DE2250449B2 - N-disubstd-amino-ethyl esters of vincaminic acid - - prepd by transesterification of vincamine or from epi-16-vincamine - Google Patents
N-disubstd-amino-ethyl esters of vincaminic acid - - prepd by transesterification of vincamine or from epi-16-vincamineInfo
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Abstract
Description
N-CH3CH1-XN-CH 3 CH 1 -X
(H)(H)
.15.15
in welcher X ein Halogenatom ist, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen Alkalicarbonats in einer inerten Atmosphäre erhitzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formelin which X is a halogen atom, in an organic solvent in the presence an alkali metal carbonate which is insoluble in the reaction medium is heated in an inert atmosphere or b) a compound of the general formula
N—CH2-CH,-X-HCl (III)N-CH 2 -CH, -X-HCl (III)
4545
mit einem Alkalisalz der Vincaminsäure in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen Säureacceptors und von trockenem Kaliumacetat in einem Lösungsmittel bei dessen Rückflußtemperatur zur Reaktion bringt, vom gebildeten Kaliumchlorid abfiltriert, und das entstandene Produkt durch Zuführen von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff oder von konzentrierter Salzsäure als Dihydrochlorid ausfällt oderwith an alkali salt of vincamic acid in the presence of one which is insoluble in the reaction medium Acid acceptors and dry potassium acetate in a solvent at its reflux temperature for reaction brings, filtered off from the potassium chloride formed, and the resulting product by feeding of dry gaseous hydrogen chloride or of concentrated hydrochloric acid as dihydrochloride fails or
in Gegenwart von einem in einem aromatischen Kohlenwasserstoff gelösten Alkalimetallalko- <>o
holat e nen Aminoalkohol der allgemeinen Formel
Rin the presence of an alkali metal alcohol dissolved in an aromatic hydrocarbon, an amino alcohol of the general formula
R.
N CH2-CH2 OH (IV) 6sN CH 2 -CH 2 OH (IV) 6s
inerter Atmosphäre und vor Licht geschützt unter Erhitzen während etwa 7 Stunden durchführt und den entstandenen Ester als Dihydrochlorid isoliertinert atmosphere and protected from light with heating for about 7 hours and the resulting ester is isolated as a dihydrochloride
Die Erfindung betrifft N-disubstituierte Aminoäthylester der Vincaminsäure der allgemeinen FormelThe invention relates to N-disubstituted aminoethyl esters of vincamic acid of the general formula
'5 R'5 R
N — CH1-CH,- OOCN - CH 1 - CH - OOC
in welcher die beiden R Methylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-. Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden und ihre Dihydrochloride sowie Verfahren zur Herstellung dieser Ester.in which the two R are methyl radicals or together with the nitrogen atom to which they are attached are, a piperidino. Morpholino or pyrrolidino group form and their dihydrochlorides and processes for the preparation of these esters.
Diese Ester sind für therapeutische Zwecke geeignet. Vergleichsversuche zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und Vincamin führten zu den nachstehenden Ergebnissen: Vincaminsäure-dimethylaminoäthylester ist mit A, Vincaminsäure-morpholinoäthylester mit B, Vtncaminsäure-piperidinoäthylester mit C und Vincaminsäure-pyrrolidinoäthylester mit D bezeichnet.These esters are useful for therapeutic purposes. Comparative tests between the inventive Compounds and vincamine gave the following results: vincamic acid dimethylaminoethyl ester is with A, vincaminate morpholinoethylester with B, vtncaminsäure-piperidinoäthylester with C and Vincaminic acid pyrrolidinoethyl ester is designated with D.
1. Akute Toxizitätsversuche wurden an Mäusen ausgeführt, um die letale Dosis LD50 nach dem Verfahren von Kerber und Behrens zu bestimmen. Die Ergebnisse waren wie folgt:1. Acute toxicity tests were carried out on mice carried out to determine the lethal dose LD50 by the method of Kerber and Behrens. The results were as follows:
mit Vincamin umsetzt und die Reaktion in *) Sagt aus, daß das Vincamin, welches wasserlöslich ist, zur Bildung einer injizierbaren Lösung in einer wäßrigen Salzsäurelösung gelöst wird.reacts with vincamine and the reaction in *) Says that the vincamine, which is water-soluble, for Forming an injectable solution is dissolved in an aqueous hydrochloric acid solution.
2. Weiterhin wurden Versuche über die hämodynamischen Wirkungen an willkürlich herausgegriffenen männlichen und weiblichen Hunden von 15 bis 20 kg Körpergewicht ausgeführt. Die Hunde wurden durch Injektion von etwa l%iger Chloraloselösung in einer Dosierung von etwa 100 mg/kg in die Saphenavenen anästhetisiert Die Hunde wurden während der ganzen Dauer der Versuche anästhetisiert, indem langsam Natrium-5-äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbiturat in einer Dosierung von etwa 0,1 mg/kg/min/0,005 ml in die Saphenavene infundiert wurde. Die Hunde wurden künstlich beatmet und erhielten Injektionen der zu prüfenden Substanzen in Dosierungen von etwa Vio LD50 mit Ausnahme des Vincamins, dessen Dosis etwas größer war. 2. Furthermore, experiments on the hemodynamic effects were carried out on male and female dogs of 15 to 20 kg body weight selected at random. The dogs were anesthetized by injecting about 1% chloralose solution at a dose of about 100 mg / kg into the saphenous veins. The dogs were anesthetized for the entire duration of the experiments by slowly adding sodium 5-ethyl-5- (1-methylbutyl) -barbiturate was infused into the saphenous vein at a dose of about 0.1 mg / kg / min / 0.005 ml. The dogs were artificially ventilated and received injections of the substances to be tested in doses of about Vio LD50 with the exception of vincamine, the dose of which was slightly higher.
i/io LDso wurde deswegen gewählt, um die Intensität der pharmakologischen Wirkungen verschiedener Substanzen unter identischen Toxizitätsbedingungen für sämtliche Produkte zu vergleichen, mit Ausnahme füri / io LDso was chosen because of the intensity the pharmacological effects of different substances under identical toxicity conditions for Compare all products except for
das Vincamin, welches etwas höher dosiert war, um für Vincamin einen etwas besseren Wert ίμ erhalten.the vincamine, which was dosed a little higher, in order to get a slightly better value ίμ for vincamine.
Die Ergebnisse sind in der nachsiehenden Tabelle II wiedergegeben.The results are shown in Table II below reproduced.
druckpressure
3. Versuche wurden ausgeführt an menschlichem Blut, um die Auswirkungen der Verbindungen auf Blutp'ättchenzusammenballung nach dem Verfahren von Prost und Mitarbeitern (Jouen Coagulation, 5, 145 [1971]) unter Verwendung eines Aggregometers nach M u s t a r d zu untersuchen.3. Experiments were carried out on human blood to determine the effects of the compounds on platelet aggregation using the method of Prost et al (Jouen Coagulation, 5, 145 [1971]) an aggregometer according to M u s t a r d.
C%o(a) PRP*)C% o (a) PRP *)
C%o EndwertC% o final value
ADP-Inhibition C%o EndwertADP inhibition C% o final value
Adrenalin-Inhibition Adrenaline inhibition
C%o EndwertC% o final value
Collagen-Inhibition Collagen inhibition
PapaverinPapaverine
VincaminVincamine
250 μΜ250 μΜ
125 μΜ125 μΜ
25 μΜ25 μΜ
250 μΜ250 μΜ
125 μΜ125 μΜ
25 μΜ25 μΜ
250 μΜ250 μΜ
125 μΜ125 μΜ
25 μΜ25 μΜ
250 μΜ250 μΜ
125 μΜ125 μΜ
25 μΜ25 μΜ
250 μΜ250 μΜ
125 μΜ 25 μΜ125 μΜ 25 μΜ
3,1 μΜ 3,1 μΜ3.1 μΜ 3.1 μΜ
3,1 μΜ3.1 μΜ
3,1 μίνΐ 3,i μΜ 3,1 μΜ3.1 μίνΐ 3, i μΜ 3.1 μΜ
3,1 μΜ 3,1 μΜ 3,1 μΜ3.1 μΜ 3.1 μΜ 3.1 μΜ
3,1 μΜ 3,1 μΜ 3,1 μΜ 3.1 μΜ 3.1 μΜ 3.1 μΜ
3,1 μΜ 3,1 μΜ 3,1 μΜ 3.1 μΜ 3.1 μΜ 3.1 μΜ
250 μΜ 3,1 μΜ250 μΜ 3.1 μΜ
0±0 ±
3,1 μΜ 3,1 μΜ 3,1 μΜ3.1 μΜ 3.1 μΜ 3.1 μΜ
6,25 μΜ 6,25 μΜ 6,25 μΜ6.25 µ 6.25 µ 6.25 µΜ
6,25 μΜ 6,25 μΜ 6,25 μΜ6.25 µ 6.25 µ 6.25 µΜ
6,25 μΜ 6,25 μΜ 6,25 μΜ6.25 µ 6.25 µ 6.25 µΜ
6,25 μΜ 6,25 μΜ 6,25 μΜ6.25 µ 6.25 µ 6.25 µΜ
6,25 μΜ6.25 μΜ
± 0 ± 0
(a) C %ο bedeutet Konzentration pro Liter. (a) C% ο means concentration per liter.
250, 125, 25 μΜ gibt die Konzentrationen der Prüfsubstanzen an.250, 125, 25 μΜ indicates the concentrations of the test substances.
Die anderen Ziffern beziehen sich auf die Konzentrationswerte des Aggregationsmittels.The other numbers refer to the concentration values of the aggregating agent.
0 bedeutet keine Einwirkung auf die Aggregation,0 means no effect on the aggregation,
+ bedeutet geringe Einwirkung auf die Aggregation.+ means little effect on aggregation.
+ + bedeutet mittlere Inhibition der Aggregation,+ + means medium inhibition of aggregation,
+ + + bedeutet völlige Inhibition der Aggregation,+ + + means complete inhibition of aggregation,
± bedeutet ungewisse Intensität der Inhibitionswirkung.± means uncertain intensity of the inhibiting effect.
*) Biutplättchenreiches Plasma.*) Platelet-rich plasma.
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ
50 μΜ50 μΜ
4 + 0 4 + 0
0 00 0
4. Zur Bestimmung der hypolipämischen Wirkung der Verbindungen wurden weitere Versuche ausgeführt. Männliche Ratten von einem ursprünglichen Körpergewicht von etwa 250 g, denen Nahrung und Getränke frei zugänglich waren, wurden in vier Gruppen von jeweils Ratten unterteilt. Die Ratten erhielten jeweils eine tägliche Injektion der zu prüfenden Verbindungen in die Knochen der Tiere in einer Dosierung von 65 mg/kg innerhalb von 8 Tagen. Eine Gruppe von 16 Ratten diente als Kontrollgruppe. Die Ratten wurden Stunden nach der letzten Injektion unter Ätheranästhesie getötet. Danach wurde der Thorax aufgeschnitten und Blut wurde auf intracardianischem Wege entnommen. Das Blut wurde getestet auf Gesamtlipide (Sulpho-PhosphoVanilin) nach der Methode von To liner und wurde nach dem Verfahren von Van4. Further experiments were carried out to determine the hypolipemic effect of the compounds. Male rats of an original body weight of about 250 g, given food and drink free were divided into four groups of rats each. The rats received one each daily injection of the compounds to be tested into the bones of the animals at a dose of 65 mg / kg within 8 days. A group of 16 rats served as a control group. The rats were Killed under ethereal anesthesia hours after the last injection. The thorax was then cut open and blood was drawn intracardiacly. The blood was tested for total lipids (Sulpho-PhosphoVaniline) according to the To liner method and according to the method of Van
Hand und Z i 1 ν e r s mit auf Triglyzeride untersucht Die Ergebnisse dieser Versuche sind nachstehend in den Tabellen IV und V angegeben.Hand and Z i 1 ν e r s with examined for triglycerides The results of these experiments are given in Tables IV and V below.
Tabelle IV
Triglyzeiide:Table IV
Triglycerides:
dosis gegenüber Mittelwertdose versus mean
Quadrat d. UnterschiedeSquare d. differences Kontroll dosisControl dose
3,70
4,30
4,203.70
4.30
4.20
Unterschiede
gegenüber Mittelwert differences
versus mean
0,42
0,18
0,080.42
0.18
0.08
Quadrat d. Unterschiede Square d. differences
0,176
0.032
O0060.176
0.032
O006
0,0004 0,0004 0,0016 0,0100 0,0016 0.0004 0,0784 0.0016 0.0004 0.0004 0,0016 0,0144 0,0256 0,0256 0.0004 O0004 - 0.16320.0004 0.0004 0.0016 0.0100 0.0016 0.0004 0.0784 0.0016 0.0004 0.0004 0.0016 0.0144 0.0256 0.0256 0.0004 O0004 - 0.1632
~rr- =10,011 = +0.105 ~ rr- = 10.011 = +0.105
Zulässiger Grenzwert = I 1,46±0.105Permissible limit value = I 1.46 ± 0.105
Substanzsubstance
VincaminVincamine
Mittelwert = 1,41
Mittelwert = 1.11
Mittelwert = 1,18
Mittelwert = 1,02
Mittelwert = 1.02Mean = 1.41
Mean = 1.11
Mean = 1.18
Mean = 1.02
Mean = 1.02
N. S.N. S.
Tabelle V
Gesamtlipidc:Table V
Total lipidc:
Konlrolldosis Control dose
4.35
4.50
4.35
4.3?
4.30
4.00
5.00
4.30
3.25
3.55
3.(M)
4.20
4.504.35
4.50
4.35
4.3?
4.30
4.00
5.00
4.30
3.25
3.55
3. (M)
4.20
4.50
Unterschiede
gegenüber Mittelwertdifferences
versus mean
0,23
0.38
0.23
0,23
0.18
0.12
0.88
0.18
0.87
0.57
1.12
0.08
0.380.23
0.38
0.23
0.23
0.18
0.12
0.88
0.18
0.87
0.57
1.12
0.08
0.38
Quadrat d. Unterschiede Square d. differences
0.0530.053
0.144
0.053
0.053
0.032
0.014
0.774
0.032
0.7570.144
0.053
0.053
0.032
0.014
0.774
0.032
0.757
1.254
O.OOci
0.1441,254
O.OOci
0.144
Gesamtwert = 65,85
Mittelwert = 4,12Total score = 65.85
Mean = 4.12
= [■'0,257= ±0.507= [■ '0.257 = ± 0.507
Zulässiger Grenzwert 4,12 ± 0.507Permissible limit value 4.12 ± 0.507
Substanzsubstance
VincaminVincamine
Mittelwert = 4.06 N. S.Mean value = 4.06 N. S.
Mittelwert = 3.42 SMean = 3.42 S
Mittelwert = 3.35 SMean = 3.35 S
Mittelwert = 3.15 SMean = 3.15 S
Mittelwert = 3.26 SMean = 3.26 S
Anmerkung:Annotation:
N. S. bedeutet, daß die Wirkung der Senkung des Lipid- oder Triglyzeridgehalts in bezug auf die Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant istN.S. means that the effect of lowering the lipid or Triglyceride content with respect to the control group is not statistically significant
S bedeutet, daß dieser Effekt statistisch signifikant istS means that this effect is statistically significant
5. Zur Bestimmung der antidrepanozitären Wirksamkeit der Verbindungen wurden Versuche ausgeführt. Im Falle von Drepanocytose scheint Sichelbildung auf einen vorübergehenden Sauerstoffmangel in den roten Blutkörperchen zurückzuführen zu sein. Dementsprechend sollte jede Substanz, welche Sichelbildung in vitro in Abwesenheit von Sauerstoff verzögert oder inhibiert theoretisch aktiv sein gegen die klinisch nachweisbare Beobachtung von drepanozitären Effekten, da diese im wesentlichen auf intravaskuläre Sichelbildungsphänomene zurückzuführen sind.5. Experiments were carried out to determine the antidepanocidal activity of the compounds. in the In case of drepanocytosis, sickling appears to be due to a temporary lack of oxygen in the red Due to blood cells. Accordingly, any substance that sickles should be in vitro in the absence of oxygen delayed or inhibited theoretically active against the clinically detectable Observation of drepanozitären effects, since these are essentially due to intravascular sickling phenomena are due.
Eine modifizierte, beschleunigte Ausführungsform des herkömmlichen Sicheltests wurde in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, hier Natriummetabisulfit, ausgeführt. Das für die Versuche verwendete Blut stammte von SS-Homozygoten. Die roten Blutkörperchen und die Lösungen der zu untersuchenden Produkte wurden unter Ausschluß von Luft miteinander in Berührung gebracht und bei 37°C 30 Minuten lang inkubieren gelassen.A modified, accelerated embodiment of the conventional sickle test was in attendance a reducing agent, here sodium metabisulfite, performed. The blood used for the experiments was derived of SS homozygotes. The red blood cells and the solutions of the products to be tested were taken brought into contact with one another in the absence of air and incubated at 37 ° C for 30 minutes calmly.
Dann erfolgte Beobachtung mit einem Mikroskop. Die 5+ bedeutet, daß sämtliche Zellen Sichelbildung aufweisen (keine Wirkung), 1 + bedeutet, daß eine geringe Anzahl, wenn überhaupt, von Zellen mit Sichelbildung beobachtet wurden.Observation was then made with a microscope. The 5+ means that all cells are sickling have (no effect), 1+ means that a small number, if any, of cells with Sickling were observed.
ProdukteProducts
Konzentrationen der Untersuvhiingssubstanzcn (wäßrige Lösung)Concentrations of the sub-substances (aqueous solution)
10 ' mg/ml 10 2 mg/ml !0 : nig.'ml10 'mg / ml 10 2 mg / ml! 0 : nig.'ml
3 +
2 +
2 +
1 +
1 +3 +
2 +
2 +
1 +
1 +
SchlußfolgerungenConclusions
Die neuen Vincaminester sind bemerkenswert weniger toxisch als Vincamin.The new vincamine esters are remarkably less toxic than vincamine.
Sie haben eine wesentlich bessere hämodynamische Wirkung als Vincamin auf die Gehirndurchblutung, besonders ausgedrückt als Prozentsatz der Zunahme des in inneren maxilaren Venendrucks und des vertebralen Arteriendurchflusses. Diese Zunahme liegt um 10 bis 50% höher als für Vincamin. Außerdem verzögern die neuen Vincaminester ganz entscheidend und wesentlich wirksamer als Vincamin die Sichelbildung von roten Blutkörperchen in SS-Homozygotenpersonen, und dieses bis zu einer Konzentration von 10-3mg/ml.They have a much better hemodynamic effect than vincamine on the cerebral blood flow, expressed as a percentage of the increase in internal maxillary venous pressure and in particular vertebral arterial flow. This increase is 10 to 50% higher than for vincamine. aside from that the new vincamine esters delay the sickle formation quite decisively and much more effectively than vincamine of red blood cells in SS homozygote subjects, and this up to a concentration of 10-3mg / ml.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem nützliche Eigenschaften auf, welche bei Vincamin nicht anzutreffen sind, da sie hypolipämische und Blutplättchen aggregierende Eigenschaften aufweisen, wie durch Versuche hinsichtlich der hypolipämischen Wirkung und der Blutplättchenantiagregationseigenschaften nachgewiesen wurde.The compounds of the invention also have useful properties similar to those of vincamine are not found because they have hypolipemic and platelet aggregating properties, as by tests on hypolipemic activity and platelet anti-aggregation properties has been proven.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man Vincaminsäure in Zwitterionenform mit einem substituierten Halogenaminoäthan der allgemeinen FormelThe compounds of the invention can be prepared by adding vincamic acid in Zwitterion form with a substituted haloaminoethane of the general formula
N-CH2-CH2-XN-CH 2 -CH 2 -X
(II!(II!
in welcher X ein Halogenatom ist. in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen Alkalicarbonats in einer inerten Atmosphäre erhitzt.in which X is a halogen atom. in an organic Solvent in the presence of an alkali metal carbonate insoluble in the reaction medium in an inert atmosphere heated.
Als organisches Lösungsmittel läßt sich wasserfreier Alkohol, insbesondere Isopropanol, verwenden. Jedes andere organische Lösungsmittel, welches die Alkalicarbonate nicht auflöst, kann ebenfalls verwendet werden. Als Alkalicarbonat wird vorzugsweise Kaliumcarbonat eingesetzt Es dient dazu, die im Verlauf der Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoffsäure zu binden. Dadurch wird das Gleichgewicht in dem gewünschten Sinne verschoben und die Ausbeute gesteigertAnhydrous alcohol, in particular isopropanol, can be used as the organic solvent. Each other organic solvents which do not dissolve the alkali carbonates can also be used. Potassium carbonate is preferably used as the alkali metal carbonate to bind released hydrohalic acid. This will bring the balance in the way you want Senses shifted and the yield increased
Die als Ausgangsstoff benötigte Vincaminsäure läßt sich durch Verseifung entweder von Vincamin oder von epi-16-Vmcamin herstellen. Die Vincaminsäure wird bei dem pH-Wert, bei dem ihr isoelektrischer Punkt liegt, in Zwitterionenform durch Ausfällen unmittelbar aus dem Verseifungsgemisch abgetrennt The vincamic acid required as a starting material can be produced by saponification of either vincamine or epi-16-Vmcamin. The vincamic acid is separated directly from the saponification mixture in the form of zwitterions by precipitation at the pH value at which its isoelectric point lies
Aufgrund der Unlöslichkeit des Zwitterions in dem Verseifungsgemisch werden Verluste vermieden und die Ausbeute wird gesteigert Außerdem weist die erhaltene Säure einen hohen Reinheitsgrad auf, da die mineralischen und organischen Salze in Lösung bleiben.Due to the insolubility of the zwitterion in the Saponification mixture avoids losses and increases the yield Acid has a high degree of purity, as the mineral and organic salts remain in solution.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auch eine Verbindung der allgemeinen FormelTo prepare the compounds according to the invention, one can also use a compound of the general formula
mit einem Alkalisalz der Vincaminsäure in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen Säureacceptors und von trockenem Kaliumacetat in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, bei dessen Rückflußtemperatur, zui Reaktion bringen, vom gebildeten Kaliumchlorid abfiltrieren und das entstandene Produkt durch Zuführen von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff oder von konzentrierter Salzsäure als Dihydrochlorid ausfällen. with an alkali salt of vincamic acid in the presence of an acid acceptor that is insoluble in the reaction medium and of dry potassium acetate in a solvent such as isopropanol, at its reflux temperature, to react, filter off the potassium chloride formed and the resulting product by adding dry gaseous hydrogen chloride or concentrated hydrochloric acid as Precipitate the dihydrochloride.
Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dadurch erhalten, daß man in Gegenwart von einem in einem aromatischen Kohlenwasserstoff gelösten Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise ein Aminoalkoholat oder Natriummethylat, einen Aminoalkohol der allgemeinen FormelFinally, the compounds according to the invention are also obtained by reacting in the presence of an alkali metal alcoholate dissolved in an aromatic hydrocarbon, preferably an amino alcoholate or sodium methylate, an amino alcohol of the general formula
N—CH,-CH,-CHN-CH, -CH, -CH
HV)HV)
mit Vincamin umsetzt und die Reaktion in inerter Atmosphäre und von Licht geschützt unter Erhitzen während etwa 7 Stunden durchführt und den entstandenen Ester als Dihydrochlorid isoliert.Reacts with vincamine and the reaction in an inert atmosphere and protected from light with heating carried out for about 7 hours and the resulting ester isolated as dihydrochloride.
Das bei der Reaktion gegebenenfalls entstehende Methanol läßt sich durch Molekularsiebe eliminieren. Auf diese Weise wird das Gleichgewicht in dem gewünschten Sinne verschoben und die Ausbeute gesteigert. Das Molekularsieb ist nicht in allen Fällen erforderlich und kann auch durch andere Mittel zum Auffangen von Methanol ersetzt werden.Any methanol formed during the reaction can be eliminated using molecular sieves. In this way, the equilibrium and the yield are shifted in the desired direction increased. The molecular sieve is not required in all cases and can also be used by other means Trapping of methanol to be replaced.
Das Produkt wird durch Waschen mit Wasser von der organischen Phase abgetrennt um den nicht umgesetzten Alkohol auszuscheiden. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der dabei erhaltene Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff oder mit konzentrierter Salzsäure behandelt, um auf diese Weise das gewünschte Dihydrochlorid zu erhalten.The product is separated from the organic phase by washing with water to remove the unreacted phase Eliminate alcohol. The organic phase is then dried over sodium sulfate and in vacuo Evaporated to dryness. The residue obtained is dissolved in an organic solvent and washed with dry, gaseous hydrogen chloride or treated with concentrated hydrochloric acid to do this to obtain the desired dihydrochloride.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail by the following exemplary embodiments.
Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid Vincamic acid dimethylaminoethyl ester dihydrochloride
3,4 g Vincaminsäure, 100 ml wasserfreies Isopropanol und 1,2 g wasserfreies Natriumcarbonat werden mit 1,1 g Dimethylaminochloräthan in einer inerten Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt Das Zwitterion geht nach und nach in Lösung. Zu Ende der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und mit etwas trockenem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der in einem Gemisch aus Isopropanol und Äthanol umkristallisiert wird; Ausbeute 3,7 g (77% der Theorie). 3.4 g of vincamic acid, 100 ml of anhydrous isopropanol and 1.2 g of anhydrous sodium carbonate are refluxed with 1.1 g of dimethylaminochloroethane in an inert atmosphere. The zwitterion gradually dissolves. At the end of the reaction, the precipitate is filtered off and washed with a little dry isopropanol. The filtrate is acidified with gaseous hydrogen chloride to a pH of about 2. A white precipitate is formed which is recrystallized from a mixture of isopropanol and ethanol; Yield 3.7 g (77% of theory).
dihydrochlorid:dihydrochloride:
F.201°-202°C;M.p. 201 ° -202 ° C;
(oc)ü: +9° (C-I)(H2O); (oc) o: + 9 ° (CI) (H 2 O);
gefunden: C 59,48, H 7,19, N 8£9%.found: C 59.48, H 7.19, N 8 £ 9%.
709525/498709525/498
Vincaminsäure-dimethylaminoäthylester:
F. 103°-1040C;
(ol)d:O± 2 (c= I)(McOH);
U.V.: Max. bei 228 und 280 ΐημ;
LR.: Carbonylester bei 1745 cm ~';
Analyse: C24H33N3O3Vincamic acid dimethylaminoethyl ester:
F. 103 ° -104 0 C;
(ol) d: O ± 2 (c = I) (MeOH);
UV: Max. At 228 and 280 ΐημ;
LR .: carbonyl ester at 1745 cm ~ ';
Analysis: C24H33N3O3
Berechnet: C 70,24, H 7,85, N 10,02%;Calculated: C 70.24, H 7.85, N 10.02%;
gefunden: C 70,14 H 7,06, N 10,31%.Found: C 70.14, H 7.06, N 10.31%.
Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid Vincamic acid dimethylaminoethyl ester dihydrochloride
3,79 g Kaliumvincaminat, 0,98 g trockenes Kaliumacetat und 1,7 g trockenes Kaliumcarbonat werden in 150 ml Isopropanol suspendiert Das Gemisch wird in ein Eisbad eingebracht und auf eine Temperatur zwischen 5°C und 100C abgekühlt Dann werden in kleinen Mengen 1,58 g Dimethylaminochloräthan-hydrochlorid zugesetzt. Sobald alles zugesetzt worden ist, wird die Suspension eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann angekühlt Der Niederschlag wird abfiltriert und mit etwas Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert von etwa 2 angesäuert Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthanol umkristallisiert wird. Es werden die gleichen physikalischen Konstanten wie in Beispiel 1 erhalten; Ausbeute 3,9 g (81% der Theorie).3.79 g Kaliumvincaminat, 0.98 g dry potassium acetate and 1.7 g of dry potassium carbonate are suspended in 150 ml of isopropanol The mixture is placed in an ice bath and cooled to a temperature between 5 ° C and 10 0 C. Then, in small amounts 1.58 g of dimethylaminochloroethane hydrochloride were added. As soon as everything has been added, the suspension is refluxed for one hour and then cooled. The precipitate is filtered off and washed with a little isopropanol. The filtrate is acidified with gaseous hydrogen chloride to a pH of about 2. A white precipitate forms, which is recrystallized from a mixture of isopropanol and ethanol. The same physical constants as in Example 1 are obtained; Yield 3.9 g (81% of theory).
Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid Vincamic acid dimethylaminoethyl ester dihydrochloride
Einer Lösung von 8,9 g Dimethylaminoäthanol in 150 ml trockenem Benzol werden 0,023 g Natrium zugesetzt Das dabei erhaltene Gemisch wird mit 3,5 g Vincamin versetzt und dann in einer Stickstoffatmosphäre und geschützt vor Licht 7 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert; Ausbeute 4,1 g (85% der Theorie).A solution of 8.9 g of dimethylaminoethanol in 150 ml of dry benzene is 0.023 g of sodium added The mixture obtained in this way is mixed with 3.5 g of vincamine and then in a nitrogen atmosphere and refluxed for 7 hours, protected from light. Then the reaction mixture is added cooled and washed with water. The benzene phase is then over anhydrous Sodium sulfate dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in isopropyl alcohol dissolved and acidified with gaseous hydrogen chloride; Yield 4.1 g (85% of theory).
F.201°-2020C;F.201 ° -202 0 C;
(cc)o:+9° (c= I)(H2O); (cc) o: + 9 ° (c = I) (H 2 O);
U.V.: Max. bei 228 und 280 πιμ;U.V .: Max. At 228 and 280 πιμ;
LR.: Carbonylester bei 1745 cm -';LR .: carbonyl ester at 1745 cm - ';
Analyse: C24H35N3O3Cl2 Analysis: C 24 H 35 N 3 O 3 Cl 2
Berechnet: C 5940, H 73, N 8,67%;Calculated: C 5940, H 73, N 8.67%;
gefunden: C 59,48, H 7,19, N 8,69%.found: C 59.48, H 7.19, N 8.69%.
Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid Vincamic acid dimethylaminoethyl ester dihydrochloride
Die Reaktion wird in einem Soxhlet ausgeführt. In den Glaskolben werden 3,9 g Vincamin-hydrochlorid 8,9 g Dimethylaminoäthancl, 0,54 g Natriummethylat und 150 ml trockenes Benzol eingeführt. In die Filtrierpapierpatrone des Soxhlets werden 10 g Molekularsieb vom Typ 4 A eingesetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt Die Umesterung erfolgt vollständig. Das Gemisch wird anschließend abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert.The reaction is carried out in a Soxhlet. 3.9 g of vincamine hydrochloride are placed in the glass flask 8.9 g of dimethylaminoethane, 0.54 g of sodium methylate and 150 ml of dry benzene were introduced. In the 10 g molecular sieve of type 4 A are used in the filter paper cartridge of the Soxhlet. The mixture is 7 Refluxed for hours under a stream of nitrogen. The transesterification is complete. That The mixture is then cooled and washed with water. The benzene phase is then over anhydrous Sodium sulfate dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in isopropyl alcohol dissolved and acidified with gaseous hydrogen chloride.
Es werden die gleichen physikalischen Konstanten wie in Beispiel 3 erhalten; Ausbeute 4 g (83% der Theorie).The same physical constants as in Example 3 are obtained; Yield 4 g (83% of Theory).
Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen wurden jeweils nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:The compounds listed below were each made after one of those described above Process made:
1) Vincaminsäure-morphoiinoäthylesterdihydrochlorid 1) vincamic acid morpho-ethyl ester dihydrochloride
F. 205°-206° C;M.p. 205-206 ° C;
(ol)d: +7° (C= I)(H2O): (ol) d: + 7 ° (C = I) (H 2 O):
U.V.: Max. bei 222 und 272 πιμ;U.V .: Max. At 222 and 272 πιμ;
LR.: Carbonylester bei 1745 cm -';LR .: carbonyl ester at 1745 cm - ';
Analyse: C26H37N3O4CI2 Analysis: C 26 H 37 N 3 O 4 CI 2
Berechnet: C 59,09, H 7,01, N 7,95%;Calculated: C 59.09, H 7.01, N 7.95%;
gefunden: C 59,12, H 7,04, N 7,87%.
Ausbeute 83% der Theorie.found: C 59.12, H 7.04, N 7.87%.
Yield 83% of theory.
2) Vincaminsäure-pyrrolidinoäthylesterdihydrochlorid 2) vincamic acid pyrrolidinoethyl ester dihydrochloride
F. 195° -196° C;
(<x)D:+ 18° (C= I)(H2O);
U.V.: Max. bei 223 und 272 πιμ;
LR.: Carbonylester bei 1745 cm -';195-196 ° C;
(<x) D : + 18 ° (C = I) (H 2 O);
UV: Max. At 223 and 272 πιμ;
LR .: carbonyl ester at 1745 cm - ';
Berechnet: C 61,17, H 73, Ni
gefunden: C 61,09, H 7,29, N 8,19%.
Ausbeute 73% der Theorie.Calculated: C 61.17, H 73, Ni
found: C 61.09, H 7.29, N 8.19%.
Yield 73% of theory.
3) Vincaminsäure-piperidinoäthylesterdihydrochlorid
F. 194°-1950C;
(«Ja: +5" (C=I)(H2O);
U.V.: Max. bei 222 und 272 ΐημ;3) Vincamic acid piperidinoethyl ester dihydrochloride
F. 194 ° -195 0 C;
(«Yes: +5" (C = I) (H 2 O);
UV: max. At 222 and 272 ΐημ;
I.R.: Carbonylester bei 1745 cm -';
Analyse: C27HmN3O3CI2
Berechnet: C 6133, H 7,44, N 8,01%;
gefunden: C 61,78, H 740, N 8,04%.
Ausbeute 85% der Theorie.IR: carbonyl ester at 1745 cm - ';
Analysis: C 27 HmN 3 O 3 CI 2
Calculated: C 6133, H 7.44, N 8.01%;
found: C 61.78, H 740, N 8.04%.
Yield 85% of theory.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE109713 | 1971-10-25 | ||
BE109713 | 1971-10-25 | ||
BE112463 | 1971-12-31 | ||
BE112463 | 1971-12-31 |
Publications (3)
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---|---|
DE2250449A1 DE2250449A1 (en) | 1973-05-03 |
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DE2250449C3 DE2250449C3 (en) | 1978-02-02 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS4849799A (en) | 1973-07-13 |
DE2250449A1 (en) | 1973-05-03 |
JPS5112639B2 (en) | 1976-04-21 |
NL153199B (en) | 1977-05-16 |
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