DE2250449A1 - N-DISUBSTITUTED AMINOAETHYLESTERS OF VINCAMIC ACID AND METHOD OF PREPARING THE SAME - Google Patents
N-DISUBSTITUTED AMINOAETHYLESTERS OF VINCAMIC ACID AND METHOD OF PREPARING THE SAMEInfo
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Description
N-disubstituierte Aminoäthylester der Vincaminsäure und Verfahren zur Herstellung derselben. N-Disubstituted Aminoethyl Ester of Vincamic Acid and Process to manufacture the same.
Die Erfindung betrifft - und darin liegt zugleich die Aufgabe der Erfindung - neuartige N-disubstituierte Aminoäthylester der Vincaminsäure der allgemeinen Formel (1) in welcher die beiden R Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, eine substituierte oder nicht substituierte heterozyklische Gruppe wie z.B.The invention relates - and this is also the object of the invention - novel N-disubstituted aminoethyl ester of vincamic acid of the general formula (1) in which the two R are alkyl radicals or together with the nitrogen to which they are attached, a substituted or unsubstituted heterocyclic group such as
eine Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder N-Methylpiperazinogruppe bilden, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Ester.a piperidino, morpholino, pyrrolidino or N-methylpiperazino group form, as well as processes for making these esters.
Diese Ester sind für therapeutische Zwecke geeignet und lassen sich vermittels unterschiedlicher Verfahren herstellen. Die Strukturformeln und das Reaktionsschema der verschiedenen Verfahren sind auf dC.:. beiliegenden Zeichnungsblatt dargestellt.These esters are suitable for therapeutic purposes and can be using different methods. The structural formulas and the reaction scheme the different procedures are on dC.:. attached drawing sheet.
I. Herstellung der Ester ausgehend von Vincainsäure Vincaminsäure ( läßt sich durch Verseifung entweder von Vincamin (III) oder von epi-16-Vincamin (IV) herstellen. Die Vincaminsäure wird bei dem pH, bei dem ihr isoelektrischer Punkt liegt, in Zwitterionenform durch Ausfällen unmittelbar aus dem Verseifungsgemisch abgetrennt.I. Preparation of the esters starting from vincainic acid. Vincamic acid (can be obtained by saponification of either vincamine (III) or epi-16-vincamine (IV) manufacture. The vincamic acid is at the pH at which it is isoelectric Point lies in the form of zwitterions through precipitation directly from the saponification mixture severed.
Aufgrund der Unlöslichkeit des Zwitterions in dem Verseifungsgemisch werden Verluste vermieden, und die Ausbeute wird gesteigert. Außerdem weist die erhaltene Säure einen hohen Reinheitsgrad auf, da die mineralischen und organischen Salze in Lösung bleiben.Due to the insolubility of the zwitterion in the saponification mixture losses are avoided and the yield is increased. In addition, the The acid obtained has a high degree of purity, since the mineral and organic Salts stay in solution.
Dieses Verfahren zeichnet sich erfindungsgemäß dadurch aus, daß die Vincaminsäure in Zwitterionenform mit einem substituierten Halogen-Aminoäthan der Formel in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogen ist, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen Alkalicarbonats zur Reaktion gebracht wird.This process is distinguished according to the invention in that the vincamic acid in zwitterionic form with a substituted halo-aminoethane of the formula in which R has the meaning given above and X is a halogen, is reacted in an organic solvent in the presence of an alkali metal carbonate which is insoluble in the reaction medium.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei Erhitzen unter RUckfluß, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, ausgeführt.The reaction is advantageously carried out on heating under reflux, preferably carried out in an inert atmosphere.
Als organisches Lösungsmittel läßt sich wasserfreier Alkohol und insbesondere Isopropanol verwenden. Jedes andere organische Lösungsmittel, welches die Alkalicarbonate nicht auflöst, kann ebenfalls verwendet werden. Als Alkalicarbonat wird vorzugsweise Kaliumcarbonat eingesetzt. Es din dazu, die im Verlauf der Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoffsäure HX zu binden. Dadurch wird das Gleichgewicht in dem gewünschten Sinne verschoben und folglich die Ausbeute gesteigert.The organic solvent can be anhydrous alcohol and especially Use isopropanol. Any other organic solvent containing the alkali carbonates does not dissolve, can also be used. The preferred alkali carbonate is Potassium carbonate used. There is also the one that is released in the course of the reaction To bind hydrohalic acid HX. This will bring the balance in the way you want Shifted meaning and consequently the yield increased.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann' das halogenierte substituierte Aminoäthan-Hydrochlorid der Formel unmittelbar mit einem Alkalisalz der Vincaminsäure in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen Säureakzeptors und von trockenem Kaliumazetat bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in einem Lösungsmittel wie z.B. Isopropanol zur Reaktion gebracht, vom gebildeten Kaliumchlorid abfiltriert, und das gesuchte Produkt durch Zuführen von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff oder von konzentrierter Salzsäure zur Ausfällung gebracht und auf diese Weise das gewünschte Hydrochlorid erhalten werden.According to a further embodiment, the halogenated substituted aminoethane hydrochloride of the formula Immediately reacted with an alkali salt of vincamic acid in the presence of an acid acceptor that is insoluble in the reaction medium and of dry potassium acetate at the reflux temperature of the solvent in a solvent such as isopropanol, filtered off from the potassium chloride formed, and the product sought by adding dry gaseous hydrogen chloride or concentrated Brought hydrochloric acid to precipitate and in this way the desired hydrochloride can be obtained.
Dieses Verfahren wird im nachfolgenden anhand der Ausfünrungsbeispiele näher erläutert.This method is explained below using the exemplary embodiments explained in more detail.
Beispiel 1 Dimethylaminoäthyl-vincaminat-dihydrochlorid 3,4 g Vincaminsäure, die aus Vincamin oder epi-16-Vincamin erhalten worden sind, 100 ml wasserfreies Isopropanol und 1,2 g wasserfreies Natriumcarbonat werden mit 1,1 g Dimethylaminochloräthan in einer inerten Atmosphäre bis zum Rückfluß erhitzt. Das Zwitterion gelangt nach und nach in Lösung. Zu Ende der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und mit etwas trockenem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Es bildet sich ein weiRer Niederschlag, der in einem Gemisch aus Isopropanol und Athanol umkristallisiert wird.Example 1 Dimethylaminoethyl vincaminate dihydrochloride 3.4 g of vincamic acid, obtained from vincamine or epi-16-vincamine, 100 ml anhydrous Isopropanol and 1.2 g of anhydrous sodium carbonate are mixed with 1.1 g of dimethylaminochloroethane heated to reflux in an inert atmosphere. The zwitterion comes after and after in solution. At the end of the reaction, the precipitate is filtered off and mixed with washed a little dry isopropanol. The filtrate is treated with gaseous hydrogen chloride Acidified to a pH of about 2. A white precipitate forms which is recrystallized in a mixture of isopropanol and ethanol.
Dimethylaminocthyl-vincaminat-åihydrochlorid: F.p.: 201 - 202 OC (a)D: + 90 (c = 1) (H 20) U.V.: Max. bei 228 und 28O mp .'Ccrrbonylester bei 1745 cm1 Analyse: P U C24H35N3 0 3C12 Berechnet 59,50 7,23 8,67 Gefunden 59,48 7,19 8,69 Dimethylaminoäthyl-vincaminat: F.p.: 103 - 104 °C (a)D: 0 + 2 (c = 1) (McOH) U.V.: Max. bei 228 und 280 mu I.R.: Carbonylester bei 1745 cm Analyse: C24H33N3°3 % C %H N Berechnet 70,24 7,85 10,02 Gefunden 70,14 7,06 10,31 Beispiel 2 Dimethylaminoäthyl-vincaminat-dihydrochlorid 3,79 g Kaliumvincaminat , 0,98 g trockenes Kaliumazetat und 1,7 g trockenes Kaliumcarbonat werden in 150 ml Isopropanol suspendiert. Das Gemisch wird in ein Eisbad eingebracht und auf eine Temperatur zwischen 5 °C und 10 0O abgekühlt. Dann werden in kleinen Mengen 1,58 g Dimethylaminochloräthan-Hydrochlorid zugesetzt. Sobald alles zugesetzt worden ist, wird die Suspension während einer Stunde bis zum Rückfluß erhitzt und dann angekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit etwas Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert von etwa 2 angesäuert.Dimethylaminocthyl-vincaminat-åihydrochlorid: F.p .: 201 - 202 OC (a) D: + 90 (c = 1) (H 20) U.V .: Max. At 228 and 280 mp. 'Carbonyl ester at 1745 cm-1 Analysis: P U C24H35N3 0 3C12 Calculated 59.50 7.23 8.67 Found 59.48 7.19 8.69 Dimethylaminoethyl vincaminate: F.p .: 103 - 104 ° C (a) D: 0 + 2 (c = 1) (McOH) U.V .: Max. At 228 and 280 mu I.R .: Carbonyl ester at 1745 cm Analysis: C24H33N3 ° 3% C% H N Calculated 70.24 7.85 10.02 Found 70.14 7.06 10.31 Example 2 Dimethylaminoethyl vincaminate dihydrochloride 3.79 g potassium vincaminate, 0.98 g dry potassium acetate and 1.7 g dry potassium carbonate are suspended in 150 ml of isopropanol. The mixture is placed in an ice bath and cooled to a temperature between 5 ° C and 10 0O. Then be in small Amounts of 1.58 g of dimethylaminochloroethane hydrochloride were added. As soon as everything is added has been, the suspension is heated to reflux for one hour and then chilled. The precipitate is filtered off and washed with a little isopropanol. The filtrate is with gaseous hydrogen chloride up to a pH of about 2 acidified.
Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der in einem Gemisch aus Isopropanol und Äthanol umkristallisiert wird. Es werden die gleichen physikalischen Konstanten wie in Beispiel 1 erhalten.A white precipitate forms in a mixture of isopropanol and ethanol is recrystallized. It will be the same physical constants as obtained in example 1.
II. Herstellung der Ester ausgehend von Vincamin durch Umesterung Durch dieses Verfahren lassen sich die Ester in einem einzigen Verfahrensschritt mit hoher Ausbeute und ziemlich kurzer Reaktionszeit gewinnen.II. Production of the esters starting from vincamine by transesterification This process allows the esters to be processed in a single process step win with high yield and a fairly short reaction time.
Das Ausgangsprodukt ist Vincamin (III). Als Katalysator kann ein Alkalimetallalkoholat, jedoch vorzugsweise ein Aminoalkoholalkoholat (als eines der Reagenzien) oder Natriummethylat verwendet werden. Das Lösungsmittel kann aus einem aromatischen Kohlènwásserstoff bestehen. Das bei der Reaktion entstehende Methanol läßt sich durch Molekularsiebe eliminieren, vorausgesetzt daß diese niedrigere als geradkettige Alkohole absorbieren können. Auf diese Weise wird das Gleichgewicht in dem gewünschten Sinne verschoben und die Ausbeute gesteigert, Das Molekularsieb ist-nicht in allen Fällen erforderlich und kann auch durch andere Mittel zum Auffangen von Methanol ersetzt werden.The starting product is vincamine (III). An alkali metal alcoholate, but preferably an amino alcohol alcoholate (as one of the reagents) or sodium methylate be used. The solvent can be an aromatic hydrocarbon exist. The methanol formed in the reaction can be passed through molecular sieves eliminate, provided that they absorb lower than straight-chain alcohols can. In this way the equilibrium is shifted in the desired sense and the yield is increased. The molecular sieve is not required in all cases and can be replaced by other means of collecting methanol.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einer inerten Atmosphäre.The reaction is generally carried out in an inert atmosphere.
Das Produkt wird durch Waschen mit Wasser von der organischen Phase abgetrennt, um den nicht umgesetzten Alkohol auszuscheiden. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff oder mit konzentrierter Salzsäure behandelt, um auf diese Weise das gewünscht Hydrochlorid zu erhalten.The product is removed from the organic phase by washing with water separated to excrete the unreacted alcohol. The organic phase is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Of the residue obtained is dissolved in an organic solvent and mixed with treated with dry, gaseous hydrogen chloride or with concentrated hydrochloric acid, in order to obtain the desired hydrochloride in this way.
Dieser Verfahrensgang wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.This process sequence is based on the following exemplary embodiments explained in more detail.
Beispiel 1 Einer Lösung von 8,9 g'Dimethylaminoäthanol in l50 ml trockenem Benzol werden 0,023 g Natrium zugesetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird mit 3,5 g Vincamin versetzt und dann in einer Stickstoffatmospbäre und geschützt vor Licht während 7 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird anschließend über wassarfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der RUckstand wird in Isopropylalkohol gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert.Example 1 A solution of 8.9 g of dimethylaminoethanol in 150 ml of dry Benzene is added to 0.023 g of sodium. The thereby obtained mixture is mixed with 3.5 g of vincamine and then in a nitrogen atmosphere and protected heated to reflux from light for 7 hours. Then the reaction mixture cooled and washed with water. The benzene phase is then over anhydrous Sodium sulfate dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in isopropyl alcohol and acidified with gaseous hydrogen chloride.
F.p.: 201 - 202 OC (a)a: + 90 (c : 1) (H20) U.V.: Max. bei 228 und 280 mp I.R.: Carbonylester bei 1745 cm-1 Analyse: C24H 35N303C12 Berechnet 59,50 7,23 8,67 Gefunden 59,48 7,19 8,69 Beispiel 2 Die Reaktion wird in einem Soxhlet ausgeführt. In den Glaskolben werde 3,9 g Vincamin-Hydrochlorid, 8,9 g Dimethylaminoäthanol, 0,54 g Natriummethylat und l50 ml trockenes Benzol eingeführt. In die Filtrierpapierpatrone des Soxhlets werden 10 g Molekularsieb vom Typ 4 R eingesetzt. Das Gemisch wird während 7 Stunden unter einem Stickstoffstrom bis zum Rückfluß erhitzt. Die Umesterung erfolgt vollständig. Das Gemisch wird anschließend abgekühlt und mit Wasser gewaschen, Die Benzolphase wird dann über wasserfreiem Nabdumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert.F.p .: 201 - 202 OC (a) a: + 90 (c: 1) (H20) U.V .: Max. At 228 and 280 mp I.R .: carbonyl ester at 1745 cm-1 Analysis: C24H 35N303C12 Calculated 59.50 7.23 8.67 Found 59.48 7.19 8.69 Example 2 The reaction is carried out in a Soxhlet executed. 3.9 g of vincamine hydrochloride, 8.9 g of dimethylaminoethanol, 0.54 g of sodium methylate and 150 ml of dry benzene were introduced. In the filter paper cartridge of the Soxhlet, 10 g of the 4 R molecular sieve are used. The mixture will heated to reflux for 7 hours under a stream of nitrogen. The transesterification takes place completely. The mixture is then cooled and washed with water, The benzene phase is then dried over anhydrous nabdum sulfate and in vacuo evaporated to dryness. The residue is dissolved in isopropyl alcohol and with gaseous Acidified hydrogen chloride.
Es werden die gleichen physikalischen Konstanten wie in Beispiel 1 erhalten.The same physical constants are used as in Example 1 obtain.
III. Physikalische Konstanten der Ester Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen wurden jeweils nach einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt: 1) Morpholinoäthyl-vincaminat-dihydrochlorid F.p.: 205 - 206 °C (α)D + 70 (c = 1) (H2O) U.V.: Max. bei 222 und 272 mµ I.R.: Carbonylester bei 1745 cm Analyse: C26H37N3O4Cl2 % C % H Berechnet 59,09 7,01 7,95 Gefunden 59,12 7,04 7,87 2) Pyrrolidinoäthyl-vincaminat-dihydrochlorid F.p.: 195 - 196 °C Ca) D: + 180 (c = 1) 2 U.V.: Max. bei 223 und 272 mu I.R.: Carbonylester bei 1745 cm 1 Analyse: C26H37N3O3Cl2 % C % H % N Berechnet 61,17 7,25 8,23 Gefunden 61,09 7,29 8,19 3) Piperidinoäthyl-vincaminat-dihydrochlorid F.p.: 194 - 195 °C (a)D: + 5° (c = 1) (H20) U.V.: Max bei 222 und 272 mp.III. Physical constants of the esters The ones listed below Connections were made by any of the methods described above produced: 1) Morpholinoethyl-vincaminate-dihydrochloride F.p .: 205 - 206 ° C (α) D + 70 (c = 1) (H2O) U.V .: max. At 222 and 272 mµ I.R .: carbonyl ester at 1745 cm Analysis: C26H37N3O4Cl2% C% H Calculated 59.09 7.01 7.95 Found 59.12 7.04 7.87 2) Pyrrolidinoethyl vincaminate dihydrochloride F.p .: 195 - 196 ° C Ca) D: + 180 (c = 1) 2 U.V .: max. At 223 and 272 mu I.R .: carbonyl ester at 1745 cm 1 analysis: C26H37N3O3Cl2% C% H% N Calculated 61.17 7.25 8.23 Found 61.09 7.29 8.19 3) Piperidinoethyl vincaminate dihydrochloride F.p .: 194 - 195 ° C (a) D: + 5 ° (c = 1) (H20) U.V .: Max at 222 and 272 mp.
I.R.: Carbonylester bei 1745 cm 1 Analyse: C27H39N3O3Cl2 % C % H % N Berechnet 61,83 7,44 8,01 Gefunden 61,78 7,50 8,04 I.R .: carbonyl ester at 1745 cm 1 analysis: C27H39N3O3Cl2% C% H % N Calculated 61.83 7.44 8.01 Found 61.78 7.50 8.04
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