention, wherein the parts, percentages by weight and units, unless otherwise specified, are specified in the CGS system.
PGEp von parenteraler Qualität (parenteral grade PGE2) wurde in wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid, das 0,4 % Wasser (bestimmt nach der Karl-Fischer-Methode) enthielt» im Verhältnis von 5 mg PGEp pro ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst. Die Lösung wurde unter Filtrieren sterilisiert (filtered sterilized), wobei sie durch einen mikroporösen (lösungsmittelbeständigen) Filter, z.B. durch einen Millipore Solvinert-Filter von 0,25/J oder durch einen Gelmart Metricel Alpha-8-Filter von 0,2 μ geleitet wurde, in Mengen von 1 ml in sterilen Ampullen aseptisch verpackt und bis zum Gebrauch unter Kühlen bei nicht mehr als 5°C aufbewahrt. Dann wurde der Inhalt einer Ampulle (1 ml) mit 1 1 Infusionslösung verdünnt und in einer Geschwindigkeit von 5t/Min. intravenös verabreicht. Dieses Präparat ist für den therapeutischen Abort bestimmt.PGEp of parenteral quality (parenteral grade PGE 2 ) was in anhydrous Ν, Ν-dimethylacetamide, which contained 0.4 % water (determined by the Karl Fischer method) »in the ratio of 5 mg PGEp per ml anhydrous Ν, Ν- Dissolved dimethylacetamide. The solution was filtered sterilized by filtering it through a microporous (solvent-resistant) filter, for example through a Millipore Solvinert filter of 0.25 / J or through a Gelmart Metricel Alpha-8 filter of 0.2 μ was aseptically packaged in sterile ampoules in amounts of 1 ml and stored under refrigeration at no more than 5 ° C until use. Then the contents of an ampoule (1 ml) were diluted with 1 l of infusion solution and at a rate of 5t / min. administered intravenously. This preparation is intended for therapeutic abortion.
PGE2 von parenteraler Qualität wurde in spektrographisch reinem (spectrograde) Ν,Ν-Dimethylacetamid (0,1 % Wasser) in einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst. Die Lösung wurde wie in Beispiel 1 unter Filtrieren sterilisiert und in Mengen von 0,5 ml in sterilen Ampullen aseptisch verpackt. Diese Lösung läßt sichPGE 2 of parenteral quality was dissolved in spectrographically pure (spectrograde) Ν, Ν-dimethylacetamide (0.1 % water) at a concentration of 10 mg / ml. The solution was sterilized with filtration as in Example 1 and aseptically packaged in amounts of 0.5 ml in sterile ampoules. This solution can
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ρ· 7 «βρ · 7 «β
bei Raumtemperatur aufbewahren. Sie läßt sich in derselben Weise und für denselben Zweck wie in Beispiel 1 verabreichen.store at room temperature. She lets herself be in the same Administer in the manner and for the same purpose as in Example 1.
p von parenteraler Qualität wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid (0,1 % Wasser) im Verhältnis von 0,75 mg PGEp pro 1,5 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst. Die Lösung wurdedann wie in Beispiel 1 unter Filtrieren sterilisiert, in Mengen von 1,5 ml in sterilen Ampullen aseptisch verpackt und bis zum Gebrauch unter Kühlen bei nicht mehr als 5°C aufbewahrt. Zur Verabreichung wird der Inhalt einer Ampulle (1,5 ml) mit 150 ml Infusionslösung verdünnt; die Lösung wird dann in einer Geschwindigkeit von 0,5 ^PGEp/Min. intravenös verabreicht. Dieses Präparat ist zur Einleitung der Wehen bestimmt. Parenteral grade p was dissolved in anhydrous N, N-dimethylacetamide (0.1 % water) in the ratio of 0.75 mg PGEp per 1.5 ml anhydrous Ν, Ν-dimethylacetamide. The solution was then sterilized with filtration as in Example 1, aseptically packaged in amounts of 1.5 ml in sterile ampoules and stored under refrigeration at no more than 5 ° C until use. For administration, the contents of one ampoule (1.5 ml) are diluted with 150 ml of infusion solution; the solution is then at a rate of 0.5 ^ PGEp / min. administered intravenously. This preparation is intended for inducing labor.
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